HU197029B - Process for producing gamma-(acylamino)-benzamides - Google Patents
Process for producing gamma-(acylamino)-benzamides Download PDFInfo
- Publication number
- HU197029B HU197029B HU863752A HU375286A HU197029B HU 197029 B HU197029 B HU 197029B HU 863752 A HU863752 A HU 863752A HU 375286 A HU375286 A HU 375286A HU 197029 B HU197029 B HU 197029B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- benzamide
- formula
- dimethylphenyl
- yield
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás emlősök rángógörcsös megbetegedésének kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas p - (acil - amino) - benzamidok előállítására.
Az Amerikai Egyesült Államokban forgalmazott számos görcsös rángás elleni szer csak a betegek 50—75%-ánáI mutat jelentős epilepsziás roham csökkenő hatást. A gyógyszerhatás gyakran komoly mellékhatásokkal, mint például nyugtatóhatással, mozgásrendczettségi zavarral, pszichózissal, öngyilkos depresszióval, emésztőrendszerbeni zavarokkal, fnyszövet túlfejlődéssel, nyirokcsomó megbetegedéssel, megaloblast vérszegénységgel, máj mérgezéssel, vesebajjal, nagyfokú rendellenes szőrösséggel, és rendellenes magzatfejlődéssel jár együtt. Ezek a mellékhatások, amelyek a gyenge nyugtató hatástól a halálos palasiás anémiáig terjedhetnek különösen aggasztóak, mivel a forgalmazott görcsellenes szerek igen alacsony terápiás indexszel rendelkeznek. Például az egyik legszélesebb körben alkalmazott görcsellenes szer a phenytoin, csak akkor hat emberben az epilepsziás rohamra, amennyiben plazmaszintje eléri a 10 meg/ ml értéket. Toxikus hatása, mint például a nystagmus körülbelül 20 mcg/ml értéknél jelentkezik, nyilvánvaló ataxiát okoz 30 mcg/ml értéknél, és körülbelül 40 mcg/ml értéknél letargia jelentkezik. Lásd a „The Pharmacological Basis of Therapeutics” (Gilman, Goodman, and Gilman ed., 6th Ed., Macmillan Publishing Co., Inc., New York, New York /1980/), p. 455 közleményt. Ennek eredményeként a legtöbb epilepsziakutató szükségesnek látja új, szelektívebb és kevésbé toxikus görcsös rángás elleni szerek kidolgozását.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az áítalános képletben R, jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol R„ és R„ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy í-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen R8 és R9 és a nitrogénatom jelentése lehet pirrolidino-csoport, piperidino-csoport, homopiperkiino-csoport, morfolino-csoport, vagy N - metil - piperazino - csoport, és az „alk” két vegyértékű csoport 1-4 szénatomszámú alifás telített szénhidrogénből leszármaztatott két vegyértékű csoport, R2, R3, R4, R5, R6 és R, mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; és n jelentése 0 vagy 1 egész szám, és gyógyszerészetiieg elfogadható savaddíciós sói előállítására.
Az (1) általános képletű vegyületet gyógyszerészetíleg elfogadható hígító- vagy hordozóanyaggal összekeverve gyógyászati készítmény állítható elő.
A (II) általános képletű kiinduíási vegyületek, ahol az általános képletben R2, R3, R4, Rs, Rf], R7 és n jelentése a fent megadott és R, jelentése brómatommal, vagy klóratotnmal szubsztituált 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, újak. Ezek a halogén acil - származékok az (I) általános képletű, a görcsös megbetegedés ellenes hatású p - (acil amino) - benzamidok előállításának alkalmas közbenső termékei.
Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés aiatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénato mszánaú alifás telített csoportokat értünk, amelyek lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, t - butil - csoport és hasonló csoportok. Az „alk” elnevezés alatt 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alifás, telített szénhidrogénből leszármaztatott két vegyértékű szerves gyököt, mint például a (Vll), (MII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), képletű gyököt és hasonló gyököket értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben n jelentése 0, R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, és R6 és R7 legalább egyikének, előnyösen mindegyikének, jele ítése metilcsoport. Más esetben, amennyiben n jelentése 1, IL, és R3 legalább egyikének jelentése metilcsoport és R6 és R7 jelentése hidrogénatom. Amennyiben sem R8, sem R<, jelentése nem hidrogénatom és a (VI) általános képletben „alk” jelentése metilén-csoport, R, jelentése előnyösen a (VI) általános képletű cso|X)rt.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerészeti lég elfogadható savaddíciós sók képzését a szakirodalomban leírt szokásos eljárásokkal, olyan erős savat alkalmazva, amely sőt képes képezni azokkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyüietekk ;1, amelyekben R, jelentése a (VI) általános képle tű csoport, végezhetjük. Ezek lehetnek szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsawal, bidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforos sawal és hasonló savakkal, valamint szerves savakkal, mint például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, és hidroxi - alkán - disavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal stb. képzett savaddíciós sók. Ilyen gyógyszerészetiieg elfogadható savadicíós sók például a szulfát, a metafoszfát, a piofoszfát, a klorid, a bromid, a jodid, a fluorid, az cxalát, a maleát, a benzolszulfonát, a toluolszulfoi át, a klór - benzolszulfonát, a metánszulfonát, a 1 ropánszulfonát, a naftalén - 1 - szulfonát, a naftáién - 2 - szulfonát és hasonló sók. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös sók azok, amelyeket szervetlen savakkal, különösen előnyösen hidtogénkloriddal képzőnk.
Λ (II) általános képletű vegyületeket szokásosan alkalmazott, az irodalomban jól ismert acilezési reakcióval állíthatunk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R, jelentése brómatommal, vagy klóratommal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése brómatom, klóratom, hidroxilcsoport, agy a (XVI) általános képletű csoport.
Bármely általános acilezési eljárás alkalmazható, előnyösen egy (111) általános képletű savhalogeni let, vagy savanhidridet és a (IV) képletű anilint, nert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, zagy dimetilformamidban, előnyösen savkötő ágens, mint szerves bázis, mint például trietílamin. zagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. Habár a reiktánsokat előnyösen körülbelül 1,25:1 (Hl: IV) nólarányban adagoljuk, más mólarányok is alkalmazhatók. A reakciót körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatás melletti hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. Az általában előnyösen alkalmazott 25 °C reakciókörülmény mellett a reakció általában 1-2 órán belül befejeződik.
A karbonsavakat (111, X^—OH) alkalmazó standard eljárások is alkalmazhatók, amelyekben DCC, (diciklohexil-karbodiimid), CDI (karboníl-diimidazoí), EEDQ (N - etoxikarbonil - 2 - etoxi - 1,2 -2197029 dihidro - kinolin), stb. kapcsoló reaktánsokat alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással az amino - acil csoporttal szubsztituált vegyületek a megfelelő haloacilezett termékből, a (II) általános képletű vegyületet a (XVII) általános képletű aminnal reagáltatva állíthatók elő. Általában ezt a reakciót úgy végezzük, hogy nagy felesleg amint reagáltatunk a halogénezett közbenső termékkel, és a reakciót előnyösen nem reaktív oldószer, mint például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetében vizet is alkalmazhatunk konszolvensként. A reakciót általában körülbelül 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatás melletti forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös 20—30 °C közötti reakcióhőmérésklet alkalmazása mellett a reakció általában 12 órán belül befejeződik.
Összefoglalva tehát, a találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (11) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott és RJ jelentése brómatommal vagy klóratommal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (XVII) általános képletű aminnal, ahol Rg, R, és „alk” jelentése a fenti, reagáltatjuk;
és kívánt esetben a termék gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját képezzük.
A (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek, vagy más szükséges reagensek kereskedelemben kapható anyagok, a szakirodalomban leírt anyagok, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók. Részletesebben a (IV) általános képletű vegyületek a 4379165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállított görcsös rángás ellenes szerek különféle módon, például orálisan, rcktálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy nazálisán adagolhatok és általában gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazz.uk őket. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok különös előnye, hogy orális adagolás után is hatásosak. A gyógyszerészeti készítmények körülbelül 1—95 súly% mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű p - amino - benzamidot, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt.
A gyógyszerészeti készítményt úgy állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot a hordozóanyaggal elkeveijük, vagy a hordozóanyaggal hígítjuk, illetve hordozóanyagba töltjük, amely lehet például kapszula. Amennyiben a hordozóanyag hígítoanyagként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely az aktív hatóanyag hordozóanyagaként, kötőanyagaként vagy közegeként szolgálhat. így a formált alak lehet tabletta, pirula, por, cukorka, zacskó, clixfr, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol ( mint szilárd vagy folyékony közeg) például 10 súly% aktív hatóanyagot tartalmazó kenőcs, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril kiszerelt por.
Néhány alkalmazható hordozóanyag és hígítóanyag például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, a szorbit, a mannit, a keményítő, az. akácmézga, a kálciumfoszfát, az alginátok, a tragakant, a zselatin, a kálciumszilikát, a mikrokristályos cellulóz, a polivnil - pirrolidon, a cellulóz, a víz, a szirup, a metil - cellulóz, a metil- és propii - hidroxi - benzoátok, a talkum, a magnézium - sztearát, és az ásványi olaj. A formált alak ezenkívül tartalmazhat kenőaiyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikáló szereket, szuszpendáló szereket, stabilizáló anyagokat, édesítőszereket és ízanyagokat. A találmány szerinti eljárásban készíthetünk gyors, fenntartott vagy késleltetett hatást kifejtő formált alakokat, amelyekben az aktív hatóanyag a betegben időben elnyújtva fejti ki hatását.
A formált alakot előnyösen egységdózis formában készítjük, dózisonként körülbelül 5—500 mg, általánosabban körülbelül 25—300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis formált alak” elnevezés alatt fizikailag elkülönülő formált alakot éltünk, amely ember vagy emlősök esetében egyes dózisként alkalmazható, és minden egységben előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot, amelynek mennyiségét úgy állapítottuk meg, hogy a kívánt terápiás hatást kifej Lse, valamint gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz. Az aktív hatóanyag széles dózison belül aktív. Például a napi dózis normál esetben körülbelül 0,5—300 mg/kg testsúly érték közötti. Felnőtt emberek kezelése esetében ez a határ előnyösen körülbelül 1—50 rrg/kg, egyszeri, vagy osztott adagolásban. Azonban természetesen az adott esetben adagolt hatóanyag mennyiségét a kezelőorvos határozza meg a fennálló körülmények, a betegség fajtája, az adagolt vegyület núnősége, az adagolás módja, a beteg kora, súlya és a betegség súlyossága függvényében.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
- (acetil - amino) - ,N - (2,6 - dimetil - fenii) benzamid
2,0 g 4 - amino - N - (2,6 - dimetil - fenii) benzamid dimetilformamidban készült oldatához 1 ml piridint, majd 70 mikrollter acetilkloridot áriunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és körülbelül 4 °C-on kifagyasztjuk. A kívánt terméket leszűrjük. Termelés 85%, op.: 293-295 ’C.
Elemanalízis a C17H18N2O2 képlet alapján: számított: C%: 72,32; H%: 6,43; N%:9,92; márt: C%: 72,12; H%: 6,19; N%: 9,70.
2—11. példák
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő 4 - amino - benzamid származékot ás megfelelő savklorid kiindulási anyagokat alkalmazva.
2. N - (2,6 - dimetil - fenii) - 4 - [(1 - oxo propii) - amino] - benzamid, % termelés, op.: 285—286 ’C.
Elemanalízis a C|8H20N2O2 képlet alapján: számított: C%: 72,95; H%: 6,80; N%: 9,45; mért: C%: 72,70; H%: 6,57; N%: 9,15.
197 029
3. Ν - (2,6 - dimetil - fenil) -4-((2- metil 1 - oxo - propil) - amino] - benzamíd,
73% termelés, op.: 283—284 ’C.
Elemanalízis a CI7H22N2O2 képlet alapján: számított: C%: 73,52; H%: 7,14; N%: 9,03; mért: C%: 73,57; H%: 7,15; N%: 8,82.
4. (S) - 4 - (acetil - amino) - N - (1 - fenil etil) - benzamíd,
88% termelés, op.: 225—226 ’C.
Elemanalízis a C,7H1SN2O2 képlet alapján: számított: C%: 72,32; H%: 6,43; N%: 9,92; mért: C%: 72,33; H%: 6,57; N%: 9,86.
5. (R) - 4 - (acetil - amino) -N - (1 - fenil etil) - benzamíd,
88% termelés, op.: 225—226 ’C.
Elemanalízis a C,7HIgN2O2 képlet alapján: számított: C%72,32; H%: 6,43; N%: 9,92; mért: C%: 72,08; H%: 6,20; N%: 9,68.
6. 4 - (acetil - amino) - N - (1 - fenil - etil) benzamíd,
94% termelés, op.: 227-228,5 ’C.
Elemanalízis a C17H!8N2O2 képlet alapján: számított: C%:72,32; H%: 6,43; N%: 9,92; mért: C%: 72,85; H%: 6,30; N%: 9,62.
(II) általános képletű kiindulási anyagok
7. 4 - [(klór - acetil) - amino] - N - (2,6 dimetil - fenil) - benzamíd,
92% termelés, op.: 246—248 ’C.
Elemanalízis a C,711,7C1N2O2 képlet alapján: számított: C%: 64,46; H%: 5,41; N%: 8,84; mért: C%: 64,68; H%: 5,48; N%: 9,01.
8. 4 - [(3 - klór - 1 - oxo - propil) - amino] N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamíd,
88% termelés, op.: 254 ’C.
Elemanalízis a C.8H!9C1N2O2 képlet alapján: számított: C%: 65,35; H%: 5,79; N%: 8,47; mért: C%: 65,43; H%: 5,89; N%: 8,30.
9. 4 - [(2 - klór - 1 - oxo - propil) - amino] N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamíd,
91% termelés, op.: 269—270 ’C.
Elemanalízis a C,8H]9C1N2O2 képlet alapján: számított: C%: 65,35; H%: 5,79; N%: 8,47; mért: C%: 65,37; H%: 5,75; N%: 8,66.
10. 4-((4- klór - 1 - oxo - butil) - amino] N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamíd,
88% termelés, op.: 258—259 ’C.
Elemanalízis a C19H21CIN2O2 képlet alapján: számított: C%: 66,18; H%: 6,14; N%: 8,12; mért: C%: 66,12; H%: 5,90; N%: 7,87.
11. 4 - (acetil - amino) - N - (2,6 - dimetil fenil) - 3 - metil - benzamíd,
82% termelés, op.: 273—275 ’C.
Elemanalízis a C,8H20N2O2 képlet alapján: számított: C%: 72,95; H%: 6,80; N%: 9,45; mért: C%: 72,96; H%: 6,58; N%: 9,17.
12. példa
- [(/dimetil - amino/ - acetil) - amino] - N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamíd
3,0 g 4 - [(klór - acetil) - amino] - N - (2,6 · dimetil - fenil) - benzamíd ás 22 ml 40%-os vize:, dimctilamin tetrahidrofuránban kászült elegyél éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 10%-os vizes nátriumkarbonát oldattal, vízzel átc litert vizes sóoldattal mossuk, vízmente. nUriumsztilfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Metanol-víz elegyből kristályosítássá! 2 8 g kívánt címbeli vegyületet kapunk, op.: 276-278’C.
Elemanalízis a C19H23N3O2 képlet alapján: számított: C%: 70,13; 11%: 7,12; N%: 12,91; n ért: C%: 70,40; 11%: 7,10; N%: 12,63.
13—23. példák
A 12. példa eljárása szerint a megfelelő k órtartalmú közbenső termékekből és aminokbóí a; alábbi vegyületeket állítjuk elő.
13. N - (2,6 - dimetil - fenil) - 4 - [(/metil amino/ - acetil) - amino] - benzamíd - etándioá' (oxalát), termelés 8%, op.: 257—258 ’C,
Elemanalízis a C,8H2|N3O3.C.,1!2O., képlet alapján: számított: C%: 59,84; H%:5,78; N%: 10,47; márt: C%: 59,61; H%: 5,79; N%: 10,26.
14. 4 - [(/dimetil - amino/ - acetil) - amino]
N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamíd - etándioát (exalát), termelés 58%, op.: 205—206 ’C.
Elemanalízis a C20H27N3O2.C2H2O4 képlet alapján: számított: C%: 62,29; H%: 6,59; N%: 9,47; márt: C%: 62,24; H%: 6,64; N%: 9,14.
15. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] -1 - piperidin - acetamid, termelés 83%, op.: 215-217 ’C
Elemanalízis a C22H27N3O2 képlet alapján: számított: C%: 72,30; H%: 7,45; N%: 11,50; márt: C%: 72,42; H%: 7,45; N%: 11,32.
16. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] - 1 - pirrolidin - acetamid, termelés 85%, op.: 254—257 ’C.
Elemanalízis a C21I12,N,O2 képlet alapján: számított: C%: 71,77; 11%: 7,17; N%: 11,96; mért: C%: 71,52; H%: 7,09; N%: 11,69.
17. N [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
-4197029
- karbonil) - fenil] - 4 - metil - 1 - piperazin acetamid, termelés 53%, op.: 190—191 ’C.
Elemanalízis a C22H28N4O2 képlet alapján: számított: C%: 69,45; H%: 7,42; N%: 14,73; mért: C%: 69,41; H%: 7,46; N%: 14,50.
18. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] - 4 - morfolin - acetamid, termelés 83%, op.: 201-203 ’C
Elemanalízis a C21H25N3O3 képlet alapján: számított: C%: 68,64; H%: 6,86; N%: 11,44; mért: C%: 68,66; H% 6,83; N%: 11,18.
19. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] - 1 - pirrolidin - propánamid, termelés 83%, op.: 180 ’C.
Elemanalízis a C22H27N3O2 képlet alapján: számított: C%: 72,30; H%: 7,45; N%: 11,50; mért: C%: 72,11; H%: 7,23; N%: 11,25.
20. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] - alfa - metil - 1 - pirrolidin acetamid, termelés 77%, op.: 218—220 ’C.
Elemanalízis a C22H27N3O2 képlet alapján: számított: C%: 72,30; H%: 7,45; N%: 11,50; mért: C%: 72,50; H%: 7,26; N%: 11,44.
21. N - [4 - (/(2,6 - dimetil - fenil) - amino/
- karbonil) - fenil] - hexahidro - IH - azepin - 1 acetamid, % termelés, op.: 207-208 ’C.
Elemanalízis a C23H29N3O2 képlet alapján: számított: C%; 72,79; H%; 7,70; N%; 11,07; mért: C%: 72,68; H%: 7,50; N%: 10,88.
22. 4 - [(/etil - amino/ - acetil) - amino] - N
- [1 - fenil - etil] - benzamid - hidroklorid, termelés 61 %, op.: 207—210 ’C.
Elemanalízis a C,9H23N3O2.HC1 képlet alapján: számított: C%: 63,24; H%: 6,42; N%: 11,64; mért: C%: 63,23; H%: 6,17; N%: 11,50.
23. N - (2,6 - dimetil - fenil) - 4 - [(/etil amino/ - acetil) - amino] - benzamid, termelés 58%, op.: 203—204 °C.
Elemanalízis a C!9H23N3O2 képlet alapján: számított: C%: 70,13; H%: 7,12; N%: 12,91; mért: C%: 70,25; H%: 7,36; N%: 13,00.
Ugyancsak előállíthatjuk az 1. példa és a 2. példa 2—6. sz. vegyületét.
Az alábbi példákon bemutatott formálási eljárásokban bármely, a találmány szerinti eljárással előállított aktív vegyületet, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit alkalmazhatjuk.
24. példa
Az alábbi alkotórészek felhasználásával kemény zselatin kapszulákat készítünk.
mennyiség (mg/kapszula)
4-[(/dietil-amino/-acetil):m ino]-N-(2,6-dimctil-fenil)be izamid 250
Szárított keményítő 200
Magnézium-sztearát 10
Fenti alkotórészeket elkeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük 460 nig mennyiségű keveréket alkalmazva az egyes kapszulákban.
25. példa
Az alábbi alkotórészek alkalmazásával tabletta formált alakot készítünk.
mennyiség (mg/tabletta)
4-(acetil-amlno)-N-(2,6dirietil-fenil)-benzamid 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilíciumdioxid, füst 10 sztearinsav 5
Az alkotóanyagokat őröljük, és 665 mg súlyú tablettákká préseljük.
26. példa
Az alábbi alkotóelemekből aeroszol oldatot készítünk.
Súly %
N-ι2-metil- fenil)-4- [(2meti 1-1 -oxo-propil)-amino] benzamid 0,25 etanol 29,75 hajtóanyag 22 70,00 (klór-difluor-metán)
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük és az elegyet egy adag tip.22 hajtóanyaghoz adjuk. Az. elegyet —30 ’C-ra hűtjük, és töltőberendezésbe visszük. Ezután a kívánt mennyiséget rozsdamentes acéltartályba töltjük, majd a maradék hajtóanyaggal hígítjuk. A szelepet a tartályra illesztjük.
27. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk az alábbi alkotóelemekből:
(R)-4-(acetiI-amino)-N-
| (1 fcnil-etil)-bcnzamid | 60 mg |
| keményítő | 45 mg |
| mikrokristályos | |
| cellulóz | 35 mg |
| poiivinil-pirrolidon | |
| (10%-os vizes oldat) | 4 mg |
| ná rium-karboxi- | |
| mitil-kcményítő | 4,5 mg |
| mr gnézium-sztearát | 0,5 mg |
| talkum | .. 1 mg |
| összesen | 150 mg |
| Az aktív hatóanyagot, | a keményítőt és a cellu- |
-5197 029 lózt No. 45 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül, majd alaposan elkeverjük. Ezután a porral elkeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, majd a keveréket No.14.mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. A kapott szemcséket 50—60 “C-on szántjuk és No.18.mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. A nátrium-karboxi-metil-keményftót, a magnézium-sztearát és a talkumot előzetesen No.60.mcsh U.S. szitán bocsátjuk keresztül, majd a fenti granulátumhoz adjuk. A keveréket alaposan elkeverjük, majd 150 mg súlyú tablettákat előállító berendezésben tablettává sajtoljuk.
28. pűlda mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő az alábbi alapanyagokból:
- [(/etil - amino/ - acetil) amino] - N - (alfa,alfa,2,6 tetrametil - benzil) benzamid szulfát 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, No. 45. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, és kemény zselatinkapszulákba töltjük 200 mg súlyú adagokban.
29. példa
225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk az alábbi anyagokból:
N-[4-(/(2,6-dimctilTenil)amino/-karbonil)-fenil]-4-metil1-piperazin-acetamid 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg súlyra kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot No. 60. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, majd az előzetesen megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk. A megolvasztáshoz a minimálisan szükséges melegítést alkalmazzuk. Az elegyet ezután kúp formába öntjük, amelynek névleges tartalma 2 g, és hagyjuk lehűlni.
30. példa ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót készítünk az alábbi alapanyagoktól:
4-[(/dimetil-amino-acetil)amino]-N-(2,6-dimetil-fenil)benzamid etándioát 50 mg nátrium-karboxi-metilcellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml fzesítőanyag 0-vszfnezőanyag 0·v· kiegészítő tisztított víz 5 ml-ig.
A hatóanyagot b o. 45. mesh U. S. szitán bocsátjuk keresztül, majd a nátrium - karboxi - metil cellulózzal és a sziruppal elegyítjük és sima pasztát készítünk. A benzoesavoldatot, az ízesítőanyagot és a színezőanyagot vízzel hígítjuk, és keverés közben a pasztához adjuk. A kívánt térfogathoz szükséges vizet elegyítjük a kapott keverékhez.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek görcsös rángatódzás betegség ellenes szerek nagy terápiás indexszel, és losszú felezési idővel rendelkeznek, és fgy alkalmasak cmlősökbeni rángógörcsös megbetegedések megelőzésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti (Ijárással előállított rángógörcsös megbetegedés ellenes anyagok a szakirodalomban leírt benzamid típusú hatóanyagokkal ellentétben nem okoznak hacmolysist. A vcgyülcíek hatásosnak bizonyultak maximális elektrosokk által kiváltott görcsös feszíőizom rohammal szemben és így alkalmasak általános tónusos rángás („grand mai”), cortikális góc, xomplex részleges (halántéklebeny epilepszia), egyszerű részleges (fokális motor), és poszt-traumás epilepszia kezelésére emberek esetében. Ezt a hatásukat elektrosokk által előidézett rángógörcs inhibiálásában kifejtett hatásuk alapján mutattuk ki az alábbiak szerint.
Az elektrosokk által előidézett görcsös rángást inhibiáló hatást kimutató vizsgálatban (E. S) a vizsgált vegyületet akáciában szuszpendáltuk, és tápanyag útján adagoltuk minden egyes standard törzsből való Cox, albínó, hím egérnek (18—24 g) a kívánt dózismennyiségben. A vegyület beadago lása után 30—180 perccel az egeret 0,1 másodpercig 50 milliamperes elektrosokknak vetettük ala szaruhártyán át bevezetett elektródok segítségével Az állatokat közvetlenül az. elektrosokk alkalmazása után megvizsgáltuk a clonusos, hajlítóizom tónu sós, vagy feszítőizom tónusos rángás szempontjából; illetve minden egyes vizsgált vegyület esetében az elhullás és az ED5fl értéket is meghatároztuk olyan dózis esetén, amely közvetlenül az elektrosokk alkalmazása után az állatok felében inhibiálta a feszítőizom tónusos rángását. Összehasonlításként általában 18 milliamper elektrosokk elegendő volt a kontroll állatok felénél feszítőizom görcsös rángás kialakulásához; és 50 milliamper elektrosokk alkalmazásakor csaknem valamennyi kontroll állat (amely csak a hordozóanyagot kapta) eihul· lőtt. A vizsgálati eredmények, amelyeket az 1. táblázatban foglaltunk össze, az EDJ0 értékeket tartalmazzák azon időtartamon belül, amelyen belül az adagolás után az optimális hatás kialakul.
-611
197 029
/. táblázat Szabadalmi igénypontok
Az (l) általános képletű >együletek görcsös rdngás ellenes hatása
| Példaszám | Elektrosokk EDjo (mg/kg)* | Az adagolás utáni idő (perc)** |
| 1. | 3,6 | 120 |
| 2. | 10,5 | 60 |
| 3. | 8,2 | 120 |
| 4. | 22.2 | 60 |
| 0. | ca. 100 | 60 |
| 6. | 54 | 180 |
| 11. | 4,5 | 60 |
| 12. | 8,0 | 30 |
| 13. | 6,3 | 120 |
| 14. | 3,6 | 60 |
| 15. | 9,5 | 60 |
| 16. | 3,75 | 120 |
| 17. | 112 | 30 |
| 18. | 17,5 | 180 |
| 19. | 26,9 | 180 |
| 20. | 42,5 | 180 |
| 21. | 5,1 | 120 |
| 22. | 28 | 60 |
| 23. | 3,2 | 60 |
♦orális dózis (tápanyagban) lásd a teszt leírását ♦♦optimális választ eredményező idő (az adagolás és az elektrosokk alkalmazása között eltelt idő).
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállítására, ahol az általános képletben
R, jelentése (Vl) általános képletű csoport, ahol R„ és R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együttesen Re és R, jelentése pirrolidino-csoport, piperidino-csoport, homopiperidino-csoport, morfoüno-csoport vagy N-metil-piperazino-csoport és „alk” jelentése 1-4 szénatomszámú alifás telített szénhidrogénből leszármaztatható két vegyértékű gyök, R2, R3, R,, R5, R6 és R7 hidrogénatom, vagy metilcsoport; és π jelentése 0 vagy 1 egész szám;
azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2,
R3, R4, Rj, R6, R7 és n jelentése a fent megadott, és RJ jelentése brómatommal vagy klóratommal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, egy (XVH) általános képletű aminnal, ahol Rs, R, jelentése a fenti, reagáltatjuk, éí kívánt esetben a termékből gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sőt képezünk.
2. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4 - (/klór - acetil/ - amino) - N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamidot a (XVII) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol az általános képletben R8 és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott.
3 Az 1. igénypont szerinti eljárás 4 - [(/dietil amino/ - acetil) - amino] - N - (2,6 - dimetil - fenil) - benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4 - [(klór - acetil) - amino] - N - (2,6 - dimetil fenil) - benzamidot dietil - aminnal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/771,455 US4642379A (en) | 1985-08-30 | 1985-08-30 | Intermediates for anticonvulsant agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41817A HUT41817A (en) | 1987-05-28 |
| HU197029B true HU197029B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=25091883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863752A HU197029B (en) | 1985-08-30 | 1986-08-29 | Process for producing gamma-(acylamino)-benzamides |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642379A (hu) |
| EP (1) | EP0213924B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6259249A (hu) |
| KR (1) | KR900000275B1 (hu) |
| CN (1) | CN1010680B (hu) |
| AT (1) | ATE57526T1 (hu) |
| AU (1) | AU580890B2 (hu) |
| DE (1) | DE3674971D1 (hu) |
| DK (1) | DK412286A (hu) |
| ES (1) | ES2001411A6 (hu) |
| HU (1) | HU197029B (hu) |
| IL (1) | IL79835A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ217356A (hu) |
| PH (1) | PH23173A (hu) |
| PT (1) | PT83253B (hu) |
| SU (1) | SU1486055A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA866429B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| US4939163A (en) * | 1987-02-18 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
| US4981866A (en) * | 1987-02-18 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| CA2252583A1 (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-20 | Brett T. Watson | Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives |
| AU2008281877A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2224153B1 (hu) * | 1973-04-04 | 1977-11-10 | Upjohn Co | |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| JPS56156246A (en) * | 1980-05-06 | 1981-12-02 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide comprising it |
| JPS5780351A (en) * | 1980-11-06 | 1982-05-19 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide containing the same |
| US4379165A (en) * | 1981-05-18 | 1983-04-05 | Research Corporation | Anti-convulsant |
| US4629740A (en) * | 1984-04-10 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
-
1985
- 1985-08-30 US US06/771,455 patent/US4642379A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-08-25 ZA ZA866429A patent/ZA866429B/xx unknown
- 1986-08-25 IL IL79835A patent/IL79835A0/xx unknown
- 1986-08-26 PT PT83253A patent/PT83253B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-26 NZ NZ217356A patent/NZ217356A/xx unknown
- 1986-08-27 PH PH34189A patent/PH23173A/en unknown
- 1986-08-27 DE DE8686306598T patent/DE3674971D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-27 EP EP86306598A patent/EP0213924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-27 AT AT86306598T patent/ATE57526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 AU AU62064/86A patent/AU580890B2/en not_active Ceased
- 1986-08-29 ES ES8601517A patent/ES2001411A6/es not_active Expired
- 1986-08-29 SU SU864028060A patent/SU1486055A3/ru active
- 1986-08-29 KR KR1019860007213A patent/KR900000275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 DK DK412286A patent/DK412286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-29 HU HU863752A patent/HU197029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 JP JP61205021A patent/JPS6259249A/ja active Pending
- 1986-08-30 CN CN86105906A patent/CN1010680B/zh not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900000275B1 (ko) | 1990-01-24 |
| CN86105906A (zh) | 1987-02-25 |
| DE3674971D1 (en) | 1990-11-22 |
| ATE57526T1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0213924A3 (en) | 1987-09-30 |
| PT83253A (en) | 1986-09-01 |
| NZ217356A (en) | 1989-05-29 |
| IL79835A0 (en) | 1986-11-30 |
| DK412286D0 (da) | 1986-08-29 |
| AU580890B2 (en) | 1989-02-02 |
| ES2001411A6 (es) | 1988-05-16 |
| JPS6259249A (ja) | 1987-03-14 |
| SU1486055A3 (ru) | 1989-06-07 |
| HUT41817A (en) | 1987-05-28 |
| ZA866429B (en) | 1988-04-27 |
| DK412286A (da) | 1987-03-01 |
| KR870002053A (ko) | 1987-03-28 |
| AU6206486A (en) | 1987-03-05 |
| PT83253B (pt) | 1989-03-30 |
| EP0213924A2 (en) | 1987-03-11 |
| EP0213924B1 (en) | 1990-10-17 |
| US4642379A (en) | 1987-02-10 |
| PH23173A (en) | 1989-05-19 |
| CN1010680B (zh) | 1990-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| US3843662A (en) | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids | |
| JPH02200659A (ja) | 鎮痛剤として有用な２‐アミノ‐４または５‐メトキシシクロヘキシルアミド | |
| JPH075539B2 (ja) | 置換スルホンアミドベンズアミド及びその製法 | |
| US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
| EP0213572B1 (en) | 3-and 4-amino-n(alkyl phenyl) benzamide compounds and composition containing same as anticonvulsant drugs | |
| CA1085411A (en) | Meta-sulfonamido-benzamide derivatives | |
| EP0248824B1 (en) | Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants | |
| EP1414790A1 (de) | Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| HU197029B (en) | Process for producing gamma-(acylamino)-benzamides | |
| US3712924A (en) | Halo-substituted 2-amino-benzylamineamides and salts thereof | |
| JPH021439A (ja) | ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬 | |
| WO1998027058A2 (en) | N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives | |
| EP0194884B1 (en) | Anticonvulsant agents | |
| US2862965A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| HU199409B (en) | Process for producing n-(substituted phenyl)-benzoilamide derivatives and pharmaceutical compositions with antispasmodic effect and comprising the compounds | |
| IT9021305A1 (it) | Derivati aminopropanolici, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| JPH069588A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| AU623024B2 (en) | Improvements in and relating to anticonvulsant agents | |
| JPH01104064A (ja) | 塩基性に置換されたベンゾフランカルボン酸アミド、この化合物の製法及びこれを含有する医薬 | |
| US3133963A (en) | Benzamides | |
| IE47430B1 (en) | N-(4-pyrazolidinyl)benzamides,pharmaceutical compositions containing them,and intermediates for preparing them | |
| US5064862A (en) | Anticonvulsant method and formulations | |
| HU180504B (en) | Process for preparing 2-imino-thiazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |