KR900000275B1 - P-아실아미노벤즈아미드 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR900000275B1 KR1019860007213A KR860007213A KR900000275B1 KR 900000275 B1 KR900000275 B1 KR 900000275B1 KR 1019860007213 A KR1019860007213 A KR 1019860007213A KR 860007213 A KR860007213 A KR 860007213A KR 900000275 B1 KR900000275 B1 KR 900000275B1
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

P-아실아미노벤즈아미드 및 이의 제조방법
본 발명은 포유동물의 경련(convulsion)증세를 치료 및 억제하는데 유용한 유기 화합물에 관한 것이다.
미합중국에서 시판되는 몇몇 항경련 약제(anticonvulsant durg)는 간질병 환자에 대해 단지 50내지 75%정도의 중요한 발작 경감만을 제공한다. 치료효과는 때때로 진정, 운동실조증, 정신병, 자살함요, 위장장해, 치육과 형성, 임파선증, 악성빈혈, 간성독혈증, 신장병증, 조모증, 및 태아기형(fetal malformation)과 같은 위험한 부작용을 수반한다. 가벼운 진정증세로부터 통증 내지 재생불량성 빈혈(aplastic anemia)로 인해 죽음에 까지 이르는 이러한 부작용은 치료율이 매우 낮은 시판되는 항경련제의 경우에 특히 문제가 된다.
예를 들면, 가장 널리 사용되는 항경련제의 하나인 페니토인(phenytoin)은 단지 플라스마 수준이 10mcg/ml에 이르는 경우의 사람의 발작만을 조절한다. 안구진탕증과같은 독소 효과는 20mcg/ml정도에서 나타나고, 운동실조증은 30mcg/ml일 때 나타나며, 기면(lethargy)은 약 40mcg/ml일 때 나타난다[참고예: "The Pharmacological Basis of Therapeutics"(Gilman, Goodman and Giman, ed., 6th Ed., MacMillan Publishing Co., Inc., New York(1980)),p.455]. 이러한 사실 때문에, 대부분의 간질학자들은 보다 더 선택적이며 독성이 덜한 항경련 약제를 위한 한정된 필요량을 지시해 준다.
본 발명은 일반식(I)의 p-아실아미노벤즈아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 R8R9N-alk-(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이 클로알킬이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 호모-피페리디노, 모르폴리노, 또는 N-메틸 피페라지노를 형성하고, "alk"는 C1-C6지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기라디칼이다)이고 ; R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며; n은 0 또는 1이다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 관련하여 활성 성분으로서 일반식(I)의 벤즈아미드를 포함하는 약제학적 제제가 제공된다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하고;R'1는 브롬-또는 염소-치환된C1-C6알킬이다. 이들 할로-아실 유도체는 일반식(I)의 항경련성 p-아실아미노벤즈아미드를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
용어"C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄의 지방족 잔기를 나타낸다. 용어"alk"는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-등과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기 라디칼을 나타낸다.
용어"C3-C7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-, 2-, 3-, 또는 4-메틸사이클로헥실, 사클로헵틸 등과 같은 탄소수 3 내지 7의 포화 지환족환을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 n이 0이고, R2및 R3는 각각 수소이며, R6및 R7중의 적어도 하나, 바람직하게는 둘 모두가 메틸인 화합물이다. 또한, n이 1인 경우에는, R4및 R5중의 적어도 하나가 메틸이고, R6및 R7이 각각 수수인 화합물이 바람직하다. R1은 바람직하게는 R8R9N-alk-(여기서, R8또는 R9는 수소이고, "alk"는 메틸렌이다)이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 R1이 R8R9N-alk-인 화합물의 산 부가염을 형성하는데 충분한 산도를 가진 산을 사용하여 당해분야에서 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다. 이들은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 지방족 모노- 및 디-카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시-알카노산 및-알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 옥살레이트, 말레에이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠 설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 무기산, 특히 염산으로부터 유도된 염이다.
일반식(I) 및(II)의 화합물 중에서 몇몇은 하기 도식으로 요약되는 바와 같이 당해분야에 잘 알려진 표준 아실화 공정에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Ra는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 브로모-또는 클로로-치환된 C1-C6알킬이고; X는 브로모, 클로로, -OH, 또는 -OCORa이다.
다수의 통상적인 아실화 기술을 이용할 수 있다 할지라도, 산 할라이드 또는 무수물(III) 및 아닐린(IV)은 비반응성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름 아미드)중에서, 바람직하게는 탄산염, 특히는 탄산칼륨과 같은 산 스캐빈저, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기성 염기의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응물을 약1.25:1[(III) : (IV)]의 적당한 몰비로 가하는 것이 바람직하지만, 다른 비율로도 조작한다. 반응은 약 실온 이상 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행한다. 대략 25℃의 바람직한 조건하에서, 반응은 일반적으로 1 내지 2시간 내에 완결된다.
또한 카복실산(III,X=-OH)을 사용하는 표준 커플링 기술은 DCC, EEDQ, CDI등과 같은 커플링 시약을 사용할 수 있다.
본 발명의 아미노아실 치환된 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식 R8R9NH의 아민과 반응시킴으로써 상응하는 할로 아실화된 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로 , 이 반응은 거대 과량의 아민을 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 비반응성 용매의 존재하에서 할로 중간체와 반응시킴으로써 완결된다. 수-혼화성 용매의 경우에, 물을 공용매로 사용할 수도 있다.
반응은, 일반적으로 약 20℃이상 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행한다. 20 내지 30℃의 바람직한 반응온도에서 , 반응은 일반적으로 대략 12시간 이내에 완결된다.
따라서, 본 발명은 a)일반식(IV)의 화합물을 일반식
Figure kpo00004
(여기서, Ra는 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이고, X는 브로모, 클로로, -OH 또는 -OCORa이다)의 아실화제로 아실화시키거나; b)일반식(II)의 화합물을 일반식 R8R9NH(여기에서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시이클로알킬이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라지노이고, "alk"는 C1-C6의 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가 유기 라디칼이다)의 아민과 반응시키고 ; 임의로는 생성물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 R8R9N-alk-(여기서, R8및R_는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께는 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라지노이고, "alk"는 C1-C6지방족 탄화수소로로부터 유도된 2가 유기 라디칼이다)이고 ; R2,R3,R4,R5,R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며 ; n은 0 또는 1이고 ; R'1는 브로모-또는 클로로-치환된 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 일반식(IV)(여기서, R2,R3,R4,R5,R6및R1은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다)의 화합물을 일반식
Figure kpo00008
(여기서, R'1는 브로모-또는 클로로-치환된 C1-C6알킬이다)의 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법을 제공해 준다.
일반식(III) 및 (IV)의 중간체와 다른 필요한 시약은 시판되며, 당해분야에 공지되어 있거나, 문헌에 교시되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 일반식(IV)의 화합물은 미합중국 제 4,379,165호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 p-아실아미노벤즈아미드는 항경련 제제이며, 경구, 직장, 표피전달, 피하, 정맥내, 근육내 또는 후두내 경로를 포함하는 각종 경로로 투여할 수 있으며, 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 사용한다. 이러한 화합물의 특이한 특징은 경구투여하는 것이 효과적이라는 것이다. 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 약 1 내지 약 95중량%의 일반식(I)의 p-아미노벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물을 만들 때, 통상적으로 활성 성분은 담체와 혼합하거나 담체로 희석하고, 캡슐, 향낭(sachet), 종이, 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체속에 넣는다. 담체가 희석제로서 제공되는 경우, 활성성 분용 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 분말, 로렌지, 향낭, 카세, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에서), 예를 들면 10중량%이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 담체 및 희석제의 예는 락토오즈, 텍스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘실리케이트, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽, 메틸 세룰로오즈, 메틸- 및 프로필-하이드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유를 포함한다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미료 또는 조미료를 부가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여한 후에 활성성분을 신속하게, 지속적으로 또는 지연방출하도록 제형화할 수 있다.
조성물은 단위 투여량 형태, 즉 각각 약 5 내지 500mg, 보다 일반적으로 25 내지 300mg의 활성 성분을 함유하는 투여량 형태로 제형화한다. 용어 "단위 투여량형태"는 인체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위, 즉 요구되는 약제학적 담체와 관련하여, 원하는 치료효과를 나타내도록 계산된 예측량의 활성 물질을 함유하는 각각의 단위를 나타낸다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 예를 들면, 1일 투여량은 정상적으로는 체중 kg에 대해 약 0.5 내지 300mg범위 이내이다. 성인 치료시에, 약 1 내지 50mg/kg범위의 1회 또는 분복용량이 바람직하다. 그러나, 실제로 투여하는 화합물의 양은 치료조건, 투여하는 화합물의 선택, 선택된 투여경로, 나이, 체중 및 개개 환자의 반응, 및 환자 증상의 중증도들 포함하는 관련된 환경을 감안하여, 의사에 의해 결정되리라는 사실이 이해될 것이다.
하기의 실시예는 본 발명의 중간체, 화합물 및 제제의 제조를 추가로 설명한다.
[실시예 1]
4-(아세틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-벤즈아미드
디메틸포름아미드 중의 4-아미노-N-(2.6-디메틸페닐)벤즈아미드 2.0g의 용액에 피리딘 1ml 및 이어서 아세틸 클로라이드 710μl를 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 약 4℃로 냉각시킨다. 여과하여 표제 생성물을 수득한다. 수율 : 85%, 융점 : 293 내지 295℃. C17H18N2O2에 대한 원소분석;
이론치 : C; 72.32, H; 6.43, N; 9.92.
실측치 : C; 72.12, H; 6.19, N; 9.70.
[실시예 2 내지 11]
하기의 화합물은 적합한 4-아미노벤즈아미드 유도체 및 상응하는 산 염화물을 사용하여 실시예 1의 통상적인 공정에 따라 제조한다.
2. N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(1-옥소프로필)아미노]벤즈아미드, 수율 : 84%, 융점 : 285 내지 286℃. C18H20N2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.95, H; 6.80, N; 9.45.
실측치 : C; 72.70, H; 6.57, N; 9.15.
3. N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(2-메틸-1-옥소프로프필)아미노]벤즈아미드, 수율 : 73%, 융점 : 283 내지 284℃. C17H22N2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 73.52, H; 7.14, N; 9.03.
실측치 : C; 73.57, H; 7.15, N; 8.82.
4. (S)-4-(아세틸아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드, 수율 : 88%, 융점 : 225 내지 226℃. C17H18N2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.32, H; 6.43, N; 9.92.
실측치 : C; 72.33, H; 6.57, N; 9.86.
5. (R)-4-(아세틸아미노)-N-(4-페닐에틸)벤즈아미드, 수율 : 88%, 융점 : 225 내지 226℃. C17H18N202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.32, H; 6.43, N; 9.92.
실측치 : C; 72.08, H; 6.20, N; 9.68.
6. 4-(아세틸아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드, 수율 : 94%, 융점 : 227 내지 228.5℃. C17H18N202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.32, H; 6.43, N; 9.92.
실측치 : C; 72.85, H; 6.30, N; 9.62.
7. 4-[(클로로아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드, 수율 : 92%, 융점 : 246 내지 248℃. C17H17CIN202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 64.46, H; 5.41, N; 8.84.
실측치 : C; 64.68, H; 5.48, N; 9.01.
8. 4-[(3-클로로-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드, 수율 : 88%, 융점 : 254℃. C18H19CIN202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 65.35, H; 5.79, N; 8.47.
실측치 : C; 65.43, H; 5.89, N; 8.30.
9. 4-[(2-클로로-1-옥소프로필)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드, 수율 : 91%, 융점 : 269 내지 270℃. C18H19CIN202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 65.35, H; 5.79, N; 8.47.
실측치 : C; 65.37, H; 5.75, N; 8.66.
10. 4-[(4-클로로-1-옥소부틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드, 수율 : 88%, 융점 : 258 내지 259℃. C19H21CIN202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 66.18, H; 6.14, N; 8.12.
실측치 : C; 66.12, H; 5.90, N; 7.87.
11. 4-(아세틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸벤즈아미드, 수율 : 82%, 융점 : 273 내지 275℃. C18H20N202에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.95, H; 6.80, N; 9.45.
실측치 : C; 72.96, H; 6.58, N; 9.17.
[실시예 12]
4-([(디메틸아미노)아세틸]아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드
테트라하이드로푸란 중의 4-[(클로로아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드 3.0g 및 40%수성 디메틸아민 22ml혼합물을 실온에서 밤새교반한다. 반응물을 증발건고시킨 후, 잔유물을 클로로포름 중에 용해시키고, 10% 수성 탄산나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에 건조시킨 다음, 증발건고시킨다. 메탄올/물로부터 결정화시켜 목적하는 표제 생성물 2.8g을 수득한다. 융점:276 내지 278℃. C19H23N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 70.13, H; 7.12, N; 12.91.
실측치 : C; 70.40, H; 7.10, N; 12.63.
[실시예 13 내지 23]
하기의 생성물은 실시예 12의 일반적인 공정에 따라 상응하는 클로로 중간체 및 적합한 아민으로부터 제조한다.
13. N-(2,6-디메틸페닐)-4-([(메틸아미노)아세틸]아미노)벤즈아미드 에탄디오에이트, 수율 : 8%, 융점 : 257 내지 258℃. C18H21N3O2. C2H2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 59.84, H; 5.78, N; 10.47.
실측치 : C; 59.61, H; 5.79, N; 10.26.
14. 4-([(디에틸아미노)아세틸]아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드 에탄디오에이트, 수율 : 58%, 융점 : 205 내지 206℃. C20H27N3O2, C2H2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 62.29, H; 6.59, N; 9.47.
실측치 : C; 62.24, H; 6.64, N; 9.14.
15. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노])카보닐)페닐]-1-피페리딘아세트아미드, 수율 : 83%, 융점 : 215 내지 217℃. C22H27N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.30, H; 7.45, N; 11.50.
실측치 : C; 72.42, H; 7.45, N; 11.32.
16. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노카보닐)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드, 수율 : 85%, 융점 : 254 내지 257℃. C21H25N3O2에 대한 분석 :
이론치 : C; 71.77, H; 7.17, N; 11.96.
실측치 : C; 71.52, H; 7.09, N; 11.69.
17. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐)페닐]-4-메틸-1-피페라진아세트아미드, 수율 : 53%, 융점 : 190 내지 191℃. C22H28N4O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 69.45, H; 7.42, N; 14.73.
실측치 : C; 69.41, H; 7.46, N; 14.50.
18. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐)페닐]-4-모르폴린아세트아미드, 수율 : 83%, 융점 : 201 내지 203℃. C21H25N3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 68.64, H; 6.86, N; 11.44.
실측치 : C; 68.66, H; 6.83, N; 11.18.
19. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐)페닐]-1-피롤리딘프로판아미드, 수율 : 83%, 융점 : 180℃. C22H27N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.30, H; 7.45, N; 11.50.
실측치 : C; 72.17, H; 7.23, N; 11.25.
20. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐)페닐]-α-메틸-1-피롤리딘아세트아미드, 수율 : 77%, 융점 : 218 내지 220℃. C22H27N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.30, H; 7.45, N; 11.50.
실측치 : C; 72.50, H; 7.26, N; 11.44.
21. N-[4-([(2,6-디메틸페닐)아미노]카보닐)페닐]헥사하이드로-1H-아제핀-1-아세트아미드, 수율 : 81%, 융점 : 207 내지 208℃. C23H29N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 72.79, H; 7.70, N; 11.07.
실측치 : C; 72.68, H; 7.50, N; 10.88.
22. 4-([(에틸아미노)아세틸]아미노)-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 수율 : 61%, 융점 : 207 내지 210℃. C19H23N3O2.HCI에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 63.24, H; 6.42, N; 11.64.
실측치 : C, 63.23, H; 6.17, N; 11.50.
23. N-(2,6-디메틸페닐)-4-([(에틸아미노)아세틸]아미노)벤즈아미드, 수율 : 58%, 융점 : 203 내지 204℃. C19H23N3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C; 70.13, H; 7.12, N; 12.91.
실측치 : C; 70.25, H; 7.36, N; 13.00.
하기의 제형 실시예는 활성 물질로서 본 발명의 약제학적 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 어떤 것이라도 사용할 수 있다.
[실시예 24]
경질 젤라티 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00009
상기의 성분을 혼합하여 460mg용량의 경질 젤라틴 캡슐내에 채워 넣는다.
[실시예 25]
정제 제형은 아래의 성분을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00010
각 성분을 혼합한 다음 가압하여 중량이 665mg인 정제를 만든다.
[실시예 26]
에어로졸 용액은 아래의 성분을 사용하여 제조한다:
Figure kpo00011
활성 화합물을 에탄올과 혼합한 다음 혼합물을 프로펠란트 22 일부에 가하고 -30℃로 냉각시킨 다음, 충진장치로 옮긴다. 이어서 목적하는 양을 스테인레스 강철 용기에 넣은 다음 추진체의 잔유물로 희석한다. 이어서 밸브 단위를 용기에 채운다.
[실시예 27]
활성성분 60mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
Figure kpo00012
활성성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 45 메쉬 미합중국 체를 통과시킨 다음 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 상기의 혼합 분말과 혼합한 다음 No.14 메쉬 체에 통과시킨다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시킨 다음, No.18 메쉬 체에 통과시킨다. 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석은 먼저 No.60 메쉬 체를 통과시킨 다음 과립에 가하여 혼합시키고, 정제 기계상에서 가압하여 중량 150mg의 정제를 수득한다.
[실시예 28]
약제 80mg을 함유하는 캡슐은 다음과 같이 제조한다:
Figure kpo00013
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No.45 메쉬 미합중국 체에 통과시킨 다음, 200mg용량의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충진시킨다.
[실시예 29]
활성 성분 225mg을 함유하는 좌약제는 다음과 같이 제조한다:
Figure kpo00014
포화 지방산 클리세리드를 가하여 2,000mg가 되게한다.
활성성분을 No.60 메쉬 미합중국 체에 통과시키고 필요 최소 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 명목상 2g용량의 좌약용 주형에 부어 넣은 다음 냉각시킨다.
[실시예 30]
5ml용량당 50mg의 약제를 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조한다:
Figure kpo00015
약제를 No.45메쉬 미합중국 체에 통과시킨 다음 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 만든다. 벤조산 용액, 방향제 및 색소를 약간의 물로 희석한 다음, 교만하면서 가한다. 이어서 충분한 양의 물을 가하여 원하는 부피가 되도록 한다.
일반식(I)의 화합물은 치료율이 높고 반감기가 긴 항경련제이므로 포유동물의 경련을 치료하고 예방하는데 유용하다. 또한, 당해분야에서 교시된 항경련성 벤즈아미드와 비교하여, 본 발명의 항경련성 화합물은 용혈반응 현상을 일으키지 않는다. 본 발명의 화합물은 최대 전기충격에 의하여 생긴 긴장성의 신근 발작증세에 대하여 효과적이며, 따라서 일반화된 인간의 긴장성-간대성, 중추성 소상, 복합적인 부분(일시성 엽 간질) 단편적인 부분(일시성인 운동성) 및 외상 후유 발작증세를 치료하는데 유용한다. 이러한 활성은 하기의 전기적 충격을 주어 유도한 경련 억제 분석평가로 증명된다.
전기충격으로 유도된 경련 억제 분석평가(E.S.)에서, 시험 화합물을 아카시아 고무 중에 현탁시킨 다음, 연구된 용량 정도를 10마리의 콕스(Cox)표준계 알비노 숫컷 쥐(18 내지 24g)각각에 섭식 투여한다. 화합물 투여 30 내지 180분 후에, 쥐에 각막 전극을 통하여 0.1초 동안 50mA의 전기충격을 준다. 전기충격을 가한 후 즉시 간대성, 굴근 긴장성 또는 신근 긴장성 경련의 발생 또는 사망에 관하여 동물을 관찰하고 평가하여, 전기충격을 가한 후 즉시 반 정도의 동물들 중에서 신근 긴장성 경련의 발생을 억제하는 정도의 투여량으로서 화합물에 대한 ED50을 결정한다. 비교를 위해서, 18mA가 대조용 동물의 약 반 중에서 신근 긴장성 경련을 일으키게 하기 위해서 충분하며; 50mA에서는, 거의 모든 대조용 동물(비히클을 수용하는 것 중에서만)이 사망한다. 표(I)에 요약된 시험의 결과는 투약 후에 최적의 응답을 나타내는 시간대에서의 ED50의 값으로서 기록한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00016

Claims (11)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식 R8R9NH의 아민(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1내지 C5의 알킬 또는 C3내지 C7의 사이클로 알킬이거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합되어 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸 피페라지노를 형성하며, "alk"는 C1내지 C6의 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가의 유기 라디칼이다)과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 R8R9N-alk-(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1내지 C6의 알킬 또는 C3내지 C7의 사이클로 알킬이거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합되어 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라지노를 형성하며, "alk"는 C1내지 C6의 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가의 유기 라디칼이다)이고; R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; n은 0 또는 1이며; R'1는 브로모-또는 클로로-치환된 C1내지 C6의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-[(클로로아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드를 일반식 R8R8NH의 아민(여기서, R8및R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시킴을 특징으로하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 4-[(클로로아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드를 디에틸아민과 반응시켜 4-([(디에틸아미노)아세틸]아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드를 제조함을 특징으로하는 방법.
  4. 다음 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1은 R8R9N-alk-(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1내지 C6의 알킬 또는 C3내지 C7의 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합되어 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라지노를 형성하며, "alk"는 C1내지 C6의 지방족 탄화수소로부터 유도된 2가의 유기 라디칼이다)이고; R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며; n은 0또는 1이다.
  5. 제4항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6및 R7이 각각 메틸인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 4-([(디에틸아미노)아세틸]아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염인 화합물.
  8. 진경제로서 사용하기 위한 제6항의 화합물.
  9. 제4항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 배합물로 이루어진 약제학적 조성물.
  10. 다음 일반식(II)의 화합물.
    Figure kpo00020
    상기식에서, R'1는 브로모-또는 클로로-치환된 C1내지 C6의 알킬이고; R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며 ; n은 0또는 1이다.
  11. 제10항에 있어서, 4-[(클로로아세틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드인 화합물.
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