HU197014B - Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197014B
HU197014B HU853354A HU335485A HU197014B HU 197014 B HU197014 B HU 197014B HU 853354 A HU853354 A HU 853354A HU 335485 A HU335485 A HU 335485A HU 197014 B HU197014 B HU 197014B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
multiplet
formula
ester
doublet
Prior art date
Application number
HU853354A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38353A (en
Inventor
Andrew J Barker
Nicholas I Carruthers
Michael D Cooke
Original Assignee
Hoechst Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848422842A external-priority patent/GB8422842D0/en
Priority claimed from GB848428968A external-priority patent/GB8428968D0/en
Application filed by Hoechst Uk Ltd filed Critical Hoechst Uk Ltd
Publication of HUT38353A publication Critical patent/HUT38353A/hu
Publication of HU197014B publication Critical patent/HU197014B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 7 - oxo - 4 - tia - 1 azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vcgyiilctek antibakteriális aktivitással és/vagy béta - laktamáz - gátló és/vagy inaktiváló aktivitással rendelkeznek.
A 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabíciklo[3,2,0]hept - 2 - én az (A) képlettel jellemezhető; a 6-os helyzetben alifás oldalláncot tartalmazó származékai pedig a (B) képlettel írhatók le.
Másmilyen nómenklatúra szerinti az (A) képletű gyürűrendszer neve „penem”. Az ebben az cselben alkalmazandó gyürűszámozást a (C) képletnél mutatjuk be. Ha 6-os helyzetben alifás oldallánc kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, a számozást a (D) képlet szemlélteti.
A 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet olyan 7 - oxo - 4' - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - éti - származékokat, amelyek a 3-heIyzetben Jenoxi-szubsztituenst tartalmaznak, mimeliett e szubsztituens fenilcsoportja egyebek között
- CONH-alkil csoporttal lehet helyettesítve. Ez utóbbi szubsztituens alkilcsoportja azonban az idézett leírásban ismertetett vegyületek egyikeben sincs helyettesítve és a leírás semmilyen utalást sem tartalmaz arra, hogy helyettesítve lehetne.
A jelen találmány értelmében olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében R* jelentése 1 — 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, nitro - fenil - (1 —4 szénatomos) - alkil
- csoporttal, (1 — 4 szénatomos) - alkil - karbonil csoporttal, 1 - 4 szénatomos alkil - oxi- vagy alkil - tio
- csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfamoilcsoporttal, —4 szénatomos alkil - szulfinil- vagy alkil - szulfonil
- csoporttal, aminocsoporttal, di - (1 -4 szénatomos)
- alkil - amino - csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil
- amino - csoporttal, hidroxi - amino - karbonil csoporttal, karboxil - amino - csoporttal, karboxi (1 — 2 - szénatomosjalkil - amino - csoporttal, karbamoil - csoporttal, karboxi - (1 -2 szénatomos)alkil amino - karbonil - csoporttal, karbamoil - (1 - 2 szénatomos)alkil - amino - karbamoil - csoporttal, és/vagy N - (1 — 4 szénatomos alkil) - formamidino - csoporttal vagy egy- vagy kétszeresen helyettesítve, szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehelnek. Ezen túlmenően, ha az R1 csoportot helyettesítő szubsztituensnek magának is egynél több helyettesítője van, akkor c helyettesítők szintén azonosak vagy különbözőek lehetnek.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek 8-as helyzetű hidroxilcsoportjának az észterezett származékait is előállíthatjuk. Ez a hidroxilcsoport alkanoiloxicsoporttal lehet észterezve, ahol az alkanoilcsoport 1 - 4 szénatomos. Egymástól függetlenül jelen lehetnek a 8-as és 2-es helyzetű észtercsoportok.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek sóit is előállíthatjuk, különösen a fiziológiailag elviselhető sókat. A sót kialakíthatjuk a 2-es helyzetű karboxilcsoportnál vagy bármilyen más jelenlevő, savas vagy bázikus csoportnál. Továbbá, ha a vegyület mind savas, mind bázikus csoportot tartalmaz, akkor az (1) általános kcpletű vegyület ikkerionos alakban lehet jelen.
Az 5-ös, 6-os és 8-as helyzetű gyűrűtag sztereokonfigurációja az (I) általános képletben egymástól függetlenül R vagy S lehet (ezek definíciója a Cahn Ingold - Prolog - féle nómcnklalúrarcndszcr szerinti). Előnyösen az 5-ös helyzetű szénatom konfigurációja R, a 6-os helyzetűé S, a 8-as helyzetűé pedig R.
A találmány értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületet vagy észterét vagy sóját állítjuk elő oly módon, hogy egy (H) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportot védő csoport, R3 jelentése — COXR4 képletű csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy helyettesített lehet, ahol a szubsztituens halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy alkoxicsoport lehet, X jelentése oxigén- vagy kénalom, egy (111) általános képletű aminnal - ahol R’ jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk, és a keletkezett (la) általános képletű vegyület - ahol Rl jelentése a fenti, R jelentése a karboxilcsoportot védő csoport — védőcsoportját lehasítjuk;
és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal való rcagáltatás útján a karboxilcsoporton képezett sóvá alakítunk;
A (II) általános képlet az R3 jelentésének megfelelően (IV) általános képletként is felírható; R4 jelentése előnyösen fenilcsoport, amely egy vagy több klórcs/vagy fluoratommal helyettesített. Ha X jelentése kénatom vagy oxigénatom, akkor R4 jelentése előnyösen pentafluor - fenil - csoport, és ha X jelentése kénalom, akkor R4 jelentése különösen előnyösen 4 - klór - fenil- vagy 2,4,5 - triklór - fenil - csoport is lehet.
A (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját előnyösen -40 és +40’C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatást sokféle oldószerben folytathatjuk le, feltéve, hogy a kiválasztott oldószer nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezért gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószcrclcgy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes. Célszerű oldószer például a dimetil-formamid és az acetonitril.
A (III) általános képletű amin és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját valamely fémsó jelenlétében végezhetjük, előnyösen az elemek periódusos rendszerének IB, 1IB és VIII. csoportjába tartozó valamelyik fém sója jelenlétében [vő. E. Cartmell és G. W. A. Fowlcs, Valcncy and Molccular Structurc, Butlcrworths, 1966]. Ilyen fémsó például a réz, ródium, higany, cink, kadmium vagy különösen az ezüst valamely sója. Ez a só például szerves vagy szervetlen savval, így perklórsawal, tetrafluoro - bórsavval, ecetsavval, trifluor - metánszulfonsavval, trifluor - ecetsavval vagy imidazollal képzett só. Előnyös sók a következők: ezüst-acetát, ezüst - trifluor - acetát, ezüst - trifluor - metánszulfonát és ezüstimidazolid.
Az, hogy milyen mértékű előny származik a fémsó jelenlétéből a (III) általános képletű amin és a (IV) általános képletű vegyület reakciójánál, a (IV) általános képletű vegyület - COXR4 általános képletű csoportjának reakcióképességétől függ. Ezt empirikusan határozhatjuk meg. Például általában nincs jelentősebb előny akkor, ha X jelentése oxigénatom. Abban
-2197 014 az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyület pentafiuor - feniltio - karbonil - csztcrcsoporlot tartalmaz, kívánt esetben használhatunk ugyan fémsót, az elért előny azonban nem túlságosan nagy. Más (IV) általános képletű vegyületeknél viszont, ahol X jelentése kénatom, a (Ul) általános képletű aminnal fémsó jelenlétében kivitelezett reakció lényegesen jobb kitermelést ad.
A (IV) általános képletű vegyületek előnye a többi (II) általános képletű vegyülettel szemben az, hogy a
- COXR4 általános képletű aktivált karbonsavcsoportot a reakciósor egy korai szakaszában bevihetjük már a molekulába, amint azt az A. reakcióvázlat szemlélteti. A többi (II) általános képletű aktivált karbonsav előállításához egy különálló aktiváló lépésre is szükség van, amint az a B. reakcióvazlat mutatja, ahol az (V) általános képletű szabad karbonsavon keresztül kell a vegyületeket előállítani. Az (V) általános képletben R jelentése a fenti.
A szintézis során egy szabad karbonsavcsoportot [(V) általános képletben] amidcsoporttá [az (I) általános képletben] alakítunk. A közbenső terméket, amely a (11) általános kcpletű aktivált vegyület, külön rcakciólépésben állíthatjuk elő, és kívánt esetben elkülöníthetjük, vagy in situ alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyületté.
Karbonsavcsoport átalakítása amidcsoporttá jól ismert a kémiában, és igen sokféle reagens és módszer áll a szakember rendelkezésére. Általában a reagensekkel a szabad karbonsavcsoportot aktivált származékká alakítjuk át, majd ezt a származékot aminnal reagáltatjuk. A, karbonsavcsoportot például az alábbi átalakításokkal aktiválhatjuk:
(i) aktivált észterré, így fenilészterré alakítjuk például biszfenil-karbonát alkalmazásával;
(ii) foszforossav- vagy foszforsav-észterré vagy foszforsavanhidriddé alakítjuk például foszfinil-halogenid vagy foszfort 1-halogenid alkalmazásával;
(iii) karbonsavanhidriddé, előnyösen vegyes anhidriddé alakítjuk, például savklorid vagy savbromid, így pivaloil-bromid, karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy I - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil
- karbodiimid, vagy klór - hangyasav - észter alkalmazásával ;
(iv) imidazoliddé alakítjuk például N,N’ - karbonil
- diimidazol alkalmazásával;
(v) savkloriddá alakítjuk például tionilklorid segítségével; vagy (vi) O - acil - karbamíddá alakítjuk például egy fentebb leírt karbodiimid alkalmazásával, és kívánt esetben az O - acil - karbamidot aktív észterré, így 1
- hidroxi - benzotriazollal vagy N - hidroxi - szukcinimiddel képezett észterré alakítjuk.
A fenti módszerek csak a technika állásából vett példák, és nem jelentenek kimerítő felsorolást. A további információkat illetően lásd az alábbi publikációkat: M. Bodanszky, Y. S. Klausner és M. A. Ondetti, „Peptide Synthesis”, J. Wiley and Sons, New York, 1976 és N. F. Norton, Organic Reactions, 12, 157 (1962).
A karbonsavcsoport amiddá alakítására szolgáló némelyik eljárás rendkívül enyhe reakciókörülményeket alkalmaz, és ezért alkalmas egy karbonsavcsoportot tartalmazó penem vegyüld amidcsoportot tartalmazó penem vegyületté történő átalakítására, anélkül, hogy a molekula bármelyik másik része károsodna. Ezért példái' az (V) általános kcpletű karbonsav közömbös oldószerrel, így diklór-metánnal. acetonitrillcl vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát egy karbodiinriddcl, így diciklo-hexil-karbodiimiddel és 1 hidroxi - benzotriazollal kezelhetjük —40 és + 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 °C között. Ilyen módon a benzotriazol - 1 - il - észtert kapjuk.
Az (V) általános képletű karbonsavból előállított (II) általános kcpletű aktivált penem vegyületet in situ reagáltathatjuk a (111) általános képletű aminnal az (I) általános képletű vegyületté vagy annak észterévé. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a (II) általános képletű aktivált penem vegyületet először elkülönítjük és tisztítjuk, majd ezt követően reagáltatjuk az aminnal.
Mindkét esetben az aktivált penem vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját előnyösen - 40^ és + 40 °C között, célszerűen 0 és 20 °C között folytatjuk le. Sokféle oldószert alkalmazhatunk, feltéve, hogy az oldószer maga nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezért gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerrendszer használata, amely gyakorlatilag vízmentes.
A (11) vagy (IV) általános kcpletű vegyületből előállított (la) általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakíthatjuk. Másmilyen észlcr/só átalakításokat is elvégezhetünk, amint arra fentebb utaltunk.
Amint arra már rámutattunk, az (I) általános képletű vegyület 2-es helyzetű karboxilcsoportjának valamely észterét is előállíthatjuk, azaz az (la) általános képletű vegyületet. Előnyösen olyan (fa) általános képletű észtert állítunk elő, amely hidrolízissel, fotolízissel, redukcióval vagy az észteráz enzim segítségével a szabad karbonsavvá alakítható. Ilyen észterek például a legfeljebb összesen 20 szénatomos, helyettesitetlen vagy helyettesített alifás alkoholokkal vagy fenolokkal képzett észterek.
A - COORX általános képletű észterezett karboxilcsoportban az R, csoport például egyenes vagy elágazó láncú, helyettesített vagy hclyctlesíletlen alkil-, alkcnil- vagy alkinilcsoport, amely legfeljebb 18 szénatomos, előnyösen legfeljebb 8 szénatomos, különösen előnyösen legfeljebb 4 szénatomos, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek.-butil-, izobutil-, tere.-butil-, n-pcntil-, η-hexil-, allil- vagy vinilcsoport.
Ha Rx jelentése egy alifás csoport, különösen metilvagy etilcsoport, helyettesített is lehet, például aciloxicsoporttal (ezzel kapcsolatosan további részieteket a leírás egy későbbi részén köziünk); amino - alkanoiloxi - csoporttal; adott esetben helyettesített 2 - amino - csoporttal; vagy egy vagy több, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoporttal. A fenilcsoport, amely akár mint fenol, akár mint'egy alifás csoport szubsztitucnsc van jelen, egy vagy több szubsztituenssel lehel helyettesítve, ahol a szubsztituens előnyösen nitrocsoport vagy halogénatom. A fenilcsoporttal helyettesített alifás csoport például benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy tritiiesoport.
Amint arra fentebb már utaltunk, az észtercsoport előnyösen olyan, amely hidrolízissel, fotolízisscl, redukcióval vagy enzim behatására eltávolítható. E módszerek közül kettőt vagy többet is alkalmazhatunk, például redukciót, majd utána hidrolízist. Az
-3197014 olyan R„ csoport, amely könnyen eltávolítható a molekula többi részének károsodása nélkül, különösen előnyös mint karboxilcsoportot védő csoport. Redukcióval könnyen elhasítható észterek például a következők: fenilcsoporttal helyettesített metilészter, amely lehet szubszlituálatlan vagy szubsztituált, például benzil-, p - nitro - benzil-, benzhidril- vagy tritilésztcr.
Egy észtert, például egy fenilcsoporttal helyettesített metilésztert, így egy p - nitro - benzil - észtert hidrogén és fém katalizátor alkalmazásával redukálhatunk. A rém katalizátor például egy nemesfém katalizátor, így platina, palládium vagy rádium, amely hordozón, például aktív szénen vagy szilikagélen helyezkedhet el.
Úgy is eljárhatunk, hogy a p - nitro - benzil - észtert kétlépéses módszerrel alakítjuk át a megfelelő szabad karbonsavvá: a nitrocsoportot először redukáljuk, majd hidrolízist végzünk.
A nitrocsoportot redukálhatjuk katalitikus hidrogénczéssel, katalizátorként plalina/szén vagy palládium/szén katalizátort használva, vagy fémes rcdukálószerrel, például cinkkel ecetsavban. További fémes redukálószerek a következők: alumínium-amalgám vagy vas és ammónium-klorid, lásd például az l 582 960 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást.
A nitrocsoport redukciója után hidrolízist végzünk. Ez történhet in situ a nitrocsoport redukciója alatt vagy pedig a redukció után, savval vagy bázissal.
Az o-nitro-benzil-észtert fotolízissel alakíthatjuk a megfelelő szabad karbonsavvá.
Egyes észtercsoportokat bázissal végzett hidrolízissel hasíthatunk le. Ilyenek az acetil-metil- és az acetoxi
- metil - észtercsoportok. Olyan észterező csoportot is használhatunk, amely fiziológiai körülmények között távolítható el, azaz az észterező csoport in vivő lehasítható, és ekkor a szabad karbonsav vagy annak sója képződik. Ilyenek például az aciloxi-metil- és az aciloxi - etil - észterek, így az acetoxi - metil-, Γ - acetoxi
- etil- vagy pívaloiloxi - metil - észter; az 5 - metil dioxalen - 2 - on - 4 - il - metil - észter; az amino alkanoiloxi - metil - észter, így a gliciloxi - metil-, L valiloxi - metil- vagy L - leuciloxi - metil - észter; ftalidilészter; Γ - (alkoxi - karboniloxi) - etil - észter, így Γ - (metoxi - karboniloxi) - etil- vagy Γ - (etoxi
- karboniloxi) - etil - észter; adott esetben helyettesített 2 - amino - etil - észter, így 2 - (dictil-amino) - etilvagy 2 - (1 - morfolino) - etil - észter; ahol az acil- és az alkanoilcsoportok 2-12 szénatomosak.
Előnyös észterek a következők: p - nitro - benzil-, ftalidil-, pívaloiloxi - metil-, etoxi - karboniloxi - mell·, 5 - metil - dioxalen - 2 - on - 4 - il - metil-, acctil-mctil-, acctoxi-mclil-, Γ - acetoxi - etil-, Γ acetii - etil- vagy 1’ - (etoxi - karboniloxi) - etil - észter.
Az (I) általános képletű vegyület vagy bármelyik más, itt leírt szabad karbonsav észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad karbonsavat egy alkohollal, fenollal vagy ezek reakcióképes származékával reagáitatjuk. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között vitelezzük ki, hogy elkerüljük a gyürürendszer elhasadását. Például semleges vagy enyhén savas vagy enyhén bázikus reakciókörülményeket alkalmazunk — 70 és + 35 °C közötti hőmérsékleten.
Az alkohollal képzett észtert úgy is előállíthatjuk, hogy az alkoholnak valamelyik reakcióképes származékát, például halogcnídjct, így kioridját, bromidját vagy jodidját, vagy egy szulfonil-származékát, így a mezil- vagy tozilcszterét a karbonsav sójával, így fgy alkálifém- vagy alkáli földfémsójával, például litii: η-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumsójával vagy egy ammóniumsójával, így trictil-ammóníumsr/ával reagáitatjuk. Oldószerként előnyösen egy hely,ltcsi:clt szulfoxidot vagy amidot, például dimctilszulfoxiJot, dimetilformamidot vagy hexametil - foszforsav ‘riamidot használunk. Az észtert úgy is előállíthatjuk, hogy a karbonsavat az alkohollal vagy a fenollal kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jecnlélébcn reagáitatjuk.
A 2-cs helyzetű szabad és észlerezctt karbonsavcsoporttal kapcsolatban fentebb kifejtettek azokra a szabad és észterezett karbonsavcsoportokra is vonatkoznak, amelyek R1 szubsztituensként vagy az R1 czubsztiluens részeként vannak jelen.
Amint arra fentebb már utaltunk, az (1) általános í.épletü vegyület 8-as helyzetű hidroxilcsoportját is észterczhcljük. Előnyösen olyan észtercsoportot alakítunk ki, amely in vivő eltávolítható, azaz olyan észtercsoportot, amely fiziológiai körülmények között eltávolítható, és a szabad hidroxilcsoport képződik. Alkalmas észterező csoportok erre a célra például az R,CO- általános képletű csoportok, ahol R„ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, célszerűen metil-, etilvagy tercier - butil - csoport. Különösen előnyösen, Rz jelentése metilcsoport.
A vegyületben a 8-as helyzetű észtercsoport lehet az egyetlen észtercsoport, vagy ez a 2-es helyzetű karbonsavésztercsoport és/vagy R1 helyén vagy R1 részeként jelenlevő karbonsavésztercsoport mellett lehet jelen.
A 8-as helyzetű hidroxilcsoportot szerves savval reagáltatva, önmagában ismert módon alakíthatjuk észterré. Célszerűen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak (la) általános képletű észterét egy aktivált savszármazékkal, például savanhidriddel reagáitatjuk. Ebben az esetben a reagáltatást előnyösen katalizátor, például 4 - (dimetil amino) - piridin - jelenlétében folytatjuk le. .
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezeknek a 2-es helyzetű karboxilcsoporton észterezett származékai, ha cszterczett 8-as helyzetű hidroxilcsoporttal rendelkeznek, antibakleriális és/vagy béta - laktamáz - gátló tulajdonságúak, különösen annak következtében, hogy a 8-as helyzetű észtercsoport észteráz enzimekkel in vivő elhasitható. Emellett a 8-as helyzetű hidroxilcsoport észterezése fokozza a felszívódás mértekét orátis beadás esetén.
A találmány értelmében a sóképzésre alkalmas csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit is előállíthatjuk. A sók célszerűen fiziológiailag elviselhető sók, például alkálifém- vagy alkáli föld fémsók, így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók és szerves aminokkai képezett sók.
Az (I) általános képletű szabad karbonsav sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad karbonsavat a megfelelő bázissal reagáitatjuk oldószerben, célszerűen olyan körülmények között, amikor a képződő só kiválik. Előnyös bázis a sóképzéshez a 2 - etil - hexánsav káliumsó.
Észterből úgy állíthatunk elő közvetlenül sót, hogy
197 014 alkalmas reakciókörülmények között bázis jelenlétében hasítjuk le az észtercsoportot. így az észtert, például a p - nitro - benzil - észtert katalitikus redukciónak vethetjük alá egy vizes/szerves oldószerben, például vízben, etilacetátban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, fémsó, célszerűen fém-hidrogen-karbonát jelenlétében, amelyet ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben használunk. Ekkor közvetlenül a sót kapjuk.
A (IV) általános képletű közbenső terméket illetve az (I) általános képletű vegyületet az A. rcakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletekben X, R, R1 és R4 jelentése a fenti, R13 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport, R*4 és R15 jelentése, egymástól függetlenül, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. R4 előnyös jelentései szintén a fent megadottak.
A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (X) általános kcpletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X cs R4 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket az R15 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal, például egy (XI) általános képletű savhalogeniddel, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom, reagáltatjuk.
Jóllehet számos klór-tionohangyasav-fenilészter ismert, egyes (X) általános képletű vegyületeket korábban még nem írtak le. Ezeket az ismert vegyületek előállítására leírtakkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő, lásd például a következő szakirodalmi helyeket: Rivier és Schalch, Helv. Chem. Acta, 6, 605 (1923); Reich és Martin, Chem. Berichte, 98, 2063 (1965).
A (X) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatjuk a (VI) általános képletű vegyülettel. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek a pK„-értéke nagyobb vagy egyenlő mint 20. Ilyen bázis előnyösen egy fémtartalmú amin, például lítium diizopropil - amid, lítium - hexametil - díszilazid, lítium - 2,2,6,6 - tetrametil - piperidid, lítium - ciklohexil - izopropilamid vagy nátrium-amid.
A reakciót általában aprotikus szerves oldószerben,. mint oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen egy! éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban,! dioxánban, glimben vagy diglimben folytatjuk le. Azi alkalmazott reakcióhőmérséklet például -120 ési + 30 ’C közötti, előnyösen —78 és —20 ’C közötti. :
A (VI) általános kcpletű vegyület minden móljára számítva a bázisból például 1-3 mólt, előnyösen' 1,5-2,5 mólt használunk. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen 1 — 1,5 mól, különösen előnyösen 1-1,1 mól mennyiségben használjuk a (VI) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva.
A reagáltatást a következőképpen végezhetjük: A bázist hozzáadjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyületek oldatához keverés közben, vagy a (VI) általános képletű oldatához, közömbös atmoszférában, keverés közben adjuk hozzá a bázist, majd pedig a (X) általános képletű vegyület ugyanilyen vagy más oldószerrel készült oldatát.
Az aktivált savszármazékot, előnyösen a (XI) általános képletű yegyületet célszerűen a (VI) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapott elegyhez adjuk hozzá, előnyösen 1-2 mólekvivalens mennyiségben, a (VI) általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A reagáltatást célszerűen — 40 és +40°C közötti hőmérsékleten végezzük, és a (XI) általános képletű vegyületet olyan hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyületek közötti reakció lejátszódott, majd pedig melegítést alkalmazunk, vagy a feldolgozást ezen a hőmérsékleten végezzük.
A képződő (VII) általános képletű vegyület -SCOR15 általános képletű csoportjának konfigurációja E vagy Z lehet a — COOR általános képletű csoporthoz képest. (Az E és Z jelölés definícióját illetően lásd Allingcr és munkatársai, Organie Chcmistry, Worth, New York, 1971, 142. oldal). A képződő izomereket szétválaszthatjuk a következő reakciólépés elvégzése előtt, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerkeveréket reagáltatjuk tovább, mivel mindkét izomer az (I) általános képletű vegyületet szolgáltatja.
Előnyös, ha a (VI) általános kcpletű R13 hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, amely megakadályozza, hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletű vegyülettel. A (VII) általános képletű vegyületből azután a védőcsoportot eltávolítjuk, hogy biztosítsuk a végtermék kívánt 5R sztereokonfigurációját. A védőesoportot bármilyen ismert módon eltávolíthatjuk, amikor is a (Vili) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyös R13 csoportok azok, amelyek összeférhetők a (VII) általános képletű vegyület szintézisénél alkalmazott reakciókörülményekkel, és amelyek azután olyan reakciókörülmények között távolíthatók el, amelyek között a képződő (Vili) általános képletű vegyület stabil marad.
Azt tapasztaltuk, hogy a (VIII) általános kcpletű vegyület gyakorlatilag stabil protonforrás, például sósav, vizes sósav vagy vizes hidrogén-fluorid jelenlétében. Ennek megfelelően az előnyös R13 hidroxilcsoportot védő csoportok egyik típusa az, amely savas közegben eltávolítható. Ilyen csoportok a szakirodalomból ismertek, ilyenek például a következők: tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranil-csoport, acetál- vagy ketálcsoport, például egy (i) általános képletű csoport, ahol R17 és R18 azonos vagy különböző, és a jelentésük hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és RIS a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 szénatomos cik.loalk.ilgyűrüt képeznek, R19 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R19 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, illetve az oxigénatommal együtt, tetrahidropiranil gyűrűt képeznek.
R13 szililélert is jelenthet, például olyan szililétert, amelynél a szilíciumatomhoz legfeljebb három szubsztituens kapcsolódik, amelyek előnyösen összesen legfeljebb 24 szénatomosak. A három szubsztituens lehet azonos vagy különböző, és jelenthet alkil-, alkenil-, cikoalkil-, fenil- vagy fenil - alkil - csoportot, amelyek lehetnek szubsztiluálatlanok vagy a lentiek szerint szubsztituáltak. A szililcsoport lehet például egy -SiR8R9R10 általános képletű csoport, ahol R8, R9 és R10 jelentése a fenti, azaz azonosak vagy különbözőek lehetnek, s a jelentésük kisszénatomszámú alkilcsoport vagy fcnilcsoport lehet. így a szililcsoport
-5197 014 lehet például trimetil - szilil-, trietil - szilil-, difenil tere - butil - szilil-, dimetil - tere - butil - szilil- vagy metil - difenil - szilil - csoport,
R13 jelentése sztannilcsoport is lehet, például olyan, amely legfeljebb 24 szénatomos és három szubsztituenst tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözőek, és a jelentésük alkil-, alkenil-, cikloalkil-, alkoxi-, fenoxi-, fenil- vagy fenil - alkil - csoport, amely utóbbiak lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak. így a sztannilcsoport lehet egy SnR20R21R22 általános képletű csoport, ahol R20, R21 és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámú alkilcsoport, azaz a sztannilcsoport például tri - (n - butil) sztannil - csoportot jelent. (Kisszénatomszámú csoporton a leírásban legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk.)
R13 jelentése előnyösen tetrahÍdropiranil-, 2 - metoxi - prop - 2 - il-, trimetil - szilil-, trietil - szilil-, vagy célszerűen tercier - butil - dimetil - szilil - csoport.
Az ilyen típusú védőcsoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1 — 2 M, előnyösen 0,5 M sósavval vagy például 6 M sósavval tetrahidrofuránban [vő. 881 012 sz. belga szabadalmi leírás]; (n— Bu)4NF reagenssel savas közegben, például ecetsavban fvö. 882 764 sz. belga szabadalmi leírás]; vagy vizes hidrogénfluoriddal például acetonitril jelenlétében [vö. J. Chem. Soc. Perkin I, 2055 (1981)].
Λ képződő, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes a szén-kén kötés elhasítására és klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakirodalomból ismertek. Közülük megemlíthetjük a molekuláris klórt, a szulfuríl-kloridot, a tercier - buti! - hipokloritot és a cianogén - kloridot.
A reakciót rendszerint - 60 és + 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, általában olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely nem protikus és közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Ilyen oldószerek például a következők: éter, szénhidrogén vagy halogénezett szénhidrogén, így dioxán, benzol, kloroform vagy diklór-metán. Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk.
Λ halogénezést például klórral végezzük kloroformban vagy benzolban, vagy tercier - butil - hipoklorittal benzolban. Az utóbbi két esetben a reakcióhőmérséklet előnyösen 5-20 ’C, általában 5- 10 ’C. Rendszerint 1 - 2 mól klórt alkalmazunk 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre [vö. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93. 6267 (1971) és P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., J979, 663],
A kapott (IX) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében alakíthatjuk át a (IV) általános képletű vegyületté. A reakcióhoz olyan bázist használunk, amely nincs kihatással a -COXR4 általános képletű csoportra. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém-, így nátrium- vagy káliumkarbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid; primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzilamin; alkálifém-alkoholát, így nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek a pK,értéke 5-9 közötti, így imidazoí, piridin vagy helyettesített piridin, például alkil-, amino- vagy alkil- amino - csoporttal helyettesített piridin, így 4 - metil piridin vagy 4 - (dimetil - amino) - piridin. Különösen előnyös bázis az iniidazol.
A reagáltatást általában valamely oldószerben vagy hígítószerben végezzük. Sokféle oldószert vagy hígítószert használhatunk erre a célra, feltéve, hogy közömbös az alkalmazott reakciókörülmények között. Alkalmas oldószerek cs hígítószerck például a következők: oxigéntartalmú szénhidrogének, így alkoholok, amelyek legfeljebb 4 szénatomosak, mint az etanol; éterek, amelyek például legfeljebb 4 szénatomosak, mint a dietil-éter, továbbá tetrahidrofurán vagy diósán; ketonok, amelyek például legfeljebb 4 szénatomosak, így az aceton vagy metil - etil - keton; észterek, így a metil-acetát vagy etil-acetát; amidok, így a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; klóro?ott szénhidrogének, így a kloroform, diklór-metán vagy szén-tetraklorid; aromás szénhidrogének, így benzol vagy toluol; továbbá egyéb oldószerek, mint az acetonitril vagy nitro-metán. Két vagy több oldószer elegyét is használhatjuk, és az oldószereket előnyösen vízzel elegyítve alkalmazzuk. Célszerűen egy ' ízzel elegyedő oldószert használunk 5 — 20 térfogat % vízzel együtt.
A reagáltatást általában 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-20 ’C között folytatjuk le.
Egy (ÍV) általános képletű vegyületet a fentebb leírtak szerint alakíthatunk át egy (I) vagy (la) általános képletű vegyületté.
Λζ (l) általános képletű vegyületet vagy az (la) éltalános képletű észtert a B. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. A képletekben R, R1, R3, R13, R14 és R15 jelentése a fenti, R23 jelentése larboxilcsoportot védő csoport.
A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterriéket egy olyan aktivált karbonsav-származékkal rergáltathatjuk, amely tartalmazza az R15 csoportot, például egy (XI) általános képletű acil-halogeniddel. Ilyen módon a (XII) általános képletű vegyületet kapjak. Ezeket a reakciókat hasonló módon hajtjuk végre, mint az Λ. rcakcióvázlatnál a megfelelő (VI) cs (X) általános képletű vegyületek reakcióját, majd pedig a (XI) általános képletű vegyülettel való reagáltatást a (VIÍ) általános képletű vegyület előállítása céljából.
A (XII) általános képletben R23 jelentése karboxilcsoportol védő csoport, és előnyösen olyan védőcsoportot alkalmazunk, amely hasonló körülmények között távolítható el, mint a hidroxilcsoportot védő R13 csoport, azaz célszerűen savas körülmények között. Néhány ilyen védőcsoportot a (VII) általános képletű vegyülettel kapcsolatban soroltunk fel. R23 előnyösen szililcsoportot jelent, például olyan csoportot, amilyent az R13 szubsztituenssel kapcsolatban leírtunk. Célszerűen R13 jelentése difenil - tercier - butil - szilil - csoport.
A (XII) általános képletű vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté, miközben egyidejűleg eltávolítjuk a két védőcsoportot (R13 és R23).
A (XIII) általános képletű vegyületet hasonló módon klórozhatjuk, mint az A reakcióvázlat szerint a (VIII) általános képletű vegyületet. A képződő (XIV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében alakit-611 hatjuk az (V) általános képletű vegyületté, és így a (II) általános kcpletü vegyületet kapjuk.
Az (V) általános kcpletü vegyületet a fentebb ismertetett módon alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyületté, majd pedig az(I) vagy (la) általános képletű vegyületté.
Mind az A., mind a B. reakcióvázlaton bemutatott eljárásoknál egyes esetekben előnyös lehet, ha a karboxilcsoportot védő R csoportot az (la) általános képletű vegyület kialakításáig megtartjuk. A karboxilcsoportot védő R csoport jelentése a fenti, előnyö-, sen pedig p - nitro - benzil - csoportot jelent. Más esetekben viszont, például amikor egy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, kívánatos lehet, hogy R jelentése hidrogénatom legyen. A karboxilcsoportot védő R csoportot a rcakciósor bármelyik alkalmas pontján eltávolíthatjuk a 2 - karboxil - csoportról.
Kívánt esetben úgy is eljárhatunk, hogy egy kapott (la) általános képletű észtert a szabad karbonsavvá vagy annak sójává alakítunk; vagy az (I) általános képletű karbonsav egy sóját a szabad karbonsavvá alakíthatjuk.
Mindegyik esetben a só célszerűen egy fiziológiailag elviselhető só.
Mind az A., mind pedig a B. reakcióvázlat bármelyik lépésében a kívánt vegyületet elkülöníthetjük a reakcióelegyből, és kívánt esetben tisztíthatjuk a szerves vegyületek tisztításánál szokásos módszerekkel, például kromatográfiával és kristályosítással.
Amint arra fentebb már utaltunk, a különféle közbenső termékek különböző izemerek keverékei alakjában képződhetnek. Ezeket az izomerkeverékeket szétválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk a szintézis bármelyik lépésénél, vagy az izomerkeveréket önmagában használhatjuk fel a következő reakciókhoz.
Egy (VIII) vagy (XIII) általános képletű vegyület 4R-izomerjének klórozása túlnyomórészt a (IX) illetve (XIV) általános képletű vegyület 4S-izomerjét eredményezi. A (IX) és (XIV) általános képletű vegyületnél a 4S- és 4R-izomerek aránya függ a klórozószcrtől és az alkalmazott reakciókörülményektől, és általában 3 : 1 és 18 : I között van. A 4R- és 4Sizomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton. A (IX) és (XIV) általános képletű vegyületeknél E/Z izoméria is fennáll a kettőskötésncl, és egyes cselekben a (IX) vagy (XIV) általános képletű klórozott termékeket gyakorlatilag tiszta Evagy Z-izomer alakjában kapjuk. Máskor viszont E/Z izomerelegyet kapunk, és kívánt esetben a 4R- és 4S-izomereket tovább választhatjuk szét az egyes Eés Z-izomerekre. Általában nincs szükség az E- és Z-izomerek szétválasztására, előnyös azonban, ha a 4R- és 4S-izomereket elválasztjuk a (IV) illetve (V) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, tekintettel arra, hogy a 4S-izomert alakítjuk át bázissal a kívánatosabb (IV) vagy (V) általános képletű 5R-izomerré, majd pedig az (I) vagy (la) általános képletű vegyületté.
Amint azt fentebb már említettük, valamely (I) általános képletű vegyűletnek R- és S-szlcreoizomcrjei lehetnek, egymástól függetlenül az 5-ös, 6-os és 8-as helyzetű szénatomoknál. A két vagy több izomer vegyületet tartalmazó keveréket kívánt esetben rezolválhatjuk, vagy egy (I) általános képletű vegyületet
12 _ izomerclegy alakjában használhatunk fel. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol az 5-ös helyzetű szénatom sztereokonliguráeiója R, a természetben előforduló penicillineknek és cclalosporinoknak megfelelően, a 6-os helyzetű szénatom konfigurációja S, a 8-as helyzetűé pedig R.
Az (I) általános képletű vegyületek cs sóik béta laktamáz - inhibitorok, és a vegyületek általában ellenállnak a Gram-pozitív organizmusok, például a Staphylococcus aureus, és a Gram-negatív organizmusok, például az Entcrobacter cloacae által termelt béta-laktamázok behatásának. A vegyületek emellett antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek a kezelésére. Ilyen bakteriális fertőzések a Grampozitív cs Gram-negatív baktériumok, például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Escheríchia coli, Pseudomonas aeruginosa és Proteus morganii által okozott fertőzések. E törzsek némelyike penicillin-rezisztens.
A találmány szerint olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely hatóanyagként valamely (I) általános kcpletü vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy két vagy több ilyen anyag keverékét tartalmazza, s a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmas vivöanyagot is tartalmaz. A gyógyászati készítményben egy vagy több egyéb gyógyászatilag aktív anyag is jelen lehet, például egy másik antibakteriális hatású anyag, célszerűen olyan, amelyik bcta-laktámgyürüt tartalmaz.
A gyógyászati készítmény enterális vagy parenterális beadásra alkalmas lehet, például olyan formájú, amely orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan beadható, így tabletta, kapszula, szirup, steril befecskendezhető vagy infúziós oldat.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, amely előnyösen 10 — 2000 mg hatóanyagból áll. A hatóanyagból a napi dózis általában 20-8000 mg, több, rendszerint legfeljebb 4 részletben.
A találmány szerint tehát az (1) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy észterét a bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző izomerek alakjában fordulhatnak elő, A találmány kiterjed valamennyi izomer előállítására, akár elkülönített izomerekről, akár két vagy több izomer elegyéről van is szó.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek R* helyén bázisos csoporttal, például karboxil - amino-, karbamoil - alkil - karbamoil- vagy hasonló csoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmaznak, aminosav- vagy peptid-származékoknak tekinthetők. Ilyen vegyületek például az alábbiak:
(1) 5R,3 - [3 - (N - karbamoil - metil - karbamoil)
- fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav;
(2) 5R,3 - [4 - (N - karbamoil - metil - karbamoil)
- fenoxi] - 6S - (IR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo[3,2,0Jhcpt - 2 - én - 2 - karbonsav és (3) 5R,3 - [4 - (N - (N - karbamoil - metil) - karbamoil - metil) - karbamoil) - fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi
- etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2
- én - 2 - karbonsav.
-713
197 014
Előnyős (I) általános képletű aminosav- és peptidszármazékok azok, ahol a 3-as helyzetű szubsztituens láncvégi karbamoilcsoportot tartalmaz, különösen a fenti (1)-(3) vegyület. Előnyösek még az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(4) 5R,3 - (4 - (N - hidroxi - karbamoil) - metil karbamoil - fenoxi] - 6S - (1R - hidroxi - etil) - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0] - hept - 2 - én - 2 karbonsav;
(5) 5R,3 -(4-((1 - karbamoil - 2 - hidroxi - etil) karbamoil - fenoxi] - 6S - (IR - hidroxi - etil) - 7 - oxo
- 4 - tia - I - azabiciklo[3,2,0] - hept - 2 - én 2 karbonsav;
(6) 5R,3 - [4 - ((ciano - metil) - karbamoil) - fenoxi]
- 6S - (ÍR - hidroxi - etil - 7 - oxo - 4 - tia - 1 azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav; és (7) 5R,3 - [4 - ((2 - amino - etil) - karbamoil) fenoxi] - 6S - (ÍR - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav.
Mindegyik felsorolt esetben az előnyös vegyület a szabad karbonsav vagy annak egy sója vagy a 8-as helyzetű észtere.
A fenti előnyös vegyületek célszerű sói illetve észterei a fiziológiailag elviselhető sók illetve a fiziológiai körülmények között az észteráz enzim hatására eltávolítható észterek.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (2,4,5 - triklór -fenil) - észter
8,37 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát hozzáadtuk 120 ml vízmentes acetonitrilben oldott 9,00 g 2,4,5 - triklór tiofenolhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük, miközben 3,41 ml piridint csepegtettünk hozzá 10 perc alatt. A keverést a reakció befejeződéséig folytattuk, ekkor etilacetátot adtunk hozzá, és az oldatot vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk.
Ilyen módon 15,36 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-speklrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,30 (3H, szingulett), 7,10-8,30 (2H, multiplett), 7,28, 8,11 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
2. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenil)
- észter
4,96 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácscpcgtettük 5,0 g pentafluor-ttofcnol, 2,1 ml piridin, 50 mg 4 - N,N - dimetil - amino - piridin és 75 ml vízmentes diklórmetán elegyéhez, miközben az elegyet 5 °C körüli hőmérsékleten tartottuk jeges fürdőbe történő bemerítéssel. Hagytuk, hogy a reakcióelegy egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegedjen fel, és a szerves oldatot 2 M vizes sósav-oldattal, utána telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatlal, vé8 gül vízzel mostuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 8,79 g cim szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vma,-értékek: 1765, 1700, 1685, 1638 cm'1.
MMR-speklrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,33 (3H, szingulett), 7,28, 8,06 (4H, AA’BB', J=9 Hz).
3. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - fenil - észter
4,67 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 40 ml vízentes acetonitrillel készült oldatához 4,06 g réz(I) - tiofenolátot adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtöttük és az oldószert ’ákuumban lepároltuk. A maradékot etilacetátban felvettük, szűrtük, híg ammóniumhidroxíd-oldattal, majd vízzel, végül vizes nátriumkloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 5,53 g cím szerinti tioészterí kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,30 (311, sziuguletl), 7,00-7,60 (5H, multiplett), 7,14, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
4. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - klór - fenil)
- észter
21,6 g 4 - klór - tiofenolt 500 ml vízmentes acetonitrílben odottunk, és hozzáadtuk 29,7 g 4 - acetoxi benzoil - klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatát. \ reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük, miközben 12,1 ml piridint csepegtettünk hozzá gyors ütemben. Amikor a reakció lejátszódott, az oldószer főtömegét vákuumban lepároltuk, a maradékot pedig megosztottuk etilacetát és víz között. Az elválasztott szerves fázist vízzel és vizes nátriumkloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk.
Ilyen módon 41,0 g cím szerinti tioésztert kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában, MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,31 (3H, szingulett), 6,95-7,55 (4H, multiplett), 7,15, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
5. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - fluor - fenil)
- észter
7,74 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 40 ml acetonitrilben oldott 5,00 g 4 - fluor - tiofenolhoz adtuk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdővel 5 ’C-ra hütöttük le, cs keverés közben hozzácsepegtettűnk 3,15 ml piridint. Az elegyet 1 órán át 5 ’C-on kevertük, majd hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és további 2 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot megosztottuk etilacetát és víz kö-815
197 014 zött, és az elválasztott szerves fázist egymás után vízzel, híg sósav-oldattal és ismét vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 10,81 g cím szerinti tioésztert kaptunk halványsárga szikírd anyag alakjában. MMR-spcktrum (deulerokloroform) dcita-crfékck:
2,31 (3H, szingulett), 6,85—7,65 (4H, multiplett), 7,19, 8,01 (4H, AA’BB’, J = 8,5 Hz).
6. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - metoxi - feni!)
- észter
7,06 g 4 - acetoxi * benzoil - klorid 15 ml vízmentes acetonitrillcl készített oldatát 60 ml vízmentes acetonitrilben oldott 5,00 g 4 - metoxi - tifenolhoz adtuk, és az elegyhez keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 2,83 ml piridint. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, további 2 órán át kevertük, majd az illékony oldószereket vákuumban lepároltuk. A maradékot megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist elválasztottuk, vízzel, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyers maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilíciumdioxid töltet, eluálószer: etilacetát és hexán elegyei).
Ilyen módon 8,84 g tiszta cím szerinti tioésztert kaptunk halványsárga hab alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,29 (3H, szingulett), 3,76 (3H, szingulett), 6,80-8,15 (4H, multiplett), 7,15, 7,94 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
8. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (2 - metil - prop
- 2 - il) - észter
3,00 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 10 ml vízmentes acctonitrillel készített oldalát 35 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendált 2,53 g réz(I) - (2 - metil - prop
- 2 - il) - tioláthoz adtuk erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet 3,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt a nedvesség kizárásával. Lehűtés után az oldószert lepároltuk, a maradékot 50 ml clilaectátban felvettük, szűrtük, a szürletet hideg híg vizes ammóniumhidroxid-oldaltal, majd vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk.
Ilyen módon 3,44 g cím szerinti tioésztert kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmnx-értékek: 1773, 1659 cm-1
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,62 (9H, szingulett), 2,33 (3H, szingulett), 7,23, 8,07 (4H, AA’BB’, J = 8,5 Hz).
9. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (2.4,5 - triklór
- fenii) - észter g 4 - acetoxi - tiobenzoesav - S - (2,4,5 - triklór
- fenii) - észtert tetrahidrofuránban 25 ml 5,6 M sósav-oldattal kezeltünk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban lepároltuk, és a maradékot oszlopon kromatografálva tisztítottuk (szilíciumdioxid töltet, eluálószer: etilacetát és hexán elegyei).
Ilyen módon 5,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d8 - tetrahidrofurán) delta-értékek 6,22 (IH, széles szingulett), 6,8-8,2 (6H, multiplett).
7. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - fenii)
- észter
3,33 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid 20 ml vízmentes diklór - metánnal készült oldatát 10 perc alatt hozzáadtuk 2,06 g 4 - ciano - tiofenol, 1,45 ml piridin, 25 mg 4 - N,N - dimetil - amino - piridin és 30 ml vízmentes diklórmelán elegyéhez, 5 ’C-on, keverés közben. A reakcióelegyet kevertük és hagytuk, hogy egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegedjen fel. A szerves oldatot 2 M vizes sósav-oldattal, telített vizes nátrium - hidrogénkarbonát - oldattal, végül vízzel mostuk, vízmentes magnéziurnszulfáton szárítottuk, és bepároltuk.
Ilyen módon 4,53 g cím szerinti tioésztert kaptunk. Infravörös spektrum (Nujol) vm„-értékek: 2220, 1757, 1672 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,31, 8,24 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz), 7,40-7,85 (4H, multiplett).
10. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenii)
- észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 9. példában, azzal az eltéréssel, hogy 9,32 g 4 - acetoxi - tiobcnzocsav - S - (pentafluor - fenii) - észterből indultunk ki. így 6,32 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 5,70 (IH, széles szingulett), 6,98, 8,05 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
11. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - fenii - észter
A 9. példában leírt módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy 5,53 g 4 - acetoxi - tiobenzoesav - S fenii - észterből indultunk ki. így 4,08 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 7,06 8,03 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
-917
197 014
12. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (4 - klór - fenil)
- észter
A 9. példában ismertetett módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy 10,5 g 4 - acetoxi - tiobenzoesav S - (4 - klór - fcnil) - észterből indultunk ki. így 5,87 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform -d6-aceton) delta-értékek: 7,48 (5H, széles szingulett), 6,96,7,95 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
13. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (4 - fluor - feni!)
- észter
A 9. példában megadott módon jártunk cl, azzal az eltéréssel, hogy 13 g 4 - acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - fluor - fenil) - észterből indultunk ki. így 8,71 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 6,8-8,15 (9H, széles multiplett).
• tiobenzoesav - S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észterből indultunk ki. így 1,55 g 4 - hidroxi - tiobenzoesav S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észtert kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,57 (9H, szingulett), 6,03 (IH, széles szingulett), 6,86-7,85 (4H, AA’BB', J = 9 Hz).
17. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (2,4,5 - triklór - fenil) - észter
5,4 g 4 - (hidroxi) - tiobenzoesav - S - (2,4,5 - triklór fenil) - észter 70 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához - 20 °C-on 3 ml vízben oldott 0,78 g nátriímhidroxidot és 1,85 ml tiofoszgént adtunk. Hagyjuk, hogy az oldat szobahőmérsékletre melegedjen fel, :s további 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután vízmentes kalciumkloridon szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bcpárolluk. A visszamaradó szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegycit használva. Ilyen módon 3,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,10, 8,23 (6H, széles multiplett).
14. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (4 - metoxi - fenil)
- észter
Úgy jártunk el, amint azt a 9. példában leírtuk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 8,84 g 4 - acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - metoxi - fenil) észtert alkalmaztunk. Ilyen módon 5,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform - d6-aceton) delta-értékek : 3,70 (3H, szingulett), 6,8 - 8,08 (9H, széles multiplett).
15. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - fenil)
- észter
Mindenben úgy jártunk el, ahogyan azt a 9. példában leírtuk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2,36 g 4 - acetoxi - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - fenil) - észterből indultunk ki. Ilyen módon 1,77 g 4 - hidroxi - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - fenil) észtert kaptunk.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-érték: 6,9-8,2 (9H, széles multiplett).
16. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észter
Mindenben úgy jártunk el, amint azt a 9. példában ismertettük, azzal az eltéréssel, hogy 1,93 g 4 - acetoxi
18. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (penta - fluor - fenil) - észter
6,82 g 4 - hidroxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor fenil) - észter 120 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához 2,4 ml tiofoszgént adtunk, majd a kapott oldatot 3 ml vízben oldott 0,85 g nátriumhidroxiddal kezeltük 10 percig, erőteljes keverés közben. A keverést további 2 órán át folytattuk, ekkor az oldathoz kaiciumkloridot adtunk, és további 1 órán át kevertük. Szűrés és bepárlás után 7,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk homogén olaj alakjában.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 1755, 1735 cm1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,34, 8,12 (4H, AA’BB’, J = 8,5 Hz).
19. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - fenil - észter
1,55 g nátriumhidroxid 150 ml vízzel készült oldatát erőteljes keverés közben hozzácsepegtettük 8,8 g 4 hidroxi - tiobenzoesav - S - fenil - észter, 3,70 ml tiofoszgén és 250 ml kloroform elegyéhez, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztottuk, vízzel cs vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. Ilyen módon 11,57 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax= 1665 cm1.
-1019
197 014
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,28, 8,14, (411, AA’BB’, J-9 Hz), 7,40-7,58 (5H, multiplett).
20. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - klór - fenil) - észter
1,28 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatát 10 perc alatt hozzácsepegtettük 7,06 g 4 - hidroxi tiobenzoesav - S - (4 - klór - fenil) - észter, 3,09 g tiofoszgén és 100 ml kloroform elegyéhez, erőteljes keverés és hűtés közben. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük, cs a szűrletet további 30 percig kalciumkloriddal kezeltük. Szűrés és a szűrlet bepárlása után 7,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,18-7,57 (4H, multiplett), 7,31, 8,15 (4H, AA’BB', J = 9 Hz).
21. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - fluor - fend) - észter
1,20 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát 10 perc alatt hozzácsepegtettük 6,30 g 4 - hidroxi tiobenzoesav - S - (4 - fluor - fenil) - észter, 2,90 ml tiofoszgén és 100 ml kloroform 10 °C-ra hűtött és erőteljesen kevert elegyéhez. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük, és további 30 percig kevertük kalciumkloriddal. A szűrt oldatot ezután bepárolva 3,41 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmai-érték:
1669 cm” *.
MMR-spektrum (deuterokloroform) dclta-crtékek: 6,88-7,61 (4H, multiplett), 7,19, 8,05 (4H, AA’BB’, J = 9Hz).
22. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - metoxi - fenil) - észter
1,01 g nátriumhidroxid 2 ml vízzel készült oldatát hozzáadtuk 5,50 g 4 - (hidroxi) - tiobenzoesav - S - (4 - metoxi - fenil) - észter, 2,42 njl tiofoszgén és 75 ml kloroform hideg (10 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletű) clcgyéhcz. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertük erőteljesen, szobahőmérsékleten, majd a szűrt oldatot kalciumkloriddal kezeltük további 30 percig. A szűrt oldatot bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyeit használva. Ilyen módon 2,75 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmaI-érték:
1670 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 3,74 (3H, szingulett), 6,75-7,52 (6H, multiplett), 7,85 - 8,28 (2H, multiplett).
23. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - fenil) - észter
566 mg nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát hozzácscpcglcltük 3,00 g 4 - hidroxi - tiobenzoesav S - (4 - ciano - fenil) - észter, 1,35 ml tiofoszgén és 60 ml kloroform elegyéhez erőteljes keverés közben. A keverést 2 órán át folytattuk, a reakcióelegyet szűrtük, a szűrletet kalciumkloriddal kezeltük, és további 30 percig kevertük. Szűrés és bepárlás után 3,66 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 2225, 1674 cm1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,26 8,20 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz), 7,40-7,85 (4H, multiplett).
24. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észter
1,55 g 4 - hidroxi - tiobenzoesav - S - (2 - metil prop - 2 - il) - észter 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát 5 perc alatt hozzáadtuk 295 mg porított nátriumhidroxid 30 ml vízmentes benzolos szuszpenziójához, erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet további 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 0,84 ml tiofoszgént adtunk hozzá egy részletben, és a keverést további 1,5 órán át folytattuk. Az elegyet szűrtük és bepároltuk. Ilyen módon 1,92 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmai-értékek: 1661, J 600 cm “1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,63 (9H, szingulett), 7,25, 8,07 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz).
25. példa
- [3(S) - [(R) - Dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil! - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on
- ! - ii] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór -feniltio
- karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
3,60 g 2 - [3(S) - [1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop 2 - il - szililoxi - etil] - 4 - (R) - etiltio - azetidin - 2 on - 1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 3,69 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (2,4,5
- triklór - fenil) - észter és vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, - 40 °C-on, argon atmoszférában hozzáadtuk 3,93 ml hexametil-diszilazán,
11,7 ml 1,6 mólos hexános n - butil - lítium - oldat és vízmentes tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 20 percig kevertük -40°C-on, majd 1,98 ml trimetil
- acetil - bromidot adtunk hozzá. További 1 órán át kevertük -40 °C-on, majd az elegyet hideg 0,1 mólos vizes sósavba öntöttük, és éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres oldatokat telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig vizes nátriumklo11
-1121
197 014 rid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 4,29 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga ragacsos anyag alakjában.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm„-érték:
1767 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,02, 0,07 (6H, 2 szingulett), 0,80, 0,88 (9H, 2 szingulett), 1,06, 1,14 (9H, 2 szingulett), 1,14-1,44 (6H, muítiplctt), 2,52-2,84 (2H, multiplett), 3,20 — 3,29 (IH, multiplett), 4,20-4,38 (IH, multiplett),
5,21-5,54 (3H, multiplett), 7,10-7,82 (6H, multiplett), 7,94-8,26 (4H, multiplett).
26. példa
- [3(S) - (I(R) - Dimetil - 2 - melil - prop
- 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (pentfluor - fenil tio
- karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában megadott módon jártunk el 8,63 g 2 - [3(S) - (1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - I il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 9,43 ml hexametil - diszilazán, 7,87 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenil) - észter, 44,7 mmol n - butil - lítium és 4,75 ml trimetil - acetil bromid felhasználásával. így 8,34 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,05, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,82, 0,88 (9H, 2 szingulett), 1,24 (9H, szingulett), 1,7- 1,40 (6H, multiplett), 2,45-2,60 (2H, multiplett), 3,10-3,25 (IH, multiplett), 4,15-4,35 (IH, multiplett), 5,20-5,55 (3H, multiplett), 6,94-7,94 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,54-8,24 (4H, AA’BB', J = 8,8 Hz).
27. példa
- [3(S) - [ 1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - I - il] -3-(4- fenillio - karbonil - fenoxi)
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsao - (4 - nitro
- benzil) - észter
A 25. példában leírt módon jártunk el 540 mg 2 [3(S) - [! (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi
- etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - ccetsav
- (4 - nitro - benzil) - észter, 0,532 ml hexametil diszilazán, 415 mg 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tio benzoesav - S - fenil - észter, 2,52 mmol n - butil lítium és 0,3 ml trimetil - acetil - bromid felhasználásával. Ilyen módon 695 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01,0,02, (6H, 2 szingulett), 0,77,0,83 (9H, 2 szingulett), 1,03, 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,15-1,50 (6H, multiplett), 2,50-2,85 (2H, multiplett), 3,15 3,25 (IH, multiplett), 4,15 — 4,25 (IH, mu iplett), 5,20-5,45 (3H, multiplett), 6,85-7,60 (9H. multiplett), 7,90-8,25 (4H, multiplett).
28. példa
- [4 - (4 - Klór -feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 2 - [3(S) - [l(R) - dimetil - 2 - me.il - prop
- 2 - il - szililoxi - etil) - 4 - (R) - etil io - azetidin
- 2 - an - l - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában leírtak szerint jártunk el 4,60 g 2 [ 3(S) - [1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi
- etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 - il] - ecetsav
- (4 - nitro - benzil) - észter, 4,52 ml hexametil diszilazán, 3,52 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - klór - fenil) - észter, 21,4 mmol n - butil
- lítium és 2,53 ml trimetil - acetil - bromid alkalmazásával. így 7,38 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01, 0,02 (6H, 2 szingulett), 0,80, 0,88 (9H, 2 szingulett), 1,05, 1,06 (9H, 2 szingulett), 1,20-1,40 (6H, múltipielt), 2,55 - 2,95 (211, multiplett), 3,23 (111, kettős dublett, J = 3,3 Hz és 6,2 Hz), 4,15-4,40 (1H, multiplett), 5,20-5,45 (3H, multiplett), 7,10 7,65 (8H, multiplett), 7,95-8,30 (4H, multiplett).
29. példa
- [3(S) - [1 - (R) - Dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - l - il] - 3 - [4 - (4 - fluor - feniltio karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio - propénsao - (4 - nitro - benzil) - észter
Λ 25. példában ismertetett módon jártunk el 4,63 g 2 - [3(S) - [1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1
- il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 4,55 ml hexametil - diszilazán, 3,27 mg 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - fiuor - feni!) - észter, 21,6 mmol n - butil - lítium és 2,55 ml trimetil - acetil bromid felhasználásával. Ilyen módon 4,86 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,04, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,80, 0,87 (9H, 2 szingulett), 1,04 1,10 (9H, 2 szingulett), 1,18—1,38 (6H, multiplett), 2,48-2,90 (2H multiplett), 3,14-3,29 (IH, multiplett), 4,15-4,43 (IH, multiplett), 5,16-5,48 (3H, multiplett), 7,01-7,61 (8H, multiplett), 7,95 — 8,30 (4H, multiplett).
30. példa
- [3(S) - [ 1 - (R) - Dimetil - 2 - metil - prop
- 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin
- 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (4 - metoxi - feniltio karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában ismertetett módon jártunk cl 3,56 g 2 - [3(S) - [1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il -1223 .
197 014 szililoxi - etil] - 4 - (R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1
- il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 3,37 ml hexamclil- diszilazán, 2,75 g4 - (klór - tiokarboniloxi)
- liobcnzocsav - S - (4 - metoxi - fenil) - észter, 16 mmol n - butil - lítium és 2,31 g trimetil - acetil bromid felhasználásával. Ilyen módon 4,66 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01, 0,03 (6H, 2 szingulett), 1,06 1,14 (9H, 2 szingulett), 1,20-1,40 (6H, multiplett), 2,55-2,85 (2H, multiplett), 3,23 (111, kellős dublett, J - 2,6 Hz és 6,3 Hz), 3,84-3,86 (3H, 2 szingulett), 4,20-4,35 (IH, multiplett), 5,20-5,50 (3H, multiplett), 7,00-7,65 (8H, multiplett), 7,90-8,30 (4H, multiplett)
37. példa
- [4 - (4 - Ciano feniltio - karboníl) - fenoxij
- 2 - [3(S) - [ 1(R) - dimetit - 2 - inetil - prop
- 2 - il - szililoxi - etil] - 4 ( R) - etiltio - azetidin -2-on-l-il]-3-( trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában ismertetett módon jártunk cl 2,62 g 2 - (3(S) - (1(R) - dimetit - 2 - metil - prop - 2 - il szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 3,20 ml hexametil - diszilazán, 2,18 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (4 - ciano - feni!) - észter, 15,3 mmol n - butil - lítium és 1,80 g trimetil - acetil bromid alkalmazásával. így 2,67 gcim szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek. 0,04, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,77, 0,83 (9H, 2 szingulett), 1,07, 1,13 (9H, 2 szingulett), 1,18-1,40 (6H, multiplett), 2,45-2,90 (2H, multiplett), 3,10-3,28 (IH, multiplett), 4,15-4,33 (IH, multiplett), 5,15-5,50 (3H, multiplett), 6,80-7,48 (8H, multiplett), 7,67-8,20 (4H, multiplett).
32. példa
- [3(S) - [ 1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- ! - ilj - 3 - [4 - (2 - metil - prop - 2 - H
- tiokarbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában megadott módon jártunk el 5,00 g 2 - (3(S) - [1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on - 1 il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 5,47 ml hexametil - diszilazán, 3,88 g 4 - (klór - tiokarboniloxi)
- tiobenzoesav - S - (2 - metil - prop - 2 - il) - észter, 25,9 mmol n - butil - lítium és 1,99 ml trimetil - acetil
- bromid felhasználásával. Ilyen módon 3,92 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,01, 0,06 (6H, 2 szingulett), 0,79, 0,86 (9H, 2 szingulett), 1,04, 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,15-1,35 (6H, multiplett), 1,57 1,58 (9H, 2 szingulett), 2,54 — 2,88 (2H, multiplett), 3,17 — 3,27 (IH, multiplett),
4,15-4,40 (IH, multiplett), 5,20-5,45 (3H, multip1 lett), 7,04—7,88 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,57-8,23 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz),
33. példa
- [4(R) - Etiltio - 3(S) - {l(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór -feniltio - karboníl) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
3,03 g 2 - ]3(S) - [1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop 2 - il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór - feniltio - karboníl)
- fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4
- nitro - benzil) - észter 47 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk
2,34 ml vizet és 2,34 ml tömény sósavat. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem mutatta. Az elegyet ekkor megosztottuk etilacetát és víz között, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid - oldallal mostuk és vízmentes magnéziuniszull'áton szárítottuk. Szűrés után a szűrlelet bepároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva.
Ilyen módon 1,27 g cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában.
A terméket az E és Z izomer keveréke alakjában különítettük cl, amint azt a magmágneses rezonancia spektrumban megfigyelt kettős maximumok mutatják. Az E és a Z izomert kromatográfiás úton választhatjuk szét, ha szükséges.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,09 (9H, szingulett), 1,27 (3H, triplett, J = 7,6 Hz),
1,29 (3H, dublett, J = 6,1 Hz), 1,68 (1H, széles szingulett), 2,63-2,82 (2H, multiplett), 3,25 (IH, kettős dublett, J = 2,6 és 4,9 Hz), 4,15 - 4,35 (IH, multiplett),
5,24 (IH, dublett, J = 2,6 Hz). 5,28, 5,39 (2H, AB kvartett, J = 13,5 Hz), 7,16, 7,99 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,25 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,68 (IH, szingulett), 7,70 (IH, szingulett).
Ha más propénsav-észter izomerek is jelen vannak, a tőlük származó kis jelek szintén láthatók az ’H MMR-spckírumban.
34. példa
- [4(R) - Etiltio - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (pentafluor
- feniltio - karboníl) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában megadott módon jártunk el 5,62 g megfelelő 1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - etil - vegyület (lásd a 26. példát), 4,5 ml víz és 4,5 ml tömény sósav felhasználásával. Ilyen módon 3,03 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 3480, 1783 cm'1,
MMR-spcktrum (deuterokloroform) delta-értékek:
-1325
1,10 (9Η, szingulett), 1,27 (3H, tripiett, J = 7,6 Hz),
1,29 (3H, dublctt, J = 6,5 Hz), 1,62 (IH, széles szingulett), 2,55-2,80 (2H, multiplett), 3,26 (IH, kettős dublett, J ~ 2,7 Hz és 4,8 Hz), 4,10-4,30 (IH, multiplett), 5,25 (IH, dublett, J = 2,7 Hz), 5,30, 5,39 (2H, AB kvartett, J = 13,4 Hz), 7,18, 8,00 (4H, AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz).
35. példa
- (4(R) - Eliltio - 3(S) - (I(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- prop énsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában leírt módon jártunk el 5,04 g megfelelő 1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - etil - vegyület (lásd a 27. példát), 5 ml víz és 5 ml tömény sósav felhasználásával. így 2,32 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,12, 1,19 (9H, szingulett), 1,25- 1,45 (6H, multiplett), 1,68, 1,80 (IH, 2 dublett, széles szingulett),
2,67 — 2,90 (2H, multiplett), 3,27—3,33 (IH, multiplett), 4,22-4,50 (IH, multiplett), 5,25- 5,47 (3H, multiplett), 7,08-7,68 (9H, multiplett), 7,99-8,35 (4H, multiplett).
36. példa
- [4 - Klór - feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 2 - (4(R) - etiltio - 3(S) - f I (R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában megadott módon jártunk el 4,96 g megfelelő 1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - etil - vegyületből kiindulva (lásd a 28. példát), 5 ml víz és 5 ml tömény sósav felhasználásával, így 2,10 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmai-értékek : 3420, 1760 cm’1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,07 (9H, szingulett), 1,27 (3H, tripiett, J = 7,2 Hz), 1,28 (3H, dublett, J -6,2 Hz), 1,62 (III, széles szingulett), 2,62-2,85 (2H, multiplett), 3,25 (IH, kettős dublett, J = 2,7 Hz és 4,9 Hz), 4,15 - 4,25 (1H, multiplett), 5,25 (1H, dublett, J = 2,7 Hz), 5,29, 5,38 (2H, AB kvartett, J = 13,8 Hz), 7,14, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,38-7,48 (4H, multiplett), 7,60 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
37. példa
- (4(R) - Etiltio - 3(S) - l(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - f - [4 - (4 - fluor -feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetii - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában megadott módon jártunk el 4,86 g megfelelő 1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - etil - vegyületből kiindulva, 5 ml víz és 5 ml tömény sósav alkalmazásával. így 2,32 g cím szerinti vegyületet kaptunk. (A kiindulási vegyületet a 29. példa szerint állítottuk elő).
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 3440, 1760 cm-1.
MMR-spcktruin (deuterokloroform) delta-értékek: 1,08, 1,15 (911, szingulett), 1,20-1,38 (611, nnillíp•ett), 1,66 (IH, széles szingulett), 2,60-2,84 (2H, multiplett), 3,22-3,34 (IH, multiplett), 4,15~4,40 (IH, multiplett), 5,17, 5,26 (IH, 2 dublett, J = 2,7 Hz),
5,25-5,44 (2H, multiplett), 7,03-7,65 (8H, multipett), 7,99-8,30 (4H, multiplett).
38. példa
-(4(R) - Etiltio - 3(S) - fl(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - l - il] - 3 - [4 - (4 - metoxi
- feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában ismertetett módon jártunk el 4,66 g megfelelő l(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il)
- szililoxi - etil - vegyületből (lásd a 30. példát) kiindulva, 5 ml víz és 5 ml tömény sósav felhasználásával. így
2,80 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értekek: 1,12, 1,15 (9H, 2 szingulett), 1,18-1,60 (6H, multiplett), 2,03 (IH, széles szingulett), 2,47-2,84 (2H, multiplett), 3,15-3,38 (IH, multiplett), 3,80, 3,81 (3H, 2 szingulett, OCH3), 3,96-4,37 (1H, multiplett), 5,18-5,44 (3H, multiplett), 6,81-7,71 (8H, multiplett), 7,76-8,34 (4H, multiplett).
39. példa
3-(4-(4- Ciano - feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 2 - (4(R) - etiltio - 3(S) - (1(R) - hidroxi - etil)
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 33. példában leírtak szerint jártunk el 5,12 g megfelelő l(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - etil - vegyületből kiindulva (lásd a 31. példát), 5 ml víz cs 5 ml tömény sósav felhasználásával, így 2,79 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 3450, 2223, 1765 cm’1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,08 (9H, 2 szingulett), 1,22-1,45 (6H, multiplett), 1,94 (IH, széles szingulett), 2,64—2,87 (2H, multiplett), 3,19-3,37 (IH, multiplett), 4,03-4,31 (IH, multiplett), 5,16-5,45 (3H, multiplett), 6,97-7,70 (8H, multiplett), 7,84-8,27 (4H, multiplett).
40. példa
- (4(R) - Etiltio - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - l - il] -3-(4-(2- metil
- prop - 2 - il - tiokarbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil
- acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter
-1427
197 014
A 33. példában ismertetett módon jártunk el 3,14 g megfelelő 1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - etil - vegyületből (lásd a 32. példát) kiindulva, 3 ml víz és 3 ml tömény sósav felhasználásával. így 1,54 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 3490, 1770 cin-*.
MM R-spektrum (deuterokloroform) delta-crtékek: 1,03, 1,10 (9H, 2 szingulett), 1,23 (3H, triplett, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 1,54, 1,55 (9H, 2 szingulett), 1,68 (IH, széles szingulett), 2,60-2,78 (2H, multíplett), 3,21 (IH, kettős dublett, J = 2,6 Hz és 5,0 Hz), 4,05-4,20 (IH, multíplett), 5,21 (IH, dublett, J = 2,6 Hz), 5,25, 5,35 (2H, AB kvartett, J = 13,5 Hz), 7,03, 7,86 (4H, AA’BB’, J=8,8 Hz), 7,56, 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
A másik izomertől származó egyéb kisebb jelek is megfigyelhetők, ezeket azonban nem soroltuk fel.
41. példa
- [4(S) - Klór - 3(S) - (1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - l - il] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór
- feni!tio - karbonil) - fenoxi) - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
1,26 g 2 - [4(R) - ctiltio - 3(S) - [ l (R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (2,4,5 - triklór feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter 30 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához keverés közben, -40°C-on 1,83 mmol klór 4 ml széntetrakloriddal készült oldatát adtuk, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük. Hagytuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etílacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 0,706 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (kloroform) vm„x-érték: 1784 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,08, 1,09 (9H, 2 szingulett), 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 2,26 (IH, dublett, széles szingulett), 3,53, 3,77 (1H, 2 kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,7 Hz), 4,25-4,45 (IH, multiplett), 5,33 (2H, látszólag szingulett), 6,10,
6,13 (1H, 2 dublett, J = 4,3 Hz), 7,06 - 7,78 (6H, multiplett), 7,90-8,29 (4H, multiplett).
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,10 (911, szingulett), 1,39 (311, dublett, .1 = 6,4 Hz),
1,61 (IH, széles szingulett), 3,54 (IH, kettős dublctt, J = 4,4 Hz és 9,5 Hz), 4,25 - 4,40 (1H, multiplett), 5,33 (2H, látszólagos szingulett), 6,13 (IH, dublett, J = 4,4 Hz), 7,16, 8,02 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,57, 8,25 (4H, AA’BB’, .1=8.8 Hz).
43. példa
- (4(S) - Klór - 3(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2-on-l-il]-3-[4 - (feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában megadott módon jártunk el 2,75 g 1(R) - hidroxi - etil - azetidinon - származék, amelyet a 35. példa szerint állítottunk elő, és széntetrakloridban oldott 4,17 mmol klór felhasználásával. Ilyen módon 1,98 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,09 (9H, szingulett), 1,41 (3H, dublett, J = 6,3 Hz),
2,30 (IH, széles szingulett), 3,54 (IH, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9.6 Hz), 4,27 - 4,40 (1H, multiplett), 5,34 (2H, látszólagos szingulett), 6,16 (1H, dublctt, J = 4,3 Hz), 7,08-7,63 (9H, multiplett), 7,98-8,28 (4H, multiplett).
44. példa
- (4(S) - Klór - 3(S) - (I(R) - hidroxi - etil)
- azetidin - 2 - on - 1 - H] - 3 - ]4 - (4 - klór
- feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában leírt módon jártunk el a 36. példa szerint előállított 2,11 g 1 (R) - hidroxi - etil - azetidinon - származék és széntetrakloridban oldott 3,30 mmol klór felhasználásával. így 1,60 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,08 (9H, szingulett), 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz),
1,61 (IH, széles szingulett), 3,53 (IH, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,6 Hz), 4,25-4,40 (IH, multiplett). 5,33 (211, látszólagos szingulett), 6,14 (111, clubiéit, J = 4,3 Hz), 7,13, 8,01 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,40-7,50 (4H, multiplett), 7,56, 8,25 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
42. példa
- (4(S) - Klór - 3(S) - (I(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - I - il] - 3 - (4 - (pentafluor
- feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) ~ propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában leírtak szerint jártunk el 1,14 g I(R)
- hidroxi - etil - azetidinon - származékból, amelyet a 34. példa szerint állítottunk elő, kiindulva, széntetrakloridban oldott 1,56 mmol klór alkalmazásával. 0,82 g terméket kaptunk.
Infravörös spektrum (kloroform) vmax-érték: 1783
45. példa
- [4(S) - Klór - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 - (4 - fluor
- feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában megadott módon jártunk el, a 37. példa szerint előállított 2,32 g I (R) - hidroxi - etil azetidinon - származék és széntetrakloridban oldott
3,10 mmol klór alkalmazásával. Ilyen módon 1,54 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,07, 1,08 (9H, 2 szingulett), 1,30- 1,45 (3H, multip15
-1529
197 014 lett), 1,63 (1H, széles szingulett), 3,49-3,58 (IH, multiplctt), 4,12-4,43 (1H, multiplett), 5,25-5,38 (2H, multiplett), 6,11, 6,13 (111, 2 dublett, J - 4,3 Hz), 7,08-7,29 (4H, multiplett), 7,40-7,64 (4H, multiplett), 7,94-8,29 (4H, multiplett).
széles szingulett), 3,48-3,58 (IH, mitiplett), 4.24-4.40 (IH. multiplett). 5.24-5,39 (21 multiplett), 6,12, 6,15 (IH, 2 dublett, J -4,3 Hz), 7, Il -8,30 (8H, multiplett).
46. példa
- (4(S) - Klór - 3(S) - [I(R) - hidroxi - etil}
- azetidin - 2 - on - 1 - H] - 3 - [4 - (4 - metoxi -feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában ismertetett módon jártunk el, a 38. példa szerint előállítóit 1,80 g 1(R) - hidroxi - etil azetidinon - származék és széntetrakloridban oldott
2,38 mmol klór alkalmazásával. így 1,19 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,07, 1,12 (9H, 2 szingulett), 1,40 (3H, dublett, J - 6,3 Hz), 2,28-2,36 (IH, széles szingulett), 3,48-3,62 (IH, multiplett), 3,84, 3,85 (3H, 2 szingulett),
4,25 — 4,40 (IH, multiplett), 5,32 (2H, látszólagos szingulett), 6,14, 6,16 (IH, 2 dublett, J = 4,3 Hz), 6,98 - 7,63 (8H, multiplett), 7,94 - 8,30 (4H, dublett).
47. példa
- (4(S) - Klór - 3(S) - (l(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - l - il] - 3 - [4 - (4 - ciano -feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 41. példában leírtak szerint jártunk el, a 39. példa szerint előállított 1,38 g 1 (R) - hidroxi - etil - azetídinon - származék és széntetrakloridban oldott 2,02 mmol klór felhasználásával. Ilyen módon 0,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,07, 1,09 (911, 2 szingulett), 1,34- 1,44 (311, multiplett), 2,20 (IH, széles szingulett), 3,49-3,57 (IH, multiplett), 4,25-4,40 (IH, multiplett), 5,33 (2H, látszólagos szingulett), 6,13,6,11 (1H, 2 dublett, J = 4,3 Hz), 7,04-7,72 (8H, multiplett), 7,94-8,29 (4H, multiplett).
48. példa
- [4(S) - Klór - 3(S) - [ l(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] -3-(4-(2- metil
- prop - 2 - il - tiokarbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil
- acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter
A 41. példában ismertetett módon jártunk el, a 40. példa szerint előállított 1,36 g 1(R) - hidroxi - etil azetidinon - származék és széntetrakloridban oldott
2,14 mmol klór alkalmazásával. Ilyen módon 1,01 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,07, 1,09 (9H, 2 szingulett), 1,38, 1,40 (3H, 2 dublett, J = 6,3 Hz), 1,57, 1,59 (9H, 2 szingulett), 2,26 (IH,
49. példa
5(R),6(S) - [I(R) - Hidroxi - etil] 7 - oxo -3-(4-(2,4,5 - triklór - feniltio - .arbonil) -fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabiciklo - , 3.2.0 ]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - mzil) - észter
703 mg 2 - [4(S) - klór - 3(S) - (I(R - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [4 <2,4,5 - triklór feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (tr r íetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - é. tert dioxán és víz 9 : 1 terfogatarányú elegyében olt’< ttunk, és az oldathoz 5 °C-on keverés közben 66 r. imidazolt adtunk. A keverést további 30 percig fo tattuk, majd hagytuk. hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és megosztottuk etilacetát és / z között. A szerves fázist hideg híg sósavval, telítr't vizes nátriumhidrogcnkarbonát-oldattal és vizes vátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, cs vákuumban szárazra pár+tuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, riuálószcrként hexán cs etilacetát elegyeit használva
Ilyen módon 327 mg ci n szerinti vegyületet kaptunk sárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (dejterokloroform) vmax-érték: 1780 cm-1.
MMR-spektrum (deutcokloroform) delta-értékek: 1,40 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,88 (IH, széles szingulett), 3,85 (IH, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,6 Hz),
4,22-4,38 (IH, multiplett), 5,22, 5,41 (2H, AB kvartett, J= 13,6 Hz), 5,73 (IH, dublett, J - 1,4 Hz), 7,24, 8,04 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,51, 8,19 (4H, AÁ'BB', J-8,8 Hz), 7,69 (IH, szingulett), 7,72 (1HS szingulett).
50. példa
5(R),6(S) - (l(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo -3-(4- (pentafhtor - feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 4 - tia - 1 - azabiciklo - (3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
42. példa szerint előállított 820 mg 4(S) - klór - azetidinon - származék cs 78 mg imidazol felhasználásával. Ilyen módon 423 mg cim szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmai-érték: 1790 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,87 (IH, széles szingulett), 3,85 (IH, kettős dublett, J= 1,4 Hz cs 6,6 Hz),
4,25-4,38 (IH, multiplett), 5,21, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 13,7 Hz), 5,71 (IH, dublett, J = 1,4 Hz), 7,26, 8,04 (4H, AA’BB’, J * 8,8 Hz), 7,51, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
-1631
197 014
51. példa
5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil/ - 7 - oxo
- 3 - [4 - (feniltio - karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - I - azabiciklo - [3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
43. példa szerint előállított 5,06 g 4(S) - klór - azetidinon - származék és 0,542 g imidazol felhasználásával, így 3,24 g cíin szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmaa-érték: 1786 cm1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,80 (IH, széles szingulett), 3,83 (IH, kettős dublett, J= 1,1 Hz és 6,7 Hz),
4,23-4,44 (IH, multiplett), 5,22, 5,41 (2H, AB kvartett, J= 13,7 Hz), 5,71 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,22, 8,05 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,52, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,40 — 7,54 (5H, multiplett).
54. példa
5( R).6(S) - [ !(R) - hidroxi - etil] - 3 - [4 - (4
- metoxi - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo - [3.2.0jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
46. példa szerint előállított 1,19 g 4(S) - klór - azetidinon - származék és 122 mg imidazol felhasználásával. Ilyen módon 0,629 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 1789 cm'1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,84 (3H, szingulett), 3,82 (IH, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6 Hz),
4,26-4,34 (IH, multiplett), 5,22, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 13,7 Hz), 5,71 (1H, dublett, J = 1,4 Hz), 7,21, 8,04 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,00-7,43 (4H, multiplett), 7,50-8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz).
52. példa
5(R),3 - [4 - (4 - Klór - feniltio - karbonil)
- fenoxi] - 6(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - aza - biciklo]3.2.0] - hept -2-én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 49. példában ismertetett módon jártunk cl, a 44. példa szerint előállított 1,60 g 4(S) - klór - azetidinon - származék és 0,163 g imidazol felhasználásával. így 1,02 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-érték: 1784 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,18 (3H, dublett, J = 6,1 Hz), 3,98 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 5,7 Hz), 3,95 - 4,09 (1H, multiplett),
5,25 5,36 (2H, AB kvartett, J = 13,4 Hz), 5,83 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,44, 7,99 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,44-7,65 (4H, multiplett), 7,52, 8,16 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
53. példa
5(R),3 - [4 - (4 - Fluor - feniltio - karbonil)
- fenoxi] - 6(S) - [ l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo - [3.2.0 Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
45. példa szerint előállított 1,54 g 4(S) - klór - azetidinon - származék és 160 mg imidazol felhasználásával, így 0,574 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 1780 cm'1.
MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,98 (IH, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,2 Hz), 4,18-4,34 (IH, multiplett), 4,42 (1H, dublett, J = 3,9 Hz), 5,27, 5,41 (2H, AB kvartett, J = 13,8 Hz), 5,92 (IH, dublett, J = 1,4 Hz), 7,22-7,68 (8H, multiplett), 8,00-8,24 (4H, multiplett).
55. példa
5(R),3 - [4 - (4 - Ciano - feniltio - karbonil)
- fenoxi] - 6(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
47. példa szerint előállított 452 mg 4(S) - klór - azetidinon - származék és 46 mg imidazol felhasználásával, így 201 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-értékek: 2225, 1783 cm1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,43 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,69 (IH, kettős dublett, J = 1,5 Hz és 6,3 Hz), 4,15 - 4,28 (1H, multiplett), 5,22, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 13,7 Hz), 5,69 (IH, dublett, J=l,5 Hz), 7,21-7,69 (8H, multiplett), 8,03 - 8,25 (4H, multiplett).
56. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [(2 metil - prop - 2 - il) - tio - karbanil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo
- [3.2.0jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 49. példában, a
48. példa szerint előállított 899 mg 4(S) - klór - azetidinon - származék és 135 mg imidazol felhasználásával, így 442 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érlék: 1785 cm'1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,36 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 1,58 (9H, szingulett), 2,20 (IH, széles szingulett), 3,80 (IH, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 6,6 Hz), 4,22-4,35 (IH, multiplett), 5,21, 5,38 (2H, AB kvartett, J= 13,8 Hz), 5,68 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,15, 7,92 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,48 8,16 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
-1733
197 014
57. példa
5(R),6(S) - ]l(R) - Hidroxi - eliij - 3 - [4 - (14 - 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo - [3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
500 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 3 - [4 - (feniítio - karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro
- benzil) - észter, 330 mg ezüst - trifluor - mctánszulfonál és vízmentes acetonitril clcgychez keverés közben 0’C-on 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 170 μΐ 2 metoxi - etil - amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük a fénytől védve a reakció befejeződéséig. Az elegyet szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 258 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Infravörös spektrum (kloroform) vmax-érték: 1780 cm'1.
MMR-spektrum (d,,-dimctilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, triplell, J=6,2 Hz), 3,26 (3H, szingulett), 3,34-3,56 (4H, multiplett), 3,91 (IH, kettős dublett, J= IHzés 5,8 Hz), 3,96-4,15 (IH, multiplett), 5,22, 5,40(2H, AB kvartett, J= 13,8 Hz), 5,78 (IH, dublett, J = 1 Hz), 7,36, 7,90 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,58,
8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz), 8,57 (1H, széles szingulett).
58. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (14
- 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo] 3.2.0]hept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó
240 mg 5(R),6(S) - [ 1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 3 - [4 - (N - 2 - metoxi - etil - karbamoil) - fenoxi]
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0] - hept - 2 - én - 2 karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter etilacetáttal készült oldatához 44,5 mg káliumhidrogénkarbonát vizes oldatát adtuk, hozzáadtunk 10 %-os palládium/ szén katalizátort, és az elegyet 345 kPa nyomáson addig hidrogéneztük, amíg a reakció teljesen nem játszódott le. Cclite<R) szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, cs a szűrletet liofilizáltuk.
Ilyen módon 181 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1780 cm'1,
MMR-spektrum (deutériumoxid) detta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,40 (3H, szingulett), 3,55-3,72 (4H, multiplett), 3,96 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 6,0 Hz), 4,20-4,31 (IH, multiplett), 5,71 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,31, 7,80 (4H, AA’BB', J = 8,9 Hz).
59. példa
5(R),3-]4-(N-2- Acetil - amino - etil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - ]l(R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklo]3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint az 57. példában, azonban az 53. példa szerint előállított 100 mg 5(R),3
- [4 - (4 - fluor - feniítio - karbonil) - fenoxi] - 6(S) ί 1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabieikloÍ3.2.()]hcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) • észtert, 66 mg ezüst - trifluor - metán - szulfonátot és 35 mg 2 - (acetil - amino) - etil - amint - alkalmaztunk. így 62 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet a szilikagéllel töltött oszlopról etilacetát, hexán és metanol elegyeivel eluáltunk.
MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,30 (3H, Jublett, .1 = 6,3 Hz), 1,89 (3H, szingulett), 3,35-3,50 ;4H, multiplett), 3,91 (IH, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,2 Hz), 4,16 - 4,27 (1H, multiplett), 5,28, 5,45 (2H, AB kvartett, J= 14,1 Hz), 5,85 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,47 (IH, széles szingulett), 7,35, 7,94 (4H, AA’BB', .1 = 8,8 Hz), 7,66, 8.19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 8,11 (111, szeles szingulett).
60. példa
5(R),3- (4-(14-2 - Acetil - amino - etil
- karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo]3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azonban az 59. példa szerint előállított 59 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észterből indultunk ki, és 10,4 mg káliumhidrogén - karbonátot alkalmaztunk. Ilyen módon 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 Í3H, dublett, J = 6,4 Hz), 1,94 (3H, szingulett),
3,30 — 3,54 (4H, multiplett), 3,90 (IH. kettős dublett, J= 1 Hz és 6,0 Hz), 4,14-4,28 (IH, multiplett), 5,66 (IH, dublett,.J=l Hz), 7,26, 7,73 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz).
61. példa
5(R),3 - [4 - (N - karbamoil - metil karbamoil)
- fenoxif- 6(S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo]3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter μΐ trietilamint adtunk 121 mg 5(R),3 - [4 - (4 fluor - feniítio - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 80 mg ezüst - trifluor - metánszulfonát, 46 mg glicinamid - hidroklorid és dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet addig kevertük sötétben, amíg a reakció be nem fejeződött, ekkor etil18
-1835
197 014 acetátot adtunk hozzá, és a szerves oldatot vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, szárazra pároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és metanol elcgyeil használva.
Ilyen módon 56 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1782 cm'1.
MMR.-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,90 (IH, kettős dublett, J= 1,5 Hz és 6,2 Hz), 3,97 - 4,15 (2H, multiplett), 4,13 - 4,25 (IH, multiplett), 5,27, 5,44 (2H, AB kvartett, J= 13,3 Hz), 5,84 (IH, dublett, J=l,5 Hz), 7,35, 7,99 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,66, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,95 (2H, széles szingulett), 8,27 (IH, széles szingulett).
64. példa
5(R),3 - [4 - (N - Benzil - karbamoil) - fenoxi]
- 6(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo]3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav
- káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 63. példa szerint előállított
34,7 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 6 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 27 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,96 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,9 Hz), 4,11 - 4,28 (1H, multiplett), 4,81 (2H, szingulett), 5,72 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,32, 7,83 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,35-7,73 (5H, multiplett).
62. példa
5]R),3 - [4 - (N - Karbamoil - metil - karbamoil) -fenoxi] - 6(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklo]3.2.0]hept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azonban a 61. példa szerint előállított 66 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 12,5 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 19 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR.-spektrum (deutcriumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,93 (IH, kettős dublett, J = 1,0 Hz és 5,9 Hz), 4,02 — 4,15 (2H, multiplett), 4,17-4,34 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J = 1,0 Hz), 7,59, 7,84 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
63. példa
5(R),3-[4-(N - Benzil - karbamoil) - fenoxi]
- 6(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia
- I - azabiciklo]3.2.OJhept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint az 57. példában, azzal az eltéréssel, hogy az 53. példa szerint előállított 400 mg 5(R),6(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3
- [4 - (feniltio - karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro
- benzil) - észtert, 266 mg ezüst - trifluor - metán szulfonátot és 0,166 ml benzil - amint alkalmaztunk, így 46,6 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform - d6-aceton) dél-> ta-értékek: 1,37 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,77 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 7,0 Hz), 4,18 - 4,28 (IH, multiplett), 4,65 (2H, látszólagos dublett, J = 5,7 Hz), 5,22, 5,42 (2H, AB kvartett, J= 13,8 Hz), 5,68 (1H. dublett, J= 1,2 Hz), 6,57 (IH, triplett, J=5,7 Hz), 7,19, 7,83 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,53, 8,17 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz), 7,20-7,45 (5H, multiplett).
65. példa
5(R),6(S) - ]1(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo
-3-{4-(N-3- piridil - metif - karbamoil)
- fenoxi] - 4 - tia - I - azabiciklo]3.2.0jhept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 61. példában, azonban az 52. példa szerint előállított 200 mg 5(R),6(S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (4
- klór - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - I azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro
- benzil) - cszlerl, 125 mg ezüst - trifluor - mclánszulfonátot és 67 pl 3 - (amino - metil) - piridint alkalmaztunk. így 117 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) pmaxérték: 1784 cm'1.
MMR-spektrum (d6-deulcrium-dimelilszulfoxid) delta-értékek: 1,17 (3H, dublett, J = 6,5 Hz), 3,9 (IH, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 5,8 Hz), 3,96 - 4,12 (1H, multiplett), 4,50 (2H, széles dublett, J = 5,8 Hz), 5,28,
5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,1 Hz), 5,79 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,30-7,42 (IH, multiplett), 7,39, 7,95 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,58, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,73 (IH, széles dublett, J = 7,9 Hz), 8,35 — 8,47 (IH, multiplett), 8,48-8,59 (IH, multiplett), 9,17 (IH, triplett, J = 5,8 Hz),
66. példa
5(R),6(S) - [ l(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo
-3-{4-(N-3- piridil - metil - karbamoil) -fenoxi] - 4 - tia - I - azabicikio]3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azonban a 65. példa szerint előállított 115 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 20 mg káliumhidrogcnkarbonálot alkalmaztunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1778 cm'1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,29
-1937
197 014 (3Η, dublett, J = 6,4 Hz), 3,93 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,8 Hz), 4,18-4,27 (IH, multiplett), 4,60 (2H, széles szingulett), 5,69 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,29, 7,81 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,38-7,48 (IH, multiplett), 7,76-7,87 (IH, multiplett), 8,36-8,55 (2H, multiplett),
67. példa
5(R),6(S) - ]1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - (4 - (N - 2 - imidazol -4(5) - il - etil - karbamoil)
- fenoxij - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo] 3.2.0Jhept - 2 - én - karbonsav - (4
- nitro - benzil) - észter
125 μΐ trietilamint adtunk 5(R),6(S) - [ 1 (R) - hidroxi
- etil] - 3 - [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 86 mg ezüst
- triduor - metánszulfonát, 82 mg hisztamin-dihidroklorid és vízmentes dimetilformamid elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet fénytől védve addig kevertük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció végét nem jelezte. Ekkor vizet és etilacetálot adtunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztottuk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és metanol elegyeit használva. így 117 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyag alakjában, infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érlék: 1780 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,17 (3H, dublett, J - 7,3 Hz), 3,00-3,19 (2H, multiplett), 3,45 — 3,65 (2H, multiplett), 3,91 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,0 Hz), 3,97 —4,08 (IH, multiplett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J-14,0 Hz), 5,78 (IH, dublett, J = 1,2 Hz), 7,24-7,75 (9H, multiplett),
7,80 — 8,19 (2H, multiplett), 8,65 (IH, széles triplett, J = 4 Hz).
68. példa
5(R),6(S) - ll(R) - Hidroxi - etil] - 3 - 14 - (N - 2 - imidazol - 4(5) - il - etil - karbamoil)
- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 67. példa szerint előállított 117 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 20,2 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 57 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmiIérték: 1768 cm1,
MMR-spcktrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,85 - 3,00 (2H, multiplett), 3,57-3,70 (2H, multiplett), 3,95 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,0 Hz), 4,20 - 4,30 (1H, multiplett), 5,71 (IH, dublett, J — 1,2 Hz), 7,01 (IH, szingulett), 7,27 7,69 (4H, AA’BB', J = 8,8 Hz), 7,89 (IH, multiplett).
69. példa
5(R),6(S) - [1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metoxi - karbonil - metil - karbamoil) - féroxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo]3.2.0Jhept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 67. példában, azonban 152 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 3
- [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert (amelyet az 53. példa szerint állítottunk elő), 95,6 mg ezüst - trifluor
- melánszulfonátot, 62,3 mg glicin - metil - észter hidrokloridot és 69 μΐ trietilamint alkalmaztunk. így 60 mg cím szerinti vegyületet állítottunk elő. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 1787 cm-1.
MMR-spektrum (d(,-accton) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J =6,3 Hz), 3.69 (311, szingulett). 3,91 (IH, kettős dublett, J = 1,5 Hz és 6,2 Hz), 4,12 (2H, dublett, J = 5,9 Hz), 4,10-4,25 (IH, multiplett), 5,27, 5,43 .'2H, AB kvartett, J= 14,1 Hz), 5,85 (IH, dublett, J= 1,5 Hz). 7,36, 7,98 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7, 65,
3,18 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, széles szingulett).
70. példa
5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metoxi - karbonil - metil - karbamoil) - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklof 3.2.0 Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 69. példa szerint előállított 60 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 10,8 mg káliumhidrogénkarbonátot használtunk. így 35 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmBXérték: 1775 cm-1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,79 (3H, szingulett), 3,96 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,0 Hz), 4,19 (2H, szingulett), 4,15-4,34 (IH, mulliplcll), 5.72 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 7,32, 7,85 (411, AA’BB', J = 8,8 Hz).
71. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil! - 3 - ]4 - (N
- 4 - nitrobenziloxi - karbonil - metil - karbamoil)
- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo]3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter
A. módszer i
Hasonló módon jártunk el, mint az 61. példában, · azonban 100 mg 5(R),6(S) - {1 (R) - hidroxi - etil] - 3
- [4 - (4 - metoxi - feniltio - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 63 mg ezüst
-2039
197 014
- trifluor - metánszulfonátot, 106 mg glicin - (4 - nitro
- benzil) - cszícr - (trifluor - acetát) - sót cs 46 μί trietilamint használtunk. így 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
B. módszer
Hasonló mó<]on jártunk cl, mint a 61. példában, azzal az eltéréssel, hogy 260 mg 5(R),6(S) - (1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (feniltio - karbonil)
- fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 173 mg ezüst - trifluor - metánszulfonátot, 219 mg glicin - (4
- nitro - benzil) - észter (trifluor - acetát) - sót és 125 μΐ trietilamint használtunk. így 107 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
C. módszer mg glicin - (4 - nitro - benzil) - észter - (trifluor
- acetát) - sót hozzáadtunk 102 mg 5(R),6(S) - ]1(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (pentafluor - feniltio
- karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 59 mg ezüst - trifluor - metánszulfonát, 43 μ! trietilamin és vízmentes acetonitril elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet fénytől védve kevertük szobahőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig. Ekkor az oldatot szűrtük, a szűrletet etilacetáttal hígítottuk, majd a szerves oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Iiyen módon 8,8 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
72. példa
5(li) ,3 - /4 - (N - Karboxi - metil - karbamoil)
- fenoxi) - 6(S) - )!(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 71. példa szerint előállított 105 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 15,5 mg káltumhídrogén - karbonátot használtunk. így 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,93 (2H, szingulett),
3,89 — 3,99 (IH, muítiplett), 4,20 — 4,34 (IH, multiplctt), 5,70 (IH, dublett, J = 1,0 Hz), 7,31, 7,84 (411, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
73. példa
- Acetoxi - benzoesav - (pentafluor - fenil) - észter
10,8 g 4 - acetoxi - benzoil - klorid vízmentes acctonitrillcl készült oldatához 10 g pentafluor - fenolt adtunk, és az elegyet 0 °C-on kevertük, miközben 4,4 ml piridint csepegtettünk hozzá. Hagytuk, hogy az oldal szobahőmérsékletre melegedjen fel, ekkor forrásig melegítettük és addig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, amíg a reakció be nem fejeződött. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a kapott maradékot pedig megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk.
Ilyen módon 18 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm>x-érték: 1760 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,25 (3H, szingulett), 7,21, 8,21 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz).
D. módszer mg glicin - (4 - nitro - benzil) - észter (trifluor acetát) - sót hozzáadtunk 116 mg 5(R),6(S) - [1 (R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 3 - [4 - (pentafluor - feniltio
- karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - i - azabicikio[3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter és 30 μΐ trietilamin vízmentes acetonitrillel készült oldatához keverés közben. A reakcióelegyet a reakció lejátszódásáig kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 75 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,92 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 6,2 Hz), 4,10-4,25 (IH, muítiplett), 4,27 (2H, dublett, J = 6,0 Hz), 5,21-5,50 (4H, muítiplett), 5,86 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,37, 8,01 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,65, 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,71,
8,25 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz).
74. példa
AC 3 4 - Hidroxi - benzoesav - (pentafluor - fenil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 9. példában, azzal az eltéréssel, hogy 10 g 4 - acetoxi - benzoesav - (pentafluor - fenil) - észterből indultunk ki. Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm.x-érték: 1760 cm'1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 6,86, 7,01 (4H, AA BB, J = 9 Hz), 7,30 (IH, széles 55 szingulett).
75. példa Rn 4 - Klór - tiokaroniloxi - benzoesav - (pentafluor - fenil) - észter
8,5 g 4 - hidroxi - benzoesav - (pentafluor - fenil) észter, 3,2 ml tiofoszgén és 100 nfl kloroform elegyé55 hez - 20 °C-on erőteljes keverés közben 15 perc alatt
-2141
197 014 hozzácsepegtettük 1,34 g nátriumhidroxid vizes oldatát. Λ reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük 5 'C-on, majd a szerves fázist leválasztottuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 5,9 gcím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (folyadékaim) vm>,-érték: 1760 cm_t.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,32, 8,30 (4H, AA’BB’, J=8 Hz).
76. példa
- [3(S) - (1(R) - Dimetil - (2 - metil - prop
- 2 - ii) - szililoxi - etil] - 4(R) - etil tio - azetidin - 2 - on - I - il] - 3 - [4 - (pentafluor - fenoxi
- karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 25. példában leírt módon jártunk cl, 6,76 g 2 [3(S) - ]1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2- il) - szililoxi
- etil] - 4 (R) - etiltio - a2etidin - 2 - on - 1 - il] - ecelsav
- (4 - nitro - benzil) - észter, 6,65 ml hexametil diszilazán, 5,89 g 4 - (klór - tiokarboniloxi) - benzoesav - (pentafluor - fenil) - észter, 31,5 mmol n - butil
- lítium cs 3,72 ml pi valói! - bromid felhasználásával, így 10,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,02 (6H, szingulett), 0,81, 0,89 (9H, 2 szingulett), 1,09, 1,16 (9H, 2 szingulett), 1,16-1,32 (6H, multiplett), 2,51-2,79 (2H, multiplett), 3,24-3,32 (IH, multiplett), 4,22 — 4,29 (IH, multiplett), 5,25—5,47 (3H, multiplett), 6,95-8,24 (8H, multiplett).
77. példa
- [4(R) - Etiltio - 3(S) - (1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - ! - ii] - 3 - ]4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetii - acetil - tio - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 33. példában, azonban 10,9 g megfelelő (1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szililoxi - etil] - vegyületet (amelyet a 76. példa szerint állítottunk elő) és 43 ml 5 M sósavoldatot használtunk. így 3,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmM-érték: 1760 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,09 (9H, szingulett), 1,16- 1,34(6H, multiplett), 1,75 (IH, széles szingulett), 2,69-2,76 (2H, multiplett),
3,26 (IH, kettős dublett, J = 2,5 Hz és 4,8 Hz), 4,2-4,3 (IH, multiplett), 5,26 (IH, dublett, J = 2,5 Hz), 5,26, 5,34 (2H, AB kvartett, J = 9 Hz), 7,18, 8,17 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,24 (4H, AA’BB’, J=8,8 Hz).
A kisebb mennyiségben jelenlevő propénsav-észler izomernek tulajdonítható jelek is kimutathatók voltak.
78. példa ,2 , 4(S) - Klór - 3(S) - (l(R) - hid->xt - etil]
- izetidin - 2 - on - l - U] - 3 · (4 - (pentafluor
- J’ioxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
H-sonló módon jártunk ei, mint a 41. példában, azoi aan a 77. példa szerint előállított 3,73 g megfelelő 1 (R) - hidroxi - etil - azetidin - 2 - on-t és széntetrakloridb; ,' oldott 5,6 mmol klórt alkalmaztunk.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,10 (ÍH, szingulett), 1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), ',61 (Ή, széles szingulett), 3,54 (IH, kettős dublett, J = 4,3 íz és9,4Hz), 4,29-4,35(IH, multiplett), 5,33 (2H. fzingulclt), 6,13 (IH, dublett, J = 4,3 Hz), 7,17,
8,19 ΛΗ, AA’BB', J=8,8 Hz), 7,56, 8,25 (4H, AA’B?, J = 8,8 Hz).
79. példa fR),6(S) - f/(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo
-3-(4-(penta - fluorfenoxi - karbonil) - fenoxi]
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
A 49. példában leírtak szerint jártunk cl, azzal az eltéréssel, hogy a 78. példa szerint előállított 3,73 g 4(S) - klór - azetidinont és 243 mg imidazolt alkalmaztunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„ér.ék: 1770 cm”'.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,75 (IH, széles szingulett), 3,85 (IH, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,5 Hz), 4,28-4,33 (IH, multiplett), 5,21, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,7 Hz), 5,74 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,27,
8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,62, 8,22 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
80. példa
- Hidroxi - benzoesav - fdifenil - (2 - metii - prop - 2 - il) - szilil] - észter
50,4 g 3 - hidroxi - benzoesav 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil - (2 metil - prop - 2 - il) - szilil - kloridot - adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, utána pedig megosztottuk etilacetát és hideg víz között. A szerves fázist vízzel, vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szárazra pároltuk. A kapott fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáltuk, és szűrtük.
Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d<,-acélon) delta-értékek: 1,18 (9H, szingulett), 6,8-7,9 (14H, multiplett), 8,7 (IH, széles szingulett).
-2243
197 014
81. példa
- (Klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter
130 ml tiofoszgén 250 ml vízmentes dictilcterrel készített oldatához keverés közben — 78 °C-on hozzácsepegtettük 72 g 3 - hidroxi - benzoesav - [difenil (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter, 29 ml trietilamin és 200 ml vízmentes dietiléter elegyét. A reakcióelegyet 30 percig kevertük — 78 C-on, 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist hideg vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, és vízmentes kalciumkloridon szárítottuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékhoz ismételten vízmentes dietilétert adtunk és ismételten bepároltuk.
Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk viszkózus narancsszínű olaj alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,20 (9H, szingulett), 7,35 - 7,55 (7H, multiplett), 7,54 (IH, triplett, J = 7,8 Hz), 7,74 (4H, kettős multiplett, J = 6 Hz), 7,90 (IH, kettős dublett, 3 = 2,2 és 1,6 Hz), 8,11 (IH, kettős multiplett, J = 7,8 Hz).
- 1 - il] - 3 - [3 - difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio)
- propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 150 ml tetrahidrofurán cs 44 ml 5,5 M sósav elegyét 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használtuk.
Ilyen módon 6,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk az E/Z izomerkeverék alakjában.
Infravörös spektrum vmax-értékek: 1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm'1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett), 1,2- 1,4 (6H, multiplett), 2,6-2,9 (2H, multiplett), 3,28 (IH. kettős dub’etl, J = 2.7 és 4,4 Hz), 4,3 (IH, multiplett), 5,32 (2H, AB, J = 13,5 Hz), 5,37 (IH, dublett, J = 2,7 Hz), 7,29 • IH, multiplett), 7,37 (IH, kettős dublett, J = 2 Hz és
7,8 Hz), 7,59 és 7,40 (2H, AA’BB’, J = 7,8 Hz), 7,71
IH, multiplett), 7,86 (IH, kettős multiplett, J= 7,8 llz), 8,08 és 8,22 (2H, AA’BB’, J = 7,8 Hz).
82. példa
- [3(S) - [I(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- I - il] - 3 - [3 - (difenil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil
- acetil) - tiopropénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 90. példában, azonban 15 g 2 - [3(S) - [1(R) - (dimetil - 2 - metii prop - 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin
- 2 - on - 1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 17 g 3 - (klór - tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2
- metil - prop - 2 - il) - szilil] - észtert, 70 mmol n - butil
- lítiumot, 14,7 ml hexametil - diszilazánt, 750 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 11,4 ml trimetil - acetil
- bromidot alkalmaztunk. Ilyen módon 40 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában. Ezt további tisztítás nélkül használtuk fel.
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vmax-értékek: 1710 és 1765 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,05 (6H, szingulett), 0,83 (9H, szingulett), 0,91 (9H, 2 szingulett), 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett), 1,2-1,4 (6H, multiplett), 2,5-2,9 (2H, multiplett), 3,3 (IH, multiplett), 4,35 (IH, multiplett), 5,36 (2H, multiplett), 5,48 (IH, dublett, J = 2 Hz), 7,3-8,4 (18H, multiplett).
84. példa
- (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór - 3(S)
- [l(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - l - il]
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro
- benzil) - észter
5,5 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio 3(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro benzil) - észter 50 ml vízmentes deuterokloroformmal készült oldatához keverés közben —40 ’C-on széntclrakloridban oldott 10,6 mmoí klórt adtunk. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük — 40 ’Con, 30 percig szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve.
Ilyen módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmaa-értékek: 1700, 1730, 1783 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,03 és 1,07 (9H, 2 szingulett), 1,40 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,55 (1H, multiplett), 4,4 (IH. multiplett), 5,32 (IH, szingulett), 6,15 és 6,20 (111, 2 dublett, 1 = 4,2 Hz), 7,29 (IH, multiplett), 7,4-7,7 (3H, multiplett), 7,74 (IH, multiplett), 7,9-8,05 (IH, multiplett), 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J = 8,8 Hz).
83. példa ~ (3 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio - 3(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - I - il] - 3 - (trimetil - acetil - tio) -propénsav
- (4 - nitro - benzil) - észter g 2 - [3(S) - [1 (R) - (dimetil - 2 - metil - prop 2 - il - szililoxi) - etil] - 4(R) - etil - tioazetidin - 2 - on
85. példa
5(R),3 - (3 - Karboxi - fenoxi) - 6(S) - [l(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
2,02 g 3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór 3(S) - [ I(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
-2345
197 014
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro benzil) - észtert dioxán és víz 9 : 1 térfogatarányú clegyénck 80 ml mennyiségében oldottunk, és az oldathoz 5 °C-on 682 mg imidazolt adtunk. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük 5 °C-on, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A vizes fázist 1 M citromsav hozzáadásával pH = 2 értékig savanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 M citromsav-oldattal, majd vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magncziumszulfáton szárítottuk cs vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálluk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve.
Ilyen módon 992 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-értékek: 1710, 1788 cm1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,38 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,81 (IH, kettős dublett, J = 1,4 és 6,7 Hz), 4,3 (IH, multiplett), 5,24 és 5,43 (2H, AB, J= 13,8 Hz), 5,69 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,38-7,5 (2H, multiplett), 7,55 és 8,18 (4H, AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,85 (IH, multiplett), 7,99 (IH, multiplett).
87. példa
5(R),3 - (3 - N - Karbamoil - metil - karbamoil - fenoxi) - 6(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabieiklof3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
100 mg 5(R),3 - (3 - karbamoil - metil - karbamoil
- fenoxi) - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (2 - nitro - benzil) - észter. 5 ml dioxán, 18 mg káliumhidrogénkarbonát, 50 mg 10%-os palládium/ szén és 5 ml desztillált víz elegyét 30 percig hidrogéneztük 3,5 bar nyomáson. A szuszpenziót Hyflo Supercel szűrési segédanyagon (gyártó: BDH) keresztül szűrtük, a szűrési segédanyagot vízzel és dioxánnal többször mostuk, és az egyesített szürletet lioíilizáltuk. A kapott 120 mg sötétsárga szilárd anyagot megosztottuk víz és etilacetát között. A vizes fázist ismét liofilizáltuk.
Ilyen módon 80 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,25 (3H, dublett, J = 6 Hz), 3,89 (IH, kettős dublett, J = 1 Hz és 6 Hz), 4,03 (2H, szingulett), 4,18 (IH, multiplett), 5,65 (111, dublett, J= 1 Hz), 7,0-7,8 (4H, multiplelt).
86. példa
5(R),3 - (3 - N - Kiírhatnod - metil - karbamoil - fenoxi) - 6(S) - /1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - l - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
200 mg 5(R),3 - (3 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter 10 ml acetonitrillel készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 5 ml terahidrofuránban oldott 246 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrátot, majd 5 perc elteltével 249 mg 1 - (3 - dimetilamino - propil)
- 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot. 20 perc múlva a reakcióelegyet 0 ’C-ra hütöttük, hozzáadtunk 177 μ) trictilamint, majd 2 ml vízben oldott 144 mg glicinamid-hidrokloridot. Az elegyet több mint I órán át tartottuk 20 °C-on, utána pedig megosztottuk etilacetát cs víz között. A szerves fázist vízzel, 1 M citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oidaltal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 161 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,89 (IH, kettős dublett, J= 1,5 és 6,3 Hz), 4,04 (2H, dublett, J = 5,7 Hz), 4,20 (IH, multiplett), 4,5 (IH, széles szingulett), 5,28 és 5,47 (2H, AB kvartett, J = 14,2 Hz), 5,83 (IH, dublett, J= 1,5 Hz), 6,5 (IH, széles szingulett), 7,1 (IH, széles szingulett), 7,4 - 7,6 (2H, multiplett), 7,69 és 8,20 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz), 7,75-7,9 (2H, multiplett), 8,15 (IH, széles).
88. példa
- Hidroxi - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter g 4 - hidroxi - benzoesav - és 10 g imidazol 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C-on 40 g tercier - butil - klór - difenil - szilánt adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 ’C-on, 18 órán át 20 °.C-on, majd megosztottuk dietilcter és víz között, A szerves fázist vízzel, 10%-os vizes káliumhídrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 47,5 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos por alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,18 (9H, szingulett), 6,16 (IH, széles szingulett), 6,68 és 7,95 (4H, AA'BB’, J = 8,8 Hz), 7,35-7,50 (6H, multiplett), 7,70-7,90 (4H, multiplett).
89. példa
- (Klór - tioformíloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter
40,7 ml tiofoszgén és 300 ml vízmentes dietilétcr elegyéhez - 78 ’C-on hozzácsepegtettük 20 g 4 - hidroxi - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop - 2 - il) - szilil] - észter és 8,5 ml trietilamin elegyét. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük - 78 ’C-on, 90 percig szobahőmérsékleten, majd az elegyet megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes
-2447
197 014 kaíciumkloridon szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó 25,9 g narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva.
Ilyen módon 16,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,19 (9H, szingulett), 7,26 és 8,24 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz), 7,4-7,6 (6H, multiplett), 7,7-7,9 (4H, multiplett).
90. példa
- [3(S) - [!(R) - (Dimetil - 2 - metil - prop '
- 2 - il - szililoxi) - etil) - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on - l - il] - 3 - [4 - difenil - (2 - metil - prop
- 2 - il) - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil
- acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter g 2 - [3(S) - [ 1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2
- il - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on -1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter oldatához
- 40 ’C-on keverés közben hozzáadtunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 35 g 4 - (klór tioformiloxi) - benzoesav - [difenil - (2 - metil - prop
- 2 - il) - szilil] - észtert, majd utána 155 mmol n - butil
- lítium, 155 mmol hexametil - diszilazán és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán előzetesen — 78 ’C-ra lehűtött elegyét. 5 perc elteltével 13,8 ml trimetil - acetil
- bromidot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük -40 ’C-on, majd közvetlenül 500 ml dietiléter és 500 ml 0,1 M sósav-oldat elegyébe öntöttük. A vizes fázist dietiléterrel extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk.
Ilyen módon 50 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
91. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio
- 3(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - azetidin -2-on
- I - ilJ - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter g 2 - [3(S) - [1 (R) - dimetil - (2 - metil - prop 2 - il) - szilil - oxietil] - 4(R) - etiltio - azetidin -2-on -1 - il] - 3 - [4 - (difenil - 2 - metil - prop - 2 - il - szililoxi - karbonil - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 500 ml tetrahidrofurán és 100 ml 5,5 M sósav elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használva.
Ilyen módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-értck: 1765 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,05és 1,13 (911,2szingulett), 1,20- 1,30(611, multiplett), 2,6-2,8 (2H, multiplett), 3,27 (IH, kettős dublett, J= 2,5 és 4,5 Hz), 4,2-4,4 (IH, multiplett), 5,30 (IH, dublett, J = 2,5 Hz), 5,31 (2H, AB, J = 13,5 Hz), 7,10 és 8,03 (4H, AA’BB’, J = 9 Hz), 7,60 és 8,24 (4H, AA'BB', J = 9 Hz).
92. példa
- (4 - Karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór - 3(S)
- [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro
- benzil) - észter g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(R) - etiltio 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il]
- 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro benzil) - észter 60 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben —60’C-on 192 mmol klór 17,8 ml széntetrakloriddal készített oldatát adtuk. 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit használva.
Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-értékek:
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett), 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,53 (IH, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,5 Hz), 4,33 (IH, kettős kvartett, J = 6,2 Hz és 9,5 Hz), 5,30 (2H, szingulett), 6,14 (IH, dublett, J = 4,3 Hz), 7,10 és 8,09 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,56 és 8,25 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
93. példa
5(R),3 - (4 - Karboxi -fenoxi) - 6(S) - [1(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
5,3 g 3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 2 - [4(S) - klór - 3(S)
- [1(R) - hidroxi - etil] - azetidin -2-on - 1 - il] - 3 (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyével készült oldatához keverés közben, 5’C-on 1,78 g imidazolt adtunk. A reakcióelegyet 30 percig tartottuk 5 ’C-on, majd szobahőmérsékletre melegítettük fel, és megosztottuk etilacetát és viz között. A szerves fázist vízzel, 1 M citromsav-oldattal, vízzel, majd vizes nátrium klorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát, hexán és hangyasav elegyeit alkalmazva.
Ilyen módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Etilacetátból végzett átkristályosítással 1,8 g fehér terméket kaptunk.
-2549
197 014
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmnx-értékek: 1788, 1794 (kiszélesedés) cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,39 (3H, dublett, j = 6,3 Hz), 3,83 (IH, kettős dublett, J= 1,4 Hz és 6,7 Hz), 4,30 (IH, multiplett), 5,21 és 5,40 (2H, AB, J= 13,7 Hz), 5,71 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,20 és 8,11 (4H, ΛΛ’ΒΒ’, J = 8,9 Hz). 7,51 és 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
94. példa
1,2 - Di(4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino)
- etán
1,39 g etilén - diamin 20 ml vízzel és 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához erőteljes rázatás közben 45 perc alatt 20 ml dioxánban oldott 5 g klór - hangyasav - (4 - nitro - benzil) - észtert adtunk. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, ekkor 150 ml etilacetátot és 200 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet szűrtük, a szűrletet vízmentesítettük és bepároltuk.
így 2,67 g cim szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 3,08 (4H, széles szingulett), 5,16 (4H, szingulett), 7,49 (2H, széles szingulett), 7,59 és 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
95. példa (4 - Nitro - benzil) - 2 - amino - etil - karbamát - hidroklorid
355 mg 1,2 - di(4 - nitro - benziloxi - karbonil amino) - etán, 4 ml ecetsav és 0,5 ml 11 M sósav-oldat elegyét 2,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban liofilizáltuk. A szilárd maradékot megosztottuk etilacetát és víz között, az oldhatatlan anyagot szűrtük, a vizes fázist elválasztottuk, etilacctáltal mostuk és liofilizáltuk. 139 mg szürkésfehér anyagot kaptunk. Etanolból átkristályosítva 100 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 170-171 °C (bomlik).
MMR-spektrum (dcutériumoxid) delta-értékek: 3,11 (211, triplett, J = 5.8 1 Íz), 3,43 (2H, t rí picit J = 5,8 1 Íz), 5,22 (2H, szingulett), 7,57 és 8,22 (4H, AA’BB', J = 8,5 Hz).
96. példa
5(R),6(S) -[1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4
- N - (4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - etil)
- karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia ~ 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
160 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - (1(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észtert 12 ml acetonitrilben szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 20 ’C-on. erőteljes keverés közben 4 ml tetrahidrofuránban oldott 89 mg 1 - hidroxi benzo - triazol - hidrától adtunk. 5 perc elteltével 94 mg 1 - [3 - (dimetil - amino) - propil] - 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet további 60 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet 0 °C-ra hűtött ük. 185 pl trictilamint, majd 100 mg (4 - nitro - bcnzil) - 2 - amino - etil - karbamát hidrokloridot adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 60 percig 20 °C-on tartottuk. A szilárd terméket szűrtük, és 2 ml acetonitrillel mostuk. így 113 mg gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Az egyesített szűrletet megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist I M citromsav-oldattal, telített vizes nátriumhidrogcnkarbonát-oldattal, végül vizes nátriumkloríd-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk További 121 mg gyakorlatilag tiszta, cím szerinti ve gyületet kaptunk.
Λ terméket szilikagélen kromatografáltuk, az elúeiót etilacetát, acetonitril és etanol clegyeivel végezve, így 109 mg tiszta cim szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,2-3,4 (4H, multiplett), 3,91 (IH, kettős dublett, J = 5,2 és 1,4 Hz), 4,1 (1H, multiplett), 5,17 (2H, szingulett), 5,26 (IH, sz.cles szingulett), 5,28 és 5,39 (2H, ΛΒ, J= 14,3 Hz), 5,77 (IH, dublett, J= 1,4 Hz), 7,36 (2H, dublett, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, széles multiplett), 7,58 (4H, dublett, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, dublett, J = 8,6 Hz), 8,19 (4H, multiplett), 8,57 (IH, multiplett).
97. példa
5(R) ,3 - [4 - N - (2 - Amino - etil) - karbamoil - fenoxi) - 6(S) - fl(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklo[3.2.0] - hept -2-én - 2 - karbonsav
109 mg 5(R),6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 3- ]4 - N (4 - nitro - benziloxi - karbonil - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 15,4 mg káliumhidrogénkarbonát, 75 mg 10%-os palládium/szcn katalizátor, 5 ml víz és 5 ml dioxán elegyét 300 kPa körüli nyomáson 90 percig hidrogéneztük. A reakcióelegyhez 1 ml ecetsavat adtunk, és 2 g Hyflo(R) szűrési segédanyagon szűrtük át. A szűrőt díoxánnal és vízzel többször mostuk, és az egyesített szűrlétet liofilizáltuk. A kapott 104 mg szilárd anyagot 10 ml vízben szuszpendáltuk, 100 pl hangyasavat adtunk hozzá, majd a szuszpenziót HP-20 oszlopra vittük fel, és az oszlopot víz és etanol elegyeivel eluáltuk.
Ilyen módon 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd, fehér anyag alakjában.
MMR-spektrum (deutéríumoxid) delta-értékek: 1,26 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,22 (2H, triplett, J = 6 Hz),
3,67 (2H, triplett, J = 6 llz), 3,92 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 5 Hz), 4,2 (IH, multiplett), 5,66 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 7,28 és 7,81 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
-2651
197 014
98. példa
5(R),6(S) - fl( R) - Hidroxi - etilj - 3 - [4
- N - (2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - lia - 1 - azahiciklo[3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
100 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1 (R)
- hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]
- hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro * benzil) észter vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához — 20°C-on 27 μΐ N - metil - morfolint adtunk. Az elegyet 5 percig kevertük, majd hozzáadtunk 32,8 μΐ trimetil - acetil - bromidot, a reakcióelegyet 30 percig - 20 ’C-on tartottuk, ismét hozzáadtunk 27 μΐ N - metil - morfolint, utána pedig 30 μΐ etanolamint. A reakcióelegyet további 30 percig tartottuk - 20 ’Con, ezután szobahőmérsékletre melegítettük, megosztottuk diklórmetán és víz között. A szerves fázist egymás után 1 M citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban Icpároltuk, A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát cs hexán elegycit használva.
Ilyen módon 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érték: 1781 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 3,74 (2H, multiplett), 3,88 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,2 Hz), 3,92 (2H, multiplett), 4,34 (IH, multiplett), 5,28 és 5,50 (2H, AB, J= 14 Hz), 5,67 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 6,66 (IH, multiplett), 7,28 és 7,90 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,60 és 8,24 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
99. példa
5(R),6(S) - [ 1(R) - Hidroxi - etil) - 3 - [4
- N - (2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó mg 5(R),6(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - 3 - [4 - N (2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxif - 7 - oxo - 4
- tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4- nitro - benzil) - észter, 70 mg 10%-os palládium/ szén katalizátor, 5 ml dioxán, 13,3 mg káliumhidrogénkarbonát és 5 ml víz elegyét 300 kPa körüli nyomáson 1 órán át hidrogéneztük, majd a reakcióelegyet diatomaföldön szűrtük át. A szőrletet liofilizáltuk, a kapott 50 mg sárga szilárd anyagot vízben oldottuk, és etilacetáttal extrahálluk. A vizes fázist liofilizáltuk.
Ilyen módon 35 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,30 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,51 (2H, multiplett), 3,75 (2H, multiplett), 3,94 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 6,2 Hz), 4,25 ( 4, multiplett), 5,70 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 6,90 ( H, multiplett), 7,30 és 7,79 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz).
100. példa
5(R),3 - ]‘ - N - (N - Karbamoil - metil
- karbamoil - ιι ·ιϊΙ) - karbamoil - fenoxi] - 6(S)
- /1( R) - h: Iroxi - etil/ - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azahicíkloi3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 nitro - benzil) - észter μ| trietilamii t adtunk 190 mg 5(R).6(S) - [1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 oxo - 3 - [4 - (pentafluor - fenoxi
- karbonil) - fenoxi] - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 59 mg glicil - glicinamid - hidroklorid és 5 ml vízmentes dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A keverést szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig folytattuk (ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal állapítottuk meg), majd az elegyet megosztottuk etilacetát és viz között. A vizes fázist etilacetáttal extrahálluk, és az egyesített szerves oldatokat vízzel cs vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A szilárd maradékot hexánnal extraháltuk.
Ilyen módon 117 mg cím szerinti vegyület maradt vissza szürke szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d „-dimetilszuífoxid) delta-értékek: ’,I6 (3H, dublett, J = 7,0 Hz), 3,63 (2H, dublett, J = 5,7 Hz), 3,85-4,03 (3H, multiplett), 5,20-5,53 (3H, multiplett), 5,78 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,10 (IH, széles szingulett), 7,23 (IH, széles szingulett),
7,45 (IH, széles szingulett), 7,40, 7,93 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz.), 7,60, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 8,89 JH, széles triplett).
101. példa
5(R),3 - [4 - N - (N - karbamoil - metil
- karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S)
- f 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia
- I - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- káliumső
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az. eltéréssel, hogy a 100. példa szerint előállított 168 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert cs 28,1 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 90 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„ertek: 1780 cm-1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,94 (2H, szingulett), 3,96 (1H, kettős dublett, J = 1,0 Hz és 5,6 Hz), 4,14 (2H, szingulett), 4,20-4,31 (IH, multiplett), 5,71 (IH, dublett, J= 1,0 Hz), 7,32, 7,86 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
-2753
197 014
102. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi-etil] - 3 - f 4 - f N
- I - (N - / - (4 - nitro - benziloxi - karbonil) - etil
- karbamoil) - etil - karbamoil] - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklof 3.2.0 Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 96. példában, azonban 100 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) 6(S)
- [ I (R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - lia - 1 - azabieiklo(3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észtert, 77,0 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrátot, 78,0 mg 1 - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil karbodiimid - hidrokloridot, 114,3 pl trietilamint és 91,8 g L - alanti - L - alanin - (4 - nitro - benzil) - észter
- (p - toluol - szulfonát) - sót alkalmaztunk. így 77,0 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: l,10(3H,dublett, J = 5,7 Hz), 1,20- 1,40(6H, multiplett), 3,62 (IH, széles szingulett), 3,92 (1Ή, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 5,7 Hz), 3,92-4,10(lH, multiplett), 4,0 — 4,54 (2H, multiplett), 5,26 (2H, szingulett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14 Hz), 5,77 (IH, dublett, J = 1,3 Hz), 7,37, 7,94 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,52—7,66 (4H, multiplett), 8,14—8,28 (4H, multiplett), 8,50 (IH, dublett, J = 6,7 Hz), 8,58 (ÍH, dublett, J = 7,4 Hz).
103. példa
5(R),3 - [4 - (N - 1 - (N - I - Karboxi - etil
- karbamoil) - etil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S)
- [i(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - dikáliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 102. példa szerint előállított 77,0 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 80 mg !0%-os pailádium/szén katalizátort, 10 ml dioxánt, 20 mg kálíumhidrogénkarbonátot és 10 ml vizet alkalmaztunk. így 17,8 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,20- 1,58 (9H, multiplett), 3,95 (IH, kettős dublett, J = 1,1 és 5,3 Hz), 4,05-4,60 (3H, multiplett), 5,73 (IH, dublett, J = 1,1 Hz), 7,30, 7,84 (4H, AA’BB’, J = 8,8Hz).
104. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4
- N - (1 - (4 - nitrobenziloxi - karbonil) - 2 - fend - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklof 3.2.0Jliept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 61. példában, azzal az eltéréssel, hogy 224 mg 5(R),3 - [4 - (4 - klór
- feniltio - karbonil) - fenoxi] - 6 - (S) - [ 1 (R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo]3.2.0]hcpt - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észtert, 141 mg ezüst - trifluor - metánszulfonátot, 334 mg D,L 28 fenil - alanin - (4 - nitro - benzil) - észter - (p - toluol - szulfonát) - sót és 74 mg trietilamint alkalmaztunk diineliironnamidban. A termékei szilikagél oszlopról eluáltuk, eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit használva. 144 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,36 (3H, dublett, .1 = 6,3 Hz), 3,26 (2H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,79 (IH, kettős dublett, J = 6,6 és 1,1 Hz), 4,26 (1H, triplett, J = 6,3 Hz), 5,05 - 5,50 (5H, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,05-7,35 (6H, multiplett), 7,16, 7,72 (4H, AA’BB', J = 8,6 Hz), 7,40,
8,15 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,50, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz).
105. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4
- N - (1 - karboxilato - 2 - fend - etil) - karbamoil
- fenoxi] - 7 - oxo - azabiciklof 3.2.0 Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - dikáliumsó
Hasonló módon jártunk cl, mint az 58. példában, azonban a 104. példa szerint előállított 96,5 mg 4 nitro - benzil - észtert, 25 mg káliumhidrogénkarbonátot és 95 mg 10%-os palládium/szén katalizátort használtunk. így 25 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutcriunioxid) dclta-crtckck: 1,30 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,25-3,37 (2H, multiplett), 3,96 (IH, kettős dublett, J = 5,9 és 1,0 Hz), 4,14-4,30 (IH, multiplett), 4,76 — 5,00 (IH, multiplett), 5,71 (IH, dublett, J= 1,0 Hz), 7,20-7,45 (7H, multiplett), 7,65-7,75 (2H, multiplett).
106. példa
5(R),3 - [4 - N - (1 - Karbamoil - 2 - hidroxi - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - fl(R)
- hidroxi - etil} - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklof3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
205 mg 5(R),3 - [4 - (4 - klór - feniltio - karbonil)
- fenoxi] - 6(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - 7 oxo - 4 - tia
- 1- azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4
- nitro - benzil) - észter, 127 mg ezüst - trifluor - metán
- szulfonát, 70 mg L - szerin - amid - hidroklorid, 68 mg trietiíamin és 3 ml dimctilformamid elegyét 20 ’Con sötétben kevertük a reakció befejeződéséig. Az elegyet etilacetáttal hígítottuk, vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot 10%-os dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból és ctilacctátból álló elegyeket használva.
így 63 mg cím szerinti vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag alakjában.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,17 (3H, dublett, J=6,2 Hz), 3,70 (2H, multiplett),
3,91 (IH, kettős dublett, J = 5,8 és 1,3 Hz), 3,94-4,05 (IH, multiplett), 4,35-4,55 (IH, multiplett), 4,91 (IH, triplett, J = 5,9 Hz), 5,24, 5,39 (2H, AB kvartett, J = 14,8 Hz), 5,71 (IH, dublett, J = 1,3 Hz), 7,12 (IH,
-2855
197 014 széles szingulett), 7,41 (IH, széles szingulctt), 7,40, 7,97 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,60, 8,19 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 8,28 (IH, széles dublett, J = 7,9 Hz).
(4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,59, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,65, 8,23 (4H, AA’BB', J = 8,7 Hz), 8,45 (IH, széles szingulett), 8,89 (IH, széles szingulett).
107. példa
5(R) ,3 - [4 - (1 - Karbamoil - 2 - hidroxi - etil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - ]1(R) - hidroxi .
- etil) - 7 - oxo - 4 - t ia - 1 - azabiciklo] 3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
A 106. példa szerint előállított 95,6 g 4 - nitro benzil - észter, 16,7 mg káliumhidrogénkarbonát, 95 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 10 ml víz és 10 ml etilacetát elegyét 345 kPa körüli nyomáson hidrogéneztük a reakció befejeződéséig. Az elegyet Ce!ite(R) szűrési segédanyagon szűrtük át, a vizes fázist etilacetáttal extraháltuk, majd üofilizáltuk. Ilyen módon 54 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványszürke por alakjában.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,17 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,63 (IH, kettős dubfett, J = 5,9 és 1 Hz), 3,60-3,75 (2H, multipletl), 3,83 — 4,03 (IH, multiplctt), 4,35 — 4,48 (IH, multiplett), 5,20 (IH, széles dublett, J = 5,0 Hz), 5,60 (IH, dublett, J = 1 Hz), 7,01 (IH, széles szingulctt), 7,47 (IH, széles szingulett), 7,11, 7,91 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 8,64 (IH, széles dublett, J = 7,6 Hz).
108. példa
5(R) ,3 - [4 - N - (4 - Nitro - benziloxi - karbonil
- metil - karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi] ' 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo[3.2.0)hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter μΐ trietilamint adtunk 155 mg 5(R),3 - [4 (penta- fluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - {1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter, 151 mg glicil - glicin - (4 - nitro - benzil) észter - (p - toluol - szulfonát) - só és acetonitril clegyéhcz, keverés közben. Λ reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, majd az oldószer egy részét lepároltuk, a maradékhoz etilacetátot adtunk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló oldószerelegyeket használva.
Ilyen módon 103 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vma,-érték: 1794 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,31 (2H, szingulett), 3,33 (2H, szingulett), 3,92 — 4,06 (2H, multiplett), 5,28 (2H, széles szingulett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J- 13,9 Hz), 5,78 (IH, dublett, J= 1,0 Hz), 7,40, 7,95
109. példa
5(R),3 - [4 - (N - Karboxi - metil - karbamoil
- metil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - [ l (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo]3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 108. példa szerint előállított 100 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert és 13,6 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 45 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaxérték: 1770 cm1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,77 (2H, szingulett), 3,94 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,9 Hz), 4,12 (2H, szingulett), 4,25-4,34 (IH, multiplctt), 5,69 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,38, 7,85 (411, ΛΛ'ΒΒ’, J = 8,8 Hz).
110. példa
5(R),3 - ]4 - N - (5 - Amino -5-(4- nitro
- benziloxi - karbonil) - pentil) - karbamoil
- fenoxi] - 6(S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabicikio[3.2.0]hepl -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
325 μΐ trietilamint adtunk 127 mg 5(R),3 - [4 (pcntalluor- fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [t(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabicikio[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4- nitro - benzil)
- észter, 350 mg L - lizin - (4 - nitro - benzil) - észter
- bisz - (p - toluol - szulfonát) - só és acetonitril clegyéhcz keverés közben. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, ekkor elilacetálot adtunk hozzá, a szerves oldatot vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 105 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum vmax-értékek: 1735, 1785 cm1. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J = 7,0 Hz), 1,28- 1,70 (6H, multiplctt), 3,14-3,48 (3H, multiplett), 3,91 (IH, kettős dublett. .1 = 1,1 Hz cs 5,8 Hz), 5,25 (2H, széles szingulett), 5,27, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,2 Hz), 5,77 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,35, 7,88 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,56-7,65 (4H, multiplett), 8,15-8,24 (4H, multiplett), 8,49 (IH, triplett, J = 5,4 Hz).
-2957
197 014 ///. példa
5(R),3 - [4 - Ν - (5 - Amino - 5 - karboxipentil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - / - azabiciklol3.2.0 Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 110. példa szerint előállított 100 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 13,6 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm>xérték: 1770 cm'1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,28 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,33- 1,85 (6H, multiplett), 3,27-3,44 (2H, multiplett), 3,69 (IH, triplett, J = 5,8 Hz), 3,92 (IH, kettős dublett, J= 1,0 Hz és 6,1 Hz),
4,22— 4,32 (1H, multiplett), 5,68 (1H, dublett, J = 1,0 Hz), 7,29, 7,78 (411, AA'BB’, J = 8,3 Hz).
112. példa
5(R),3 - [4 - N - (2 - karboxi - metil - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [I(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklol3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
132 μΐ trietilamint adtunk 155 mg 5(R),3 - [4 (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hcpt - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter, 56 mg N - (2 - amino - etil) - glicin és dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, majd etilacetátot adtunk hozzá, és a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, végül bepároltuk.
Ilyen módon 92 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (dcuterokloroform) vmax-érték: 1778 cm'l.
MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,36 — 3,70 (6H, multiplett), 3,89 (1H, kettős dublett, J = 1,5 Hz cs 6,3 Hz), 4,13—4,23 (1H, multiplett), 5,25, 5,42 (2H, AB kvartett, J = 14,1 Hz), 5,83 (IH, dublett, J= 1,5 Hz), 7,31, 7,95 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,63, 8,17 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
113. példa
5(R) ,3 - [4 - N - (2 - Karboxi - metil - amino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [1(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - / - azabiciklo[3.2.0 Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 112. példa szerint előállított 92 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 15,7 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 49 mg cím szerinti vegyületet kaptunk:
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érlék: 1769 cm-1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,33 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,42-3,74 (6H, multiplett), 3,96 (IH, kettős dublett, J = 0,9 Hz és 6,1 Hz),
4,23-4,33 (IH, multiplett), 5,72 (IH, dublett, J =0,9 Hz), 7,27, 7,74 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
/14. példa
5(R),6(S) - [1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - (N - metil - karbamimidoil - amino - karbonil)
- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklol 3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter pl trietilamint adtunk 84 mg 5(R),3 - [4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - ]1(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo [3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 49 mg ezüst - trifluor - metánszulfonát, 27 mg metil - guanidin - hidroklorid és acetonitril clcgychez keverés közben. A reakcióelegyet addig kevertük sötétben, amíg a reakció teljesen le nem játszódott, majd etilacetátot adtunk hozzá, és a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 29 mg cím szerinti vegyületet kaptunk Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 1784 cm-1.
MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 1,31 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 2,98 (3H, dublett, J = 4,4 Hz).
3,90 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,1 Hz).
4,18 — 4,27 (IH, multiplett), 5,31, 5,38 (2H, AB kvartett, J= 14,2 Hz), 5,83 (IH, dublett, J = 1,2 Hz), 7,26, 8,21 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,68, 8,22 (4H, AA'BB', J = 8,7 Hz), 7,68, 8,22 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz).
115. példa
5(R),6(S) - IHR) - Hidroxi - etil] -3- [4-(N - metil - karbamimidoil - amino - karbonil)
- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklol 3.2.Ojhepi - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 114. példa szerint előállított 68 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 12,6 mg káliumhidrogenkarbonátot alkalmaztunk. így 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,25 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,85 (3H, szingulett), 3,90 (IH, kettős dublett, J = 1,2 Hz és 6,1 Hz), 4,18-4,23 (IH, multiplett), 6,15 (IH, dublett, J= 1,2 Hz) 7,22, 7,93 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz).
-3059
197 014
116. példa
5(R) ,3 - [4 - N - (2 - Amino - 2 - (4 - nitrobenziloxi - karbonil) - etil) - karbamoil -fenoxi] - 6(S) - f 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter μΐ tríetilamint adtunk 173 mg 5(R),3 - [4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [I(R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - lia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter, 187 mg 2,3 - diamino - propionsav - (4 - nitro
- benzil) - észter - ditozilát és dimetilformamid elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet a reakció lejátszódásának végéig kevertük, etilaeetátot adtunk hozzá, a szerves oldatot vízzel, majd vizes nátriumkloridoldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, végül a szürletet bepároltuk.
Ilyen módon 168 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában, infravörös spektrum (deuterokloroform) vraax-értékek: 1745, 1784 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimctilszulfoxid) dclta-crtékek:
1,17 (3H, dublett, J = 6,7 Hz), 3,56-3,67 (2H, multiplett), 3,78 (IH, triplett, J = 6,2 Hz), 3,92 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 5,7 Hz), 4,05 — 4,14 (1H, multiplett), 5,23 (2H, széles szingulett), 5,40 5,27 (2H, AB kvartett, J= 14,2 Hz), 5,78 (IH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,35, 7,85 (4H, AA’BB', J = 8,7 Hz), 7,56-7,67 (4H, multiplett, (8,11-8,22 (4H, multiplett), 8,65 (IH, multiplett).
117. példa
5(R),3 - [4 - N - (2 - Amino - 2 - karboxi - etil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [I(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo [3.2.OJhept - 2 - én - 2 - karbonsav - dikédiumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 116. példa szerint előállított 168 mg 4 - nitro - benzil - észtert és 23,8 mg káliumhídrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 90 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum vmax-érték: 1763 cm-1. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,65 - 3,92 (3H, multiplett), 3,93 (IH, kettős dublett, J= 1,3 Hz és 5,6 Hz),
4,23-4,34 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J = 1,3 Hz), 7,28, 7,79 (4H, AA’BB’, J = 8,3 Hz).
118. példa
5(R),3 - [4 - N - (N - Hidroxi - karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [l(R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo [3.2.OJhept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter mg glicin-hidroxamátot adtunk 163 mg 5(R),3
- [4 - (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) -]1(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-4-tia- 1 -azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, etilaeetátot adtunk hozzá, a szerves oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldatlal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból és metanolból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 104 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, dublett, J = 5,5 Hz), 3,92 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 5,8 Hz), 4,02-4,12 (IH, multiplett), 5,28, 5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,2 Hz), 5,78 (IH, dublett, J = 1,0 Hz), 7,38, 7,93 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,59, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 8,82 (IH, triplett, J = 5,4 Hz), 10,6 (IH, széles szingulett).
119. példa
5(R),3 - [4 - N - (N - Hidroxi - karbamoil - metil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - / 1(R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.OJhept
- 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
104 mg 5(R),3 - [4 - N - (N - hidroxi - karbamoil metil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2
- én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 18,6 mg káiiumhidrogénkarbonát, víz és 104 mg 10%-os palládium/szén katalizátor elegyét 3,5 bar körüli nyomáson hidrogéneztük a reakció befejeződéséig. A reakcióelegyet Celite(R> szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist liofilizáltuk.
Ilyen módon 70 mg cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér szilárd anyag alakjában.
Infravörös Spektrum (káliumbromid pasztilla) vm(lxérték: 1765 cm*1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,90 (IH, kettős dublett, 3 = 1,1 Hz és 5,5 Hz), 4,04-4,12 (2H, multiplett), A24-4,31 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,29, 7,84 (4H, AA’BB’, J = 8,3 Hz).
120. példa
5(R),3 - [4 - N - (1 - Karbamoil - etil) - karbamoil -fenoxi] - 6(S) - [ 1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - I - azabiciklo [3.2.OJhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter pl tríetilamint adtunk 125 mg 5(R),3 - [4 - (penta
- fluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1(R) hidroxi etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter és 39 mg aianin - amid - hidrobromid acetonitrillel készült oldatához keverés közben. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, az oldószert részlegesen lepároltuk, a maradékhoz etilaeetátot adtunk, a szerves oldatot vízzel, majd vizes nátriumklo31
-3161
197 014 rid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szürletet szárazra pároltuk. Λ maradékot dezaktivált szilikagélen kromalografáltuk, eluálószerként hexánból és etilaeetátból álló Hegyeket használva.
Ilyen módon 75 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,16 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 1,32 (3H, 2 dublett, J = 7,5 Hz), 3,91 (1H, kettős dublett, J = 0,8 Hz és 5,5 Hz), 4,01-4,14 (IH, multiplett), 4,39-4,45 (IH, multiplett), 5,27-5,40 (2H, AB kvartett, J = 14,9 Hz), 5,77 (IH, dublett, J = 0,8 Hz), 7,37, 7,95 (4H, AA’BB', J = 8,7 Hz), 7,59, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 8,48 (IH, tripiett, J = 7,5 Hz).
121. példa
5(R),3 - [4 - N - (1 - Karbamoil - etil) - karbamoil
-fenoxi] - 6(S) - /1(R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 120. példa szerint előállított 70 mg nitro - benzil - észtert és 15,3 mg káliumhidrogénkarbonátot alkalmaztunk. így 40 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vro„xérték: 1769 cm-1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,50- 1,57 (3H, multiplett),
3,92 (IH, kettős dublett, J= 1,1 Hz és 5,8 Hz), 4,25-4,34 (IH, multiplett), 4,41-4,52 (IH, multiplett), 5,68 (lh, dublett, J= 1,1 Hz), 7,28, 7,81 (4H, AA’BB’, j = 8,8 Hz).
122. példa
5(R),6(S) - / I(R) - Hidroxi - etil] -3-/4 - N - (2 - metil - szulfonii - etil) - karbamoil -fenoxi] - 7 - oxo -4 - tia -1 - azabiciklo]3.2.0}hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 96. példában, azzal az eltéréssel, hogy 100 mg 5(R),3 - (4 - karboxi
- fenoxi) - 6(S) - [1 (R) - hidroxi - etil} - 7 - oxo - 4 tia - 1 - azabiciklo[3.2.0] hepl - 2 - cn - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észtert, 78,6 mg 1 - hidroxi benzotriazol - hidrátot, 77 mg 1 - (3 - dimetil - amino
- propil) - 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot, 256 pl trietilamint és 64 mg 2 - (metil - szulfonii) - etil amin - hidrokloridot használtunk. így 112 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (nujol) vraax-értékek: 1775, 1790 cm'1,
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,18 (3H, dublett, J = 5,8 Hz), 3,04 (3H, szingulett),
3,38 (2H, multiplett), 3,70 (2H, multiplett), 3,90 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 5,8 Hz), 4,05 (IH, multiplett, 5,32 (3H, multiplett), 5,80 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,39, 7,89 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz), 7,58, 8,19 (4H, AA’BB’, J-8,8 Hz), 8,79 (IH, széles tripiett).
123. példa
5(R),6(S) - (l(R) - Hidroxi - étül - 3 - /4 N - (2 - metil - szulfonii - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo/3.2.0] hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 122. példa szerint előállított 110 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátort, 5 ml dioxánt, 18,6 mg káliumhidrogénkarbonátot és 5 ml vizet használtunk, így 64 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublctt, J = 7,0 Hz), 3,12 (3H, szingulett), 3,56 (2H, tripiett), 3,88 (IH, kettős dublett, J = 1,3 Hz és 7,0 Hz), 3,92 (2H, multiplett), 4,21 (IH, multiplett),
5,68 (1H, dublett, J = 1,3 Hz), 7,30, 7,78 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
124. példa
5( R),6(S) - /)(R) - Hidroxi - etil] -3-/4
- N - (2 - metiítio - etil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo 4 - tia - 1 - azabiciklo/3.2.0Jhept -2-én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk cl, mint a 96. példában, 200 mg 5(R),3 - (4 - karboxi - fenoxi) - 6(S) - [1 (R) hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, ,54 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrát, 157 mg 1 - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil karbodiimid - hidroklorid, 576 μΐ trietilamin és 74,7 mg 2 - metiítio - etil - amin felhasználásával. így 195 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum vraax-érték: 1788 cm-1. MMR-spektrum (deuterokloroform), delta-értékek:
1,38 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,70 (IH, széles szingulett), 2,15 (3H, szingulett), 2,80 (2H, multiplett), 3,72 (2H, multiplett), 3,80 (1H, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,3 Hz), 5,28, 5,48 (2H, AB kvartett, J = ,4 Hz), 5,70 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 6,68 (IH, multiplett), 7,22, 7,88 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,56, 8,24 (4H, AA’BB', J = 8,9 Hz).
125. példa
5(R),6(S) - fl(R) - Hidroxi - etil] -3-/4-(2
- metiítio - etil - karbamoil) - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo/3.2.0]hept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 124. példa szerint előállított 99 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 90 mg 10%-os palládium/szén katalizátort, 5 ml dioxánt, 16,1 mg káliumhidrogénkarbonátot és 5 ml vizet alkalmaztunk. így 48 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektruin (deutériumoxid) delta-értékek: 1,24 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 2,10 (3H, szingulett, 2,76 (2H, tripiett), 3,58 (2H, tripiett), 3,90 (IH, kettős
-3263
197 014 dublett, J= 1,2 Hz és 6,3 Hz), 4,21 (IH, multiplett), 5,65(IH, dublett, J = 1,2 Hz), 7,25, 7,75 (4H, AA’BB’, J = 8,9Hz).
126. példa
5(R),6(S) - (l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - N - (2 - metil - szulfinil - etil) - karbamoil
- fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia
- I - azabiciklof 3.2.0 jhept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter
100 mg 5(R),6(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - 3 - [4 - N (2 - metiltio - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4
- tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav
- (4 - nitro - benzil) - észter 10 ml diklór metánnal készült oldatához keverés közben — 70 4C-on hozzáadtunk 5 ml diklórmetánban oldott 42,4 mg m - klór
- pcrbcnzocsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, 1 órán át kevertük, majd további 30 ml diklórmetánt adtunk hozzá. A szerves oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal és vizes nátriumkloridoldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepároltuk.
Ilyen módon 87 mg cim szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmalérték: 1780 cm'1.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek:
1,17 (3H, dublett, J = 6,5 Hz), 2,69 (3H, szingulett), 2,90-3,15 (2H, multiplett), 3,62 (2H, multiplett),
3,90 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,5 Hz), 5,30 (3H, multiplett), 5,73 (IH, dublett, J = 1,2 Hz), 7,37, 7,88 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,68, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
127. példa
5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4 - N - (2 - metil - szulfinil - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof 3.2.0 Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 126. példa szerint előállított 80 mg 4 - nitro - benzil - észterből indultunk ki, s 80 mg 10%-os palládium/szén katalizátort, 5 ml dioxánt, 13,9 mg káliumhidrogénkarbonátot és 5 ml vizet használtunk. így 51 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,74 (3H, szingulett), 3,18 (2H, multiplett), 3,82 (2H, triplett, J = 6,1 Hz), 3,91 (IH, kettős dublett, J = 1,1 Hz és 6,4 Hz), 4,21 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,28, 7,78 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
128. példa
5(R) - 3 - [4 - N - (Ciano - metil) - karbamoil - fenoxi] ~ 6(S) - fl(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 4 - tia - I - azabicikío[3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 96. példában, 100 mg 5(R) - 3 - [4 - (karboxi) - fenoxi] - 6 (S) - ]I(R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter, 79 mg 1 - hidroxi - benzotriazol - hidrát, 77 mg I - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil karbodiimid - hidroklorid, 256 μΐ trictilamin ós 38 mg amino - acetonitril - hidroklorid felhasználásával. így 100 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„érték 1781 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimctilszulfoxid) delta-értékek:
1,19 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,92 (IH, kettős dubletí, J = 1,1 Hz és 6,3 Hz), 4,05 (IH, multiplett), 4,34 (2H, dublett, J = 5,3 Hz), 5,30 (3H, multiplett), 5,78 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7,40, 7,93 (4H, AA’BB’, J= 8,8 Hz), 7,57, 8,17 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz), 9,25 (IH, széles triplett).
129. példa
5(R) - 3 - [4 - N - (Ciano - metil) - karbamoil - fenoxi) - 6(S) - fl(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - l - azabiciklof 3.2.0 jhept -2-én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, a 128. példa szerint előállított 100 mg 4 - nitro - benzil - észter, 50 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 5 ml dioxán, 19,1 mg káliumhídrogénkarbonát és 5 ml víz felhasználásával. így 49 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-crtékek; 1,28 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,93 (2H, kettős dublett, J- 1,1 és 6,2 Hz), 4,25 (IH, multiplett), 4,80 (2H, dublett, J = 9,2 Hz), 5,68 (IH, dublett, J= 1,1 Hz), 7 30, 7,81 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
130. példa
5(R),6(S) - f!(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4
- N - (3 - szulfamoil - propil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklof3.2.0Jhept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 96. példában, azzal az eltéréssel, hogy 200 mg 5(R),3 - (4 - karboxi
- fenoxi) - 6(S) - ]1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav (4 - nitro - benzil) - észtert, 154 mg 1 - hidroxi benzotriazol - hidrátot, 158 mg 1 - (3 - dimetil - amino
- propil) - 3 - etil - karbodiimid - hidrokloridot, 512 pl trietilamint és 98 mg 3 - szulfamoil - propil - amin hidrokloridot használtunk fel. így 98 mg cím szerinti '•együletet kaptunk, rnfravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-érték: 785 cm-1.
MMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,16 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,05 (2H, multiplett), 3,60 (2H, multiplett), 3,75 (2H, multiplett), 3,92 (IH, kettős dublett, J= 1,5 Hz és 6,4 Hz), 4,05 (IH, multiplett), 5,38 (3H, multiplett), 5,78 (IH, dublett, J= 1,5 Hz), 7,38, 7,90 (4H, AA’BB’, 3 = 8,8 Hz), 7,59, 8,18 (4H, AA’BB’, 8,7 Hz), 8,65 (IH, multiplett).
-3365
197 014
131. példa
5(R),6(S) - [ I(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [4
- N - (3 - szulfamoil - propil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - I - azabiciklo[3.2.0jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint a 99. példában, a 130. példa szerint előállított 90 mg 4 - nitro - benzil
- észter, 50 mg 10%-os palládium/szén katalizátor, 5 ml dioxán, 14,9 mg káliumhidrogénkarbonát cs 5 ml víz felhasználásával, így 57 mg cím szerinti vegyületet kaptunk,
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,32 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 2,18 (2H, multiplett), 3,35 (2H, multiplett), 3,58 (2H, multiplett), 3,95 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,2 Hz), 4,30 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 7,28, 7,80 (4H, AA’BB’, J = 9,4 Hz).
132. példa
- Acetoxi - tiobenzoesav - (S - pcntafiuorfenil)
- észter
34,7 g 3 - acetoxi - benzoil - klorid, 35,0 g pentafluor - tiofenol és 250 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten 14,1 ml piridint adtunk. A kezdetben exoterm reakció után az elegyet további 1 órán át kevertük, majd kis térfogatig bepároltuk, és a maradékot etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat híg sósavval, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk.
Ilyen módon 63,3 g cím szerinti tioésztert kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,33 (3H, szingulett), 7,26-8,09 (4H, multiplett).
133. példa
- Hidroxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenil)
- észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 9. példában, azzal az eltéréssel, hogy 63 g 3 - acetoxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenil) - észterből indultunk ki. így 54,1 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (d6-aceton) delta-értékek: 7,13-7,76 (4H, multiplett), 9,03 (!H, széles szingulett).
134. példa
- (Klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (pentafluor - fenil) - észter
1,0 g 3 - hidroxi - tiobenzoesav - S - (pentafluor fenil) - észtert 10 ml kloroformban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz -10 ’C-on keverés közben hozzáadtuk 187 mg nátriumhidroxid 5 ml vízzel készült oldatát. Ezután 0,36 ml tiofoszgént adtunk hozzá, és a reakcióelegyet kevertük, miközben hagytuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen fel. A kloroformos fázist elválasztottuk, vízmentes kalcíumkloridon szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacctátból és hexánból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 0,61 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 7,25-8,18 (4H, multiplett).
135. példa
- [3(S) - f 1(R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2 - il
- szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il] - 3 - [3 - (pentafluor - feniltio - karboníl) -fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav
- (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 25. példában, 5,83 g 2 - [3(S) - (1(R) - dimetil - (2 - metil - prop - 2
- il) - szililoxi - etil] - 4(R) - etiltio - azetidin - 2 - on
- 1 - il] - ecetsav - (4 - nitro - benzil) - észter. 5,30 g
- (klór - tiokarboniloxi) - tiobenzoesav - S - (penta(luor - fenil) - észter, 7,65 ml hexametil - diszilazán,
36,2 mM n - butil - lítium és 3,21 ml trimetilacetil-bromid felhasználásával. így 8,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 0,02,0,03 (6H, 2 szingulett), 0,82,0,87 (9H, 2 szingulett), 1,24, 1,27 (9H, 2 szingulett), 1,04-1,39 (6H, multiplett), 2,52 — 2,86 (2H, multiplett), 3,22-3,25 (IH, multiplett), 4,20-4,38 (IH, multiplett),
5,24-5,44 (3H, multiplett), 7,26-8,25 (8H, multiplett).
136. példa
- (4(R) - Etiltio - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil]
- azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 - [3 - (pentafluor
- feniltio - karboníl) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil
- tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk cl, mint a 33. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 135. példa szerint előállított 8,07 g megfelelő 1 (R) - dimetil - 2 - metil - prop - 2
- il - szililoxi - etil vegyületből indultunk ki, s 14 ml vizet és 14 ml tömény sósavat használtunk. így 3,18 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vm>,-érték: 1764 cm-1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,06, 1,13 (9H, 2 szingulett), 1,27 (3H, triplett, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, dublett, J = 6,2 Hz), 1,59 (IH, széles szingulett), 2,62-2,84(2H, multiplett), 3,28 (IH, kettős dublett, J = 2,7 Hz és 4,9 Hz), 4,20-4,36 (IH, multiplett), 5,30 (2H, dublett, J = 2,7 Hz), 5,29, 5,38 (2H, AB kvartett, J = 13,5 Hz), 7,26-8,26 (8H, multiplett).
-3467
197 014
137. példa
- [4(S) - Klór - 3(S) - [1(R) - hidroxi - etil)
- azetidin - 2 - on - I - il]3 - [3 - (pentafluor -feniltio - karbonil) - fenoxi] - 3 - (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 41. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 136. példa szerint előállított
3,17 g l(R) - hidroxi - etil - azetidinon - származékot és széntetrakloridban oldott 6,95 mmol klórt alkalmaztunk. így 1,18 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,06 (9H, szingulett), 1,40 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,58 (IH, széles szingulett), 3,55 (IH, kettős dublett, J = 4,3 Hz és 9,5 Hz), 4,26 —4,42 (IH, muítiplett), 5,32 (2H, látszólagos szingulett), 6,18 (IH, dublett, J = 4,3 Hz), 7,26-8,27 (8H, muítiplett).
138. példa
5(R),6(S) - [l(R) - Hidroxi - etil] - 7 - oxo
- 3 - [3 - (pentafluor - feniltio - karbonil) - fenoxi) , - 4 - tia - 1 - azabiciklo)3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter pl piridint adtunk 300 mg 2 - [4(S) - klór - 3(S)
- [ 1 (R) - hidroxi - etil] - azetidin - 2 - on - 1 - il] - 3 [3 - (pentafluor - fenil - tiokarboni!) - fenoxi] - 3 (trimetil - acetil - tio) - propénsav - (4 - nitro - benzil)
- észter tetrahidrofurán és víz 9 : 1 térfogatarányú elegyével készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, majd az elegyet megosztottuk etilacetát cs víz között. A szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, a és szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexánból és etilacetátból álló elegyeket használva. így 160 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sárga hab alakjában. MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
Γ 1,38 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 1,58 (IH, széles szingulett), 3,81 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 6,6 Hz), 4,23-4,37 (IH, muítiplett), 5,24, 5,44 (2H, AB kvar, tett, J= 13,8 Hz), 5,70 (IH, dublett, J= 1,2 Hz), 7,43-8,2! (8H, muítiplett).
139. példa
5(R),6(S) - [1(R) - Hidroxi - etil] - 3 - [3 -14-(2-(4- nitro - benzil - oxi - karbonil - amino) - etil) - karbamoil - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
Hasonló módon jártunk el, mint a 71. példa D. részében, 150 mg 5(R),6(S) - [1 (R) - hidroxi - etil] - 7
- oxo - 3 - [3 - (pentafluor - feniltio - karbonil) - fenoxi]
- 4 - tia - 1 - azabiciklo{3.2.0]hept - 2 - én - 2 karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter, 124 mg 2 - (4
- nitro - benziloxi - karbonil - amino) - etil - amin hidroklorid és 69 μί trietilamin acetonitriles oldatának reagáltatásával. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig kevertük, majd etilacetátot adtunk hozzá, a szerves oldatot vízzel és vizes nálriuniklorid-oldaltal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetátból és hexánból álló elegyeket használva. így 86 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
infravörös spektrum (deuterokloroform) vm„-értékek: 1786, 1720 cm'1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,36 (3H, dublett, J = 6,3 Hz), 3,42 - 3,66 (4H, multiplett), 3,79 (IH, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,6 Hz), 4,20-4,31 (IH, muítiplett), 5,19 (2H, szingulett), 5,22, 5,42 (2H, AB kvartett, J= 13,8 Hz), 5,68 (IH, dublett, J = 1,4 Hz), 7,03 (IH, széles szingulett),
7,20 —8,22 (12H, muítiplett).
140. példa
5(R),3-[3-N-(2 - Antino - etil) - karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [1(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept -2-én -2 - karbonsav
A 139. példa szerint előállított 83,4 mg 4 - nitro benzil-észter, 23,6 mg káliumhidrogénkarbonát, 160 mg 10%-os palládium/szcn katalizátor, 8 ml viz cs 8 ml etilacetát elegyét 1 órán át hidrogéneztük Faxkészülékben 345 kPa körüli nyomáson. Az elegyhez 1 ml ecetsavat adtunk, a vizes fázist elválasztottuk, szűrtük és liofilizál tűk. így 50 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában (ekvivalens mennyiségű kúliumacctáttal együtt), infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vmaiérték: 1764 cm'1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,21 - 3,31 (2H, muítiplett), 3,64-3,77 (2H, muítiplett), 3,93 (IH, kettős dublett, 1,3 Hz és 6,1 Hz), 4,18-4,30 (IH, muítiplett), 5,69 JH, dublett, J= 1,3 Hz), 7,06-7,68 (4H, muítiplett).
141. példa
5(R),3 - [4 - N - (2 - Dimetil - amino - etil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - ) l( R) - hidroxi
- etil] - 7 - oxo 4 - tia - 1 - azabiciklo)3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter μ! N,N - dimetil - etilén - diamint csepegtettünk i 50 mg 5(R),3 - {4 - (4 - klór - feniltio - karbonil) fenoxi] - 6(S) - ](R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia
- 1 - azabiciklo[3.2.0]hcpt - 2 - én - 2- karbonsav - (4
- nitro - benzil) - észter és 94 mg ezüst - trifluor - metán
- szulfonát vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyet szűrtük, a szűrletet ctilacetátban felvettük, vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, elualószerként hexánból és etilacetátból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 58 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
-3569
197 014
Infravörös spektrum (folyadékfilm) vm„-érték: 1786 cm-1.
MMR-speklrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,38 (3H, dublett, J = 7,2 Hz), 2,30 (6H, szingulett), 2,46-2,62 (2H, multiplett), 3,44-3,62 (2H, multiplett), 3,78 (IH, kettős dublett, J= 1,2 Hz és 5,7 Hz), 4,42-4,31 (IH, muttiplctt), 5,23, 5,43 (2H, AB kvartett, J= 13,7 Hz), 5,65 (IH, dublett, J = 1,2 Hz), 6,96 (IH, széles szingulett), 7,17,7,82 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz), 7,54, 8,18 (4H, AA’BB’, J = 8,6 Hz).
142. példa
5(R),3 - [4 - N - (2 - Dimetil - amino - etil)
- karbamoil - fenoxi] - 6(S) - [l(R) - hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 141. példa szerint előállilott 48 mg megfelelő 4 - nitro - benzil - észtert alkalmaztunk, és 8,6 mg kálíumhidrogénkarbonátot használtunk. így 31 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,27 (3H, dublett, j = 6,2 Hz), 2,60 (6H, szingulett), 2,94-3,08 (2H, multiplett), 3,54-3,72 (2H, multiplett), 3,93 (IH, kettős dublett, J = 1 Hz és 5,6 Hz), 4,16-4,26 (IH, multiplett), 5,68 (IH, dublett, J=1 Hz), 7,28, 7,79 (4H, AA’BB’, J = 8,5 Hz).
143. példa
5(R),6(S) - [ 1( R) - Acetoxi - etil] - 3 - [4
- (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 7 - oxo
- 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0Jhept -2-én
- 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter
412 μΐ ecetsavanhidridet adtunk 570 mg 5(R),3 - [4
- (pentafluor - fenoxi - karbonil) - fenoxi] - 6(S) - [1 (R)
- hidroxi - etil] - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil)
- észter, 10 mg 4 - (dimetil - amino) - piridin és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet a reakció lejátszódásáig kevertük, az oldószert vákuumban Icpároltuk, a maradékot pedig megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist elválasztottuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és a szűrlelet bepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromátografáltuk, eluálószerként hexánból és etilacetátból álló oldószerelegyekel használva.
Ilyen módon 292 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (deuterokloroform) vra„-értékek: 1793, 1755 cm'1.
MMR-spektrum (deuterokloroform) dclta-crtékek: 1,44 (3H, dublett, J=6,4 Hz), 2,07 (3H, szingulett), 3,97 (IH, kettős dublett, J = 7,7 Hz és 1,6 Hz),
5,21 - 5,42 (IH, multiplett), 5,24, 5,39 (2H, AB kvartett, J= 13,7 Hz), 5,70 (IH, dublett, J= 1,6 Hz), 7,27, 8,20 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz), 7,53, 8,22 (4H, AA’BB’, J = 8,7 Hz).
144. példa
5(R),6(S) - [t(R) - Acetoxi - etil] - 3 - ]4
- N - (karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept
- 2 - én - 2 - karbonsav - (4 - nitro - benzil) - észter μΙ trietilamint adtunk a 143. példa szerint előállított 138 mg 4 - nitro - benzil - észter és 26 mg glicin
- amid - hidro - klorid 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben. Az elegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten kevertük. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük. Az elegyet ekkor megosztottuk etilacetát és víz között, a szerves fázist elválasztottuk, a vizes fázist pedig többszőr extraháltuk etilacetáttal. Az egyesített szerves oldatokat vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromátografáltuk, eluálószerként hexánból, etilacetátból cs metanolból álló elegyeket használva.
Ilyen módon 78 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. MMR-spektrum (d3-acetonitril) delta-értékek: 1,33 (3H, dublett, J = 6,4 Hz), 2,17 (3H, szingulett), 3,92 (2H, dublett, 3 = 5,7 Hz), 4,06 (IH, kettős dublett, J = 6,0 Hz és 1,6 Hz), 5,17-5,33 (IH, multiplett), 5,25, 5,35 (2H, AB kvartett, J = 13,2 Hz), 5,75 (IH, dublett, J= 1,6 Hz), 5,79 (IH, széles szingulett), 6,38 (IH, széles szingulett), 7,26, 7,85 (4H, AA’BB’, J = 8,9 Hz), 7,38 (IH, széles triplett, 3 = 5,7 Hz), 7,53, 8,15 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).
145. példa
5(R),6(S) - [I(R) - Acetoxi - etil] - 3 - [4
- N - (karbamoil - metil) - karbamoil - fenoxi]
- 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0Jhept - 2 - én - 2 - karbonsav - káliumsó
Hasonló módon jártunk el, mint az 58. példában, azzal az eltéréssel, hogy a 144. példa szerint előállított 76 mg 4 - nitro - benzil - észtert, 76 mg 10%-os palládium/szén katalizátort, 13,4 mg kaliumhidrogénkarbonátot, 10 ml etilacetátot és 10 ml vizel használtunk. így 42 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) vm„értékek: 1775, 1735 cm'1.
MMR-spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,29 (3H, dublett, J = 6,5 Hz.), 2,04 (3H, szingulett), 4,01 (2H, szingulett), 4,11 (IH, kettős dublett, J = 5,4 Hz és 1,3 Hz), 5,15-5,25 (IH, multiplett), 5,70 (IH, dublett, J = 1,3 Hz), 7,25, 7,80 (4H, AA’BB’, J = 8,8 Hz).

Claims (9)

    Szabadalmi igénypontok
  1. - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav,
    - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav,
    1. Eljárás az (I) általános kcpletű vegyűletek ebben a képletben
    R1 jelentése 1 - 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, amely fenilcsoporttal, piridilcsoporttal, imidazoiilcsoporttal, cianocsoporttal,
    -3671 karboxicsoporttal, nitro - fenil - (1 -4 szénatomos)aikil - csoporttal, (1—4 szcnatomos)alkoxi
    - karbonil - csoporttal, 1 —4 szénatomos alkii oxi- vagy alkil - tio - csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfamoilcsoporítal, 1-4 szénatomos alkil
    - szulfinil- vagy alkil - szulfonil - csoporttal, aminocsoporttal, di(l - 4 szénatomos) - alkil - amino
    - csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil - amino
    - csoporttal, hidroxi - amino - karbonil - csoporttal, karboxil - amino - csoporttal, karboxi - (1 - 2 szénatomos)alkil - amino - csoporttal, karbamoilcsoporttal, karboxi - (1~2 szénatomos)alkil amino - karbonil - csoporttal, karbamoil - (1 -2
    - szénatomos)a!kil - amino - karbonil - csoporttal és/vagy N - (1 —4 szénatomos alkil) - formamidino - csoporttal van egy- vagy kétszeresen helyettesítve — valamint a 8-helyzetíi hidroxilcsoportcn i - 4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett származékaik és a fenti vegyületek sói előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) valamely (Ií) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a karboxilcsoportot védő csoport; R3 jelentése egy — COXR4 általános kcpletű csoport cs ebben Xjelentése oxigén- vagy kénatom cs R4 jelentése adott esetben halogénatommal, ciano-, nitro- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vágj' 1 — 4 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 jelentése a fent megadottal egyező - reagáltatunk, és a keletkezett (la) általános képletű vegyület - ahol R* jelentése a fenti, R jelentése a karboxilcsoportot védő csoport — védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    b) valamely (IX ) általános képletű vegyületet ahol X, R és R4 jelentése a fent megadottal egyező, R15 jelentése fenilcsoport vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport — valamely bázissal, célszerűen alkálifémkarbonáttal, -hidrogén - karbonáttal, -hidroxiddal, ammóniával, alkálifém-alkoholáttal vagy szerves bázissal reagáltatunk és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet ~ ahol R és R4, valamint X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk egy (Ili) általános képletű aminnal - ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal - és a keletkezeit (lb) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    c) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fent megadottá! - a fenoxiesoporthoz kapcsolódó szabad karboxilcsoport aktiválására alkalmas reagenssel, célszerűen a - COXR4 észter- illetőleglioészter-csoport bevitelére alkalmas reagenssel - ahol X és R4 jelentése a fentivel egyező reagáltatunk és az így kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol R és R3 jelentése egyezik a fent megadottal - egy (III) általános képletű aminnal ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk — és a keletkezett (lb) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk;
    és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal való reagáltatás útján a karboxilcsoporton képezett sóvá alakítunk. (Elsőbbség; 1984. II. 16.)
  2. 2,4,5 - triklór - fenil - csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése a 3. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
    2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ebben a képletben
    R1 jelentése 1 - 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely feojicsoporital, pirith!
    csoporttal, imidazolilcsoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, nitro - fenil - (I - 4 szenatoinos)u1kil - csoporttal, (1—4 szénatomos)alkoxi
    - karbonil - csoporttal, 1 -4 szénatomos alkil oxi- vagy alkil - tio - csoporttal, hidroxilcsoporttal, szulfamoilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkilszulfinil- vagy alkil - szulfonil - csoporttal, aminocsoporttal, di(l - 4 szénatomos)alkil - amino
    - csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil - amino
    - csoporttal, hidroxil - amino - karbonil - csoporttal, karboxil - amino - csoporttal, karbanioilcsoporttal, cs/vagy N - (1-4 szénatomos alkil)
    - formamidino - csoporttal van egy- vagy kétszeresen helyettesítve valamint a 8 - helyzetű hidroxilcsoporton 1 —4 szénatomos alkánkarbonsawal csztcrczetl származékaik és a fenti vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a karboxilcsoportot védő csoport, R3 jelentése egy — COXR4 általános képletű csoport és ebben X jelentése oxigén- vagy kénatom, R4 jelentése pedig adott esetben halogénatommal, ciano-, nitrovagy alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános kcpletű aminnal - ahol R! jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal — reagáltatunk és a keletkezett (la) általános képletű vegyület — ahol R1 jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal, R jelentése pedig a karboxilcsoportot védő csoport — védőcsoportját lehasítjuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal való reagáltatás útján a karboxilcsoporton képezett sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az R4 helyén egy vagy több klór- és/vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R és Xjelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az X helyén kénatomot vagy oxigénatomot, és R4 helyén peníafluor - fenil - csoportot, vagy az X helyén kénatomot és ekkor az R4 helyén 4 - klór - fenil- vagy
  5. 5(R),3 - [4 - (N - hidroxi - karbamoil - metil karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - (1 (R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 karbonsav, vagy a fenti vegyületek sóinak előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy megfelelően helyettesi leit kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1984. il. 16.)
    5(R),3 - [4 - (N - (N - karbamoil - metil) - karbamoil
    - metil - karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - (I(R) - hidroxi
    - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2
    - én - 2 - karbonsav,
    5(R),3 - [4 - (2 - amino - etil - karbamoil) - fenoxi]
    5(R),3 · [4 - (ciano - metil - karbamoil) - fenoxi] 6(S) - (1(R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - I azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav,
    5(R),3 - [4 - (1 - karbamoil - 2 - hidroxi - etil karbamoil) - fenoxi] - 6(S) - (1(R) - hidroxi - etil) - 7
    - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 karbonsav,
    5(R),3 - [4 - (N - karbamoil - metil - karbamoil) fenoxi] - 6(S) - (1 (R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia
    5(R),3 - {3 - (N - karbamoil - metil - karbamoil) 37
    -3773
    197 014 fenoxi] - 6(S) - (1(R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia
    5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosit; si módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját egy szervetlen vagy szerves sav vagy imidazo!, előnyösen perklórsav, tetrafluor-bórsav, ecetsav, trifluor - metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav egy fémsója, előnyösen az elemek periódusos rendszerének IB, 1IB és Vili. csoportjába tartozó valamelyik fémmei, célszerűen rézzel, rádiummal, higannyal, c nkkel, kadmiummal vagy ezüsttel alkotott sója, különösen előnyösen ezüst-acetát, ezüs - trifluor - acetát, ezüst - trifluor - metán - szulfonát vagy ezüst-imidazolid jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
  6. - 6(S) - (1(R) - hidroxi - etil) - 7 - oxo - 4 - tia - 1 azabiciklo[3.2.0]hept - 2 - én - 2 - karbonsav, vagy a fenti vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk, (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
    6. Λ 2. igénypont szerinti eljárás
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol jq R1 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét valamely gyógyszerészeti vivöanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé ala15 kítjuk. (Elsőbbség: 1984. 11. 16.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése egyezik a 2. igénypontban megadottal 20 vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy észterét valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1984. 09. 10.)
HU853354A 1984-09-10 1985-09-05 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient HU197014B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848422842A GB8422842D0 (en) 1984-09-10 1984-09-10 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene derivatives
GB848428968A GB8428968D0 (en) 1984-11-16 1984-11-16 7-oxo-3-thia-1-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-ene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38353A HUT38353A (en) 1986-05-28
HU197014B true HU197014B (en) 1989-02-28

Family

ID=26288204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853354A HU197014B (en) 1984-09-10 1985-09-05 Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4849419A (hu)
EP (1) EP0174561A1 (hu)
KR (1) KR860002510A (hu)
AU (1) AU4718885A (hu)
DK (1) DK410185A (hu)
ES (3) ES8701764A1 (hu)
FI (1) FI853421L (hu)
GB (1) GB2164334B (hu)
GR (1) GR852179B (hu)
HU (1) HU197014B (hu)
IL (1) IL76328A0 (hu)
NO (5) NO853511L (hu)
NZ (1) NZ213394A (hu)
PT (1) PT81101B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB8520631D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Hoechst Uk Ltd Derivatives
GB2195627A (en) * 1986-08-12 1988-04-13 Hoechst Uk Ltd Penem derivatives
EP0366641B1 (en) * 1988-10-24 2000-07-05 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactam esters
CN100417654C (zh) * 2004-01-09 2008-09-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
EP0099059B1 (en) * 1982-07-08 1988-06-22 Hoechst Uk Limited Antibacterial penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
NO860104L (no) 1986-03-11
DK410185A (da) 1986-03-11
GB2164334B (en) 1988-08-03
GB2164334A (en) 1986-03-19
ES553597A1 (es) 1987-09-01
HUT38353A (en) 1986-05-28
FI853421L (fi) 1986-03-11
ES553593A0 (es) 1987-06-16
EP0174561A1 (en) 1986-03-19
NO853511L (no) 1986-03-11
ES546802A0 (es) 1986-12-01
ES8706625A1 (es) 1987-06-16
US4849419A (en) 1989-07-18
NO860103L (no) 1986-03-11
DK410185D0 (da) 1985-09-09
FI853421A0 (fi) 1985-09-06
AU4718885A (en) 1986-03-27
NZ213394A (en) 1988-07-28
IL76328A0 (en) 1986-01-31
KR860002510A (ko) 1986-04-26
ES8701764A1 (es) 1986-12-01
GR852179B (hu) 1986-01-10
PT81101A (en) 1985-10-01
NO860106L (no) 1986-03-11
PT81101B (en) 1987-03-30
NO860105L (no) 1986-03-11
GB8516494D0 (en) 1985-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4539149A (en) β-Lactam antibacterial agents
JPH05279367A (ja) β−ラクタム誘導体の製法
FI77661B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-oxiarylpenemer.
IE842848L (en) Producing penems
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU197014B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene derivatives and pharmaceuticals comprising such active ingredient
US4738959A (en) Antibacterial penem derivatives
JPH0339514B2 (hu)
US4795748A (en) Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives
IE60451B1 (en) Synthesis of beta-lactam compounds
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
EP0114750A2 (en) Beta-lactam antibacterial agents
NO843469L (no) Aminometylforbindelser
JPH0780840B2 (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
NO863304L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
EP0131611A1 (en) $g(b)-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS
WO1994003168A1 (en) 5 s penem derivatives, their preparation and use
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US5138050A (en) 6-amido-1-methyl carbapenems
GB2197865A (en) Azetidinone derivatives
EP0211236A1 (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene derivatives
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628