NO860105L - Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en derivatersamt en fremgangs-

måte til .fremstilling av mellomproduktene.

7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en har følgende

formel A, og derivater som har en alifatisk sidekjede ved posisjon 6 nummereres som vist i formel B:

Ved et alternativt nomenklatursystem kan kjernen A ovenfor beskrives som et "penem", i dette tilfellet blir ringnum-mereringen som vist i formel C, og derivater som har en alifatisk sidekjede ved posisjon 6 nummereres som vist i formel D:

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse av formel I:

hvor R"*" er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-5 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, iso-butyl-, sek-butyl-, t-butyl- eller n-pentylgruppe, hvor alkylgruppen er substituert med en eller flere, f.eks. en eller to, spesielt en, substituent valgt fra gruppen bestående av (i) usubstituerte fenylgrupper; (ii) heterocykliske grupper som inneholder 5 eller 6 ring-atomer og fra 1-3 heteroatomer, som kan være like eller forskjellige, valgt fra gruppen nitrogen, oksygen og svovel; (iii) -CN-grupper; (iv) guanidino- og formimidoylaminogrupper; (v) -OR 2 og -SR 2 -grupper hvor R 2står for et hydrogenatom a a a eller en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, spesielt en metyl- eller etylgruppe; (vi) -COOR^2 -grupper hvor R^ 2 står for et hydrogenatom eller en karboksybeskyttelsesgruppe; 2 (vii) -SO_N(R )--grupper hvor R er som definert ovenfor, 2 ^2^2(viii) -S02Rcog -SORc-grupper, hvor Rcstår for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer;

2 2

(ix) -N(R ) - hvor R er som definert ovenfor;

a 2 a 2 2

(x) -OCON(R ) - og -NHCON(R)--grupper, hvor R er som

a *la£a

definert ovenfor;

2 2 2

(xi) -NHCOR , og -CONHOR -grupper, hvor R er som definert a ... a a

ovenfor;

2 2 2

(xii) -NHCOOR, og -NH-Q-COOR -grupper, hvor R er som defi-2a

nert ovenfor, R^står for en karboksybeskyttelsesgruppe, og Q står for en metylengruppe som kan være substituert med en metylgruppe eller en fenylgruppe, eller Q står for en rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe som inneholder 2-3 karbonatomer som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av amino-, metyl- og fenylgrupper; (xiii) -CON(R a 2 ) å -grupper hvor R a2er som definert ovenfor; (xiv) grupper av formelen

hvor Q og 2er som definert ovenfor; og (xv) grupper av formelen

hvor Q er som definert ovenfor og R 2 ståor for et

e

hydrogenatom, en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer eller en gruppe

hvor n står for et helt tall fra 1-4; eller-

står for en amidinogruppe som kan være usubstituert eller substituert med en, to eller tre grupper, som kan være like eller forskjellige, valgt fra metyl- og etyl-grupper.

Dersom R<1>har mer enn en substituent, kan substituentene være like eller forskjellige. Dersom videre en substituent på R selv inneholder mer enn en substituent, kan disse også være like eller forskjellige.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også estere av

en forbindelse av formel I ved 2-karboksygruppen, f.eks. estere som kan omvandles ved hydrolyse, ved fotolyse, ved reduksjon, eller spesielt ved esterase-enzymvirkning, slik at man får den frie syren av formel I.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre estere av

en forbindelse av formel I ved 8-hydroksygruppen. Slike estergrupper ved 8-posisjonen er f.eks. alkanoyloksygrupper

som inneholder fra 1-4 karbonatomer. Estergrupper ved posisjonene 8- og 2- kan være tilstede uavhengig av hverandre .

Videre kan, i en forbindelse av formel I, gruppen R^ være substituert med en karboksylsyregruppe eller med en beskyttet (forestret) karboksylsyregruppe enten direkte (se (vi) ovenfor) eller som del av en annen substituent (se (xii)

og (xiv) ovenfor). Slike estergrupper er beskrevet under estergruppene ved 2-posisjonen.

Hydroksylgruppen og karboksylgruppen(e) kan være forestret uavhengig av hverandre, men dersom generelt to karboksylsyregrupper er tilstede, befinner disse seg begge i samme til-stand, dvs. begge er frie eller begge forestrede, og 8-hydroksygruppen er forestret uavhengig av disse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre salter av

en forbindelse av formel I, spesielt fyiologisk tålbare salter derav. Et salt kan dannes ved 2-karboksylsyregruppen eller ved en hvilken som helst annen sur eller basisk posisjon som er tilstede. Når videre både et surt og et basisk sentrum er tilstede, kan en forbindelse av formel I foreligge i en dobbeltionform.

Stereokjemien ved posi'sjonene 5, 6 og 8 i en forbindelse av formel I kan være R eller S, uavhengig av hverandre (hvor R og S er definert ved Cahn-Ingold-Prelog-nomenklatur-systemet). Den foretrukne stereokjemien ved posisjon 5

er R, ved posisjon 6 S, og ved posisjon 8 R.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av generell formel I, eller en ester eller et salt derav, som innbefatter omsetning av en forbindelse av formel II eller av formel IX

hvor R star £>r et hydrogenatom eller en karboksybeskyttelses-3 o 4 gruppe, R star for en aktivert karboksylsyregruppe, R står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, eller en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av klor- og fluoratomer, cyano- og nitrogrupper, og alkoksy-grupper, R 15 står for en fenylgruppe eller en alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, og X står for et oksygen- eller svovelatom, med et amin av formel III: hvor R"*" er som definert ovenfor slik at man får en forbindelse av formel I eller en ester derav av formel Ia:

hvor R står for en karboksybeskyttelsesgruppe og, om ønsket,

ved at man utfører en eller flere av følgende trinn i en hvilken som helst ønsket rekkefølge: a) hydrolysering av en ester av formel Ia slik at man får den tilsvarende frie syren av formel I, b) omsetning av en fri syre av formel I eller et salt derav med et middel som er i stand til å danne ester, f.eks.

med en alkohol, en fenol eller et reaktivt derivat derav

slik at man får en ester av formel Ia,

c) utførelse av en syre- eller basekatalysert esterutveksling på en ester av formel Ia slik at man får en annen ester

av formel Ia,

d) omsetning av en fri syre av formel I med en base slik at man får et salt ved karboksylsyregruppen på posisjon

2,

e) omsetning av en fri syre av formel I eller en ester av formel Ia som har en basisk gruppe med en syre slik

at man et syreaddisjonssalt derav,

f) hydrolysering av estergruppen fra en ester av formel

Ia i nærvær av et saltdannende middel, f.eks. et alkali-metallsalt, slik at man får et salt av en forbindelse

av formel I,

g) omsetning av et salt av en forbindelse av formel I med en syre slik at man får en fri syre av formel I, og h) omsetning av en forbindelse av formel I eller et salt derav, eller en ester av formel Ia, med en organisk syre slik at man får en forbindelse av formel I eller en ester av formel Ia som har en forestret hydroksy-gruppe ved 8-posisjonen. I et spesielt foretrukket tilfelle er den aktiverte karboksylsyregruppen R 3 i . forbindelse II en gruppe av formelen -COXR 4 hvor X og R 4 er som definert ovenfor, slik at man får en forbindelse av formel IV:

I en forbindelse av formel IV eller formel IX, står R fortrinnsvis for en fenylgruppe substituert med et eller flere klor- og/eller fluoratomer. Når X står for et svovel-eller oksygenatom, star R 4 spesielt for en pentafluorfenylgruppe, og når X står for et svovelatom er 4-klorfenyl og 2,4,5-triklorfenylgrupper også spesielt foretrukket

4

som R .

Omsetningen av forbindelsen av formel IV med aminoforbindelsen av formel III utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -40 til +40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C. Valget av oppløsningsmiddel er vidt, forutsatt at oppløs-ningsmidlet ikke selv reagerer med noen av reagensene eller mellomproduktene. Av denne grunn foretrekkes det ofte å benytte et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding som i det vesentlige er fri for vann. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er dimetylformamid og acetonitril.

Reaksjonen mellom et amin av formel III og en forbindelse

av formel IV kan utføres i nærvær av et metallsalt, spesielt et salt av et metall valgt fra gruppene IB, IIB og VIII i den periodiske tabell (se E. Cartmell & G.W.A. Fowles, "Valency and Molecular Structure", Butterworths, 1966)

f.eks. et salt av kobber, rhodium, kvikksølv, sink, kadmium eller, spesielt, sølv. Saltet er f.eks. et salt med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. med perklorsyre, tetrafluorborsyre, eddiksyre, trifluormetansulfonsyre,

eller trifluoreddiksyre, eller med imidazol. Eksempler på foretrukne salter er sølvacetat, sølvtrifluoracetat,

sølvtrifluormetansulfonat, og sølvimidazolid.

Omfanget av fordelen som oppnås ved nærværet av et metallsalt under reaksjonen mellom et amin av formel III og en forbindelse av formel IV avhenger av reaktiviteten av

-COXR 4-gruppen i forbindelsen av formel IV, og kan bestem-

mes empirisk, f.eks. oppnås generelt ingen vesentlig fordel dersom X står for et oksygenatom. I tilfellet med en forbindelse av formel IV som har en pentafluorfenyltio-(karbonyl )-estergruppe, kan et metallsalt benyttes om ønsket,

men den resulterende fordelen som oppnås er ikke stor,

mens for andre forbindelser av formel IV hvor X står for et svovelatom, vil nærværet av et metallsalt under reaksjonen med et amin av formel III resultere i sterkt forbedret utbytte.

En forbindelse av formel IX kan omsettes med et amin av

formel III under betingelser som er analoge de som er be-

skrevet ovenfor for fobindelsene IV og III, slik at man får en forbindelse av formel I eller en ester derav direkte. I dette tilfellet er det generelt nødvendig å benytte minst

4

to molekvivalenter av aminet. I formelen IX star R spe-

sielt for en pentafluorfenylgruppe.

En fordel ved de foretrukne forbindelsene av formel IV sammenliknet med andre forbindelser1 av formel II er at den aktiverte karboksylsyregruppen -COXR 4 kan innføres på et tidlig trinn i reaksjonsrekken som fører til fremstillingen av forbindelsen IV og gjennomføres ved reaksjonsrekken som er vist i reaksjonsskjerna I nedenfor. Fremstillingen av de andre aktiverte syrene av formel II innbefatter et ekstra aktiveringstrinn som vist i reaksjonsskjema II nedenfor, fordi disse forbindelsene, i dette tilfellet, må fremstilles via en fri karboksylsyre av for-

mel V

hvor R er som definert ovenfor.

Totalt sett omvandles en fri karboksylsyregruppe (i forbindelse V) til en amidgruppe (i forbindelse I). Den aktiverte mellomforbindelsen av formel II kan fremstilles i separat reaksjonstrinn og isoleres, om ønsket, eller den kan omvandles in situ til en forbindelse av formel I.

Omvandlingen av en karboksylsyregruppe til en amidgruppe

er velkjent innen kjemi, og fagmannen vil kjenne til et stort antall reagenser og fremgangsmåter. Generelt virker reagensene ved å overføre en karboksylsyregruppe til et aktivert derivat av denne, dette derivatet omsettes så

med et amin. Eksempler på aktiveringen av en karboksylsyregruppe er ved omvandlinger som følger:

(i) til en aktivert ester, f.eks. til en fenylester ved å benytte, f.eks., et bifenylkarbonat; (ii) til en fosforsyre eller fosforsyrlingester, eller et f osf orsyreanhydrid, ved f.eks. å benytte et fosfinyl-^halogenid eller et fosforylhalogenid; (iii) til et karboksylsyreanhydrid, spesielt et blandet anhydrid, ved å benytte f.eks. et syreklorid eller -bromid, f.eks. pivaloylbromid, et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller et kloroformat; (iv) til et imidazolid ved f.eks. å benytte N,N'-karbonyl-diimidazol; (v) til et syreklorid ved f.eks. å benytte tionylklorid; eller (vi) til en O-acylurea, ved f.eks. å benytte et karbodiimid,

f.eks. som beskrevet ovenfor, og, om ønsket, omvandler

0- acylurea til en aktiv ester, f.eks. en ester med 1- hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid.

Eksempler på aktiverte syregrupper R^' som kan omvandles til grupper av formel -CONHR*'" under reaksjonsbetingelser som ikke påvirker andre deler av forbindelsen av formel II (andre enn gruppene -COXR 4 som definert ovenfor) er f.eks. grupper av formelen -COOR 5 , hvor R 5 ståor for en av følgende grupper:

hvor R^ står for en alkylgruppe som inneholder opptil 4 karbonatomer, spesielt en t-butylgruppe; R 7 ståor for en alkylgruppe som inneholder opptil 4 karbonatomer, spesielt en iso-butylgruppe; R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, står hver for en alkylgruppe som inneholder opptil 4 karbonatomer eller en fenylgruppe.

Fremgangsmåtene som er omtalt ovenfor, er eksempler på teknikker som er tilgjengelige innen teknikkens stand,

og utgjør ikke en fullstendig liste. For ytterligere opp-lysninger se f.eks. M. Bodanszky, Y.S. Klausner og M.A. Ondetti, "Peptide Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1976, og N.F.Norton, "Organic Reactions", bind 12, 157 (1962).

Noen av fremgangsmåtene for omvandling av en karboksylsyregruppe til et amid er meget skånsomme og derfor vel egnet for omvandling av et penem som inneholder en karboksylsyre gruppe til et penem som inneholder en amidgruppe uten å skade andre deler av molekylet. F.eks. kan en oppløsning av karboksylsyre av formel V i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, acetonitril eller tetrahydrofuran, behandles med et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol ved en temperatur i området på fra -40 til +40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C, slik at benzotriazol-l-yl-esteren dannes.

Et aktivert penem av formel II fremstilt fra en fri syre

av formel V kan omsettes in situ med aminoforbindelsen av formel III slik at det dannes en forbindelse av formel I eller en ester derav, eller det aktiverte penemet av formel II kan først isoleres og renses før omsetning med aminoforbindelsen. I ethvert tilfelle utføres reaksjonen mellom det aktiverte penemet og aminoforbindelsen III fortrinnsvis ved en temperatur innen området på fra -40 til +40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C. Valget av oppløsnings-middel er vidt, forutsatt at oppløsningsmidlet ikke selv reagerer med noen av reagensene eller mellomproduktene.

Av denne grunn foretrekkes det ofte å benytte et oppløs-ningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som i det vesentlige er fri for vann.

Forbindelsen av formel I fremstilt fra forbindelse II eller fra forbindelse IV kan, om ønsket, omvandles til ester av formel Ia, og en ester av formel Ia fremstilt fra forbindelse II eller IV kan omvandles til den tilsvarende frie syren av formel I som beskrevet ovenfor. Andre syre/ester/salt-omvandlinger kan også utføres som beskrevet ovenfor.

Som angitt ovenfor kan en forbindelse av formel I foreligge i form av en ester ved karboksylgruppen ved posisjon 2,

dvs. en forbindelse av formel Ia. En slik ester er spesielt en ester som kan omvandles til den frie syren ved hydrolyse, fotolyse, reduksjon eller esterase-enzymvirkning. Eksempler

på slike estere er estere som dannes med usubstituerte eller substituerte alifatiske alkoholer eller fenoler som totalt inneholder opptil 20 karbonatomer. I en forestret karboksygruppe av formel -C00R kan gruppen R f.eks. være en rettkjedet eller forgrenet, substituert eller usubstituert, alkyl-, "alkenyl- eller alkynylgruppe som inneholder opptil 18 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 8 karbonatomer, og spesielt opptil 4 karbonatomer, f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl-, sek-butyl-, iso-butyl-, tert-butyl-, n-pentyl-, n-heksyl-, allyl- eller vinylgruppe. En alifatisk gruppe R , spesielt en metyl- eller etylgruppe, kan være substituert, f.eks. med en acyloksygruppe (flere detaljer vedrørende slike grupper er gitt nedenfor); med en aminoalkanoyloksygruppe; med en eventuelt substituert 2-aminogruppe; eller med en eller flere usubstituerte eller substituerte fenylgrupper. En fenylgruppe, enten som en fenol eller som en substituent på en alifatisk gruppe,

kan være substituert, f.eks. med en eller flere substituenter, spesielt valgt fra nitrogrupper og halogenatomer. Eksempler på fenylsubstituerte alifatiske grupper er benzyl-, p-nitrobenzyl-, benzhydryl- og tritrylgrupper.

Som angitt ovenfor er en estergruppe spesielt en gruppe

som kan fjernes ved hydrolyse, fotolyse, reduksjon eller enzymvirkning, eller to eller flere av disse fremgangsmåtene kan benyttes, f.eks. reduksjon etterfulgt av hydrolyse.

En gruppe R som lett kan fjernes uten vesentlig nedbrytning av resten av molekylet er spesielt nyttig som en karboksylbeskyttelsesgruppe. Eksempler på estere som lett avspaltes ved reduksjon er fenylsubstituerte metylestere, som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. benzyl-, p-nitrobenzyl-, benshydryl- og tritylestere.

Reduksjon av en ester, f.eks. en fenylsubstituert metylester, f.eks. en p-nitrobenzylester, kan utføres ved å benytte hydrogen og en metallkatalysator, f.eks. en edelmetall-katalysator, f.eks. platina, palladium eller rhodium hvor katalysatoren kan være båret f.eks. på trekull eller kisel-gur.

Alternativt kan en p-nitrobenzylester omvandles til den tilsvarende frie syren ved en to-trinnsfremgangsmåte, med innledende reduksjon av nitrogruppen etterfulgt av hydrolyse. Nitrogruppen kan reduseres ved edelmetall-katalysert hydrogenering, f.eks. ved å benytte platina, eller palladium på karbon, eller ved et metallreduksjonsmiddel, f.eks.

sink i eddiksyre. Andre metallreduksjonsmidler er f.eks. aluminiumamalgam, og jern- og ammoniumklorid, se f.eks. britisk patent nr. 1.582.960. Reduksjonen av nitrogruppen etterfølges av hydrolyse som kan finne sted in situ under reduksjonen av nitrogruppen eller kan utføres etter denne ved behandling med en syre eller en base.

En o-nitrobenzylester kan omvandles til den tilsvarende

frie syren ved fotolyse.

Visse estergrupper kan avspaltes ved basehydrolyse, f.eks. acetylmetyl- og acetoksymetylestergrupper.

Det kan benyttes en esterifiserende gruppe som lar seg

fjerne under fysiologiske betingelser, dvs. den esterifiserende gruppen avspaltes in vivo slik at man får den frie syren eller karboksylåtet, f.eks. en acyloksymetyl- eller* acyloksyetylester, f.eks. en acetoksymetyl, 11 -(acetoksy)etyl eller pivaloyloksymetylester, en 5-metyldioksalen-2-on-4-yl-metylester, en aminoalkanoyloksymetylester, f.eks.

en glysyloksymetyl, L-valyloksymetyl eller L-leucyloksymetyl-ester, eller en ftalidylester, eller en 11 -(alkoksykarbonyl-oksy)etylester, f.eks."en 11 -(metoksykarbonyloksy)etyl eller 1'-(etoksykarbonyloksy)etylester, eller en eventuelt substituert 2-aminoetylester, f.eks. en 2-dietylaminoetyl eller 2-(1-morfolino)-etylester, acyl og alkanoylgrupper som inneholder fra 2-12 karbonatomer.

Foretrukne estere er p-nitrobenzyl, ftalidyl, pivaloyloksy-metyl, etoksykarbonyloksymetyl, 5-metyl-dioksalen-2-on-4-yl-metyl, acetylmetyl, acetoksymetyl, 11 -(acetoksy)etyl, 1<1->(acetyl)etyl og 1'-(etoksykarbonyloksy)etylestere.

En ester av en forbindelse av formel I, eller av enhver

annen fri syre som her er beskrevet, kan fremstilles ved omsetning av den egnede frie syren med en alkohol, en fenol eller et reaktivt derivat derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser slik at man forhindrer brudd i ringsystemet, f.eks. under nøytrale eller svakt sure eller basiske betingelser, og ved temperaturer i området fra -70 til +35°C.

En ester avledet fra en alkohol kan også fremstilles ved omsetning med et reaktivt derivat av alkoholen, som et halogenid, f.eks. et klorid, bromid, eller jodid, eller hydrokarbonsulfonylderivat, f.eks. en mesyl eller tosylester, med et salt av en syre av formel I eller av en annen fri syre som her er beskrevet, f.eks. et litium-, natrium-, kalium-, kalsium- eller bariumsalt, eller et aminsalt,

f.eks. et trietylammoniumsalt. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et substituert sulfoksyd- eller amidoppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, eller heksametyl-fosforamid eller alternativt kan en ester fremstilles ved omsetning av syren med alkoholen eller fenolen i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid.

Betraktningene ovenfor vedrørende frie og forestrede karboksylsyregrupper ved posisjon 2 gjelder også frie og forestrede karboksylsyregrupper som er tilstede som en substituent på R1 eller som en del" av en substituent på R<1>.

Som beskrevet ovenfor kan en forbindelse av formel I også danne en ester ved 8-hydroksygruppen. En slik estergruppe er spesielt en gruppe som kan fjernes in vivo slik at man får den frie hydroksygruppen, dvs. en estergruppe som kan fjernes under fysiologiske betingelser. Eksempler på egnede forestringsgrupper er grupper av formelen RzCO- hvor R^

står for et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-4 karbonatomer, spesielt en metyl-, etyl- eller t-butylgruppe, eller står for en fenylgruppe eller en fenoksyalkylgruppe hvor alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer, og spesielt er en metylgruppe.

En estergruppe ved 8-posisjonen kan være den eneste estergruppen som er tilstede, eller den kan være tilstede i tillegg til en estergruppe ved 2-karboksylgruppen og/eller som en substituent på R"<*>" eller som en del av en substituent på R . En estergruppe kan innføres ved 8-hydroksygruppen ved en omsetning med en organisk syre på kjent måte.

En spesielt fordelaktig fremgangsmåte er å omsette en forbindelse av formel I eller en ester derav av formel Ia med et aktivert syrederivat, f.eks. et syreanhydrid. I dette tilfellet er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-dimetylaminopyridin.

Det er funnet at forbindelsene av formel I (og estere derav ved 2-karboksylsyregruppen) som har en forestret hydroksy-gruppe ved 8-posisjonen har antibakteriell og/eller B-laktamase-inhiberingsegenskaper, spesielt fordi 8-estergruppen kan avspaltes in vivo'ved esteraser. I tillegg kan for-estringen av 8-hydroksygruppen øke absorpsjonsgraden ved oral administrering.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også salter av

de forbindelsene av formel I som har saltdannende grupper, spesielt saltene av en" fri syre av formel I og syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I som har en basisk gruppe.Saltene er spesielt fysiologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesiumsalter, ammonium-salter og salter med organiske aminer; videre fysiologisk

tålbare syreaddisjonssalter. Disse kan dannes med en egnet uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller en organisk karboksyl- eller organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluen-sulfonsyre.

Et salt av en fri syre av formel I kan fremstilles ved

å omsette den frie syren med den egnede basen i et opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis under slike betingelser at saltet utfelles. En foretrukket base er kalium-2-etyl-heksanoat.

Et salt kan fremstilles direkte fra en ester ved avspalting av estergruppen under egnede reaksjonsbetingelser, f.eks. katalytisk reduksjon av en ester, f.eks. en p-nitrobenzylester, i et vandig/organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. innbefatter vann og etylacetat, dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av et metallsalt, spesielt et metallbikarbonat, f.eks. i en ekvivalent mengde eller i et lite overskudd, derved oppnås saltet direkte.

En forbindelse av formel IV kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjerna I:

1 4

I reaksjonsskjema I er X, R, R og R som definert ovenfor, og foretrukne betydninger for R 4 er som angitt ovenfor;

R 13 står for et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttelses-r.14 „15. ^ . gruppe, og R og R representerer uavhengig av hverandre en fenylgruppe eller en alkylgruppe som inneholder opptil 4 karbonatomer.

Forbindelse VI omsettes, i nærvær av en base, med en forbindelse av formel X

hvor X og R 4 er som.definert ovenfor, etterfulgt av omsetning med et aktivert karboksylsyrederivat som innbefatter gruppenR<15>som definert ovenfor, f.eks. med et acylhalogenid av formelen XI:

hvorR<15>har den ovenfor angitte betydning ogR<16>står for et klor- eller bromatom.

Selv om mange fenylklortionoformater er kjente, har visse" forbindelser av formel X ikke vært beskrevet tidligere;

de kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge de som er beskrevet for fremstillingen av kjente forbindelser, se f.eks. Rivier & Schalch, Heiv. Chem. Acta., bind 6, 1923, s. 605, og Reich & Martin, Chem. Berichte, bind 98, 1965, s. 2063.

Reaksjonen mellom forbindelse X og forbindelse VI utfores

i nærvær av en base, som fortrinnsvis har en pK^^-20, fortrinnsvis et metallert amin, og eksempler på foretrukne baser er litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid,

litium-2,2,6,6-tetrametylpiperidid, litiumcykloheksyl-isopropylamid og natriumamid.

Omsetningen utføres generelt i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. et oksygenert hydrokarbon, fortrinnsvis en eter, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller diglym. Reaksjonstemperaturen er f.eks. fra -120 til +30°C, fortrinnsvis fra -78 til -20°C.

Mengden base som benyttes er f.eks. fra 1-3 mol, beregnet pr. mol av forbindelse VI, fortrinnsvis fra 1,5-2,5 mol base. Forbindelsen av formel X benyttes fortrinnsvis i en mengde på fra 1-1,5 mol pr. mol av forbindelse VI, fortrinnsvis fra 1-1,1 mol av forbindelse X pr. mol av forbindelse VI.

Omsetningen kan utføres på følgende måte: Basen kan tilsettes til en omrørt oppløsning av forbindelse VI og X. Alternativt kan man til en omrørt oppløsning av forbindelse VI under en inert atmosfære tilsette basen og deretter

en oppløsning av forbindelse X i det samme, eller et annet, oppløsningsmiddel.

Det aktiverte syrederivatet, fortrinnsvis av formel XI, tilsettes fortrinnsvis til blandingen som dannes ved reaksjonen mellom forbinde\Lse VIbg X, spesielt i en mengde på fra 1-2 mol beregnet på basis av forbindelse VI. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra -40

til +40°C, forbindelsen av formel XI tilsettes til reaksjonsblandingen ved den temperaturen hvor reaksjonen mellom forbindelsene VI og IX fant sted, og deretter oppvarmes det, eller opparbeiding finner sted ved denne temperaturen.

-SCOR 15-gruppen i den resulterende forbindelsen av formel VII kan være E eller Z til -COOR-gruppen. (Betegnelsene E og Z er som definert på s. 142 i Allinger et al, "Organic Chemistry" 1971, Worth, New York.) Isomerene. kan separeres

for den etterfølgende reaksjonen, men dette er ikke generelt påkrevet, og isomerblandingen benyttes generelt som begge isomerer slik at man får en forbindelse av formel I.

Det foretrekkes atR"^ i forbindelse VI står for en hydroksy-beskyttelsesgruppe for å forhindre at hydroksygruppen reagerer med forbindelsen av formel X. Den beskyttende gruppen fjernes så fra forbindelse VII for å oppnå den ønskede 5R stereokjemien i sluttproduktet. Beskyttelsesgruppen kan fjernes på en hvilken som helst konvensjonell måte slik at man får forbindelse VIII. Foretrukne hydroksy-

13

beskyttende grupper R , er gruppen som er kompatible med syntesen av forbindelsen av formel VII og som kan fjernes under forbindelser hvor den resulterende forbindelsen VIII

er stabil. Forbindelse VIII er funnet å være i det vesentlige stabil i nærvær av en protonkilde, f.eks. hydrogenklorid, vandig saltsyre eller vandig flussyre. Følgelig er en type foretrukne hydroksybeskyttelsesgrupper R~^ grupper som kan fjernes under sure betingelser. Slike grupper er velkjente og er f.eks. tetrahydropyranyl- og tetrahydro-furanylgrupper; acetal- og ketalgrupper, f.eks. av formelen

18 hvor R og R , som kan være like éller forskjellige,

begge står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe,

17 18

fortrinnsvis en metylgruppe, eller R og R danner sammen med det karbonatomet som de er bundet til en cykloalkylring

19

som har fra 4-7 karbonatomer, og R star for en laverealkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe, eller

17 19

R og R danner sammen med det karbonatomet og det oksygen-atomet som de er bundet til en tetrahydropyranylring; videre silyletere som f.eks. har tre substituenter på silisiumatomet, og fortrinnsvis inneholder opptil 24 karbonatomer, de tre substituentene kan være like eller forskjellige, og er valgt blant alkyl-, alkenyl- og cykloalkylgrupper, og fenyl- og fenalkylgrupper som kan være usubstituerte eller substituerte som definert ovenfor, f.eks. -SiR^R<9>R<10>-grupper hvor R^, R^ og R"^ er som definert ovenfor, dvs. at de kan være like eller forskjellige, og hver står for en laverealkylgruppe eller en fenylgruppe, slik at man f.eks. får trimetylsilyl-, -trietylsilyl-, difenyl-t-butylsilyl-, dimetyl-t-butylsilyl- og metyldifenylsilylgrupper; og stannylgrupper, som f.eks. inneholder opptil 24 karbonatomer og tre substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra gruppen bestående av alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl-alkoksy- og fenoksygrupper, og fenyl- eller fenalkylgrupper som kan være usubstituerte eller substituerte, f.eks. 20 21 22 20 21 22 grupper av formelen SnR R R , hvor R , R og R ,

som kan være like eller forskjellige, hver står for en laverealkylgruppe, f.eks. en tri-n-butylstannylgruppe.

(Betegnelsen "lavere" benyttes i foreliggende beskrivelse til å angi grupper som inneholder opptil 4 karbonatomer.)

Foretrukne R "^-grupper er tetrahydropyranyl-, 2-metoksy-prop-2-yl-, trimetylsilyl-, trietylsilyl- og spesielt t-butyldimetylsilylgrupper.

Slike grupper kan fjernes ved syrehydrolyse, f.eks. ved

å benytte 0,1-2M, fortrinnsvis 0,5M saltsyre, f.eks. 6M

HC1 i f.eks. tetrahydrofuran, kfr. belgisk patent nr. 881.012; n-Bu^NF i et.Æurt medium, f.eks. i eddiksyre, kfr. belgisk patent nr. 882.764; eller vandig hydrogen-fluorid, f.eks. i nærvær av acetonitril, kfr. J. Chem.

Soc. Perkin 1, 1981, 2055.

Den resulterende forbindelsen VIII som har en fri hydroksy-gruppe klorineres deretter ved å benytte et middel som er i stand til å spalte en karbon-svovel-binding og å inn-føre kloratomet. Slike midler er velkjente og innbefatter f.eks. molekylært klor, sulfurylklorid, t-butylhypokloritt og cyanogenklorid.

Reaksjonen utføres generelt ved en"temperatur i området

på fra -60 til +20°C. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som er ikke-protisk, og som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. en eter, et hydrokarbon eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dioksan, benzen, kloroform eller metylenklorid.

En blanding av to eller flere oppløsningsmidler kan benyttes. Eksempler på halogenerende systemer er: klor i kloroform, klor i benzen og t-butylhypokloritt i benzen. I

de to sistnevnte tilfellene er temperaturen fortrinnsvis fra 5 til 20°C, og normalt fra 5 til 10°C. Generelt anvendes 1-2 mol klor pr. mol forbindelse VIII, kfr. S. Kukolja,

J. Amer. Chem. Soc. (1971), 93, 6267 og P.C. Cherry,

CE. Newall og N.S. Watson, J.C.S. Chem. Comm. 1979 s. 663.

Den resulterende forbindelsen av formel IX kan omvandles

til en forbindelse av formel IV i nærvær av en base.

Basen som benyttes ved denne reaksjonen bør ikke påvirke

-COXR 4 -g'ruppen. Basen kan være uorganisk eller organisk,

og kan velges f.eks. fra gruppen bestående av ammoniakk, eller et alkalimetall, spesielt et natrium- eller kalium-karbonat, bikarbonat eller hydroksyd; et primært amin, f.eks. metylamin, etylamin, anilin eller benzylamin; et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd; eller en heterocyklisk base, som f.eks. har en pK cli området fra 5-9,. f.eks. imidazol, .pyridin eller ;en substituert pyridin, f.eks. en alkyl-, amino- eller alkylamino-substituert pyridin, f.eks. 4-metylpyridin eller 4-dimetylaminopyridin. Imidazol er spesielt foretrukket.

Omsetningen utføres generelt i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, som kan velges innenfor vide grenser forutsatt at det er inert under reaksjonsbetingelsene. Eksempler på oppløsningsmidler og fortynningsmidler er oksygenerte hydrokarboner som alkoholer, som f.eks. inneholder opptil 4 karbonatomer, som etanol; etere som f.eks. inneholder opptil 4 karbonatomer som dietyleter, videre tetrahydrofuran og dioksan; ketoner som f.eks. inneholder opptil 4 karbonatomer, som aceton og metyletylketon;

estere, f.eks. metylacetat og etylacetat; og amider, f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid; videre klorinerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen og toluen; og andre oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril og nitrometan. En blanding av to eller flere oppløsnings-midler kan anvendes og oppløsningsmidlene anvendes fortrinnsvis i blanding med vann, fortrinnsvis benyttes et vann-blandbart oppløsningsmiddel i blanding med 5-20% (volum/ volum) vann.

Omsetningen utføres generelt ved en temperatur i området fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 0 til 20°C.

En forbindelse av formel IV kan overføres til en forbindelse av formel I eller Ia som beskrevet ovenfor.

Dersom, som nevnt ovenfor, basen som omsettes med forbindelse IX er et amin av formel III

hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning, kan forbindelse IX overføres direkte til forbindelse I eller Ia. I dettet tilfellet er det generelt nødvendig å benytte to eller flere mol av aminet av formel III pr. mol av forbindelse IX. For direkte omvandling til forbindelse I eller Ia star R 4 i forbindelse IX fortrinnsvis for en 4-klorfenyl-eller 2,4,5-triklorfenylgruppe når X står for et svovelatom eller, spesielt, står for en pentafluorfenylgruppe når X står for et oksygen- eller et svovelatom. Spesielt foretrukket er forbindelser av formel IX hvor X står for et oksygenatom og R^ står for en pentafluorfenylgruppe.

Forbindelse IX kan overføres til forbindelse I eller Ia ved in situ-dannelse av forbindelse IV, eller XR 4-gruppene i forbindelse IX kan erstattes av aminet før ringslutningen.

Begge reaksjonsveiene utgjør en del av foreliggende oppfinnelse .

En forbindelse av formel I eller en ester av formel Ia kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjema II:

hvor R, R"*", R^ , R"^, R"^ og R"*"^ har de ovenfor angitte

2 3

betydninger, og R star for en karboksybeskyttelsesgruppe.

En forbindelse av formel VI kan overføres til en forbindelse av formel XII ved omsetning, i nærvær av en base, med en forbindelse av formel XVI

23

hvor R har den ovenfor angitte betydning, etterfulgt av omsetning med et aktivert karboksylsyrederivat som innbefatter gruppen R"^, f.eks. med et acylhalogenid av for-

mel XI som definert ovenfor slik at man får en forbindelse av formel XII. Disse omsetningene er utført som beskrevet i reaksjonsskjema I for omsetningen av de tilsvarende forbindelsene VI og X etterfulgt av omsetning med forbindelse XI slik at man får den tilsvarende forbindelse av formel

VII.

I forbindelse XII står R 23 for en karboksylbeskyttelsesgruppe, og det er foretrukket å benytte en karboksybeskyttelsesgruppe som kan fjernes under de samme betingelsene som hydroksybeskyttelsesgruppen R"^, dvs. fortrinnsvis under - sure betingelser. Eksempler på slike hydroksybeskyttelsesgrupper er gitt ovenfor med referanse til forbindelse VII. Fortrinnsvis er R 2 3 en silylgruppe, f.eks. som beskrevet ovenfor for R 13, og er spesielt en difenyl-t-butylsilyl-gruppe. Forbindelse XII kan følgelig overføres til forbindelse XIII i et trinn ved samtidig fjernelse av de to beskyt-13 23

telsesgruppene R og R

Klorineringen av forbindelse XIII kan utføres som beskrevet ovenfor ved reaksjonsskjema I for klorineringen av forbindelse VIII, og den resulterende forbindelsen av formel XIV kan overføres til en forbindelse av formel V i nærvær av en base, som beskrevet ovenfor ved reaksjonsskjerna I for ringslutningen av forbindelse IX slik at man får forbindelse

II.

En forbindelse av formel V kan overføres til en forbindelse

av formel II og deretter til en forbindelse av formel I

eller Ia som beskrevet ovenfor.

I begge reaksjonsskjemaene ovenfor vil det i noen tilfeller være fordelaktig å bevare karboksybeskyttelsesgruppen R

inntil dannelsen av den ønskede forbindelsen av formel Ia har funnet sted. Karboksybeskyttelsesgruppen R er som definert ovenfor og står fortrinnsvis for en p-nitrobenzyl-gruppe. I andre tilfeller kan det, f.eks. når en forbindelse av formel IV benyttes, være ønskelig at R står for et hydrogenatom. En karboksybeskyttelsesgruppe R kan fjernes fra 2-karboksygruppen ved et hvilket som helst egnet punkt i reaksjonsrekken.

Om ønsket kan en estergruppe -COOR transesterifiseres ved esterutveksling ved et hvilket som helst trinn i reaksjons-skjemaet, og spesielt etter dannelse av en ester av formel Ia, slik at man får en annen ester av formel Ia, f.eks.

en ester som kan omvandles' til den frie syren av formel I eller et karboksylat under fysiologiske betingelser. Alternativt kan en resulterende ester av formel Ia over-

føres til den frie syren eller et salt; en fri syre kan forestres eller overføres til et salt; eller et salt kan overføres til den frie syren, en ester eller et annet salt.

I hvert tilfelle er saltet spesielt et fysiologisk tålbart salt, og en ester er spesielt en som kan fjernes under fysiologiske betingelser. Eksempler på slike fremgangsmåter er gitt ovenfor.

På et hvilket som helst trinn i begge reaksjonsrekkene kan den ønskede forbindelsen isoleres fra reaksjonsblandingen og, om ønsket, renses ved egnede fremgangsmåter som benyttes for rensing av organiske forbindelser, f.eks. kromatografi og krystallisasjon.

Som angitt ovenfor kan forskjellige mellomprodukter fremstilles i form av blandinger av isomerer av forskjellige typer. Slike blandinger kan separeres eller oppløses på

et hvilket som helst trinn, eller en isomerblanding kan benyttes per se for de etterfølgende reaksjonene.

Klorinering av 4R-isomeren av en forbindelse av formel

VIII eller XIII gir hovedsakelig 4S-isomeren av forbindelse henholdsvis IX eller XIV. Andelen av 4S:4R-isomerer av forbindelse IX eller XIV avhenger av klorineringsmidlet og reaksjonsbetingelsene som benyttes, men varierer generelt fra 3:1 opptil 18:1. 4R- og 4S-isomerene kan lett separeres, f.eks. ved kromatografi. En forbindelse av formel IX eller XIV har også E/Z-isomeri ved dobbeltbindingen, og i noen tilfeller oppnås den klorinerte forbindelsen av formel IX eller XIV i form av en i det vesentlige ren E- eller Z-isomer. I andre tilfeller oppnås en E/Z-isomerblanding

og 4R- og 4S-isomerene kan separeres videre til de indivi-duelle E- og Z-isomerene om det er ønskelig. Det er ikke generelt påkrevet å separere E- og Z-isomerene, men det er foretrukket å separere 4R- og 4S-isomerene før overføring til en forbindelse av'formel IV eller V fordi 4S-isomeren; omvandles ved reaksjon med en base til den mer ønskede 5R-isomeren av formel IV eller V og, deretter, av formel I eller Ia.

Som nevnt ovenfor kan en forbindelse av formel I ha R-

eller S-stereokjemien uavhengig av hverandre på posisjonene 5, 6 og 8. Enhver blanding av to eller flere isomere former kan oppløses, om ønsket, eller en forbindelse av formel I kan benyttes i form av en isomer blanding. Den foretrukne stereokjemien ved posisjon 5 i forbindelse I er generelt R, tilsvarende til hva man finner i naturlig forekommende

penicilliner og cefalosporiner, ved posisjonen 6 foretrekkes S og ved posisjon 8 foretrekkes R.

Forbindelsene av formel I og salter derav er generelt B-laktamase-inhibitorer, og forbindelsene er generelt stabile overfor virkningen av B-laktamaser produsert av gram-positive organismer, f.eks. Staphylococcus aureus og gram-negative organismer, f.eks. Enterobacter cloacae.

De har også antibakterielle egenskaper selv, og kan benyttes til mennesker og andre dyr, f.eks. til behandling av bakterielle infeksjoner som er forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa og Proteus morganii, hvorav visse stammer er penicillinresistente.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøy-tisk preparat som innbefatter en forbindelse av formel I, eller et fysiologisk tålbart salt derav, eller en blanding av to eller flere slike stoffer som aktiv bestanddel,

i blanding med eller sammen med en farmasøytisk egnet bærer.Preparatet kan også innbefatte et eller flere andre farmasøy-tisk aktive stoffer, f.eks. andre antibakterielle stoffer, spesielt stoffer som har en 6-laktamring. Preparatene kan foreligge i en form som er egnet for enteral eller parenteral administrering, f.eks. for oral intravenøs eller intramuskulær administrering, f.eks. som tabletter, kapsler, siruper, eller sterile injiserbare oppløsninger eller infu-sjonsoppløsninger. Preparatene kan med fordel foreligge i enhetsdoseform og innbefatter fortrinnsvis fra 10-2000

mg av den aktive bestanddelen pr. enhetsdose. Den daglige dosen av den aktive bestanddelen er generelt fra 20-8000

mg, i oppdelte doser, generelt opptil 4 doser.

Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av en forbindelse

av formel I eller et fysiologisk tålbar ester eller et salt derav til fremstilling av et medikament for behandling

av bakterielle infeksjoner.

Oppfinnelsen innbefatter videre en fremgangsmåte til behandling av pattedyr, spesielt mennesker, for å bekjempe en bakteriell infeksjon, som innbefatter at det til pattedyret administreres en forbindelse av formel I eller en fysiologisk tålbar ester eller et salt derav.

Oppfinnelsen innbefatter videre et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor,

i form av enhetsdoser.

Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som innbefatter en aktiv bestanddel som definert ovenfor, eller et fysiologisk tålbart salt derav eller en blanding av to eller flere slike stoffer, og et eller flere andre farma-søytisk aktive stoffer, i enhetsdoseform.

Enhetsdoser er fortrinnsvis som beskrevet ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser av generelle formler II, IV, V, IX, VIII, VII, XIV, XIII

og XII.

Alle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i forskjellige isomere former. Oppfinnelsen innbefatter alle de isomere formene, enten i form av isoler-te isomerer eller av blandinger av to eller flere isomerer.

De forbindelsene av formel I hvor R"<*>"står for en alkylgruppe som inneholder fra 1-5 karbonatomer substituert med en substituent som definert i (xii), (xiii), (xiv) eller (xv) ovenfor, kan betraktes som aminosyre- eller peptidderivater. Eksempler på slike forbindelser er

(1) 5R,3-[3-(N-(karbamoylmetyl)karbamoyl)fenoksy]-6S-(1R-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre; (2) 5R,3-[4-(N-(karbamoylmetyl)karbamoyl)fenoksy]-6S-(1R-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre; og (3) 5R,3-[4-(N-(N-(karbamoylmetyl)karbamoylmetyl)-karbamoyl)-fenoksy]-6S-(lR-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre.

Eksempler på foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er peptid- og aminosyrederivater av formel I beskrevet generelt ovenfor, spesielt derivater hvor 3-substituenten har en terminal karbamoylgruppe, og spesielt de forbindelsene (1) til (3) som er angitt ovenfor. Foretrukket er også følgende forbindelser av formel I: (4) 5R,3-[4-((N-hydroksykarbamoyl)metylkarbamoyl)fenoksy]-6S-[lR-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre; (5) 5R,3-[4-((l-karbamoyl-2-hydroksyetyl)karbamoyl)-fenoksy]-6S-[lR-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0]-hept-2-en-2-karboksylsyre; (6) 5R,3-[4-((cyanometyl)karbamoyl)fenoksy]-6S-[lR-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre; og (7) 5R,3-[4-((2-aminoetyl)karbamoyl)fenoksy]-6S-[lR-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylsyre. '

I hvert tilfelle er den foretrukne forbindelsen den frie karboksylsyren, eller et salt derav, eller en ester ved 2- og/eller 8-posisjonen.

Fysiologisk tålbare salter og estere som lar seg fjerne ved esterase-enzymvirkning under fysiologiske betingelser er de foretrukne saltene og estrene av disse foretrukne forbindelsene.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men er ikke begrensende. Verdiene angitt ved "6" er oppnådd ved "'"NMR-spektroskopi.

EKSEMPEL 1

S-( 2, 4, 5- triklorfenyl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

En oppløsning av 4-acetoksybenzoklorid (8,37 g) i tørr acetonitril (20 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2,4,5-triklortiofenol (9,00 g) i tørr acetonitril (120 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens pyridin (3,41 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 minutter. Omrøringen ble fortsatt inntil reaksjonen var fullstendig, deretter ble etylacetat tilsatt og oppløsningen ble vasket med vann. Inndamping av oppløsningen, som var tørket over magnesiumsulfat, ga den ønskede tioesteren (15,36 g).

6 (CDC13) 2,30 (3H, s); 7,10-8,30 (2H, m); 7,28, 8,11

(4H, AA'BB<1>, J=9 Hz).

EKSEMPEL 2

S-( Pentafluorfenyl- 4-( acetoksy) tiobenzoat

En oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (4,96 g) i tørr diklormetan (20 ml) ble i løpet av et tidsrom på 15 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av penta-fluortriofenol (5,00 g), pyridin (2,1 ml) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (50 mg) i' tørr diklormetan (75 ml), blandingen ble holdt nær ved 5°C ved neddykking i et isbad. Reaktantene fikk nå romtemperatur over natten og den organiske oppløs-ningen ble vasket suksessivt med vandig 2M saltsyre, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Inndamping av oppløsningen, som var tørket over magnesiumsulfat, ga den ønskede tioesteren (8,79 g).

vmaks(film) 1765, 1700, 1685, 1638 cm"<1>6 (CDC13) 2,33 (3H, s); 7,28, 8,06 (4H, AA<1>BB<1>, J=9 Hz).

EKSEMPEL 3

S- fenyl- 4-( acetoksy) tiobenzoat

Kobber(I)tiofenoksyd (4,06 g) ble tilsatt til en oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (4,67 g) i tørr acetonitril (40 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakestrømning i 2 timer, avkjølt, og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat, og den filtrerte oppløsningen ble vasket suksessivt med en kald fortynnet ammoniakkoppløsning, vann og saltvannsoppløsning. Inndamping av oppløsningen, som var tørket over magnesiumsulfat, ga den ønskede tioesteren (5,53 g).

6 (CDC13) 2,30 (3H, s); 7,00-7,60 (5H, m); 7,14, 7,98

(4H, AA<1>BB', J=9Hz).

EKSEMPEL 4

S-( 4- klorfenyl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

4- klortiofenol (21,6 g) ble oppløst i tørr acetonitril (500 ml) og en oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (29,7

g) i acetonitril (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, mens pyridin (12,1 ml) raskt ble tilsatt

dråpevis. Når reaksjonen var avsluttet, ble bulken av oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det separerte organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og inndampet slik at man fikk den ønskede tioesteren i form av et lys gult faststoff (41,0 g).

6 (CDC13) 2,31 (3H, s); 6,95-7,55 (4H, m); 7,15, 7,98

(4H, AA<1>BB<1>, J=9 Hz).

EKSEMPEL %

5- ( 4- fluorfenyl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

En oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (7,74 g) i tørr acetonitril (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 4-fluor-tiofenol (5,00 g) i acetonitril (40 ml). Blandingen ble avkjølt til 5°C ved neddykking i et bad av isvann, og pyridin (3,15 ml) ble tilsatt dråpevis til den omrørte oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved 5°C i en time, fikk så nå romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer, deretter ble oppløsningsmidlene inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det separerte organiske laget ble vasket suksessivt med vann, fortynnet saltsyre, og igjen vann. Inndamping av oppløsningen, som var tørket over magnesiumsulfat, ga den ønskede tioesteren som et svakt gult faststoff (10,81 g). 6 (CDC13) 2,31 (3H, s); 6, 85-7, 65 (4H, m) ; 7,19, 8,01 (4H, AA'BB<1>, J=8,5 Hz).

EKSEMPEL 6

S-( 4- metoksyfenyl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

En oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (7,06 g) i tørr acetonitril (15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 4- metoksytiofenol (5,00 g) i tørr acetonitril (60 ml),

og blandingen ble avkjølt (isbad) og omrørt, mens pyridin (2,83 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 inutter. Oppløsningen fikk nå romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 2 timer og de flyktige oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det separerte organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, og inndampet. Kolonnekromatografi av råmaterialet (silisiumoksyd; etylacetat/heksanblandinger som elueringsmiddel) ga den rene tioesteren som et svakt gult skum (8,84 g).6(CDC13) 2,29 (3H, s") ; 3,76 (3H, s) ; 6,80-8,15 (4H, m) ; 7,15, 7,94 (4H, AA'BB', J=9Hz).

EKSEMPEL 7

5- ( 4- cyanofenyl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

En oppløsning av 4-acetoksybenzoylklorid (3,33 g) i tørr diklormetan (20 ml) ble i løpet av et tidsrom på 10 minutter tilsatt til en kald (5°C), omrørt oppløsning av 4-cyano-tiofenol (2,06 g), pyridin (1,45 ml) og 4-N,N-dimetylaminopyridin (25 mg) i tørr diklormetan (30 ml). Det omrørte oppløsningen fikk nå romtemperatur over natten og den organiske oppløsningen ble vasket suksessivt med vandig 2M saltsyre, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Inndamping av ekstraktene, som var tørket over magnesiumsulfat, ga den ønskede tioesteren (4,53 g).

<V>maks(nujo1 mo11) 2220, 1757, 1672 cm<-1>6 (CDC13) 2,35 (3H, s); 7,31, 8,24 (4H, AA<1>BB<1>, J=9 Hz); 7,40-7,85 (4H, m).

EKSEMPEL 8

S-( 2- metylprop- 2- yl)- 4-( acetoksy) tiobenzoat

4- acetoksybenzoylklorid (3,00 g) i tørr acentonitril (10

ml) ble tilsatt til en kraftig omrørt suspensjon av kobber(I)-(2-metylprop-2-yl)tiolat (2,53 g) i tørr acetonitril (35

ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning under utelukkelse av fuktighet i 3,5 timer. Etter avkjøling etterlot avdamping av oppløsningsmidlet en rest som ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med kald, fortynnet, vandig ammoniakk, deretter vann og til slutt tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga den ønskede tioesteren (3,44 g).

v mak, s (film) 1773, 1659 cm"<1>

« (CDC13) 1,62 (9H, s); 2,33 (3H, s); 7,23, 8,07 (4H, AA'BB', J=8,5 Hz).

EKSEMPEL 9

5- ( 2, 4, 5- triklorfenyl)— 4-( hydroksy) tiobenzoat S-(2,4,5-triklorfenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (10 g) i tetrahydrofuran ble behandlet med 25 ml 5,6M saltsyre og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlene

ble inndampet i vakuum slik at man fikk et produkt som ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumoksyd; etylacetat/heksanblandinger som elueringsmiddel) og ga forbindelsen i overskriften (5,4 g).

6(dg-THF) 6,22 (1H, br.s); 6,8-8,2 (6H, m).

EKSEMPEL 10

S-( Pentafluorfenyl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (6,32 g) ble fremstilt fra S-(pentafluorfenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (9,32 g) på

en måte svarende til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 9 .5(CDC13) 5,70 (1H, br.s); 6,98, 8,05 (4H, AA<1>BB', J=9 Hz).

EKSEMPEL 11

S- fenyl- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (4,08 g) ble fremstilt fra S-fenyl-4-(acetoksy)tiobenzoat (5,53 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.

6(dg-DMSO) 7,58 (5H, br.s); 7,06, 8,03 (4H, AA'BB',

J=9 Hz).

EKSEMPEL 12 S-( 4- klorfenyl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (5,87 g) ble fremstilt fra S-(4-klorfenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (10,5 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.6(CDClO -.-dD,-aceton) T, 4 8 (5H, br.s); 6, 96, 7 , 95 (4H, AA'BB', J=9 Hz).

EKSEMPEL 13

S-( 4- fluorfenyl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (8,71 g) ble fremstilt fra

S-(4-fluorfenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (13 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.

6 (dD,-aceton) 6,8-8,15 (9H, br.m)

EKSEMPEL 14

S-( 4- metoksyfenyl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (5,5 g) ble fremstilt fra S-(4-metoksyfenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (8,84 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9 .

6 (CDC1-, - d,-aceton) 3,70 (3H, s) ; 6,8-8,08 (9H, br.m)

EKSEMPEL 15

S-( 4- cyanofenyl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (1,77 g) ble fremstilt fra S-(4-cyanofenyl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (2,36 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.

6 (db,-DMSO)6,9-8,2 (9H, br.m)

EKSEMPEL 16

S-( 2- metylprop- 2- yl)- 4-( hydroksy) tiobenzoat

Forbindelsen i overskriften (1,55 g) ble fremstilt fra S-(2-metylprop-2-yl)-4-(acetoksy)tiobenzoat (1,93 g) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.6(CDC13) 1,57 (9H, s); 6,03 (1H, br.s); 6,86-7,85 (4H, AA<1>BB', J=9 Hz).

EKSEMPEL 17

S-( 2, 4, 5— triklorfenyl)- 4-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat S-(2,4,5-triklorfenyl)-4-(hydroksy)tiobenzoat (5,4 g) i tørr kloroform (70 ml) ved -20°C ble trinnvis behandlet med natriumhydroksyd (0,78 g) i vann (3 ml) og tiofosgen (1,85 ml). Oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tørket over kalsiumklorid og den filtrerte oppløsningen ble inndampet slik at man fikk et faststoff. Rensing ved kromatografi på silikagel ved å benytte etylacetat/heksan-blandinger som elueringsmidlet ga 3,4 g av forbindelsen i overskriften. 6 (CDC13) 7,10, 8,23 (6H, br.m).

EKSEMPEL 18

S-( Pentafluorfenyl)- 4-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat S-(Pentafluorfenyl)-4-(hydroksy)tiobenzoat (6,82 g) i tørr kloroform (120 ml) ble behandlet med tiofosgen (2,4 ml). Denne oppløsningen ble behandlet med natriumhydroksyd

(0,85 g) i vann (3 ml) med kraftig omrøring i 10 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, deretter ble oppløsningen behandlet med kalsiumklorid og omrørt i ytterligere 1 time. Filtrering og inndamping av filtratet ga forbindelsen i overskriften (7,6 g) som en homogen olje.

v mak. s (film) 1755, 1725 cm"<1>

6 (CDC13) 7,34, 8,12 (4H, AA'BB', J=8,5Hz)

EKSEMPEL 19

S- Fe ny 1- 4- ( klort iokarbony lok sy) tiobenzoat En oppløsning av natriumhydroksyd (1,55 g) i 150 ml vann ble tilsatt dråpevis, under kraftig omrøring, til en oppløs-ning av 8,8 g S-fenyl-4-(hydroksy)tiobenzoat og 3,70 ml fosgen i 250 ml kloroform, temperaturen ble holdt under 10°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og det organiske laget" ble separert fra. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, tørket over kalsiumklorid, og inndampet til tørrhet i vakuum slik at man fikk 11,57 g av forbindelsen i overskriften.

v mak. s (film) 1665 cm<1>

6 (CDC13) 7,28, 8,14 (4H,AA'BB',J=9Hz); 7,40-7,58 (5H,m) EKSEMPEL 2 0

S-( 4- klorfenyl)- 4-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat

En oppløsning av natriumhydroksyd (1,28 g) i 5 ml vann

ble tilsattt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 minutter til en kraftig omrørt oppløsning av 7,06 g S-(4-klorfenyl)-4- (hydroksy)tiobenzoat og 3,09 ml tiofosgen i 100 ml kloroform under avkjøling. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer

ved romtemperatur og den fitlrerte oppløsningen ble behandlet med kalsiumklorid i ytterligere 30 minutter. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga 7,11 g av forbindelsen i overskriften.

<5 (CDC13) 7,18-7,57 (4H, m) ; 7,31, 8,15 (4H, AA1 BB1 , J=

9 Hz)

EKSEMPEL 21

5- ( 4- fluorfenyl)- 4-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat En oppløsning av natriumhydroksyd (1,20 g) i 5 ml vann

ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en kraftig omrørt oppløsning av 6,30 g S-(4-fluorfenyl)-4-(hydroksy)-tiobenzoat og 2,90 ml tiofosgen i 100 ml kloroform avkjølt til 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur og den filtrerte oppløsningen ble omrørt i ytterligere 30 minutter med kaliumklorid. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga 3,41 g av forbindelsen i overskriften.

v mak, s (film) 1669 cm"<1>

<5 (CDC13) 6,88-7,61 (4H, m) ; 7,19, 8,05 (4H, AA1 BB' , J=9 Hz )

EKSEMPEL 22

S- ( 4- metoksyf enyl) - 4- (" klortiokarbonyloksy) tiobenzoat

En oppløsning av natriumhydroksyd (1,01 g) i 2 ml vann

ble tilsatt til en kald (10°C eller lavere) oppløsning av 5,50 g S-(4-metoksyfenyl)-4-(hydroksy)tiobenzoat og 2,42 ml tiofosgen i 75 ml kloroform. Kraftig omrøring ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur og den filtrerte

oppløsningen ble behandlet med kalsiumklorid i ytterligere 30 minutter. Inndamping av'den fitlrerte oppløsningen og kromatografi av resten på silikagel ved å benytte heksan/ etylacetat-blandinger som eluéringsmiddel ga 2,75 g av forbindelsen i overskriften.

Vaks (film) 1670 cm<_1>

(CDC13) 3,74 (3H, s); 6,75-7,52 (6H, m); 7,85-8,28 (2H, m) .

EKSEMPEL 2 3

S-( 4- cyanofenyl)- 4-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat

En oppløsning av 566 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann ble under kraftig omrøring tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3,00 g S-(4-cyanofenyl)-4-(hydroksy)tiobenzoat og 1,35

ml tiofosgen i 60 ml kloroform. Omrøring ble fortsatt i 2 timer, deretter ble den filtrerte oppløsningen behandlet med kalsiumklorid og omrørt i ytterligere 30 minutter. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga 3,66 g av forbindelsen i overskriften.

<V>maks(film) 2225r 1674 cm"<1>

<S (CDC13 ) 7 , 26, 8 , 20 (4H, AA' BB' , J=9 Hz), 7, 40-7, 85 (4H,m).

EKSEMPEL 24

S-( 2- metylprop- 2- yl)-( 4- klortiokarbonyloksy) tiobenzoat

En oppløsning av S-(2-metylprop-2-yl)-4-(hydroksy)tiobenzoat (1,55 g) i tørr benzen (30 ml) ble i løpet av 5 minutter tilsatt til en kraftig omrørt suspensjon av fin-fordelt pulverisert natriumhydroksyd (295 mg) i tørr ben-sen (30 ml) og omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Tiofosgen"(0,84 ml) ble tilsatt i en porsjon og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Inndamping av den fitlrerte oppløsningen ga forbindelsen i overskriften i form av en svakt gul gummi (1,92 g).

v maks(film) 1661, 1600 cm"<1>

<5 (CDC13) 1,63 (9H, s) ; 7,25, 8, 07 ( 4H, AA1 BB1 , J=8,9Hz)

EKSEMPEL 2 5

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- 1- yl]- 3-[ 4-( 2, 4, 5-triklorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

Til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1-(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-siloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-ylJacetat (3,60 g) og S-(2,4,5-triklorfenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)tiobenzoat (3,69 g) i tørr tetrahydrofuran ved -40^0 ble det under argon tilsatt en oppløs-ning av en blanding av 3,93 ml heksametyldisilazan og 11,7 ml av en 1,60 molar heksanoppløsning av n-butyllitium i tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved -40°C

i 20 minutter og 1,98 ml trimetylacetylbromid ble tilsatt. Etter omrøring ved -40°C i ytterligere en time, ble blandingen fylt i kald 0,1 molar vandig saltsyre og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske lagene ble vasket med mettet natriumbikarbonat, med saltvannsoppløsning, og ble så tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Kromatografi over silikagel, eluering med heksan/etylacetat-blandinger, ga forbindelsen i overskriften som en gul gummi (4,29 g).

v (film) 1767 cm1

maks

S (CDC13). 0,02, 0,07 (6H, 2s); 0,80, 0,88 (9H, 2s); 1,06, 1,14 (9H, 2s); 1,14-1,-44 (6H, m); 2, 52-2, 84 (2H, m) ; 3,20-3,29 (1H, m); 4,20-4,38 (1H, m); 5,21-5,54 (3H, m); 7,10-7,82 (6H, m); 7,94-8,26 (4H, m).

EKSEMPEL 2 6

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4 -( penta-fluorf enyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

8,34 g av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved å benytte en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 ved anvendelse av 8,63 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-

(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat; 9,43 ml heksametyldisilizan; 7,87 g S-(pentafluorfenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)-tiobenzoat; 44,7 mmol n-butyllitium; og 4,75 ml trimetylacetylbromid.

6 (CDC13) 0,05, 0,06 (6H, 2s); 0,82, 0,88 (9H, 2s); 1,24 (9H, s); 1, 07-1,40 (6H, m) ; 2 , 45-2 , 60 ( 2H, m); 3,10-3,25 (1H, m); 4,15-4,35 (1H, m) ; 5, 20-5, 55 (3H, m); 6,94-7,94 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz); 7,54-8,24 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz)

EKSEMPEL 2 7

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazeitidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( fenyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat 695 mg av forbindelsen i overskriften ble frmstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 540 mg 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat; 0,532 ml heksametyldisilazan, 415 mg S-fenyl-4-(klortiokarbonyloksy)tiobenzoat, 2,52 mmol n-butyllitium og 0,3 ml trimetylacetylbromid.

6 (CDC13) 0,01, 0,02 (6H, 2s); 0,77, 0,83 (9H, 2s); 1,03, 1,11 (9H, 2s); 1,15-1,50 (6H, m); 2,50-2,85 (2H, m); 3,15-3,25 (1H, m); 4,15-4,25 (1H, m); 5,20-5,45 (3H, m); 6,85-<:>7,60 (9H, m); 7, 90-8, 25 (4H, m) . EKSMEPEL 28 4- nitrobenzyl- 3-[ 4-( 4- klorfenyltio-( karbonyl) fenoksy]- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)- silyloksyetyl)- 4( R)-etyltioazetidin- 2- on- T- yl]- 3- trimetylacetyltiopropenoat 7,38 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 4,60 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltio-azeitidn-2-on-l-yl]acetat; 4,52 ml heksametyldisilazan; 3,52 g S-(4-klorfenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)tiobenzoat, 21,4 mmol n-butyllitium og 2,53 ml trimetylacetylbromid.6(CDC13) 0,01, 0,02 (6H, 2s); 0,80, 0,88 (9H, 2s); 1,05, 1,06 (9H, 2s); 1,20-1,40 (6H, m); 2,55-2,95 (2H, m); 3,23 (1H, dd, J=3,3 Hz og 6,2 Hz); 4,15-4,40 (1H, m); 5,20-5,45 (3H, m); 7,10-7,65 (8H, m); 7,95-8,30 (4H, m) EKSEMPEL 29 4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]- 3 -[ 4-( 4-fluorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat 4,86 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 4,63 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat; 4,55 ml heksametyldisilazan; 3,27 mg S-(4-fluorfenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)tiobenzoat; 21,6 mmol n-butyllitium og 2,55 ml trimetylacetylbromid.6(CDC13) 0,04, 0,06 (6H, 2s); 0,80, 0,87 (9H, 2s); 1,04, 1,10 (9H, 2s); 1,18-1,38 (6H, m); 2,48-2,90 (2H, m); 3,14-3,29 (1H, m); 4,15-4,43 (1H, m) ; 5,16-5,48 (3H, m); 7,01-7,61 (8H, m); 7, 95-8, 30 (4H, m) .

EKSEMPEL 3 0

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]— 3—[ 4 — ( 4 — metoksyfentyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

4,66 g av forbindelsen"i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 3,56 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)~dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltio-azeti-din-2-on-l-yl jacetat; 3,.37 ml heksametyldisilazan; 2,75 g S-(4-metoksyfenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)-tio-

karbonyloksy)-tiobenzoat, 16 mmol n-butyllitium og 2,31

g trimetylacetylbromid.

6 (CDC13) 0,01, 0,03 (6H, 2s); 1,06, 1,14 (9H, 2s); 1,20-1,40 (6H, m); 2,55-2,85 (2H, m); 3,23 (1H, dd, J=2,6 Hz og 6,3 Hz); 3 , 84-3, 86 (3H, 2s); 4, 20-4,35 (1H, m) ; 5, 20-5, 50 (3H, m) ; 7, 00-7, 65 (8H, m); 7,90-8, 30 (4H, m) . EKSEMPEL 31 4- nitrobenzyl- 3-[ 4-( 4- cyanofenyltio-( karbonyl)) fenoksy]-2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)- silyloksyetyl)-4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]- 3- trimetylacetyltiopropenoat 2,67 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 2,62 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat; 3,20 ml heksametyldisilazan; 2,18 g S-(4-cyanofenyl)-4-(klortiokarbonyloksy)-tiobenzoat; 15,3 mmol n-butyllitium og 1,80 g trimetylacetylbromid.6(CDC13) 0,04, 0,06 (6H, 2s); 0,77, 0,83 (9H, 2s); 1,07, 1,13 (9H, 2s); 1,18-1,40 (6H, m) ; 2 ,45-2, 90 (2H, m); 3,10-3,28 (1H, m); 4,15-4,33 (1H, m); 5,15-5,50 (3H, m); 6,80-7,48 (8H, m); 7, 67-8, 20 (4H, m) .

EKSEMPEL 3 2

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-( 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazeitidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-(( 2- metylprop- 2- yl) tio-( karbonyl))- fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

3,92 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 5,00 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat; 5,47 ml heksametyldisilazan; 3,88 g S-(2-metylprop-2-yl)-4-(klortiokarbonyloksy)-tio-

benzoat; 25,9 mmol n-butyllitium; og 1,99 ml trimetylacetylbromid.6(CDC13) 0,01, 0,06 (6H, 2s); 0,79, 0,86 (9H, 2s); 1,04, 1,11 (9H, 2s); 1,15-1,35 (6H, m); 1,57, 1,58 (9H, 2s); 2,54-2,88 (2H, m); 3,17-3,27 (1H, m); 4,15-4,40 (1H, m) ; 5,20-5,45 (3H, m); 7,04-7,88 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,57-8,23 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,7 Hz).

EKSEMPEL 3 3

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 2, 4, 5- triklorfenyltio-( karbonyl))-fenoksy ]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

Til en omrørt oppløsning av 3,03 g av 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-(1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]-3-[4-(2,4,5-triklorfenyltio-(karbonyl))-fenoksy]-3-trimetylacetyltiopropenoat i 47

ml tetrahydrofuran ved romtemperatur ble det tilsatt 2,34 ml vann og 2,34 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt inntil tynnsjiktkromatografi viste at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, det separerte organiske laget ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og saltvannsoppløsning og tør-ket over magnesiumsulfat. Inndamping av den filtrerte oppløsningen etterfulgt av kromatografi av resten (silikagel, etylacetat/heksan-blandinger som elueringsmiddel)

ga forbindelsen i overskriften (1,27 g) som en gul olje.

Produktet isoleres som en blanding av E- og Z-isomerene, observert som dobbelttopper i NMR-spekteret. E- og Z-isomerene kan isoleres ved kromatografi dersom det er påkrevet. 6 (CDC13) 1,09 (9H, s); 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz); 1,29 (3H,

d, J=6,l Hz); 1,68 (1H, bred s); 2,63-2,82 (2H, m); 3,25 (1H, dd, J=2,6 Hz og 4,9 Hz); 4,15-4,35 (1H, m); 5,24 (1H, d, J=2,6Hz); 5,28, 5,39 (2H, ABq, J=13,5 Hz); 7,16, 7,99 (4H,AA'BB', J=8,8 Hz); 7,60, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz);

7,68 (1H, s); 7,70 (1H, s).

Små signaler grunnet de andre propenoatisomerene kan også sees i HNMR-spekteret.

EKSEMPEL 3 4

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( pentafluorfenyltio-( karbonyl))-fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

3,03 g av forbindelsen i overskriften ble oppnådd fra 5,62 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl]-forbindelsen (se eksempel 26) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 4,5 ml vann og 4,5 ml konsentrert saltsyre.

vmaks(film) 3480'1783 cm"<1>

6 (CDC13) 1,10 (9H, s); 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz); 1,29 (3H, d, J=6,5 Hz); 1,62 (1H, bred s); 2,55-2,80 (2H, m); 3,26 (1H, dd, J=2,7 Hz og 4,8 Hz); 4,10-4,30 (1H, m); 5,25 (1H, d, J=2,7 Hz); 5,30, 5,39 (2H, ABq, J=13,4 Hz); 7,18, 8,00 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,60, 8,24 (4H, AA<1>BB', J=8,6 Hz)

EKSEMPEL 3 5

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( fenyltio-( karbonyl))- fenoksy]-3- trimetylacetyltiopropenoat

2,32 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 5,04 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksy-etyl ] -f orbindelsen (se eksempel 27) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 5 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre. 6 (CDC13) 1,12, 1,19 (9H, s); 1,25-1,45 (6H, m); 1,68, 1,80 (1H, 2d, bred s); 2,67-2,90 (2H, m); 3,27-3,33 (lH, m); 4,22-4,50 (1H, m); 5,25-5,47 (3H, m); 7,08-7,68 (9H, m); 7,99-8,35 (4H, m).

EKSEMPEL 3 6

4- nitrobenzyl- 3-[ 4-( 4- klorfenyltio-( karbonyl)) fenoksy]-2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on-1- yl]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

2,10 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 4,96 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy-etyl ] f orbindelsen (se eksempel 28) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 5 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre.

vmaks(film) 3420, 1760 cm"<1>

6 (CDC13) 1,07 (9H, s); 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz); 1,62 (1H, bred s); 2,62-2,85 (2H, m); 3,25 (1H, dd, J=2,7 Hz og 4,9 Hz); 4,15-4,25 (1H, m); 5,25 (1H, d, J=2,7 Hz); 5,29, 5,38 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 7,14, 7,98 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz); 7,38-7,48 (4H, m); 7,60, 8,24 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 3 7

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 4- fluorfenyltio ( karbonyl))-fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

2,32 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 4,86 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy-etyl ] f orbindelsen (se eksempel 29) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 5 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre.

vmaks(film) 3440'1760 cm<-1>

6 (CDC13) 1,08, 1,15 (9H, 2s); 1,20-1,38 (6H, m); 1,66 (1H, bred s); 2,60-2,84 (2H, m); 3,22-3,34 (1H, m); 4,15-4,40 (1H, m); 5,17, 5,26 (1H, 2d, J=2,7 Hz); 5,25-5,44 (2H, m); 7 , 03-7, 65 (8H, m); 7 , 99-8, 30 (4H, m) .

EKSEMPEL 38

4- nitrobenzyl- 2-]_ 4 ( R) - etyltio- 3 ( S ) - ( 1 ( R ) - hydroksyetyl) - azetidin- 2- on- l- yl]— 3 — [ 4 —( 4- metoksyfenyltio-( karbonyl))-fenoksy]-3-trimetylacetyltiopropenoat

2.80 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 4,66 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy-etyl ]forbindelsen (se eksempel 30) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 5 ml vann og 5.ml konsentrert saltsyre.

6(CDC13) 1,12, 1,15 (9H, 2s); 1,18-1,60 (6H, m); 2,03

(1H, bred s); 2,47-2,84 (2H, m); 3,15-3,38 (1H, m); 3,80, 3.81 (3H, 2s, OCH3); 3,96-4,37 (1H, m); 5,18-5,44 (3H,

m); 6,81-7,71 (8H, m); 7, 76-8, 34 (4H, m) .

EKSEMPEL 3 9

4- nitrobenzyl- 3-[ 4-( 4- cyanofenyltio-( karbonyl)) fensoky]-2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on-1- yl]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

2,79 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 5,12 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksy-etyl ]-forbindelsen (se eksempel 31) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 5 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre.

"maks (film) 3450, 2223, 1765 cm"<1>6 (CDC13) 1,08 (9H, 2s); 1,22-1,45 (6H, m); 1,94 (1H,

bred s); 2 , 64-2 , 87 (2H, m) ; 3,19-3,37 (1H, m); 4,03-4,31 (1H, m); 5,16-5,45 (3H, m) ; 6, 97-7, 70 (8H, m); 7,84-8,27 (4H, m).

EKSEMPEL 4 0

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-(( 2- metylprop- 2- yl) tio-( karbonyl))-fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

1,54 g av forbindelsen" ovenfor ble oppnådd fra 3,14 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksy-etyl ] f orbindelsen (se eksempel 32) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, ved å benytte 3 ml vann og 3 ml konsentrert saltsyre.

vmaks(film) 3490, 1770 cm"<1>

6 (CDC13) 1,03, 1,10 (9H, 2s); 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz);

1.25 (3H, d, J=6,2.Hz); 1,54, 1,55 (9H, 2s); 1,68 (1H,

bred s); 2,60-2,78 (2H, m); 3,21 (1H, dd, J=2,6 Hz og 5,0 Hz); 4,05-4,20 (1H, m); 5,21 (1H, d, J=2,6 Hz);

5,25, 5,35 (2H, ABq, J=13,5 Hz); 7,03, 7,86 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,56, 8,21 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

Andre små signaler på grunn av de andre isomerene var også tilstede, men er ikke gjengitt.

EKSEMPEL 41

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl) azetidin-2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 2, 4, 5- triklorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy1 - 3- trimetylacetyltiopropenoat

Til en omrørt oppløsning av 1,26 g 4-nitrobenzyl-2-[4(R)-etyltio-3(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-azetidin-2-on-l-yl]-3-[4-(2,4,5-triklorfenyltio-(karbonyl))-fenoksy]-3-trimetylacetyltiopropenoat i 30 ml tørr kloroform ved -40°C ble det tilsatt en oppløsning av 1,83 mmol klor i 4 ml karbontetraklorid, og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og ble inndampet til tørrhet. Kromatografi av residuet (silikagel, heksan/ etylacetat-blandinger som elueringsmiddel) ga forbindelsen i overskriften som et svakt gult skum (0,706 g).

v , (CHC1-.) 1784 cmrI maks 3 6 (CDC13) 1,08, 1,09 (9H, 2s); 1,39 (3H, d, J=6,3Hz);

2.26 (1H, d, bred s); 3,53, 3,77 (1H, 2dd, J=4,3 Hz og 9,7 Hz); 4,25-4,45 (1H, m); 5,33 (2H, tilsynelatende s); 6,10, 6,13 (1H, 2d, J=4,3 Hz); 7,06-7,78 (6H, m); 7,90-

8,29 (4H, m).

EKSEMPEL 4 2

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( pentafluorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy]-- 3- trimetylacetyltiopropenoat

0,82 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangs-

måte analog den som er beskrevet i eksempel 41, ved å benytte 1,14 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet definert i eksempel 34 og en oppløsning av 1,56 mmol klor i karbontetraklorid.

v . (CHCIO 1783 cm"<1>

maks 3

(CDC13) 1,10 (9H, s); 1,39 (3H, d, J=6,4Hz); 1,61 (lH, bred s); 3,54 (1H, dd, J=4,4Hz og 9,5 Hz); 4,25-4,40 (1H, m); 5,33 (2H, tilsynelatende s); 6,13 (1H, d, J=4,4 Hz); 7,16, 8,02 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,57, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz)

EKSEMPEL 4 3

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( l( R)- hydroksyetyl)- azetidin-2- on- l- yl]- 3-[ 4-( fentyltio-( karbonyl))- fentoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

1,98 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41, ved å benytte 2,75 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet definert i eksempel 35 og en oppløsning av 4,17 mmol klor i karbontetraklorid.

6(CDC13) 1,09 (9H, s); 1,41 (3H, d, J=6,3 Hz); 2,30 (1H, bred s); 3,54 (1H, dd, J=4,3 Hz og 9,6 Hz); 4,27-4,40

(1H, m); 5,34 (2H, tilsynelatende s); 6,16 (lH, d, J=4,3

Hz); 7, 08-7,63 (9H, mV;" 7, 98-8, 28 (4H, m) .

EKSEMPEL 4 4

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 4- klorfentyltio-( karbonyl))- fenoksy ]-3- trimetylacetyltiopropenoat

1,60 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41, ved å benytte 2,11 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet definert i eksempel 36 og en oppløsning av 3,30 mmol av klor i karbontetraklorid.

6- (CDC13) 1,08 (9H, s); 1,39 (3H, d,- J=6,3 Hz); 1,61 (lH,

bred s); 3,53 (1H, dd, J=4,3 Hz og 9,6 Hz); 4,25-4,40 (lH, m); 5,33 (2H, tilsynelatende s); 6,14 (lH, d, J=4,3.Hz); 7,13, 8,01 (4H, AA1 BB1 , J=8,8 Hz); 7, 40-7, 50 (4H, rn).; 7,56, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz)

EKSEMPEL 4 5

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl) azetidin-2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 4- fluorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy]- 3-trimetylacetyltiopropenoat

1,54 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41 ved å benytte 2,32 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet angitt i eksempel 37 og en oppløsning av 3,10 mmol klor i karbontetraklorid.

6(CDC13 ) 1, 07, 1, 08 (9H, 2s).; 1, 30-1, 45 (3H, m) ; 1,63

(1H, bred s); 3,49-3,58 (lH, m); 4,12-4,43 (lH, m); 5,25-5,38 (2H, m); 6,11, 6,13 (lH, 2d, J=4,3 Hz); 7,08-7,29

(4H, m); 7 , 40-7, 64 ( 4H, m) ; 7, 94-8, 29 (4H, m) .

EKSEMPEL 4 6

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl) azetidin-2- on- 1- yl ] - 3- [ ■*.- ( 4- metoksyf enyltio- ( karbonyl) ) - f enoksy ] - 3- trimetylacetyltiopropenoat

1,19 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i"eksempel 41 ved å benytte • 1,80 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet angitt i eksempel 38 og en oppløsning av 2,38 mmol klor i karbontetraklorid.6(CDC13) 1,07, 1,12 (9H, 2s); 1,40 (3H, d, J=6,3Hz); 2,28-2,36 (1H, bred sT; 3,48-3,62 (lH, m); 3,84, 3,85 (3H, 2s); 4,25-4,40 (lH, m); 5,32 (2H, tilsynelatende s); 6,14, 6,16 (1H, 2d, J=4,3 Hz); 6,98-7,63 (8H, m); 7,94-8,30 (4H,

m) .

EKSEMPEL 4 7

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl) azeti-di n- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( 4- cyanofenyltio-( karbonyl))- fenoksy]-3- trimetylacetyltiopropenoat

0,78 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41 ved å benytte 1,38 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet angitt i eksempel 39 og en oppløsning av 2,02 mmol klor i karbontetraklorid.

6(CDC13) 1,07, 1,09 (9H, 2s); 1,34-1,44 (3H, m); 2,20

(1H, bred s); 3,49-3,57 (1H, m); 4,25-4,40 (lH, m) ;

5,33 (2H, tilsynelatende s); 6,13, 6,11 (lH, 2d, J=4,3 Hz);

7, 04-7,72 (8H, m) ; 7, 94-8, 29 (4H, m)

EKSEMPEL 4 8

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)- hydroksyetyl) azetidin-2- on- l- yl]- 3-[ 4-(( 2- metylprop- 2- yl) tio-( karbonyl))- fenoksy]-3- trimetylacetyltiopropenoat

1,01 g av forbindelsn ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41 ved å benytte 1,36 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet angitt i eksempel 40 og en oppløsning av 2,14 mmol klor i karbontetraklorid.

6 (CDC13 ) 1, 07, 1, 09 (9H, 2s); 1,38', 1,40 (3H, 2d, J=6,3Hz); 1,57, 1,59 (9H, 2s); 2,26 (lH, bred s); 3,48-3,58

(1H, m); 4,24-4,40 (lH, m); 5,24-5,39 (2H, m); 6,12, 6,15 (1H, 2d, J=4,3 Hz); 7,01-8,30 (8H, m).

EKSMEPEL 49

4- nitrobenzyl- 5 ( R ) , 6 ( S") - [ 1 ( R) - hydroksyetyl ] - 7- okso- 3-[ 4-( 2, 4, 5- triklorfenyltio-( karbonyl)) fenoksy]- 4- tia- l- azabicyklo 3. 2. 0 hept- 2- en- 2- karboksylat

66 mg imidazol ble tilsatt til en omrørt oppløsning av

703 mg 4-nitrobenzyl-2-[4(S)-klor-3(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-azetidin-2-on-l-yl]-3-[4-(2,4,5-triklorfenyltio-(karbonyl))-

fenoksy]-3-trimetylacetyltiopropenoat i dioksan-vann (9:1 volum/volum) ved 5°C. Omrøringen ble fortsatt i 60 minutter og deretter fikk blandingen nå romtemperatur og ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med kald fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga forbindelsen i overskriften (327 mg) som et gult skum.

%aks (CDC13 ) 1780 cm<_1>

<5 (CDC13) 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,88 (lH, bred s); 3,85 (1H, dd, J=l,4 Hz og 6,6 Hz); 4,22-4,38 (lH, m); 5,22,

5,41 (2H, ABq, J=13,6 Hz); 5,73 (1, d, J=l,4 Hz); 7,24,

8,04 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,51, 8,19 (4H, AA'BB', J=

8,8 Hz); 7,69 (lH, s); 7,72 (lH, s).

EKSEMPEL 50

4- nitrobensyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 4 -

( pentafluorfenyltio-( karbonyl)) fenoksy]- 4- tia- l- azabi-cyklø[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

423 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 820 mg av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 42, og 78 mg imidazol:

vmaks(CDC13) 1790 cm<_1>

6 (CDC13) 1,39 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,87 (lH, bred s); 3,85 (1H, dd, J=l,4 Hz og 6,6 Hz); 4,25-4,38 (lH, m); 5,21,

5,40 (2H, ABq, J=13,7 Hz); 5,71 (lH, d, J=l,4 Hz); 7,26,

8,04 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz); 7,51, 8,19 (4H, AA'BB',J=

8,8 Hz).

EKSEMPEL 51

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 4-( fenyltio-( karbonyl)) fenoksy]- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]— hept- 2- en- 2- karboksylat

3,24 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 5,06 g av 4(S)-kloraeetidinon-derivatet angitt i eksempel 43 og 0,542 g imidazol.

v . (CDCl-,) 1786 era"1

maks 3

6(CDC13) 1,39 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,80 (lH, bred s); 3,83 (1H, dd, J=l,l Hz og 6,7Hz); 4,23-4,44 (lH, m); 5,22,

5,41 (2H, ABq, J=13 , 7 Hz); 5,71 (lH, d, J=l,l Hz); 7,22, 8,05 (4H, AA<1>BB<1>,J=8,8Hz); 7,52, 8,19 (4H, AA<1>BB', J=

8.7 Hz); 7,40-7,54 (5H, m)

EKSEMPEL 52

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-( 4- klorfenyltio-( karbonyl))- fenoksy]-6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

1,02 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 1,60 g av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 44 og 0,163 g imidazol.

v . (CDC1,) 1784 cm"1

maks 3

5(d6,-DMSO)1,18 (311, d, J=6,l Hz); 3,98 (lH, dd, J=l,3

Hz og 5,7 Hz); 3,95-4,09 (lH, m); 5,25, 5,36 (2H, ABq, J=13,4 Hz); 5,83 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,44, 7,99 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7, 44-7 , 65 (4H, m); 7 , 52 ,; 8 , 16 (4H, AA<1>BB',J= 8.8 Hz).

EKSEMPEL 53

4- nitrobenzy1- 5( R), 3-[ 4-( 4- fluorfenyltio-( karbonyl))-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

0,574 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 1,54 g av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 45 og 160 mg imidazol.

v . (CDC1,) 1780 cm 1 maks 3

6 (db,-aceton) 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,98 (1H, dd, J=

1,4 Hz og 6,2 Hz); 4,18-4,34 (lH, m); 4,42 (lH, d, J=

3,9 Hz); 5,27, 5,41 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 5,92 (lH, d,

J=l,4 Hz); 7,22-7,68 (8H, m); 8,00-8,24 (4H, m).

EKSEMPEL 54

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4 -( 4-metoksyfenyltio-( karbonyl)) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

0,629 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 1,19 g av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 46 og 122 mg imidazol.

Ws(CDC13} 1789 cm<_1>

6 (CDC13) 1,39 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,84 (3H, s); 3,82 (lH,

dd, J=l,4 Hz og 6 Hz); 4,26-4,34 (lH, m); 5,22, 5,40 (2H,

ABq, J=13,7 Hz); 5,71 (lH, d, J=l,4 Hz); 7,21, 8,04 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,00-7,43 (4H, m); 7,50, 8,18 (4H,

AA'BB', J= 8,8 Hz).

EKSEMPEL 55

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-( 4- cyanofentyltio-( karbonyl))-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylaf

201 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 452 mg av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 47 og 46 mg imidazol.

v , (CDC1,) 2225, 1783 cm"1

maks 3

6(CDC13) 1,43 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,69 (lH, dd, J=l,5 Hz og 6,3 Hz); 4,15-4,28 (1H, m); 5,22, 5,40 (2H, ABq, J=13,7

Hz); 5,69 (lH, d, J=l,5 Hz); 7,21-7,69 (8H, m); 8,03-8,25

(4H, m).

EKSEMPEL 56

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2-metylprop- 2- yl) tio-( karbonyl)) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

442 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 ved å benytte 899 mg av 4(S)-klorazetidinon-derivatet angitt i eksempel 48 og 135 mg imidazol.

<v>maks (CDC13) 1785 cm<_1>

6 (CDC13) 1,36 (3H, d, J=6,2 Hz); 1,58 (9H, s); 2,20 (1H, bred s); 3,80 (lH, dd, J=l,3 Hz og 6,6 Hz); 4,22-4,35 (lH, m); 5,21, 5,38 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 5,68 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,15, 7,92 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,48, 8,16 (4H, AA'BB', J=8, 8 Hz).

EKSEMPEL 57

4- nitrobenzy1- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( 2-metoksyetyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

170 |il 2-metoksyetylamin ble i løpet av 10 minutter dråpevis tilsatt til en kald (0°C) omrørt oppløsning av 500 mg 4.-=— nitrobenzy 1-5 (R) , 6 ( S) - [ 1 (R) -hydroksyetyl ] -7-okso-3-[4-(fenyltio-(karbonyl))fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylat og 330 mg sølvtrifluormetansulfonat i tørr acetonitril. Blandingen ble; omrørt ved romtemperatur og beskyttet mot lys inntil reaksjonen var fullført.

Den filtrerte oppløsningen ble inndampet i vakuum og resten ble kromatografert på silikagel ved å benytte heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 258 mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff.

<V>maks (CHC13> 1780Cm<_1>

6 (dg-DMSO) 1,16 (3H, t, J=6,2 Hz);.3,26 (3H, s); 3,34-3,56 (4H, m), 3,91 (lH, dd, J= 1Hz og 5,8Hz); 3,96-4,15 (1H, m); 5,22, 5,40 (2H,ABq, J=13,8Hz); 5,78 (lH, d,

J=l Hz); 7,36, 7,90 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,58, 8,18

(4H, AA'BB<1>, J=8,6 Hz); 8,57 (lH, bred s)

EKSEMPEL 58

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( 2- metoksy-etyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av en oppløsning av 240 mg 4-nitrobenzyl-5(R)-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-3-[4 -(2-metoksyetyl)karbamoyl )fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat i etylacetat, og 44,5 mg kaliumbikarbonat i vann, og 10% palladium/trekull ble hydrogenertved ca. 345 kPa, inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og lyofilisert slik at man fikk 181 mg av forbindelsen i overskriften som et gråhvitt faststoff.

v mak. s (KBr) 1780 cm"<1>

6(D20) 1,31 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,40 (3H, s); 3,55-3,72

(4H, m); 3,96 (lH, dd, J=l,3 Hz og 6,0 Hz); 4,20-4,31 (lH, m); 5,71 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,31, 7,80 (4H, AA'BB',

J= 8,9 Hz).

EKSEMPEL 59

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-( N-( 2- acetylaminoetyl) karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

62 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 57 ved å benytte 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(4-fluorfenyltio(karbonyl))-fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat angitt i eksempel 53, 66

mg sølvtrifluormetansulfonat og 35 mg 2-(acetylamino)etylamin. Produktet ble eluert fra silikagelkolonnen med etylacetat/heksan/metanol-blandinger.

6(d6-aceton) 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,89 (3H, s); 3,35-3,50 (4H, m); 3,91 (lH, dd, J=l,4 IIz og 6,2 Hz); 4,16- .4,27 (1H, m); 5,28, 5,45. (2H,ABq, J=14,l Hz); 5,85 (1H,

d, J=l,4 Hz); 7,47 (lH, bred s); 7,35, 7,94 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,66, 8,19 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 8,11 (lH,

bred s).

EKSEMPEL 60

Kalium- 5( R), 3-[ 4-( N-( 2- acetylaminoetyl) karbamoyl)- fenoksy]-6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat 17 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 59 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 59 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58 under anvendelse av 10,4 mg kaliumbikarbonat.6(D20) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,94 (3H, s); 3,30-3,54

(4H, m); 3,90 (lH, dd, J=l Hz og 6,0 Hz); 4,14-4,28 (lH,

m); 5,66 (lH, d, J=l Hz); 7,26, 7,73 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,6

Hz)

EKSEMPEL 61

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-( N-( karbamoylmetyl) karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3 . 2 . 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 58 (il trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 121 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(4-fluorfenyltio(karbonyl))-f enoksy ]-6(S)-[l(R) - hydroksyetyl ] -7;-okso-4 -tia-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 80 mg sølvtrifluormetan-sulfonat og 46 mg glycinamidhydrogenklorid i DMF.Blan-dingen ble omrørt under utelukkelse av lys inntil reaksjonen var fullført, etylacetat ble tilsatt og den organiske opp-løsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsopp-løsning og tørket over" magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på deaktivert silikagel ved å benytte heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 56 mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff.

Vaks (KBr skive) 1782 cm_1

6 (dg-aceton) 1,29 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,90- (1H, dd,

J= 1,5 Hz og 6,2 Hz); 3,97-4,15 (2H, m); 4,13-4,25 (lH,:m); 5,27, 5,44 (2H, ABq, J=13,3 Hz); 5,84 (lH, d, J=l,5 Hz); 7,35, 7,99 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,9 Hz); 7,66, 8,19 (4H, AA'BB<1>, J=8,9 Hz); 7,95 (2H, bred s); 8,27 (lH, bred s) EKSEMPEL 62 Kalium- 5( R), 3-[ 4-( N- karbamoylmetyl)) karbamoyl)- fenoksy]-6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat 19 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 66 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 61 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 12,5 mg kaliumbikarbonat. 6 (D20) 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,93 (lH, dd, J=1,0 Hz og 5,9 Hz); 4,02-4,15 (2H, m); 4,17-4,34 (lH, m); 5,68

(1H, d, J=1,0 Hz); 7,29, 7,84 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 63

4- nitrobenzy1- 5( R), 3-[ 4-( N- benzylkarbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat

46,6 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er'beskrevet i eksempel 57 under anvendelse av 400 mg av 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl ]-7-okso-3-[4-(fenyltio-(karbonyl))fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat angitt i eksempel 53, 266 mg sølvtrifluormetansulfonat og 0,166 ml benzylamin.

6(CDC13- dg - aceton) 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,77 (lH,

dd, J=l,2 Hz og 7,0 Hz); 4,18-4,28 (lH, m); 4,65 (2H, tilsynelatende d, J=5,7 Hz); 5,22, 5,42 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 5,68 (1H, d, J=l,2 Hz); 6,57 (lH, t, J=5,7 Hz); 7,19,

7,83 (4H, AA<1>BB', J=8,7Hz); 7,53, 8,17 (4H, AA'BB', J=

8,6 Hz) ; 7,20-7,45 (5H, m).

EKSEMPEL 64

Kalium- 5( R), 3-[ 4-( N- benzylkarbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)-hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en-2- karboksylat 27 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 34,7 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 63 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 6 mg kaliumbikarbonat. 6 (D20) 1,30 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,96 (lH, dd, J=l,l Hz og 5,9 Hz); 4,11-4,28 (lH, m); 4,81 (2H, s); 5,72 (1H,

d, J=l,l Hz); 7,32, 7,83 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,35-

7,73 (5H, m)

EKSEMPEL 65

4- Nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 4-(( N-( 3- pyridy1) metyl) karbamoyl) fenoksy]- 4- tia- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

117 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 61 under anvendelse av 200 mg av 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl ]-7-okso-3-[4-(4-klorfenyltio-(karbonyl))fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat angitt i eksempel 52, 125 mg sølvtrifluormetansulfonat, og 67 ul 3- (aminometyl)pyridin.

\>maks (KBr skive) 1784 cm"<1>

6(dg-DMSO) 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz); 3,9 (lH, dd, J=l,4

Hz og 5,8 Hz); 3,96-4,12 (lH, m); 4,50 (2H, bred d, J=

5,8 Hz); 5,28, 5,40 (2~H, ABq, J=14,1 Hz); 5,79 (lH, d, J=l,4 Hz); 7,30-7 , 42 (1H, m) ; 7, 39, 7, 95 (4H, AA<1>BB',

J= 8,8 Hz); 7,58, 8,18 (4H, AA'BB', J=8,8Hz); 7,73 (lH, bred d, J=7,9 Hz); 8,35-8,47 (lH, m); 8,48-8,59 (lH, rn); 9,17 (1H, t, J=5,8 Hz).

EKSEMPEL 6 6

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 4-( N-( ( 3-pyridyl) metyl) karbamoyl) fenoksy]- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat 51 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 115 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 65 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 20 mg kaliumbikarbonat.

vmaks(KBr skive) 1778 cm<_1>

6 (D20) 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,93 (lH, dd, J=l,l Hz og 5,8 Hz); 4,18-4,27 (lH, m); 4,60 (2H, bred s); 5,69

(1H, d, J=l,l Hz); 7,29, 7,81 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz); 7, 38-7, 48 (1H, m); 7, 76-7, 87 (lH, m) ; 8, 36-8,55 (2H, m).

EKSEMPEL 67

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl] 3-[ 4-( N-( 2-( imidazol- 4( 5)- yl) etyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 125[il trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-nitrobenzy1-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-3-[4-(4-klorfenyltio-(karbonyl))fenoksy]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 86 mg sølvtrifluormetan-sulfonat og 82 mg histamindihydrogenklorid i tørr dimetylformamid. Omrøringen ble fortsatt under utelukkelse av lys, inntil tynnsjiktkromatografi viste at reaksjonen var fullstendig, deretter ble vann og etylacetat tilsatt.

Det fraseparerte organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat., Inndamping av den filtrerte oppløsningen etterfulgt av kromatografi av resten på deaktivert silikagel ved å benytte heksan/etylacetat/metahol-blandinger som elueringsmiddel ga den ønskede forbindelsen som et brungult faststoff (117 mg).

<v>maks(KBr skive) 1780 cm<_1>

6(dg-DMSO) 1,17 (3H, d, J=7 , 3 Hz); 3,00-3,19 (2H, m) ; 3,45 -3,65 (2H, m); 3,91 (lH, dd, J=l,2 Hz og 6,0 Hz); 3,97-4,08 (1H, m); 5,28, 5,40 (2H, ABq, J=14,0 Hz); 5,78 (1H, d,.J=l,2 Hz); 7,24-7,75 (9H, m); 7,80-8,19 (2H, m) ; 8,65 (1H, bred t, J=4 Hz). EKSEMPEL 68 Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( 2- imidazol-4( 5)- yl) etyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 57 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 117 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 67, ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 20,2 mg kaliumbikarbonat.

Vaks (KBr skive) 1768 cm<_1>

6(D20) 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz); 2,85-3,00 (2H, m); 3,57-3,70 (2H, m); 3,95 (lH, dd, J=l,2 Hz og 6,0 Hz); 4,20-

4,30 (1H, m); 5,71 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,01 (lH, s); 7,27, 7,69 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,89 (lH, m)

EKSEMPEL 69

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( metoksykarbonylmetyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 60 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 67 under anvendelse av 152 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-3-[4-(4-klorfenyltio-(karbonyl))fenoksy]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylatet angitt i eksempel 53, 95,6 mg sølvtrifluormetansulfonat, og 62,3 mg glycinmetylesterhydrogenklorid og 69^1 trietylamin.

Vaks (CDC13) 1787 cm<-1>

6(dg-aceton) 1,29 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,69 (3H, s); 3,91 (1H, dd, J=l,5 Hz og 6,2 Hz); 4,12 (2H, d, J=5,9 Hz); 4,10-4,25 (1H, m); 5,27, 5,43 (2H, ABq, J=14,lHz); 5,85 (1H, d, J=l,5 Hz); 7,36, 7,9 8 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,65, 8,18 (4H, AA'BB', J=8,9 Hz); 8,13 (lH, bred s). EKSEMPEL 7 0 Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( metoksy-karbonylmetyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 35 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 60 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 69 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 10,8 mg kaliumbikarbonat.

v . (KBr) 1775 cm"<1>

maks

6 (D20) 1,31 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,79 (3H, s); 3,96 (lH,

dd, J=l,2 Hz og 6,0 Hz); 4,19 (2H, s); 4,15-4,34 (lH, m); 5,72 (1H, d, J=l,2 Hz); 7,32, 7,85 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz)

t

EKSEMPEL 71

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl] - 3-[ 4-( N-( 4-nitrobenzyloksykarbonylmetyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat Fremgangsmåte A 40 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 61 under anvendelse av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-3- [4-(4-metoksyfenyltio-(karbonyl))fenoksy]-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0 ]hept-2-en-2-karboksylat, 63 mg sølv-trifluormetansulfonat, 106 mg glycin-4-nitrobenzylester-trifluoracetatsalt og 46 ul trietylamin.

Fremgangsmåte B

107 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 61 under anvendelse av 260 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-3-[4-(fenyltio-(karbonyl))fenoksy]-4- tia-l-azabicyklol3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 173 mg sølvtrifluormetansulfonat, 219 mg glycin-4-nitrobenzyl-estertrifluoracetatsalt og 125 ul trietylamin.

Fremgangsmåte C

99 mg glycin-4-nitrobenzylestertrifluoracetatsalt ble til satt til en omrørt oppløsning av 102 mg av 4-nitrobenzyl-5(R)6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-3-[4-(pentafluorfenyl-tio-(karbonyl))fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 59 mg sølvtrifluormetansulfonat og 43 ul trietylamin i tørr acetonitril. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur under utelukkelse av lys inntil reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble filtrert, fortynnet med etylacetat, og den organiske oppløsningen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet i vakuum og resten ble kromatografert på silikagel ved benyttelse av heksan/etylacetat-blandinger slik at man fikk 8,8 mg av forbindelsen i overskriften.

Fremgangsmåte D

69 mg glycin-4-nitrobenzylestertrifluoracetatsalt ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 116 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-3-[4-(pentafluorfenyl-tio-(karbonyl))fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 30 ul trietylamin i tørr acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført, deretter ble oppløsningsmidlet inndampet og resten ble kromatografert på silikagel ved å benytte heksan/etylacetat-blandinger slik at man fikk 75 mg av forbindelsen i overskriften. 6 (db,-aceton) 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,92 (lH, dd, J=l,3 Hz og 6,2 Hz); 4,10-4,25 (lH, m); 4,27 (2H, d, J=6,0 Hz); 5,21-5,50 (4H, m); 5,86 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,37, 8,01 (4H,AA<1>BB', J=8,8Hz); 7,65, 8,21 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,71, 8,25 (4H, AA'BB<1>, J=8,6 Hz). EKSEMPEL 7 2 Kalium- 5( R), 3-[ 4-( N-( karboksynretyl) karbamoyl) fenoksy] - 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]- hept-2- en- 2- karboksylat 40 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 105 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i ,r eksempel 71 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 15,5 mg kaliumbikarbonat.. 6 (D20) 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,93 (211, s); 3,89-3,99 (lH,m); 4,2 0-4,3 4 (lH, m); 5,7 0 (lH, d, J=1,0 Hz); 7,31, 7,84 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 73

Pentafluorfeny1- 4- acetoksybenzoat

En oppløsning av 10,8 g 4-acetoksybenzoylklorid i tørr acetonitril ble behandlet med 10 g pentafluorfenol og omrørt ved 0°C, mens 4,4 ml pyridin dråpevis ble tilsatt. Opp-løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbakestrømningstemperaturen inntil reaksjonen var avsluttet. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten som oppsto ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske oppløsningen ble vasket med ytterligere porsjoner av vann og saltvannsoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping ga 18 g av forbindelsen i overskriften.

vmaks(film) 1760 cm<_1>

6 (CDC13) 2,25 (3H, s); 7,21, 8,21 (4H, AA'BB', J=9 Hz)

EKSEMPEL 74

Pentafluorfeny1- 4- hydroksybenzoat

Forbindelsen i overskriften (8 g) ble fremstilt fra 10 g pentafluorfenyl-4-acetoksybenzoat ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.

v mak. s(film) 1760 cm"<1>

6 (CDC13) 6,86, 7,01 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,30 (lH, bred sy

EKSEMPEL 75

Pentafluorfeny1- 4- klortiokarbonyloksybenzoat En oppløsning av 1,34 g natriumhydroksyd i vann ble i løpet av 15 minutter og under kraftig omrøring tilsatt dråpevis til en oppløsning av 8,5 g pentafluorfenyl-4-hydroksybenzoat og 3,2 ml tiofosgen i 100 ml kloroform ved -20°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C inntil reaksjonen var full-ført og det organiske laget ble fraseparert, tørket over kalsiumklorid og oppløsningsmidlet ble inndampet. Kromatografi av resten på silikagel ved eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 5,9 g av forbindelsen i overskriften.

Vaks (film) 1760 cm<_1>

6(CDC13) 7,32, 8,30 (4H, AA'BB', J=8 Hz)

EKSEMPEL 7 6

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)- 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl)- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( pentafluorfenoksykarbonyl) fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

10,9 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 ved å benytte 6,76 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksyetyl)-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat, 6,65 ml heksametyldisilazan, 5,89 g penta-fluorf enyl-4-klortiokarbonyloksybenzoat , 31,5 mmol n-butyllitium og 3,72 ml pivaloylbromid.6(CDC13) 0,02 (6H, s); 0,81, 0,89 (9H, 2s); 1,09, 1,16 (9H, 2s); 1,16-1,32 (6H, m); 2,51-2,79 (2H, m); 3,24-3,32 (lH,m); 4, 22-4, 29 (lH, m) ; 5, 25-5, 47 (3H, m); 6,95-8,24 (8H, m).

EKSEMPEL 77

4- nitrobenzy1- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 4-( pentafluorfenoksykarbonyl)-fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

3,7 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt fra 10,9 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-(2-metylprop-2-yl)-silyloksyetyl]forbindelsen beskrevet i eksempel 76

ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33, under anvendelse av 43 ml 5M saltsyre.

, (film) 1760 cm"<1>

maks

(CDC13) 1,09 (9H, s); 1,16-1,34 (6H, m); 1,75 (lH, bred s); 2,69-2,76 (2H, m); 3,26 (lH, dd, J=2,5 Hz og 4,8 Hz); 4,2-4,3 (1H, m); 5,26 (lH, d, J=2,5Hz); 5,26, 5,34 (2H,

ABq, J=9 Hz); 7,18, 8,17 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,60,

8,24 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

Signaler grunnet den mindre propenoatisomeren var også detekterbare.

EKSEMPEL 7 8

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- azetidin-2- on- l- yl]- 3-[ 4-( pentafluorfenoksykarbonyl) fenoksy]- 3- tri-metylacetyltibpropenoat

2,5 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41, under anvendelse av 3,73 g av det tilsvarende 1(R)-hydroksyetylazetidin-2-onet som er beskrevet i eksempel 77 og en oppløsning av 5,6 mmol klor i karbontetraklorid.6(CDC13) 1,10 (9H, s); 1,39 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,61 (lH, bred s); 3,54 (1H, dd, J=4,3 Hz og 9,4 Hz); 4,29-4,35 (1H, m); 5,33 (2H, s); 6,13 (lH, d, J=4,3 Hz); 7,17, 8,19 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,56, 8,25 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 79

4- nitrobenzy1- 4( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 4-( pentafluorfenoksykarbonyl) fenoksyI- 4- tia- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

2,56 g av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 49 under anvendelse av 3,73 g av 4(S)-klorazeitidinonet angitt i eksempel 78 og 243 mg imidazol.

v mak. s(KBr) 1770 cm"<1>

s (CDC13) 1,39 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,75 (lH, bred s);

3,85 (1H, dd, J=l,4Hz og 6,5 Hz); 4, 28-4 ,33 (lH, m) ; 5,21, 5,40 (2H, ABq, J=14,7 Hz); 5,74 (lH, d, J=l,4 Hz); 7,27, 8,18 (4H, AA'BB<1>, J=8,9 Hz); 7,62, 8,22 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz) .

EKSEMPEL 80

Difenyl-( 2- metylprop- 2- yl) silyl- 3- hydroksybenzoat

Til en omrørt oppløsning av 50,4 g 3-hydroksybenzosyre

i 200 ml tørr dimetylformamid ved 0°C ble det tilsatt 24,85 g imidazol, etterfulgt av 100 g difenyl-(2-metylprop-2-yl)silylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter fordelt mellom etylacetat og kaldt vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med vandig oppløsning av kaliumhydrogenkarbonat og med saltvannsoppløsning, ble så tørket over vannfritt magnesium-sulf at og inndampet til tørrhet. Det resulterende hvite faste stoffet ble oppslemmet i tørr kloroform og filtrert slik at man fikk 72 g av forbindelsen i overskriften.

6(aceton-dg) 1,18 (9H, s); 6,8-7,9 (14H, m); 8,7 (lH, bred s)

EKSEMPEL 81

Difenyl-( 2- metylprop- 2- yl) sily1- 3- klortioformyloksybenzoat Til en omrørt oppløsning av 130 ml tiofosgen i 250 ml tørr dietyleter ble det ved -78°C dråpevis tilsatt en blanding av 72 g difenyl-(2-metylprop-2-yl)silyl-3-hydroksybenzoat og 29 ml trietylamin i 200 ml tørr dietyleter. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, ved romtemperatur i 120 minutter og deretter fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med kaldt vann og med salt-vannsoppløsning, og ble tørket over vannfritt kalsiumklorid. Inndamping i vakuum, og fornyet tilsats av tørr dietyleter og gjentatt inndamping i vakuum ga 86,5 g av forbindelsen

i overskriften som en viskøs oransje olje.

6(CDC13) 1,20 (9H, s); 7,35-7,55 (7H, m); 7,54 (lH, t,

J=7,8 Hz);' 7,74 (4H, dm, J=6 Hz); 7,90 (lH, dd, J=2,2 og

1,6 Hz); 8,11 (1H, dm, J=7,8 Hz).

EKSEMPEL 82

4- nitrobenzy1- 2-( 3( S)-{ 1( R)[ dimetyl( 2- metylprop- 2- yl) silyl-oksy ] etyl } - 4'( R ) - etyltioazetidin- 2- on- l- yl )- 3-( 3-{ difenyl-[ 2- metylprop- 2- yl] silyloksykarbonyl} fenoksy)- 3- trimetylacetyltiopropenoat

Ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 90 og under anvendelse av 15 g 4-nitrobenzyl-2-(3(S)-{1(R)-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl}-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl)acetat, 17 g difenyl(2-metylprop-2-yl)-silyl-3-klortioformyloksybenzoat, 70 mmol n-butyllitium, 14,7 ml heksametyldisilazan, 750 ml tørr tetrahydrofuran og 11,4 ml trimetylacetylbromid fikk man 40 g av forbindelsen i overskriften som en oransje olje, denne ble benyttet uten ytterligere rensing.

vmaks(film) 1710°91765 cm~ ±

6 (CDC13) 0,05 (6H, s); 0,83 (9H, s); 0,81 (9H, 2s);

1,04 og 1,11 (9H, 2s); 1,2-1,4 (6H, m); 2,5-2,9 (2H, m);

3,3 (1H, m); 4,35 (lH, m); 5,36 (2H, m); 5,48 (lH, d,

J=2 Hz); 7,3-8,4 (18H, m)

EKSEMPEL 83

4- nitrobenzy 1- 3- ( 3- k årbok sy f enoksy )'- 2 - ( 4 ( R) - etyl tio- 3 ( S )

[ 1( R)- hydroksyetyl] azetidin- 2- on- l- yl)- 3- trimetylacetyltiopropenoat

En blanding av 40 g 4-nitrobenzyl-2-(3(S)-{1(R)-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksy]etyl}-4(R)-etyltioazetidin-2-on-1-yl)-3-(3-{difenyl[2-metylprop-2-yl]-silyloksykarbonyl } f enoksy ) -3-trimetylacetyltiopropenoat , 150 ml. tetra-hydrof uran og 44 ml 5,5M saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og ble inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel og'eluering med heksan-etylacetat-maursyre-blandinger ga 6,0 g av forbindelsen i overskriften som en E/Z-blanding.

Vmaks1735, 1715 (sh), 1770 (sh), 3450 cm"<1>

6(CDC13) 1,00 og 1,07 (9H, 2s); 1,2-1,4 (6H, m); 2,6-

2,9 (2H, m); 3,28 (lH, dd, J=2,7 og 4,4 Hz); 4,3 (lH, m); 5,32 (2H, AB, J=13,5 Hz); 5,37 (lH, d, J=2,7 Hz); 7,29

(1H, m); 7,37 (lH, dd, J=2 og 7,8 Hz); 7,59 og 7,40 (2H, AA<1>BB', J=7,8 Hz); 7,71 (lH, m); 7,86 (lH, dm, J=7,8 Hz); 8,08 og 8,22 (2H, AA'BB<1>, J=7,8 Hz).

EKSEMPEL 84

4- nitrobenzy1- 3-( 3- karboksyfenoksy)- 2-( 4( S)- klor- 3( S)-( 1( R)-hydroksyetyl) azetidin- 2- on- l- yl)- 3- trimetylacetyltiopropanoat Til en omrørt oppløsning av 5,5 g 4-nitrobenzyl-3-(3-karboksy-fenoksy)-2-(4(R)-etyltio-3(S)-[1(R)-hydroksyetyl]azetidin-2-on-l-yl)-3-trimetylacetyltiopropenoat i 50 ml tørr deutoro-kloroform ved -40°C ble det tilsatt en oppløsning av 10,6 mmol klor i karbontetraklorid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -40°C, og i 30 minutter ved romtemperatur, og ble deretter inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel, og eluering med heksan-etylacetat-maursyre-blandinger ga 4,6 g av forbindelsen i overskriften.

<v>maks (CDC13) 1700, 1730, 1783 cm"<1>6(CDC13) 1,03 og 1,07 (9H, 2s); 1,40 (3H, d, J=6,4Hz);

3,55 (1H, m); 4,4 (lH, m); 5,32 (lH, s); 6,15 og 6,20 (lH,

2d, J=4,2 Hz); 7,29 (lH, m); 7,4-7,7 (3H, m); 7,74 (lH,

m); 7,9-8,03 (lH, m); 8,12 og 8,24 (2H, 2d, J=8,8Hz).

EKSEMPEL 85

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-( 3- karboksyfenoksy)- 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat Til en omrørt oppløsning av 2,02 g 4-nitrobenzyl-3-(3-kar-boksyf enoksy ) -2- ( 4(S)-klor-3(S)-(1(R)-hydroksyetyl)azetidin-

2-on-l-yl)-3-trimetyl-acetyltiopropenoat i 80 ml av en blanding av dioksan og vann (9:1 volum/volum) ved 5°C ble det tilsatt 682 mg imidazol. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 5°C og ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble surgjort til pH 2 ved tilsats av IM sitronsyre, og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lagene ble vasket med IM sitronsyre, med vann og med saltvannsoppløsning, ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert over silikagel; eluering med heksan-etylacetat-maursyre-blandinger ga 992

mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult skum.

<v>maks (CDC13) 1710, 1788 cm"<1>6(CDC13) 1,38 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,81 (lH, dd, J=l,4 og 6,7 Hz); 4,3 (1H, m); 5,24 og 5,43 (2H, AB, J=13,8 Hz);

5,69 (1H, d, J=l,4 Hz); 7,38-7,5 (2H, m); 7,55 og 8,18

(4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,8 5 (lH, m); 7,9 9 (lH, m).

EKSEMPEL 86

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-( 3- karbamoylmetylkarbamoylfenoksy)-6 ( S ) - ( 1 ( R) - hydroksyetyl) - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3 , 2 , 0_[^ hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 200 mg 4-nitrobenzy1-5(R),3-(3-karboksyfenoksy)-6(S)-(l(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat i 10 ml acetonitril ble det tilsatt en oppløsning av 246 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 5 ml tetrahydrofuran, etter 5 minutter etterfulgt av 249 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydrogenklorid. Etter 20 minutter ble blandingen avkjølt til 0°C, 177 (il trietylamin ble tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av 144 mg glycinamidhydrogenklorid i 2 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 20°C

i løpet av en time, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med

, IM sitronsyre, med vann, med mettet vandig natriumbikargonat, og med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt mag-

nesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 161

mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff.

(aceton-dJ61,30 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,89 (lH, dd, J=l,5 og 6,3 Hz); 4,04 (2H, d, J=5,7 Hz); 4,20 (lH, m); 4,5 (lH, bred s); 5,28 og 5,47 (2H, ABq, J=14,2 Hz); 5,84 (lH, d, J=l,5 Hz); 6,5 (lH, bred s); 7,1 (lH, bred s); 7,4-7,6

(2H, m); 7,69 og 8,20 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,75-7,9

(2H, m); 8,15 (lH, bred)

EKSEMPEL 87

Kalium- 5( R), 3-( 3- karbamoylmetylkarbamoylfenoksy)- 6( S)-( 1 ( R ) - hydroksyetyl )- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3,- 2, 0] hept-2- en- 2- karboksylat

En blanding av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(S),3-(3-karbamoyl-metylkarbamoylfenoksy)-6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat, 5 ml dioksan, 18 mg kaliumbikarbonat, 50 mg 10% palladium på trekull og 5 ml destillert vann ble hydrogenert ved 3,5

bar i 30 minutter. Blandingen ble så filtrert gjennom "Hyflo Supercel"-filterhjelpemiddel (BDH); filterhjelpe-midlet ble vasket med flere porsjoner vann og dioksan,

og det samlede filtratet ble lyofilisert slik at man fikk 120 mg av et mørk gult faststoff. Dette faste stoffet ble fordelt mellom vahri og etylacetat, og det vandige laget ble lyofilisert slik at man fikk 80 mg av forbindelsen i overskriften.6(D20) 1,25 (3H, d, J=6 Hz); 3,89 (lH, dd, J=l og 6 Hz); 4,03 (2H, s); 4,18 (lH, m); 5,65 (lH, d, J=lHz);7,0-7,8 (4H, m).

EKSEMPEL 88

Difenyl-( 2- metylprop- 2- yl) silyl- 4- hydroksybenzoat

Til en oppløsning av 20 g 4-hydroksybenzosyre og 10 g imidazol i 100 ml tørr dimetylformamid ved 0°C ble det tilsatt

40 g t-butylklordifenylsilan. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved 20°C i 18 timer, og ble så fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, med 10% vandig kaliumhydrogenkarbonat, med vann og med saltvannsoppløsning,,og der-

etter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av oppløs-ningsmidlet i vakuum ga 47,5 g av forbindelsen i overskriften som et krystallinsk hvitt pulver.

6(CDC13) 1,18 (9H, s); 6,16 (lH, bred s); 6,68 og 7,95

(4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,35-7,50 (6H, m); 7,70-7,90 (4H,

m)

EKSEMPEL 89

Difenyl-( 2- metylprop- 2- yl) silyl- 4- klortioformyloksybenzoat Til en oppløsning av 40,7 ml tiofosgen i 300 ml tørr dietyleter ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 20 g difenyl-(2-metylprop-2-yl)silyl-4-hydroksybenzoat og 8,5 ml trietylamin. Etter å ha vifrt omrørt i ytterligere

30 minutter ved -78°C og 90 minutter ved romtemperatur,

ble blandingen fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over kalsiumklorid, og deretter inndampet i vakuum slik at man fikk 25,9 g av en oransje olje. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan/etylacetat-blandinger ga 16,8 g av forbindelsen i overskriften.

6(CDC13) 1,19 (9H, s); 7,26 og 8,24 (4H, AA'BB', J=8,8

Hz); 7,4-7,6 (6H, m); 7,7-7,9 (4H, m)

EKSEMPEL 9 0

4- nitrobenzyl- 2- ( 3 ( S) -~( 1 ( R) - [ dimetyl ( 2- metylprop- 2- yl) - silyloksy] etyl}- 4( R)- etyltio- azetidin- 2- on- l- yl)- 3-( 4-{ difenyl-[ 2- metylprop- 2- yl] silyloksykarbonyl} fenoksy)- 3-trimetylacetyltiopropenoat

Til en omrørt oppløsning ved -40°C bestående av 25 g 4-nitrobenzyl-2-(3(S)-[1(R)-dimetyl(2-metylprop-2-yl)silyl- oksyetyl]-4(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl)acetat ble det tilsatt en oppløsning av 35 g difenyl-(metylprop-2-yl)-silyl-4-klortioformyloksybenzoat i 200 ml tørr tetrahydrofuran, etterfulgt av en blanding av 155 mmol n-butyllitium og 155 mmol heksametyldisilazan i 200 ml tørr tetrahydrofuran som på forhånd var avkjølt til -78°C. Etter 5 minutter ble 13,8 ml trimetylacetylbromid tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 60 minutter ved -40°C, og deretter helt direkte i en blanding av 500 ml dietyleter og 500 ml 0,1M saltsyre. Det vandige laget ble ekstrahert i dietyleter, og de samlede organiske ekstraktene ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over vandig magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, slik at man fikk 50 g av en oransje olje. Produktet ble benyttet uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 91

4- nitrobenzy1- 3-( 4- karboksyfenoksy)- 2-( 4( R)- etyltio- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl] azetidin- 2- on- l- yl)- 3- trimetylacetyltiopropenoat

En blanding av 50 g 4-nitrobenzyl-2-(3(S)-[l(R)-[dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyl]oksyetyl]-4(R)-etyltioazetidin-2-on-1-yl)-3-(4-{difenyl[2-metylprop-2-yl]silyloksykarbonyl}fenoksy)-3-trimetylacetyltiopropenoat, 500 ml tetrahydrofuran og 100 ml 5,5M saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, og deretter fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med vann,

og med saltvannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel, og eluering med heksan/etylacetat/ maursyre-blandinger ga 10,2 g av forbindelsen i overskriften.

v . (CDC1 ) 1765 cm"1

maks 3

6(CDC13) 1,05 og 1,13 (9H, 2s); 1,20-1,30 (6H, m);

2,6-2,8 (2H, m); 3,27 (lH, dd, J=2,5 og 4,5 Hz); 4,2-4,4

(1H, m); 5,3 0 (lH, d, J=2,5 Hz); 5,31 (2H, AB, J=13,5Hz); 7,10 og 8,03 (4H, AA'BB', J=9 Hz); 7,60 og 8,24 (4H, AA'BB', J=9 Hz) .

EKSEMPEL 92

4- nitrobenzy1- 3-( 4- karboksyfenoksy)- 2-( 4( S)- klor- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl] azetidin- 2- on- l- yl)- 3- trimetylactyl-tiopropenoat

Til en omrørt oppløsning av 10 g 4-nitrobenzyl-3-(4-karboksyfenoksy)-2-(4(R)-etyltio-3(S)—[1(R)-hydroksyetyl ]azetidin-2-on-l-yl)-3-trimetylacetyltiopropenoat

i 60 ml kloroform ved -60°C ble det tilsatt en oppløsning

av 192 mmol klor i 17,8 ml karbontetraklorid. Etter 30 minutter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Kromatografi over silikagel under benyttelse av heksan|etylacetat/maursyre-blandinger ga 7,3 g av forbindelsen i overskriften som et svakt gult skum.

Vaks { CDC13] 1787'1731 cm<_1>

S (CDC13) 1,06 og 1,10 (9H, 2s); 1,39 (3H, d, J=6,2 Hz); 3,53 (1H, dd, J=4,3 og 9,5 Hz); 4,33 (lH, dq, J=6,2 og 9,5 Hz); 5,30 (2H, s); 6,14 (lH, d, J=4,3 Hz); 7,10 og 8,09 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,56 og 8,25 (4H, AA'BB',

J=8,7 Hz).

EKSEMPEL 93

4- nitrobenzy1- 5( R), 3-( 4- karboksyfenoksy)- 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en- 2- karboksylat Til en omrørt oppløsning av 5,3 g 4-nitrobenzyl-3-(4-karboksy-fenoksy)-2-(4(S)-klor-3(S)-[1(R)-hydroksyetyl]azetidin-2-on-l-yl)-3-trimetylacetyltiopropenoat i en blanding av 90 ml dioksan og 10 ml vann ved 5°C ble det tilsatt 1,78

g imidazol. Etter 30 minutter ved 5°C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann, IM sitronsyre, vann og saltvannsoppløsning, ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Kromatografi over silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan/maursyre-blandinger ga 3,2 g av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff.Ytterligere rensing med krystallisasjon fra etylacetat

<v>maks (CDC13) 1788, 1794 (sh) cm"<1>

6(CDC13) 1,39 (3H, d, J=6 , 3 Hz); 3,83 (lH, dd, J=l,4

og 6,7 Hz); 4,30 (lH, m); 5,21 og 5,40 (2H, AB, J=13,7 Hz); 5,71 (1H, d, J=l,4 Hz); 7,20 og 8,11 (4H, AA<1>BB', J=8,9 Hz); 7,51 og 8,18 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 9 4

1, 2- di( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) etan Til en kraftig ristet oppløsning av 1,39 g etylendiamin

i 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran ble det i løpet av 45 minutter tilsatt en oppløsning av 5 g 4-nitrobenzyl-kloroformat i 20 ml dioksan. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og 150 ml etylacetat og 200 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble filtrert, og filtratet tørket slik at man fikk 2,67 g av forbindelsen i overskriften.

5 (DMSO-d6) 3,08 (4H, bred s); 5,16 (4H, s); 7,49 (2H, bred s); 7,59 og 8,21 (4H, AA'BB', J=8,7Hz). EKSEMPEL 9 5 4- nitrobenzy1- 2- aminoetylkarbamat- hydrogenklorid En blanding av 355 mg 1,2-di(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)etan, 4 ml eddiksyre og 0,5 ml 11M saltsyre ble oppvarmet under tilbakestrømning i 2,5 timer, og deretter lyofilisert i vakuum. Den faste resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det uoppløselige materialet ble fjernet ved filtrering. Det vandige laget ble separert fra og vasket med etylacetat og deretter lyofilisert slik at man fikk 139 mg av et gråhvitt faststoff. Rekrystalli-sasjon fra etanol ga 100 mg av forbindelsen i overskriften, smeltepunkt 170-171°C (dekomponering) 6 (D20) 3,11 (2H, t, J=5,8 Hz); 3,43 (2H, t, J=5,8Hz); 5,22 (2H, s); 7,57 og 8,22 (4H, AA'BB', J=8,5 Hz).

EKSEMPEL 9 6

4- nitrobenzyl- 5( T), 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- 3-( 4-( 4-

nitrobenzyloksykarbonylaminoetyl) karbamoylfenosky) - 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0 jhept- 2- en- 2- karboksylat Til en godt omrørt oppslemming av 160 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-(4-karboksyfenoksy)-6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0 ]hept-2-en-2-karboksylat i 12 ml acetonitril ved 20°C ble det tilsatt en oppløsning av 89 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 4 ml tetrahydrofuran. Etter 5 minutter ble det tilsatt 94 mg l-(3-dimetyl(aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 60 minutter ved romtemperatur, og deretter avkjølt til 0°C; 185 ul trietylamin ble tilsatt, etterfulgt av 100 mg 4-nitrobenzyl-2-aminoetylkarbamat-hydrogenklorid. Blandingen ble oppvarmet i 60 minutter til 20°C. Det faste produktet ble filtrert fra og vasket med 2 ml acetonitril slik at man fikk 113

mg av forbindelsen i overskriften i hovedsakelig ren til-stand. Det samlede filtratet ble fordelt mellom etylacetat og vann; det organiske laget ble suksessivt vasket med IM sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, og salt-vannsoppløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, slik at man fikk ytterligere 121

mg av forbindelsen i overskriften i hovedsakelig ren form. Kromatografi av den tilnærmet rene forbindelsen i overskriften over silikagel og eluering med etylacetat/acetonitril/etanol-blandinger ga 109 mg av forbindelsen i overskriften.6(DMSO-dg) 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz); 3,2-3,4 (4H, m);

3,91 (1H, dd, J=5,2 og 1,4 Hz); 4,1 (lH, m); 5,17 (2H,

s); 5,26 (1H, bs); 5,28 og 5,39 (2H, AB, J=14,3Hz);

5,77 (1H, d, J=l,4Hz); 7,36 (211, d, J=8,6 Hz); 7,50 (lH, br. m); 7,58 (4H, d, J=8,4 Hz); 7,88 (2H, d, J=8,6Hz); 8,19 (4H, m); 8,5 7 (lH, m).

EKSEMPEL 9 7

5( R), 3-( 4-( 2- aminoetyl) karbamoylfenoksy)- 6( S)-( 1( R)-hydroksyetyl)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept- 2- en-2- karboksylsyre

En blanding av 109 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-3-(4-(4-nitrobenzyloksykarbonylaminoetyl)-karbamoylfenoksy)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat, 15,4 mg kaliumbikarbonat, 75 mg 10% palladium på trekull, 5 ml vann og 5 ml dioksan ble hydrolysert ved ca. 300 kPa i 90 minutter. 1 ml eddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom 2 g "Hyflo". Filterputen ble vasket med flere porsjoner dioksan og

vann; det samlede filtratet ble lyofilisert slik at man fikk 104 mg av et faststoff. En oppslemming av dette stoffet i 10 ml vann og 100 ul maursyre ble påført på en "HP-20"-kolonne; eluering med vann/etanol-blandinger ga 30 mg av forbindelsen i overskriften som et hvitt faststoff.6(D20) 1,26 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,22 (2H, t, J=6 Hz);

3,67 (2H, t, J=6 Hz); 3,92 (lH, dd, J=l,2 og 5 Hz);

4,2 (1H, m); 5,66 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,28 og 7,81 (4H, AA<1>BB'. J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 98

4- nitrobenzy1- 5( R), 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- 3-( 4-( 2- hydroksyetyl ) karbamoylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en suspensjon av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-(4-karboksy-fenoksy)-6(S)-(l(R)-hydroksyetyl)-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat i tørr diklormetan ved -20°C ble det tilsatt 27 ul N-metylmorfolin. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, deretter ble 32,8 (il trimetylacetylbromid tilsatt; etter 30 minutter ved -20°C ble 27

ul N-metylmorfolin tilsatt, etterfulgt av 30 ul etanol-amin. Etter 30 minutter ved -20°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, fordelt mellom diklormetan og vann, det organiske laget ble vasket suksessivt med IM sitronsyreoppløsning, vann, mettet natriumbikarbonat-oppløsning, og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Kromatografi over silikagel ved å benytte etylacetat/heksan-blan-

dinger som elueringsmiddel ga 40 mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff.

v . KBr skive 1781 cm 1.

maks

6(CDC13) 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz); 3,74 (.211, m) ; 3,88 (lH, dd, J=l,2 og 6,2 Hz); 3,92 (2H, m); 4,34 (lH, m); 5,28

og 5,50 (2H, AB, J=14 Hz); 5,67 (lH, d, J=l,2 Hz); 6,66

(1H, m); 7,28 og 7,90 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,9 Hz); 7,60 og 8,24 (4H, AA<1>BB', J=8,7 Hz).

EKSEMPEL 9 9

Kalium- 5( R), 6( S)-( 1( R)- hydroksyetyl)- 3-( 4-( 2- hydroksyetyl)-karbamoylfenoksy)- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3, 2, 0] hept-2- en- 2- karboksylat

En blanding av 70 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-(1(R)-hydroksyetyl)-3-(4-(2-hydroksyetyl)karbamoylfenoksy)-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-en-2-karboksylat, 70 mg 10% palladium på trekull, 5 ml dioksan, 13,3 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann ble hydrogenert ved ca. 300 kPa i en time, og deretter filtrert gjennom diatomejord. Lyofili-sering av filtratet ga 50 mg av et gult faststoff som ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Lyofili-sering av vannlaget ga 35 mg av forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff. 6 (D20) 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz); 3,51 (2H, m); 3,75 (2H,

m); 3,94 (lH, dd, J=l,3 og 6,2 Hz); 4,25 (1H, m); 5,70

(1H, d, J=l,3 Hz); 6,90 (lH, m); 7,30 og 7,79 (4H, AA'BB<1>, J=8,9 Hz)

EKSEMPEL 100

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-\ 4 -( N-( N-( karbamoylmetyl) karbamoylmetyl) karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 49 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 190 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl)fenoksy]-4-tia-

1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat "og glycylglycin-amid-hydrogenklorid (59 mg) i 5 ml tørr dimetylformamid. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig (vurdert ved hjelp av tynnsjiktkromatografi), og deretter ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat,

og de samlede organiske lagene ble vasket med vann og salt-vannsoppløsning, tørket og inndampet. Den faste resten ble ekstrahert med heksan slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et grått faststoff (117 mg).

6 (dc-DMS0) 1,16 (3H, d, J=7,0 Hz); 3,63 (2H, d, J=5,7

Hz); 3,85-4,03 (3H, m); 5,20-5,53 (3H, m); 5,78 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,10 (1H, br. s); 7,23 (lH, br. s); 7,45 (lH,

br. s); 7,40, 7,93 (4H, AA'BB', J=8,7Hz); 7,60, 8,19 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 8,89 (lH, br. t)

EKSEMPEL 101

Kalium- 5( R), 3-[ 4 -( N-( N-( karbamoylmetyl) karbamoylmetyl) karbamoyl ) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 90 mg av forbindelsen ovenfor ble fremstilt fra 168 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 100 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 28,1 mg kaliumbikarbonat.

v mak. s (KBr skive) 1780 cm"<1>

6 (D20) 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,94 (2H, s); 3,96 (lH, dd, J=1,0 og 5,6 Hz); 4,14 (2H, s); 4,20-4,31 (lH, m) ; 5,71 (1H, d, J=1,0 Hz); 7,32, 7,86 (4H, AA•BB•, J=8,8Hz) EKSEMPEL 102 4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( l-( l-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) etylkarbamoyl) etylkarbamoyl)-fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2-karboksylat 77,0 mg av forbindelsen i overskriften ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 96 under benyttelse av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R), 3-(4-karboksyfenoksy)-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 77,0 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 78,0 mg 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydrogenklorid, 114,3 ul trietylamin og 91,8 mg L-alanyl-L-alanin-4-nitrobenzylester-p-toluensulfonatsalt.6(dD,-DMS0) 1,10 (3H, d, J=5,7 Hz); 1,20-1,40 (6H, m);

3,62 (1H, br. s); 3,92 (1H, dd, J=l,3, 5,7 Hz); 3,92-4,10

(1H, m); 4,0-4,54 (2H, m); 5,26 (2H, s); 5,28, 5,40 (2H,

ABq, J=14 Hz); 5,77 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,37, 7,94 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,52-7,66 (4H, m); 8,14-8,28 (4H, m);

8,50 (1H, d, J=6,7 Hz); 8,58 (lH, d, J=7,4 Hz)

EKSEMPEL 103

Dikalium- 5( R), 3-[ 4-( 1-( 1- karboksyetylkarbamoyl) etylkarbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

17,8 mg av forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 99 under anvendelse av 77,0 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 102, 80 mg 10% palladium på trekull, 10 ml dioksan, 20 mg kaliumbikarbonat og 10 ml vann.

6 (D20) 1,20-1,58 (9H, m); 3,95 (lH, dd, J=l,l, 5,3 Hz); 4,05-4,60 (3H, m); 5,73 (lH, d, J=l,l Hz); 7,30, 7,84 (4H, AA<1>B<1>, J=8,8 Hz)

EKSEMPEL 104

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( 1-( 4- nitrobenzyloksykar" bbnyl) - 2- fenyletyl) karbamoyl) fenoksy ]-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 144 mg av forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 61 under anvendelse av 224 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3[4-(4-klorfenyltio-(karbonyl))fenoksy ]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl ]-7-okso-4-tia-

1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 141 mg sølv-trifluormetansulfonat, 334 mg D,L-fenylalanin-4-nitrobenzylester-p-toluensulfonatsalt og 74 mg trietylamin i dimetylformamid. Produktet ble eluert fra en silikagel-kolonne ved å benytte etylacetat/heksan-blandinger som elueringsmidler og ble oppnådd som et svakt gult skum. 6 (CDC13) 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,26 (2H, d, J=6,3 Hz); 3,79 (1H, dd, J=6,6 og 1,1 Hz); 4,26 (lH, t, J=6,3 Hz); 5,05-5,50 (5H, m); 5,68 (lH, d, J=l,l Hz); 7,05-7,35 (6H, m) ; 7,16, 7,72 (4H, AA'BB', J=8,6 Hz); 7,40, 8,15 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,50, 8,19 (4H, AA'BB<1>, J=8,6 Hz). EKSEMPEL 105 Dikalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-( N-( 1- karboksy-lato- 2- fenyletyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 25 mg av forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58 under anvendelse av 96,5 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 104, 25 mg kaliumbikarbonat og 95 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator. 6 (D20) 1'30 (3H'd'J=6'4 Hz)'" 3, 25-3,37 (2H, m); 3,96 (1H, dd, J=5,9 og 1,0 Hz); 4,14-4,30 (lH, m); 4,76-5,00 (1H, m); 5,71 (lH, d, J=1,0 Hz); 7,20-7,45 (7H, m); 7,65-7,75 (2H, m)

EKSEMPEL 106

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-( N-( 1- karbamoy1- 2- hydroksyetyl)-karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat En blanding av 205 mg 5(R),3-[4-(4-klorfenyltio(karbonyl))-fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 127 mg sølvtrifluor-metansulf onat , 70 mg L-serinamid-hydrogenklorid og 68 mg trietylamin i 3 ml dimetylformamid ble omrørt under ute-

lukkelse av lys ved 20°C inntil reaksjonen var avsluttet. Blandingen ble fortynnet med dietylacetat, vasket med vann

og tørket (vannfritt magnesiumsulfat). Inndamping av.filtrerte blandingen ga en rest som, ved kromatografi på

10% deaktivert silikagel under benyttelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel, ga forbindelsen i overskriften som et hvitt faststoff (63 mg).

<6>(DMSO-dD,) 1,17 (3H, d, J=6,2Hz); 3,70 (2H, m); 3,91

(1H, dd, J=5,8 og 1,3 Hz); 3,94-4,05 (lH,m); 4,35-4,55

(1H, m); 4,91 (lH, t, J=5,9 Hz); 5,24, 5,39 (2H, ABq, J=

14,8 Hz); 5,71 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,12 (lH, br. s); 7,41

(1H, br. s); 7,40, 7,97 (4H; AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,60,

8,19 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz); 8,28 (lH, br. d, J=7,9 Hz).

EKSEMPEL 107

Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( 1- karbamoyl- 2- hydroksyetyl)- karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av 95,6 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet beskrevet i eksempel 106, 16,7 mg kaliumbikarbonat og 95 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator i 10 ml vann og 10 ml etylacetat ble hydrogenert ved ca. 345 kPa inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite",

det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og til slutt lyofilisert slik at man fikk forbindelsen i overskriften som et svakt grått pulver (54 mg).

6 (DMSO-dg) 1,17 (3H, d, J=6,2 Hz); 3,63 (lH, dd, J=5,9

og 1Hz); 3,60-3,75 (2H, m); 3,83-4,03 (lH, m); 4,35-4,48

(1H, m); 5,2 0 (lH, br. d, J=5,0 Hz); 5,6 0 (lH, d,J=lHz);

7,01 (1H, br. s); 7,47" (lH, br. s); 7,11, 7,91 (4H, AA' BB1 , J=8,7 Hz); 8,64 (lH, br.d, J=7,6 Hz).

EKSEMPEL 108

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( N-( 4- nitrobenzyloksykarbonylmetyl)-karbamoyl) metylkarbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicylo[3.2.0]hept-2-en-2-kårboksylat 50 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 155 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl )fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-1-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 151 mg 4-nitrobenzylglycylglycinat-p-toluensulfonatsalt i acetonitril. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var avsluttet, oppløsningsmidlet ble delvis fjernet, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble suksessivt vasket med vann og saltvannsoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 103 mg av forbindelsen i overskriften.

v . (CDC1-) 1794 cm_1

maks 3

6 (DMSO-dg) 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,31 (2H, s); 3,33

(2H, s); 3,92-4,06 (2H, m); 5,28 (2H, br. s); 5,28, 5,40

(2H, ABq, J=13,9 Hz); 5,78 (lH, d, J=1,0 Hz); 7,40, 7,95

(4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,59, 8,18 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz); 7,65, 8,23 (4H, AA<1>BB', J=8,7Hz); 8,45 (lH, br.s); 8,89

(1H, br.s).

EKSEMPEL 109

Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( N- kårboksynretylkarbamoyl) metylkarbamoyl)-fenoksy ]- 6( S)- [ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo- ■■

[ 3. 2. 0 ] hept- 2- en- 2- karboksylat

45 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 100 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 108 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 13,6 mg kaliumbikarbonat.

%aks (KBr) 1770 cm<_1>

6 (D20) 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,77 (2H, s); 3,94 (lH, dd, J=l,l Hz og 5,9Hz); 4,12 (211, s) ; 4 , 25-4,34 (lH, m) ; 5,69 (1H, d, J=l,lHz); 7,38, 7,85 (4H, AA'BB<1>, J=8,8Hz). EKSEMPEL 110 4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( 5- amino- 5-( 4- nitrobenzyloksy-karbonyl) pentyl) karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl ]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 325 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 127 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksy karbonyl )fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 350 mg L-lysin-4-nitrobenzylester-bis-(toluensulfonat)salt i acetonitril. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullført, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløs-ningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløs-ning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte opp-løsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 105 mg av forbindelsen i overskriften. v mak, s 1735, 1785 cm"<1>6(DMSO-dg) 1,16 (3H, d, J=7,0Hz); 1,28-1,70 (6H, m);

3,14-3,48 (3H, m); 3,91 (lH, dd, J=l,l Hz og 5,8 Hz);

5,25 (2H, br. s); 5,27, 5,40 (2H, ABq, J=14,2 Hz); 5,77 (1H, d, J=l,3 Hz); 7,35, 7,88 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,7Hz);

7,56-7,65 (4H, m); 8,15-8,24 (4H, m); 8,49 (lH, t, J=5,4Hz).

EKSEMPEL 111

Kalium- 5( R), 3- f 4-(( 5- amino- 5- karboksypentyl) karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

42 mg av forbindelseh"bvenfor ble oppnådd fra 100 mg av

4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 110 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 13,6 mg kaliumbikarbonat.

v mak, s (KBr); 1770 cm"<1>

6 (D20 1,28 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,33-1,85 (6H, m); 3,27-3,4 4 (2H, m); 3,6 9 (lH, t, J=5,8 Hz); 3,9 2 (1H, dd, J=-1,0 Hz og 6,1 Hz); 4 , 22-4 , 32 (lH, m) ; 5,68 (lH, d, J=1,0.Hz); 7,29, 7,78 (4H, AA'BB', J=8,3 Hz).

EKSEMPEL 112

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( 2-( karboksymetylamino) etyl)-karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 132 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 155 mg 4-nitrobenzy1-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl )fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 56 mg N-(2-aminoetyl)glycin i dimetylformamid. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonsn var avsluttet, etylacetatet ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet slik at man fikk 92 mg av forbindelsen i overskriften.

v , (CDC1-J 1778 cm-1

maks 3

6(db,-aceton)1,29 (3H, d, J=6,3 Hz); 3, 36-3 , 70 (6H, m) ; 3,89 (1H, dd, J=l,5 Hz og 6,3 Hz); 4,13-4,23 (lH, m); 5,25, 5,42 (2H, ABq, J=14,l Hz); 5,83 (lH, d, J=l,5 Hz); 7,31, 7,95 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,63, 8,17 (4H, AA'BB1,• J= 8,8 Hz).'

EKSEMPEL 113

Kalium-- 5 ( R) , 3 - [ 4 - ( ( 2-( karboksymetylamino ) etyl) karbamoyl) - fenoksy]- 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 49 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 92 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 112 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 15,7 mg kaliumbikarbonat.

v mak. s(KBr) 1769 cm"<1>

6 (D20) 1,33 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,42-3,74 (6H, m); 3,96 (1H, dd, J=0,9 Hz og 6,1 Hz); 4,23-4,33 (lH, rn); 5,72 (1H, d, J=0,9 Hz); 7,27, 7,74 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). EKSEMPEL 114 4- nitrobenzy1- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4 -(( N-metylkarbamimidoylamino) karbonyl) fenoksy ]-- 7- okso- 4- tia-l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 35 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 84 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl)-fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 49 mg sølvtrifluormetan-sulfonat og 27 mg metylguanidin-hydrogenklorid i acetonitril. Blandingen ble omrørt under utelukkelse av lys inntil reaksjonen var fullført, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 29 mg av forbindelsen i overskriften.

v . (CDC1-,) 1784 cm"1

maks 3

6 (db,-aceton)1,31 (3H, d, J=6,3 Hz); 2,98 (3H, d, J=

4,4 Hz); 3,90 (1H, dd) J=l,2 Hz og 6,1 Hz); 4,18-4,27 (lH', m); 5,31, 5,38 (211, ABq, J=14,2 Hz); 5,83 (lH, d, J=l,2

Hz); 7,26, 8,21 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz); 7,68, 8,22 (4H, AA^B' , J=8, 9 Hz )

EKSEMPEL 115

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( N- metylkarbam-imidoylamino ) karbonyl) fenoksy] - 7- ok so- 4- tia- l- az ab icykflo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 30 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 68 mg 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 114 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58,

under anvendelse av 12,6 mg kaliumbikarbonat.

6(D20) 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz); 2,85 (3H, s); 3,90 (lH, dd, J=l,2 Hz og 6,1 Hz); 4,18-4,23 (lH, m); 6,15 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,22, 7,93 (4H, AA'BB', J=8,9 Hz).

EKSEMPEL 116

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( 2- amino- 2-( 4- nitrobenzyloksy-karbonyl) etyl) karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 88 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 173 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl )fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 187 mg 4-nitrobenzyl-2,3-diaminopropionatditosylat i dimetylformamid. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullstendig, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, og tør-ket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet og ga 168 mg av forbindelsen i overskriften som et gult faststoff.

v . (CDC1,) 1745, 1784 cm"1

rriciKs o

6(DMSO-d^b)1,17 (3H, d, J=6,7 Hz); 3, 56-3, 67 (2H, m) ; 3,78 (1H, t, J=6,2 Hz); 3,92 (lH, dd, J=l,3 Hz og 5,7 Hz); 4,05-4,14 (1H, m); 5,23 (2H, br.s)r 5,40, 5,27 (2H, ABq, J=14,2 Hz); 5,78 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,35, 7,85 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz); 7,56-7,67 (4H, m); 8,11-8,22 (4H, m); 8,65 (lH,

.m) .

EKSMEPEL 117

Dikalium- 5( R), 3-[ 4-(( 2- amino- 2- karboksyetyl) karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 90 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 168 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 116 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58,

under anvendelse av 23,8 mg kaliumbikarbonat.

v . 1763 cm"1

maks

6 (D20) 1,27 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,65-3,92 (3H, m); 3,93

(1H, dd, J=l,3 Hz og 5,6 Hz); 4,23-4,34 (lH, m); 5,68 (Ul,

d, J=l,3 Hz); 7,28, 7,79 (4H, AA<1>BB', J=8,3 Hz).

EKSEMPEL 118

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( N- hydroksykarbamoyl) metylkarba-moyl) fenoksy ]- 6( S)-[ l( R) - hydroksyetyl ] -- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

27 mg glycinhydroksamat ble tilsatt til en omrørt oppløsning

av 163 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl)-fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat i dimetylformamid. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullstendig, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble vsket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 104 mg av forbindelsen i overskriften.

6 (DMSO-dg) 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz); 3,78 (2H, d, J=5,5

Hz); 3,92 (lH, dd, J=l',2 Hz og 5,8 Hz); 4,02-4,12 (lH, m); 5,28, 5,40 (2H, ABq, J=14,2Hz); 5,78 (1H, d, J=l,0

Hz); 7,38, 7,93 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz); 7,59, 8,18 (4H,AA'<B>B', J=8,7Hz); 8,82 (Ul, t, J=5,4 Hz); 10,6 (lH, br.

s) .

EKSEMPEL 119

Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( N- hydroksykarbamoyl) metyl- karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl] - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En blanding av en oppløsning av 104 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-((N-hydroksykarbamoyl)metylkarbamoyl)fenoksy]-6(S)-

[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylat og 18,-6 mg kaliumbikarbonat i vann,

og 104 mg 10% palladium/trekull ble hydrert ved ca.

3,5 bar inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite", det organiske laget ble separert fra og det vandige laget ble lyofilisert slik at man fikk 70 mg av forbindelsen i overskriften som et gråhvitt faststoff.

Vaks (KBr) 1765 cm<_1>

6 (D20) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,90 (lH, dd, J=l,l og 5,5 Hz); 4,04-4,12 (2H, m); 4,24-4,31 (1H, m); 5,68 (lH,

d, J=l,l Hz); 7,29, 7,84 (4H, AA'BB<1>, J=8,3 Hz)

eksem<p>el:120

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( 1- karbamoyletyl) karbamoyl) fenoksy]-6( S)- 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

32 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 125 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl )fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 39 mg alanin-amid-hydrogenbromid i acetonitril. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullstendig, oppløsningsmidlet ble delvis fjernet, etylacetat tilsatt og den organiske opp-løsningen ble vasket suksessivt med: vann og saltvannsopp-^løsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 75 mg av forbindelsen i overskriften. 6 (DMSO-dg) 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz); 1,32 (311, 2xd, J=7,5Hz); 3,91 (1H, dd, J=0,8 IIz og 5,5 Hz); 4,01-4,14 (lH, m); 4 , 39-4,45 ( 1H, m) ; 5, 27-5, 40 ( 2H, ABq, J=14,9Hz); 5,77 (1H, d, J=0,8 Hz); 7 , 37, 7,95 (411, AA1 BB1 ,J=8,7Hz); 7,59, 8,18 (4H, AA<*>BB', J=8,7 Hz); 8,4 8 (lH, t, J=7,5Hz). . EKSEMPEL 121 Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( 1- karbamoylety1) karbamoyl) fenoksy ]- 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl ]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat 40 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 70 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 120 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 15,3 mg kaliumbikarbonat.

Vaks (KBr) 1769 cm<_1>

6 (D20) 1,27 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,50-1,57 (3H, m); 3,92 (1H, dd, J= 1,1 Hz og 5,8 Hz); 4,25-4,34 (lH, m); 4,41-4,52 (lH,m); 5,68 (lH, d, J=l,l Hz); 7,28, 7,81 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 122

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2- metyl-sulfonyletyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- 1- azabicyklo-[ 3. 2. 0 ] hept- 2- en- 2- karboksylat

112 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 96 under anvendelse av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-(4-karboksyfenoksy)-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboksylat, 78,6 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 77 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrogenklorid, 256 ul trietylamin Og 64 mg 2-metylsulfo— nyletylamin-hydrogenklorid.

v ("Nujol"moll) 1775, 1790 cm"<1>

ITlcl-K S

6 (DMSO-db,) 1,18 (3H, d, J=5,8 Hz); 3,04 (3H, s); 3,38

(2H, m); 3,70 (2H, m); 3,90 (lH, dd, J=l,l og 5,8Hz);

4,05 (1H, m); 5,32 (3lf, m) ; 5,80 (lH, d, J=l,lHz), 7,39, 7,89 (4H, AA<1>BB<1>, J-8,7 Hz); 7,58, 8,19 (4H,AA'BB',

J=8,8 Hz); 8,79 (lH, br. t).

EKSEMPEL 123

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2- metylsulfonyl- etyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

64 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 110 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 122 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 99, under anvendelse av 100 mg 10% palladium på trekull, 5

ml dioksan, 18,6 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann.

6 (D20) 1,27 (3H, d, J=7,0 Hz); 3,12 (3H, s); 3,56 (2H,

t); 3,88 (1H, dd, J=l,3 og 7,0 Hz); 3,92 (2H, m); 4,21

(1H, m); 5,68 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,30, 7,78 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 124

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2- metyl-tioetyl ) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

195 mg av forbindelsen .i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 96 under anvendelse av 200 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-(4-karboksy-fenoksy)-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 154 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 157 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrogenklorid, 576 ul trietylamin og 74,7 mg 2-metyltioetylamin.

v . 1788 cm"1

maks

6 (CDC13) 1,38 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,70 (lH, br. s); 2,15 (3H, s); 2,80 (2H, m); 3,72 (2H, m); 3,80 (lH, dd, J=l,2

og 6,3 Hz); 5,28, 5,48 (2H, ABq, J=14 Hz); 5,70 (lH, d, J=l,2 Hz); 6,68 (lH, m); 7,22, 7,88 (4H, AA■BB•, J=8,8

Hz); 7,56, 8,24 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,9 Hz).

EKSEMPEL' 12 5

Kalium- 5 ( R) , 6 ( S) - [ 1 ( R ) - hydroksyetyl. ] - 3-[ 4- ( ( 2- me tylt io-etyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat 48 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 99 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 124 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 99, under anvendelse av 90 mg 10% palladium på trekull, 5 ml dioksan, 16,1 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann.6(D20) 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz); 2,10 (3H, s); 2,76 (2H,

t); 3,58 (2H, t); 3,90 (lH, dd, J=l,2 og 6,3 Hz); 4,21

(1H, m); 5,65 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,25, 7,75 (4H, AA'BB', J=8,9 Hz).

EKSEMPEL 12 6

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2-metylsulfinyletyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0 ] hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en omrørt oppløsning av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl ]-3-[4-((2-metyltioetyl)karbamoyl)fenoksy]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat i 10 ml diklormetan ved -70°C ble det tilsatt en oppløsning av 42,4 mg meta-klorbenzosyre i 5 ml diklormetan. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i en time og ytterligere 30 ml diklormetan ble tilsatt. Den organiske oppløsningen ble vasket med natriumbikarbonat, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og den filtrerte oppløsningen ble inndampet slik at man fikk 87 mg av forbindelsen i overskriften.

Vaks (KBr) 1780 cm<_1>

6(DMSO-dg) 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz); 2,69 (3H, s); 2,90-3,15 (2H,m); 3,62 (2H, m); 3,90 (lH, dd, J=l,2 og 6,5 Hz); 5,30 (3H, m); 5,73 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,37, 7,88 (4H, AA<1>BB<1>, J=8,9Hz); 7,6E, 8,18 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL' 127

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 2- metylsulfi-nyletyl) karbamoyl) fenoksy ] - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0 ] hept- 2- en- 2- karboksylat

51 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd fra 80

mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 126

ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 99, under anvendelse av 80 mg 10% palladium på trekull, 5 ml dioksan, 13,9 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann. 6 (D20) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz); 2,74 (3H, s); 3,18 (2H, m); 3,82 (2H, t, J=6,l Hz); 3,91 (lH, dd, J=l,l og 6,4 Hz); 4,21 (1H, m); 5,68 (lH, d, J=l,l Hz); 7,28, 7,78 (4H, AA<1>BB', J=8,7 Hz).

EKSEMPEL 128

4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( cyanometyl) karbamoyl) fenoksy]-6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

100 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 96, under anvendelse av 100 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(kar-boksy)fenoksy]-6(S)-[l(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 79 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 77 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrogenklorid, 256 ul trietylamin og 38 mg aminoacetonitril-hydrogenklorid.

v mak. s (KBr) 1781 cm"<1>

<5 (DMSO-dD,) 1,19 (3H; d, J=6,3 Hz)5; 3,92 (lH, dd, J=l,l og 6,3 Hz); 4,05 (lH, m); 4,34 (2H, d, J=5,3 Hz); 5,30

(3H, m); 5,78 (lH, d, J=l,l Hz); 7,40, 7,93 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,57, 8,17 (4H, AA'BB', J=8,9 Hz); 9,2 5 (lH,

br. t).

EKSEMPEL 129

Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( cyanometyl) karbamoyl) fenoksy]- 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl ]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat

49 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd fra 100 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 128 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 99, under anvendelse av 50 mg 10% palladium på trekull, 5 ml dioksan, 19,1 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann.6(D20) 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,93 (2H, dd, J=l,l og 6,2 Hz); 4,25 (lH,m); 4,80 (2H, d, J=9,2 Hz); 5,68 (lH,

d, J=l,l Hz); 7,30, 7,81 (4H, AA'BB<1>, J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 130

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 3-sulfamoylpropyl) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

98 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 96 under anvendelse av 200 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-(4-karboksy-fenoksy)-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 154 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat, 158 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrogenklorid, 512 ul trietylamin og 98

mg 3-sulfamoylpropylamin-hydrogenklorid.

v . (CDC1,) 1785 cm"1

maks 3

6(DMSO-d,) 1,16 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,05 (2H, m); 3,60

(2H, m); 3,75 (2H, m); 3,92 (lH, dd, J=l,5 og 6,4 Hz);

4,05 (1H, m); 5,38 (3H, m); 5,78 (lH, d, J=l,5 Hz); 7,38, 7,90 (4H, AA1 BB1 , J=8;8 Hz); 759, 8', 18 (4H, AA' BB' , 8,7 Hz); 8,65 (1H, m).

EKSEMPEL 131

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 4-(( 3- sulfamoyl-propyl ) karbamoyl) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

57 mg av forbindelsen i overskriften ble oppnådd fra 90

mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 130

ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel99, under anvendelse av 50 mg 10% palladium på trekull,

5 ml dioksan, 14,9 mg kaliumbikarbonat og 5 ml vann.

(D20) 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz); 2,18 (2H, m); 3,35 (2H,

m); 3,58 (2H, m); 3,95 (lH, dd, J=l,2 og 6,2 Hz); 4,30 (lH,m); 5,68 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,28, 7,80 (4H, AA<1>BB<1>, J=9,4 Hz).

EKSEMPEL 132

S-( pentafluorfenyl)- 3-( acetoksy) tiobenzoat

14,1 ml pyridin ble ved romtemperatur tilsatt til en blanding av 3-acetoksybenzoylklorid (34,7 g) og pentafluortiofenol (35,0 g) i 250 ml acetonitril. Etter en innledende ekso-term fase ble omrøring fortsatt i en time og oppløsningen inndampet til et lite volum og ekstrahert med etylacetat.

De organiske ekstraktene ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, saltvannsoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og den filtrerte oppløsningen ble inndampet slik at man fikk den ønskede tioesteren (63,3 g). 5 (CDC13) 2,33 (3H, s); 7,26-8,08 (4H, m).

EKSEMPEL 133

S-( pentafluorfenyl)- 3-( hydroksy) tiobenzoat

54,1 g av forbindelsen i overskriften ble fremstilt fra 63 g S-(pentafluorfenyl)-3-(acetoksy)tiobenzoat ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 9.

6 (dD,-aceton) 7,13-7,76 (4H, m); 9,03 (lH, br. s).

EKSEMPEL 134

S-( pentafluorfenyl)- 3-( klortiokarbonyloksy) tiobenzoat

En oppløsning av 187 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann ble tilsatt til en omrørt suspensjon av S-(pentafluorfenyl)-3-(hydroksy)tiobenzoat" (1,0 g) i kloroform (10 ml) ved

-10°C. Tiofosgen (0,36 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt, mens den fikk nå romtemperatur. Kloroform-laget ble separert fra, tørket over vannfritt kalsiumklorid og inndampet slik at man fikk en rest som ble kromatografert på silikagel med etylacetat/heksan-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 0,61 g av forbindelsen

i overskriften.

<S (CDC13) 7,25-8,18 (4H, m) .

EKSEMPEL 135

4- nitrobenzyl- 2-[ 3( S)-[ 1( R)- dimetyl-( 2- metylprop- 2- yl)-silyloksyetyl]- 4( R)- etyltioazetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 3-( penta-fluorf enyl tio- ( karbonyl) ) fenoksy ].— 3- trimetylacetyltiopropenoat

8,07 g av forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 25 under anvendelse av 5,83 g 4-nitrobenzyl-2-[3(S)-[1(R)~dimetyl-(2-metylprop-2-yl)silyloksyetyl]-(R)-etyltioazetidin-2-on-l-yl]acetat, 5,30 g S-(pentafluorfenyl)-3-(klortiokarbonyloksy ) tiobenzoat , 7,65 ml heksametyldisilazan,

36,2 mM n-butyllitium og 3,21 ml trimetylacetylbromid.

6(CDC13) 0,02, 0,03 (6H, 2s); 0,82, 0,87 (9H, 2s);

1, 24, 1,27 (9H, 2s); 1, 04-1,39 ( 6H, m) ; 2, 52-2, 86 (2H, m); 3,22-3,25 (1H, m) ; 4 , 20-4 , 38 (lH, m) ; 5, 24-5, 44 (3H, m) ; 7,26-8,25 (8H, m).

EKSEMPEL 13 6

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( R)- etyltio- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]-azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 3-( pentafluorfenyltio-( karbonyl))-fenoksy]- 3- trimetylacetyltiopropenoat

3,18 g av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 8,07 g av den tilsvarende [1(R)-dimetyl-2-metylprop-2-yl)silyloksy-etyl ]forbindelsen (se eksempel 13 5) ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 33 under anvendelse av 14 ml vann og 14 ml konsentrert saltsyre.

Vaks (CDCV 1764 cm<_1>

6 (CDC13) 1,06, 1,13 (9H, 2s); 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz);

1,31 (3H, d, J=6,2 Hz); 1,59 (lH, br. s); 2,62-2,84 (2H,

m); 3,28 (lH, dd, J=2,7 Hz og 4,9 Hz); 4,20-4,36 (lH, m); 5,30 (2H, d, J=2,7 Hz); 5,29, 5,38 (2H, ABq, J=13,5 Hz); 7,26-8,26 (8H, m).

EKSEMPEL 137

4- nitrobenzyl- 2-[ 4( S)- klor- 3( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- azetidin- 2- on- l- yl]- 3-[ 3-( pentafluorfenyltio-( karbonyl)) fenoksy]-3- trimetylacetyltiopropenoat

1,18 g av ;forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 41 under anvendelse av 3,17 g av 1(R)-hydroksyetylazetidinon-derivatet angitt i eksempel 136 og en oppløsning av 6,95 mmol klor i karbontetraklorid.

<5 (CDC13) 1,06 (9H, s); 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,58 (lH, bred s); 3,55 (1H, dd, J=4,3Hz og 9,5 Hz); 4,26-4,42 (1H, m); 5,32 (2H, tilsynelatende s); 6,18 (lH, d, J=4,3 Hz); 7,26-8,27 (8H, m).

EKSEMPEL 138

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 3-[ 3-( pentaf luorf eny lt io-( karbonyl) ) fenoksy] - 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

61 ul pyridin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 300

mg 4-nitrobenzyl-2-[4(S)-klor-3(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-azetidin-2-on-l-yl]-3-[3-(pentafluorfenyltio-(karbonyl))-fenoksy]-3-trimetylacetyltiopropenoat i tetrahydrofuran-vann (9:1, volum/volum) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer og blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, saltvannsoppløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga en rest som ble kromatografert på sislikagel under anvendelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 160 mg av forbindelsen i overskriften som et gult skum.

6 (CDC13) 1,38 (3H, d, J=6,3 Hz); 1,58 (1H, br. s); 3,81 (1H, dd, .J=l,2 Hz og 6,6 Hz); 4, 23-4,37 (lH, m); 5,24, 5,44 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 5,70 (lH, d, J=l,2 Hz); 7,43-8,21 (8H, m). EKSEMPEL 139 4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 3-[ 3-( 2-( 4 - nitrobenzyloksykarbonylamino) etyl) karbamoylfenoksy]- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- kaboksylat 86 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 71D under anvendelse av 150 mg 4-nitrobenzyl-5(R),6(S)-[1(R)-hydroksyetyl ]-7-okso-3-[3-(pentafluorfenyltio-(karbonyl))-fenoksy]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, 124 mg 2-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)etylamin-hydrogenklorid og 69 ul trietylamin i acetonitril. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var avsluttet, etylacetat ble tilsatt og den organiske oppløsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvannsoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/heksan-blandinger som elueringsmidler slik at man fikk forbindelsen i overskriften.<V>maks(CDC13) 1786, 1720 cm"<1>6 (CDC13) 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz); 3 , 42-3 , 66. (4H, m) ;

3,79 (1H, dd, J=l,4 og 6,6 Hz); 4,20-4,31 (1H, m); 5,19

(2H, s); 5,22, 5,42 (2H, ABq, J=13,8 Hz); 5,68 (lH, d,J=l,4Hz); 7,03 (lH, bred s); 7,20-8,22 (12H, m).

EKSEMPEL 140

5( R), 3-[ 3-( 2- aminoetyl) karbamoylfenoksy]- 6( S)-[ 1( R)-hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en-2- karboksylsyre

En blanding av 83,4 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 139, 23,6 mg kaliumbikarbonat, 160 mg 10% palladium på trekull, 8 ml vann og 8 ml etylacetat ble hydrert i en Parr-apparatur ved ca. 345 kPa i en time. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt til blandingen, det vandige laget ble separert fra, filtrert og lyofilisert slik at man fikk forbindelsen i overskriften (sammen med en ekvivalent kaliumacetat) i form av et svakt gult faststoff (50 mg).

v mak. s(KBr) 1764 cm<1>

6 (D20) 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz); 3,21-3,31 (2H, rn); 3,64-3,77 (2H, m); 3,93 (1H, dd, 1,3 og 6,1 Hz); 4,18-4,30 (1H, m); 5,69 (lH, d, J=l,3 Hz); 7,06-7,68 (4H, m). EKSEMPEL 141 4- nitrobenzyl- 5( R), 3-[ 4-(( 2- dimetylaminoetyl) karbamoyl)-fenoksy]- 6( S)-[ l( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat 54 ul N,N-dimetyletylendiamin ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 150 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(4-klorfenyltio-(karbonyl))fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl ]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 94 mg sølvtrifluormetansulfonat i tørr dimetylformamid ved romtemperatur. Når reaksjonen var fullført, ble blandingen filtrert og filtratet tatt opp i etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi av resten over silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel ga forbindelsen i overskriften som et svakt gult faststoff (58 mg).

v mak. s(film) 1786 cm"<1>

6 (CDC13) 1,38 (3H, d, J=7,2 Hz); 2,30 (6H, s); 2,46-2,62 (2H, m); 3,44-3,62 (2H, m); 3,78 (lH, dd, J=l,2 og 5,7 Hz); 4,42-4,31 (lH, m); 5,23, 5,43 (2H, ABq, J=13,7 Hz); 5,65 (lH, d, J=l,2 Hz); 6,96 (lH, bred s); 7,17,

7,82 (4H, AA'BB', J=8,6 Hz); 7,54, 8,18 (4H, AA'BB',

J=8,6 Hz).

EKSEMPEL 142

Kalium- 5( R), 3-[ 4-(( 2- dimetylaminoetyl) karbamoyl) fenoksy]-6( s)-[ 1( R)- hydroksyetyl]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0]-hept- 2- en- 2- karboksylat 31 mg av forbindelsen ovenfor ble oppnådd fra 48 mg av det tilsvarende 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 141 ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet

i eksempel 58, under anvendelse av 8,6 mg kaliumbikarbonat.

6 (D20) 1,27 (3H, d, J=6,2 Hz); 2,60 (6H, s); 2,94-3,08

(2H, m); 3,54-3,72 (2H, m); 3,93 (lH, dd, J=l og 5,6 Hz); 4,16-4,26 (1H, m); 5,68 (lH, d, J=l); 7,28, 7,79 (4H,

AA<1>BB<1>, J=8,5 Hz).

EKSEMPEL 143

4- nitrobenzy1- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- acetoksyetyl]- 3-[ 4-( penta-fluorf enoksykarbonyl ) fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

412 ul eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en omrørt oppløs-ning av 570 mg 4-nitrobenzyl-5(R),3-[4-(pentafluorfenoksykarbonyl )fenoksy]-6(S)-[1(R)-hydroksyetyl]-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat og 10 mg 4-dimetylaminopyridin i 15 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt inntil reaksjonen var fullført, oppløsnings-midlene ble inndampet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble separert fra, vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvannsoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av den filtrerte oppløsningen ga en rest som ble kromatografert på deaktivert silikagel under anvendelse av heksan/etylacetatblandinger som elueringsmiddel slik at man fikk 292 mg av forbindelsen i overskriften.

v . (CDC1,) 1793, 1755 cm"1

maks 3

6(CDC13) 1,44 (3H, d, J=6,4 Hz); 2,07 (3H, s); 3,97 (lH,

dd, J=7,7og 1,6 Hz); 5,21-5,42 (1H, m); 5,24, 5,39 (2H,

ABq, J=13,7 Hz); 5,70 (lH, d, J=l,6 Hz); 7,27, 8,20 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,53, 8,22 (4H, AA'BB•, J=8,7Hz).

EKSEMPEL 144

4- nitrobenzyl- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- acetoksyetyl]- 3-[ 4-( karbamoylmetyl ) karbamoyl f enoksy ] - 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3 . 2 . 0j_-hept- 2- en- 2- karboksylat

33 ul trietylamin ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 138 mg .av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 143 og 26 mg glycinamidhydrogenklorid i 5 ml tørr dimetylformamid. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig, bedømt ved tynnsjiktkromatografi. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann,

det organiske laget ble separert fra, og det vandige laget ble ekstrahert.med flere porsjoner etylacetat. De samlede organiske lagene ble vasket med vann og saltvannsoppløs-ning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndamping av den filtrerte oppløsningen og kromatografi av resten på silikagel under anvendelse av heksan/etylacetat/metanol-blandinger som elueringsmiddel ga 78 mg av amidet i overskriften som et svakt gult faststoff. 5 (CD3CN) 1,33 (3H, d, J=6,4 Hz); 2,17 (3H, s); 3,92 (2H,

d, J=5,7 Hz); 4,06 (lH, dd, J=6,0 og 1,6 Hz); 5,17-5,33

(1H, m) ; 5, 25, 5, 35 (2H, ABq, J=13,2 Hz); 5,75 (lH, d,

J=l,6 Hz); 5,7 9 (lH, br. s); 6,3 8 (lH, br. s); 7,26, 7,8 5 (4H, AA'BB', J=8,9 Hz); 7,38 (lH, br. t, J=5,7 Hz); 7,53, 8,15 (4H, AA<1>BB', J=8,8 Hz).

EKSEMPEL 14 5

Kalium- 5( R), 6( S)-[ 1( R)- acetoksyetyl]- 3 -[ 4 -( karbamoylmetyl)-karbamoyl- fenoksy]- 7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept-2- en- 2- karboksylat

42 mg av forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 58, under anvendelse av 76 mg av 4-nitrobenzylkarboksylatet angitt i eksempel 144, 76 mg 10% palladium på trekull som katalysator, 13,4 mg kaliumbikarbonat, 10 ml etylacetat og 10

ml vann.

vmaks(KBr skive) 1775, 1735 cm"<1>

6(D20) I', 29 (3H, d, J=6,5 Hz); 2,04 (311, s); 4,01 (2H, s); 4,11 (1H, dd, J=5,4og 1,3 Hz); 5,15-5,25 (lH, m); 5,70

(1H, d, J=l,3 Hz); 7,25, 7,80 (4H, AA'BB', J=8,8Hz).

Claims (2)

1. - Mellomprodukt, karakterisert ve<.d at det tilsvarer formelen (II)

hvor R står for et hydrogenatom eller en karboksybeskyttelses gruppe., og R^ står for en aktivert karboksylsyregruppe.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av et mellomprodukt av formel (II) ifølge krav 1 , karakterisert ved at jv-den—i-n-nbe-f-a-tte-r—omB^trTing"avi en forbindelse av formel (V)

_^ med et middel som er i stand til å aktivere den frie kar boksylgruppen på fenoksygruppen ved å omvandle den (i) til en aktivert ester; (ii) til en fosforsyre eller fosforsyrlingester, eller et fosforsyreanhydrid; (iii) til et karboksylsyreanhydrid; (v) til et syreklorid; eller (vi) til en O-acylurea og, om ønsket, omvandling av O-acylureaen til en aktiv ester.