HU196949B - Process for production of hydroxame-acid-derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of hydroxame-acid-derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196949B
HU196949B HU861422A HU142286A HU196949B HU 196949 B HU196949 B HU 196949B HU 861422 A HU861422 A HU 861422A HU 142286 A HU142286 A HU 142286A HU 196949 B HU196949 B HU 196949B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
hydroxy
compound
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU861422A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40788A (en
Inventor
Martin F Haslanger
Donald S Karanewsky
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT40788A publication Critical patent/HUT40788A/hu
Publication of HU196949B publication Critical patent/HU196949B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány olyan új hidroxámsav-származékok előállítására vonatkozik, amelyek AMipoxigenáz inhibitorok, és mint ilyenek, például allergiaellenes szerekként használhatók. Ezek a vegyületek az (I) általános képlettel szemléltethetők; a képletben R‘ 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy feni!-(l—4 szénatomos alkil)-csoport;
R2 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport és m értéke 1, 2 vagy 3.
A leírásban az alkilcsoport egyenes és elágazó szénláncú csoportot jelent, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentilcsoportot és ezek különböző elágazó láncú izomerjeit.
A cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport lehet.
Hldpgxárnsav-származékokat ismertetnek a J. Med. Chem. 7975, 21(7), 649-652, a J. Chem. Rés. 1977. (11) 290—291. és a Carcinogenesis (London) 1981. 2(4), 355—357. közlemények. Ezeknek azonban mind helyettesítői, mind előállítási eljárása eltér a jelen bejelentés szerinti vegyületek helyettesítőitől, illetve előállítási eljárásától.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az alább ismertetett módon állíthatjuk elő.
a) A (IV) általános képletű savat (V) általános képletű 0-védett hidroxil-aminnal (a védőcsoport benzil-, tetrahidropiranil-, metil-tio-metil- vagy metoxi-metil-csoport) —15 és 25 ’C közötti hőmérsékleten, az (V) és (IV) általános képletű vegyület körülbelül 1:1 és körülbelül 2,5:1 között változó mólarányában, aktiváló katalizátor, például
1-hidroxi-ben?,triazol és kapcsoló reagens, például N,N’-dicikk)hexi!-karbodiimid (DCC), valamint szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében reagáltatunk, így (II) általános képletű hidroxamátot kapunk. A hidroxamátot aztán (VI) általános képletű halogenidde’ — a halogénatom jód-, brómvagy klóratom, és R’* jelentése az R’-re megadottal azonos — 50 és körülbelül 110 ’C közötti hőmérsékleten, a (VI) és (II) általános képletű vegyületet körülbelül 1:1 és körülbelül 3:1 közötti mólarányban véve, bázis, például nátrium-hidrid és közömbös szerves oldószer, péídául toluoi vagy benzol jelenlétében reagáltatunk, így (III) általános képletű vegyületet kapunk.
A (lií) általános képletű védett vegyületet, amelyben a védőcsoport például benzilcsoport, hidrogenolizáljuk, és szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezve (1) általános képletű vegyületet kapunk.
b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű savat közömbös szerves oldószer, fgy benzol, etiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, közömbös gázban, például argonban oxalíl-kloriddal reagáltatjuk, így (VII) általános képletű savklorid képződik, amelyet aztán (Vili) általános képletű hidroxilaminnal vagy savaddiciós sójával közömbös oldószer, például tetrahidrofurán és szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében reagáltatunk.
A találmány szerint előállított vegyületek delta52 'ipoxigenáz gátlók, és megakadályozzák a laukotrién C4 képződését makrofágokban [Samuelsson, B. Science, 220. 568—575. (1983)]. A találmány szerinti vegyületek emberek és állatok esetében alkalmasak reagin vagy nem-reagin természetű allergia kezelésére. A vegyületek előnyösen asztma, de emellett bármely olyan allergia kezelésére használhatók, amely esetében úgy vélik, hogy a leukotriének az anaphylaxis farmakológiai mediátoraiként részt vesznek a folyamatban. Például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak szénanátha, élelmiszerallergia és csalánkiütés, valamint asztma kezelésére. Ilyenkor a vegyületek hatásos, de lényegében nem-toxikus mennyiségét adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk a különböző emlősfajtáknak, például embereknek, macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, amelyek ilyen betegségben szenvednek, a vegyületek hatásos mennyisége körülbelül 1 és 100 mg/kg, előnyösen körülbelül 1 és 50 mg/kg és különösen 2 és 25 mg/kg között változik egyetlen, vagy 2—4 osztott napi dózisba.
A hatóanyagot készítmény, így általában tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazhatjuk, amely körülbelül 5 és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű (1) általános képletű vegyületet vagy (1) általános képletű vegyületek elegyét tartalmazza dózisegységenként Ezek hagyományos módon, fiziológiásán elfogadható vivő- vagy hordozóanyaggal, segédanyaggal, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, feesítő- és más, a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott anyaggal formálhatók. Mint azt a leírásban korábban jeleztük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításánál közbenső termékekként szolgálhatnak.
A következő példák a találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait szemléltetik. Ha másként nem jelöljük, a hőmérsékleti értékek mindenütt ’C-ban vannak megadva. A vékonyrétegkromatogramokat foszfomolibdénsav 5%-os etanolos oldatával való lepemietezéssel és melegítéssel hívtuk elő. A HP—20 nagy porozitású divinil-benzol/polisztirol polimer gyantára utal.
/. példa
N-Hidn>xi-N-metil-( Ι,Γ-bifenilil)4-acetamid
1,0 g (4,7 mmol) Ι,Γ-bifenil-metil-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült oldatához keverés közben, argon alatt 0,41 ml (2,0 ekvivalens) oxalilkloridot adunk, majd 10 percenként dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá a gázfejlődés megszűnéséig, és amíg az oldat opálossá válik (2 csepp). Az elegyet 1 órán át keveijük, majd forgóbepárlóban melegítés nélkül bepároljuk. A nyersterméket 5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és cseppenként 785 mg (2 ekvivalens) N-metil-htdroxil-amin-hidroklorid 20 ml tetrahidrofurán/víz 1:1 elegyével készült oldatához adjuk 0 ’C-on 1,93 ml (3 ekvivalens) trietil-aminnal együtt Az oldatot 0,5 órán át 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget vízzel, 2 alkalommal 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után piszkosfehér színű szilárd anyag marad vissza, amelyet forró hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítunk, így 836 mg (74%) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia: R, = 0,11 (hexán : etil-acetát — 1:1, előhívás: foszfomolibdénsav + UV).
Elemi analízis a C,jHj5NO2 összegképletre: számított: C 74,67, H 6,27, N5,81%; talált: C 74,62, H6,2S, N5,68%.
Olvadáspont: 132—143 ’C.
2. példa
N-(l,l-Dimetil-etil)-N-hidmxi(1,1 ’-bifenilil)-4-acetamid
500 mg (2,36 mmol) Ι,Γ-bifenil-metil-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült kevert oldatához argon alatt 0,23 ml (2,0 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 percenként 2 csepp dimetil-formamidot cseppentünk, amíg a gázfejlődés megszűnik és az oldat kissé opálossá válik. Az elegyet egy órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson forgóbepárlóban hűtés nélkül bepároljuk. A nyersterméket, amely fehér szilárd anyag, 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 593 mg (2 ekvivalens) N - tere - butil - hidroxil - amin - hidrogénklorid 20 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 elegyével készült oldatához csepegtetjük 0 ’C-on, 1,0 ml (3 ekvivalens) trietil-aminnal együtt. Az oldatot 1 órán át 0 ’C-on keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet aztán etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, két alkalommal 1 n sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlással olajat kapunk, amely állás közben kristályokat képez. Ezt a szilárd anyagot forró hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 69 mg (10%) cím szerinti vegyületet kapunk hoszszú sárgái tűk formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia: Rf — 0,40 (hexán : etil-acetát — 1 : 1, előhívás: UV 4- CeMo)
Elemi analízis a ClflH2INO4 összegképletre: számított: C 76,30, H 7,47, N 4,94%; talált: C 76,43, H 7,63, N4,81%.
Olvadáspont: 133—135 ’C.
3. példa
N-Hidroxi-N-fen il-fen il-buli ram id
500 mg (3,1 mmol) 3-fenil-propil-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült oldatához argon alatt keverés közben 0,30 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk, majd 10 percenként 2 csepp dimetilformamidot csepegtetünk hozzá, amíg a gázfejlődés megszűnik és az oldat kissé opálos lesz. Az elegyet órán át keverjük, majd melegítés nélkül forgóbepárlóban betöményítjük. A nyersterméket 5 ml tetrahidropiránnal hígítjuk és 666 mg (2 ekvivalens) N-fenil-hidroxil-amin 20 ml tetrahidrofurán és víz 1 1 elegyével készült, 0 ’C-ra hűtött oldatához csepegtetjük 0,85 ml (2,0 ekvivalens) trietil-aminnal együtt. Az oldatot 0 ’C-on 1 órán át keveijük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és a szerves réteget vízzel, két alkalommal 1 n sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után fehér sziláid anyag marad vissza, amelyet forró hexán és etilacetát elegyéből átkristályosítunk, így 451 mg (58%) cím szerinti vegyületet kapunk lapos, aranysárga kristályos anyag formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia: Kp 0,47 (hexán : etil-acetát —1:1, UV + CeMo)
Elemi analízis a C16H17NO2 összegképletre: számított: C 75,27, H6,71, N5,49%; talált: C 75,55, H 6,71, N 5,30%.
Olvadáspont: 90—91,5 ’C.
4. példa
N-Hidroxi-N-(fenil-metil)-ciklohexilacetamid
A) O- Tetra hidropiran-2-ilhidroxil-amin (H2N-0THP)
10,0 g (61,4 mmol) N-hidroxi-ftálimidet enyhe melegítés közben 70 ml száraz diklór-metán és 80 ml dioxán elegyében oldunk, majd 6,16 ml (67,6 mmol), 1,1 ekvivalens) dihidropiráut és 200 mg (2, tömeg%) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át keveijük argon alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet két alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük és szüljük, így 13,43 g (89%) O-tetrahldropiranilhídroxi-ftálimidet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 123—125 ‘C-on olvad. Az NMRspektrum adatai (60 MHz, CDClj) a szerkezetnek megfelelnek.
Vékonyréteg-kromatográfia: Rf—0,75 (etil-acetát : hexán - 1:1, UV+PMA)
13,0 g (52,6 mmol) O-THP-hidroxi-ftálimid 30 ml száraz benzollal készült kevert oldatához 2,82 ml (53,0 mmol) metil-hidrazint adunk, és az elegyet argon alatt 15 percig 80 ’C-on tartjuk. 50 ml-re bepároijuk, majd vákuumdesztilláljuk, így 5,46 g (89%) kívánt THP-hidroxil-amint kapunk színtelen tiszta olaj alakjában, amely 1,32 kPa-on 70 ’C-on forr.
Megjegyzés: A vegyület mélyhűtőben való hűtésre argon alatt kristályosodik.
Vékonyréteg-kromatográfia: T,=0,31 (etil-acetát : hexán-1:1 UV+PMA)
B)N-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)clklohexil-acetamid
1,0 g (7,0 mmol) ciklohexil-metil-karbonsav 40 ml diklór-metánnal készült, 0 ’C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,64 g (2,0 ekvivalens) O-tetrahidropiran - 2 - il - hidroxil - amint, 1,14 g (1,2 ekvivalens) 1-hidroxí-benztriazolt, 1,73 g (1,2 ekvivalens) N,N’-dicík!ohexi!-karbodnmidet adunk. 0,5 órán át 0 °C-on tartjuk, majd argon alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 6 órán át keverjük az oldatot. Ezután szüljük az elegyet, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó fehér szilárd anyagot LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva, a visszamaradt anyagot hexánnal eldörzsölve 1,05 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
C) N-(Fenil-metil)-N-(tetrahidropiran2-iI-oxi)-cíklohexil-acetamid
500 mg (2,1 mmol), a B) részben előállított vegyület 10 ml száraz toluollal készült kevert oldatához 55 mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig kevetjük, majd 0,74 ml (3,0 ekvivalens) benzil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfál-oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányi! elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 560 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: 11,-=0,19 (hexán:etilacetát —9:1 UV+CeMo)
D) N-Hidroxi-N-(fenil-metil)ciklohexil -a cetamid
A C) részben kapott vegyület 560 mg-jának (1,7 mmol) 10 ml metanollal készült kevert oldatához argon alatt 510 mg (1,2 ekvivalens) piridinium - p toluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60 ’C-on tartjuk 24 órán át, majd etil-acetáttal hígítjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva piszkosíehér szilárd anyag marad vissza, amelyet hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk, így 380 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 83—85 ’C-on olvad.
Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,45 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV + CeMo).
Elemi analízis C15H2,. 0,1 H2Ó összegképletre: számított C 72,28, H 8,57, N 5,62%; talált: C 72,28, H 8,49, N 5,51%.
Olvadáspont: 83—85,5 °C.
5. példa
N-f!idtvxi-N-(fenil-rnetil)-fenilbutimmid
A) N-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)~ fenil-butiramid
1,0 g (6,1 mmol) 3 - fenil - propil - karbonsav <0 mi diklór-metánnal készült, 0 ’C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,43 g (2 ekvivalens) H2NOTHP-t, 987 mg (1,2 ekvivalens) 1-hidroxi-benztriazoit, 1,51 g (1,2 ekvivalens) N,N’ - dicíklohexil - arbodiimidet adunk egymás után. 0,5 óráig az oldatot 0 ’C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 4 órán át argon alatt keverjük. Az elegyet. szűrjük, vákuumban bepároíjuk, így
1.13 g (71%) cfm szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
B) N-(Fenil-metil)-N(tetrahidropiran-2-il-oxi)fenil-butiramid
520 mg (197 mmol), az A) részben előállított vegyület 10 ml száraz toluollal készült kevert oldatához argon alatt 52 mg (1,1 ekvivalens) nátriumhidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 0,71 ml (3,0 ekvivalens) benzü-bromidot adunk hozzá. Forrásig melegítjük, és 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfáttal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-olda tal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és stil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 550 mg (79%) cfm szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia: R<: 0,12 (hexán : etil-acetát - 9 : 1, UV + PMA).
C) N-Hidroxi-N-(fenil-metil)fenil-butiramid
550 mg (1,55 mmol) a B) részben előállított vegyület 10 ml metanollal készült, kevert oldatához argon alatt 391 mg (1,0 ekvivalens) piridinium-ptoluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60 ’C-on tartjuk 48 órán át. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réte-4Ί get 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó piszkosfehér szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 320 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 72—74 ’C-on olvad.
Vékonyréteg-kromatográfia: R,: 0,38 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV + CeMO).
Elemi analízis a C17H19NO2 — 0,11 H2O összegképletre:
számított: C 75,23, H 7,14, N 5,16%; talált: C 75,23, H 7,11, N 5,20%.
Olvadáspont: 72—73,5 ’C.
6. példa
N-HidtOxi-N-pentil-fenil-butimmid
A) N-(Tetrahidropiran-2-i!-oxi)fenil-butiramid
1,0 g (6,1 mmol) 3 - fenil - propil - karbonsav 20 ml diklór-metánnal készült, 0 ’C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,43 g (2,0 ekvivalens) H2NOTHP-t, 987 mg (1,2 ekvivalens) 1 - hidroxi benztriazolt és 1,51 g (1,2 ekvivalens) N,N’ - diciklohexil - kai bodiimidet adunk egymás után. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és argon alatt 4 órán át keveijük. Az elegyet szüljük, vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és ismét szüljük. Vákuumban való bepárlás után aranyszínű olaj marad vissza, amelyet LPS-1 kovasavgélen kromatografálunk, eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a fehér szilárd maradékot 2 alkalommal hexánnal eldörzsöljük, így 1,13 (71%) cím szerinti vegyületet kapunk.
B) N-Pentil-N-(teírahidropiran2-il-oxi)-fenil-butiramid
610 mg (2,3 mmol), az A) részben kapott vegyület 15 ml száraz toluollal készült, kevert oldatához argon alatt 61 mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig keveijük, majd 0,86 ml (3,0 ekvivalens) pentíl-bromidot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át forraljuk és keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os kálium - hidrogén - szulfát - oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluáíószerként hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 480 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Vékonyréteg-kromatográfía: R, — 0,55 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV+PMA)
C) N-Hidroxi-N-pentil-fenilbut iratnid
480 mg (1,44 mmol), a B) részben kapott vegyület 15 ml metanollal készült, kevert oldatához argon alatt 444 mg (1,0 ekvivalens) piridinium-p-toiuolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőn 60 ’C-on tartjuk egy éjszakán át, majd etil-acetáttal hígítjuk és 10 ml telített nátrium-klorid-oldat és 10 ml víz elegyével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A kapott olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáíjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Λ terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 360 mg (100%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,29 (hexán : etil-acetát — 1 : 1, UV + PMA).
Elemi analízis a C,5H2JNO2.0,22 H2O összegképletre;
számított: C 71,10, H9,32, N5,53%; liláit: C 71,10, H9,ll, N 5,20%.
Szabadalmi igénypontok

Claims (8)

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyűletek —- a képletben
R1 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport;
. R2 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport és ni 1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — R2 és in a fenti — egy (Vl) általános képletű vegyülettel — & képletben Hal jód-, bróm- vagy klóratom és R'* megegyezik R1 jelentésével — reagáltatunk és a kapott vegyületről a jelenlévő védőcsoportot eltávolíijuk, vagy
b) egy (VII) általános képletű savkloridot — R2 és ír a fenti jelentésű — egy (Vili) általános képletű hidroxil-aminnal — R1 a fenti — vagy savaddíciós sójával reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N hidroxi - N - metil - (1,1’ - bifenilil) - 4 - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N (1,1’ - dimetil - etil) - N - hidroxi - (1,1’ - bifenilil)
- acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N hidrcxi - N - fenil - fenil - butiramid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N hidroxi - N - (fenil - metil) - ciklohexil - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N hidroxi - N - (fenil - metil) - fenil - butiramid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1. Igénypont szerinti bármely eljárás N-hidroxi-N-penlil-fcnil-butiramid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (l) általános képletű vegyületet — a képletben R’, R2, valamint n jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerészeiben szokásos hordozóval vagy segédanyaggal keverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
1 rajz
HU861422A 1985-04-04 1986-04-03 Process for production of hydroxame-acid-derivatives and medical compositions containing them HU196949B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/720,102 US4604407A (en) 1985-04-04 1985-04-04 Hydroxamates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40788A HUT40788A (en) 1987-02-27
HU196949B true HU196949B (en) 1989-02-28

Family

ID=24892648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861422A HU196949B (en) 1985-04-04 1986-04-03 Process for production of hydroxame-acid-derivatives and medical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4604407A (hu)
EP (1) EP0200377B1 (hu)
JP (1) JPH072702B2 (hu)
AU (1) AU604635B2 (hu)
DE (1) DE3681815D1 (hu)
DK (1) DK151686A (hu)
HU (1) HU196949B (hu)
IE (1) IE59462B1 (hu)
ZA (1) ZA862383B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE59397B1 (en) * 1985-03-16 1994-02-23 Wellcome Found New aryl derivatives
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
US4906667A (en) * 1986-07-30 1990-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
US4672075A (en) * 1986-08-26 1987-06-09 E. R. Squibb & Sons 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptane hydroxamic acid derivatives useful as antiinflammatory, antiasthma and antipsoriatic agents
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US4939299A (en) * 1986-12-04 1990-07-03 Monsanto Company Succinyl dihydroxamic acids
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4731382A (en) * 1986-12-29 1988-03-15 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids
US5026729A (en) * 1987-02-10 1991-06-25 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
CA1316935C (en) * 1987-12-09 1993-04-27 Hiromitsu Saito Hydroxamic acid derivatives
JPH02196767A (ja) * 1988-10-11 1990-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体
IL88498A (en) * 1988-11-25 1994-10-07 Yeda Res & Dev Aminohydroxamates, their preparation process and the process for separating ions of transition metals and other metals
US5149845A (en) * 1988-11-25 1992-09-22 Yeda Research And Development Co. Ltd. Extractants for the separation of transition and related metal ions
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
DK0540673T3 (da) * 1990-07-25 1997-03-24 Abbott Lab Acetylen-derivater med lipoxygenaseinhiberende virkning
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
GB9024820D0 (en) * 1990-11-15 1991-01-02 Davies Michael J Pharmaceutical compositions
US5328626A (en) * 1991-07-19 1994-07-12 Met-Tech Systems, Ltd. N-ethyl hydroxamic acid chelants
US5174917A (en) * 1991-07-19 1992-12-29 Monsanto Company Compositions containing n-ethyl hydroxamic acid chelants
KR100255203B1 (ko) * 1991-11-08 2000-05-01 가와무라 요시부미 콜라게나제 저해제
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2140034A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0770064B1 (en) * 1994-06-27 2003-11-05 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7057057B2 (en) * 2002-05-22 2006-06-06 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
DE10262084B4 (de) * 2002-05-17 2009-12-24 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
US20050176686A1 (en) 2002-07-23 2005-08-11 4Sc Ag Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
US20060160902A1 (en) * 2004-11-08 2006-07-20 Wiech Norbert L Histone deacetylase inhibitors
CN103086922A (zh) * 2013-02-07 2013-05-08 东华大学 一种n-烷氧基-4-戊烯酰胺类化合物及其制备方法
DE102016204876A1 (de) 2016-03-23 2017-09-28 Technische Universität Kaiserslautern Funktionalisierte Calixarene

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2346665A (en) * 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
CH438351A (de) * 1959-09-25 1967-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Wuchsstoffe
US3282986A (en) * 1960-10-06 1966-11-01 Merck & Co Inc N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof
NL6406688A (hu) * 1964-06-05 1965-12-06
US3398113A (en) * 1964-12-01 1968-08-20 Chemetron Corp Thermosetting resin pigment composition and process therefor
US3560492A (en) * 1966-11-07 1971-02-02 Sinclair Research Inc Ethylenically-unsaturated cyclic nitrile adduct compounds
US3632764A (en) * 1969-12-15 1972-01-04 Millmaster Onyx Corp Alkyl-hydroxamic acids and salts thereof as anti-fungal agents
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3857946A (en) * 1971-04-22 1974-12-31 Eisai Co Ltd Addition of hydroxamic acid derivatives to feeds for reducing odor or poultry excrement
US3825585A (en) * 1971-06-03 1974-07-23 Kerr Mc Gee Corp N-cycloalkyl hydroxamic acids
US3978116A (en) * 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof
FR2290425A1 (fr) * 1974-11-06 1976-06-04 Aries Robert Derives hydroxamiques des prostaglandines
US4144351A (en) * 1974-12-20 1979-03-13 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives and their preparation and use as hypolipemic drugs
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4098903A (en) * 1976-06-01 1978-07-04 Research Corporation Anti-hypertensive compounds
NL7614113A (nl) * 1976-12-18 1978-06-20 Akzo Nv Hydroxamzuren.
US4218478A (en) * 1979-01-05 1980-08-19 Ruiko Oiwa Trichostatin as an antiprotozoal agent
US4448730A (en) * 1981-03-24 1984-05-15 Riet Bartholomeus Van T Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors
FR2502617B1 (hu) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
JPS57171904A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
US4497827A (en) * 1982-08-30 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
WO1986000887A1 (en) * 1984-08-01 1986-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same
JPS61118346A (ja) * 1984-11-12 1986-06-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ω−（ジヒドロキシフエニル）アルカンカルボン酸誘導体
HU201300B (en) * 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance

Also Published As

Publication number Publication date
AU5556786A (en) 1986-10-09
ZA862383B (en) 1986-11-26
DE3681815D1 (en) 1991-11-14
EP0200377A2 (en) 1986-11-05
JPH072702B2 (ja) 1995-01-18
EP0200377A3 (en) 1988-01-20
DK151686D0 (da) 1986-04-03
IE860873L (en) 1986-10-04
HUT40788A (en) 1987-02-27
IE59462B1 (en) 1994-02-23
AU604635B2 (en) 1991-01-03
US4604407A (en) 1986-08-05
JPS61229845A (ja) 1986-10-14
EP0200377B1 (en) 1991-10-09
DK151686A (da) 1986-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196949B (en) Process for production of hydroxame-acid-derivatives and medical compositions containing them
US5776951A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
HU200594B (en) Process for producing arylhydroxamates
US5618844A (en) Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5464872A (en) Arylalkyl (thio) amides
WO2003084930A1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2554855A1 (fr) Derives de alkylpiperazine-et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
FR2707637A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US4576748A (en) 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams
WO2006042103A2 (en) Reversible inhibitors of cathepsin b
HU209723B (en) Process for producing of piperazine derivatives
HUT65778A (en) Process for preparing hydroxyamidine derivatives and pharmaceutical comp. containing them
HU184967B (en) Process for preparing new o-substituted pyruvic acid oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
JPH0222059B2 (hu)
JPH0610191B2 (ja) ピロリドン誘導体の製造方法
EP0378991A1 (en) Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
SI21704A (en) New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia
JPH0324009A (ja) 肝疾患治療剤
US5210230A (en) Lignan process
US4069333A (en) Anti-hypertensive compositions
HU194164B (en) Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes
KR100774728B1 (ko) 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀히드록실아민 유도체 및 그 제조방법
Zdrojewski et al. Reactions of 2-(dialkylamino) arylacetonitriles with acetylenes under basic conditions. A simple synthesis of substituted mono and diketones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628