HU196902B - Process for production of locally applicable medical compositions helping wound-granulation and formation of pellicle - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére.

A sejtkultúrákban végzett in vitro kísérletekből ismeretes, hogy a Ca”-ionok a sejtosztódásra hatással vannak. (Proc. Nat. Acad. Sci. 70, S. 675—679.) Az is ismert továbbá, hogy a membránpotenciái depolarizációját az extracelluláris K⁺ion koncentrációjának növelésével érhetjük el. Ennek az effektusnak a sebsaijadzásra és a hámképződésre gyakorolt hatása még nem ismert. Kiteijedt vizsgálatok azt mutatták azonban, hogy sem a sejtkultúrákban a tenyészetre optimálisnak talált Ca” koncentrációk, sem magasabb Ca²⁺ koncentrációk nem fejtenek ki sem pozitív, sem gátló hatást a sebgyógyulásra.

Az extracelluláris tartományban a fiziológiai kálium-mennyiség hozzáadása sem eredményezi a sebgyógyulás elősegítését még akkor sem, ha egyidejűleg az optimális extracelluláris Ca²⁺ koncentrációról gondoskodunk.

Meglepő módon mindenekelőtt azt találtuk, hogy a Ca”- és K⁺-ionok együttesen, egészen pontosan meghatározott koncentráció aránynál váratlanul jó, és ideális mólaránynál kifejezetten nagyon erős hámképző és sebsaijadzást elősegítő hatást mutatnak és ezért ez a kombináció értékes eszköz a sebgyógyulás elősegítésére.

A találmány szerinti koncentráció-arányt elérhetjük, ha gondoskodunk róla, hogy a sebfelület közvetlenül egy víztartalmú elektrolittal érintkezzék, mely az elektrolit által tartalmazott víz súlyára számítva 20—100 mM Ca¹⁺-iont és 25—60 mM K⁺-iont tartalmaz.

Az elektrolit maga a sebszekrétumból és/vagy egy kiegészítő, a sebfelületre felvitt vizes készítményből állhat.

Az első esetben a fiziológiailag összeférhető ionizálható Ca- és K-sókat együttesen egy szilárd hordozóval 1:3-4:1 mólarányban olyan mennyiségben visszük fel a sebfelületre, hogy a Ca- és K-sók a hámszekrétumban a fent megadott koncentrációtartományban oldatot képeznek. Mivel azonban a képződő sebszekrétum mennyisége ingadozik, és azt csak pontatlanul becsülhetjük meg, a száraz gélekkel, porokkal, ioncserélőkkel, gézzel, impregnált kötözőanyagokkal, poliszacharidokkal vagy hasonló száraz készítményekkel nem mindig tudjuk biztosítani, hogy a találmánynak megfelelő koncentrációtartomány jöjjön létre, és az hosszabb idő alatt is fenntartható legyen.

Megfelelőbbek ezért a különböző adalékokkal száraz formában előállítható, és részben ebben a formában forgalomba hozható készítmények, amelyek alkalmasak arra, hogy alkalmazás előtt aránylag pontosan meghatározott mennyiségű vízzel legyenek hígíthatók. Ezeket a készítményeket csak a vízmennyiség felvétele és a Ca”- és K⁺-sók disszociációja után visszük fel a sebre. Ilyenek például a 2 849 570. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt száraz gélek.

Elképzelhetők keverék formák is, melyeknél a száraz hordozót először vízzel nedvesítik, amely a Ca”- és K⁺-ionokat a kívánt arányban oldva tartalmazza. Ehhez a formátumhoz tartoznak például az ioncserélők, a gélkromatográfiánál alkalmazott gélek (molekula-sziták) vagy egyszerű szilárd anyagok, például sebkötöző textíliák, amelyet megnedvesftenek és ezután sterilen csomagolnak.

Az utolsóként említett készítmények önmagukban már tipikus vizes készítmények. Ezen azt értjük, hogy e készítményeknél mindenekelőtt a víz szerepel hordozóként, és ez a Ca²⁺-, valamint a K⁺ionokat adott esetben egymás mellett más segédés/vagy hatóanyag mellett 20—100 mM koncentrációban, illetve 25—60 mM Ca²⁺-ion és 35—45 mM K⁺-ion koncentráció. Különlegesen előnyös a 30 mM Ca”-ion és a 40 mM K⁺-ion koncentráció arány.

Vizes készítményként szóba jöhet minden olyan gyógyszerkészítmény, amely olyan víztartalommal rendelkezik, amely a találmány szerinti moláris ionkoncentráció beállítását lehetővé teszi. Az egyszerű vizes oldatok — rázókeverékek vagy olaj a vízben emulziók — mellett ide tartoznak egyes viszkózus oldatok, diszpergált rendszerek vagy habok is.

A fent említett gél-szerű adalékok, például a poliakril-amid/agar-gélek a sebbel különösen összeférhetők, és ezért különösen előnyben részesítjük ezeket

A fent említett készítmények előnyös előállítási eljárását az jellemzi, hogy egy vizes gyógyászét! hordozóhoz mint hatóanyaghoz önmagában ismert módon, adott esetben más segéd- és/vagy hatóanyagok mellett, a tartalmazott vízre vonatkoztatva max 20—100 (mMól) koncentrációban Ca”-ionokat és 25—60 (mMól) koncentrációban K⁺-ionokat képező, gyógyászatilag elviselhető sókat adunk, és ezeket az ionokat a vizes fázisban egyenletesen szétoszlatjuk.

Gyógyászatilag elviselhető sóként mindenekelőtt a kloridok és foszfátok jönnek számításba, de más szervetlen vagy szerves sókat, például citrátokat, maleátokat, szukcinátokat vagy hasonló sókat is használhatunk, amennyiben ezek a szövettel összeférhetók és disszociációra képesek.

A vizes készítmények esetében előnyös a vizes fázis izotóniásra való beállítása. Az idegen ionok hatásának elkerülésére ez glükóz alkalmazásával történhet. A kationos elektrolitok hatását, amelyek a Ca” és K⁺ mellett adagolhatok, még nem vizsgálták. Sok esetben előnyös a vizes fázishoz tenzideket hozzáadni, amelyek a bőr elektrolit-permeabilitását fokozzák.

Mivel az említett adalékok hatékonysága kizárólag a Ca”- és K⁺ -ionoknak az extracelluláris térben szükségessé váló arányától függ, magától értetődik, hogy azok a készítmények is teljes mértékben hatásosak, amelyek ezeket az ionokat mint egyedüli hatóanyagot tartalmazzák. Egyes esetekben mégis kívánatos további hatóanyagoknak a rendszerhez való hozzáadása; ilyenek például az antibiotikumok vagy gombaölő szerek, vagy a felületet esztétikailag javító szerek.

A leírt készítmények mechanizmusának vizsgálatánál továbbá azt találtuk, hogy a sebsarjadzásni és a hámképződésre kifejtett pozitív hatása nemcsak a Ca”- és K⁺-ionok jelenlétében lép fel, hanem mindig létrejön, ha a plazmamembrán kalcium- perme-23 abilitását megnöveljük, és ezáltal a Ca²⁺-ionok beáramolhatnak a sejtekbe. De a fentiek nemcsak úgy érhetők el, hogy az előbbiek szerint egy gyógyászatilag elviselhető hordozóban, adott esetben más ható- és/vagy segédanyagok mellett 0,2—10 tömeg% hatóanyag-keveréket — mely gyógyászatilag elviselhető ionizálható Ca²⁺- és K⁺-sókból áll; a Ca²⁺;K⁺ mólarány 1:3—4:1 — egyenletesen eloszlatunk, és ezáltal a K⁺-ionok megnyitják az úgynevezett kalcium-csatornákat a plazmamembránban, hanem úgy is, hogy a leírt hatóanyag-kombináció helyett akár egy Ca²⁺-ionofort 3X10^-8—3X10® M koncentrációban, kalciumsókkal 0,1—50 mM koncentrációban kombinálva, akár egy kalcium-agonistát (a kalcium hatását elősegítő szert) 10“⁵—10“’ koncentrációban, 5X1O“³—2X10“² M koncentrációjú K⁺ion, és 10~³ M—3Xl0“² M koncentrációjú Cárion jelenlétében egy gyógyászatilag elviselhető hordozóban egyenletesen eloszlatunk, és a kapott készítményt sebgyógyulást elősegítő szerként is alkalmazzuk.

A Ca^-ionoforok olyan vegyületek, amelyek a plazmamembránt kalciumra szelektív módon átjárhatóvá teszik (permeabilizátják).

Egy ilyen ionofor például az először A 23 187 jelöléssel ismertté vált antibiotikum 6S [6a(2S*,3S*), 8 β (R*), 9 β,ΙΙα] - 5 - metilamino

- 2 - [3,9,11 - trimetil - 8 - [1 - metil - 2 - oxo - 2

- (IH - pírról - 2 - il) - etil] - 1,7 - dioxaspiro[5,5]undec - 2 - il] - metil] - 4 - benzoxazolkarbonsav. (Hoechst Doc. No. 8154—1082).

Kalciummal kombinálva az A 23 187, a találmány szerint 3XlO“⁸—3X10“® M koncentrációban hatásos, mimellett a kalciumsóknak az extracelluláris térben csak 0,1—50 mM koncentrációban kell jelen lenniük, hogy megfelelő Ca²⁺-áramlást biztosítsunk a sejtekbe.

Miután ezáltal a sejtek plazmamembránon keresztüli kalciumellátását biztosítjuk, a találmány szerinti gyorsabb sebgyógyító hatást bármely más Ca-ionoforral is el tudjuk érni.

Hasonlóképpen működnek a Ca-agonisták, mert ezek is a plazmamembrán kalciumpermeabilitását fokozzák. Alkalmazásuk révén kálium jelenlétében a kalcium csatornák kinyílnak. A Ca-agonisták találmány szerinti használatánál azonban csak nagyon kevés káliumot kell alkalmazni, hogy — különösen a nagy felületű sebek esetében — a káliumháztartást ne zavarjuk meg. Ez előnyként értékelhető a tiszta Ca⁺‘^t’- és K⁺-ionoknak a fentiekben leírt módon történő alkalmazásával szemben.

A kalcium-antagonisták leghatékonyabb koncentráció tartománya 10“⁵—10“⁹ M. A szükséges káliumkoncentráció 5X1O^-3— 2X10^-2 M tartományban van. A kalciumkoncentrációnak 10“³ —3X10² M között kell lennie.

Ilyen kalcium-agonista például a Bay K 8644 jelű anyag, amelyről már ismert, hogy elősegíti a kalcium sejtekbe való beáramlását [lásd például: Arzneimittelforschung/Drug. Rés. 33. (II) Nr. 9 (1983), valamint Biochem. and Biophys. Research Communic. (1984) 118, No. 3, S. 842—8471.

Rendkívül meglepőnek kell minősíteni, hogy a sejt belsejében levő kalcium lényeges faktor a sebsarjadzásban. Az extracelluláris térben fennálló kalciumkoncentráció ugyanis a találmány szerinti készítmény nélkül, mely a permeabilitást növeli, semmiféle hatással nincs a sebgyógyulásra. Sem a kalcium kivonása egy kalcium-kelátképző hozzáadásával, mint amilyen az etilén - glikol - bisz - (β - amino - etil) - Ν,Ν,Ν’ - tetraecetsav (EGRA), sem a kalciumkoncentrációnak az extracelluláris térben a fiziológiás koncentráció húszszorosára való növelése nem vezet a sebsatjadzás megváltoztatására. Ebből a szakember csak arra következtethetne, hogy a kalcium-ionoknak nincs említésre méltó hatása a sebsatjadzásra,

A találmány tárgya tehát eljárás helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, a sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére, mely készítmény gyógyászatilag elfogadható hordozót és hatóanyagot tartalmaz, mely hatóanyag a plazmamembrán kalcium-permeabilitását növeli és

a) ™gy ^a hordozóra vonatkoztatva 0,2—10 t% mennyiségben gyógyászatilag elfogadható Ca²⁺és K⁺-sók 1:3-4:1 mólarányú ionizálható keverékéből, vagy

b) 3Xl0'^s—3X10 ® M koncentrációban Ca²⁺ionoforból, kalciumsókkal 0,1—50 mM koncentrációban kombinálva, vagy

c) 10“⁵—10“’ M koncentrációban kalcium-agonistából, 5XlO~³—2X10“² M koncentrációjú K⁺ion és 10~³ Μ—3X10“² M koncentrációjú Cárion jelenlétében álL

A találmány szerinti, a sebsatjadzás és hámképződés elősegítésére szolgáló helyi gyógyászati készítmény előállítására irányuló eljárást az jellemzi, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóban, adott esetben más hatóanyag és/vagy segédanyag mellett, valamely, az előző a), b) vagy c) pont szerinti hatóanyagot egyenletesen eloszlatunk.

Az ábrák a találmány jobb megértését szolgálják. Az 1. ábrán látható, hogy a granulációs szövetképződés lényegében független az extracelluláris kalciumkoncentrációtól.

A 2. ábrából kitűnik, hogy az A 23 187 jelű, permeabilitást növelő hatóanyag hatása Gallonoknak az extracelluláris térben 10“⁷—3X10“® M, különösen 3x10“® M koncentrációban való jelenléte mellett az 5. összehasonlító példával szemben egyértelműen növekszik. A Ca²⁺-koncentrációt a sejtekben csökkentve, Ca²⁺-ionok koncentrációjának EGTA alkalmazásával az extracelluláris térben való csökkentése esetén az A 23 187 permeabilitásnövelő szer alkalmazása mellett a sarjadzás egyértelműen csökken. Ez a kísérlet azt mutatja, hogy a saijszövet képződése, amely előfeltétele a sebgyógyulásnak, a sejtek Ca²⁺-tartalmától erősen ~ügg, és hogy a sarjadzás jelentős mértékben íövekszik, ha a találmány szerinti permeabiliásnövelő szerekkel a sejtek Ca²⁺-tarta!mát növeljük.

Az 1. és 2. ábrák alapjául szolgáló kísérleteket a következőképpen végeztük:

Tengerimalacok hátán a bőrt az izmokig átszakítottuk. A sebbe 21 mm átmérőjű teflongyűrűt varrtunk be. Ezáltal az epiteális sebzáródást megakadályoztuk. A hátizomzat izomkötegérc, amely az operáció időpontjában sarjszövetmentes volt, 3 napon át vizes poliakrilamid-agar-gélt vittünk fel, δ

amely az adott koncentrációban tartalmazta a hatóanyagokat. 3 nap múlva, amikor a sarjadzás elérte az optimumot, egy éles kanállal levettük az összes sarjszövetet, majd lemértük és szövettanilag feldolgoztuk. Az a) eljárás esetében, amelyben 30 mM Ca²⁺-ion és 40 mM K⁺-ion koncentrációt alkalmaztunk, mimellett a gélt, az izotóniára tekintettel 0,9 t% NaQ-dal hígítottuk, a sarjszövet mennyisége szignifikáns, kb. 180%-os emelkedése volt megfigyelhető. A szövettani vizsgálat szerint valódi sejtszaporodás jött létre, nemcsak a sejtek térfogata növekedett.

A következő példák a találmány közelebbi megértését szolgálják:

1. példa Izotónids oldat

100 ml-es mérőlombikba 80 ml tisztított vizet teszünk. Mágneses keverővei történő keverés mellett 20 mg benzalkónium-kloridot adunk hozzá, és ezt feloldjuk. Végül egymás után 0,3 g kálium-kloridot. 0,44 g kalcium-kloridot (mindkét só Ph.Eur.l. tisztaságú) és 2,62 g glükóz-monohidrátot (Ph.Eur.

11.) adunk hozzá. Az edényt 20 °C-os vízfürdőben tartjuk, végül ugyancsak 20 °C-os tisztított vízzel jelig feltöltjük. Az oldatot ezután 0,2 gm pórusnagyságú membránszűrőn sterilre szűrjük, és sterilen palackozzuk.

(0,29822 g KQ kb.-4O mMól K⁺

0,44106 g C'aCl₂ kb.»30 mMól Ca²⁺).

2. példa

Olaj a vízben emulzió

Első lépésben telített zsírsavak, zsíralkoholok, gyapjúviasz, ásványi olajok, és nem-ionos emulgeátorok keverékéből 7 g-ot 2,5 g polietilénglikol-glicerin-zsírsav-észterrel, 3 g sztearin- és palmitinsav monogliceriddel, 0,3 g cetilalkohollal és 3,0 g izopropil-palmitáttal 70 ‘C-os vízfürdőn homogénné olvasztunk.

Második lépésként 80 g tisztított vizet keverés közben 3 g propilén-glykollal elegyítünk és 70 ’Cra felmelegítjük. Az így kapott elegyhez 0,3 g káiium-kloridot, 0,44 g kalcium-kloridot és 0,2 g konzerválószert adunk. A kapott tiszta oldatot keverés közben 70 C-on az első lépésben készített keverékhez adagoljuk. A kapott emulziót 40 °C-ra lehűtjük, és a párolgással eltávozott vizet pótoljuk. A 30 C-ra lehűtött emulziót ezután palackozzuk.

3. példa

Átlátszó folyékony kötszer (Céllemez)

A lépés

3,5 g akril-amidot és 0,091 g bisz-akril-amidot 100 ml tisztított vízben oldunk. Az oldatot 60 ’Cra melegítjük.

B lépés

0,3 g kálium-kloridot és 0,44 g kalcium-kloridot 100 ml tisztított vízben oldunk, majd 0,2 g konzerválószert adunk hozzá. 2 g agar (ŐAB9) hozzáadása után az oldatot mágneses keverővei keverve felforraljuk, majd 60 °C-ra lehűtjük.

Végül az A lépés és a B lépés anyagait keverés közben összeöntjük. Ezután 0,045 g ammóniumperoxid-szulfitot és 0,045 g (60 pl) tetrametiléndiamint adunk hozzá. Rövid intenzív keverés után petricsészékbe töltjük, melyeket 60 *C-ra szárítószekrényben előmelegítettünk. A megtöltött petricsészéket 30 percig egy 56 ’C-ra beállított szárítószekrényben tartjuk. Végül szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, és a kapott átlátszó megdermedt lemezeket tartalmazó csészéket 24 órán át 4 ’C-ra beállított szekrényben érleljük. A kapott lemezeket közvetlenül seb befedésére használhatjuk.

4. példa Kenhető gél g tisztított vizet 70 ’C-ra felmelegítünk, és 0,3 g kálium-kloridot és 0,44 g kalcium-kloridot adunk hozzá. 0,2 g konzerválószer hozzáadása után a kapott oldatban 5 g metil-hidroxi-etil-cellulózt diszpergálunk. Ezután keverés közben lehűtjük Lehűlés uíán nagy viszkozitású, levegőbuborékokkal átjárt gélt kapunk, amelynek a viszkozitása 90 Pás, ezt közvetlenül a seb kezelésére használhatjuk.

5. példa

Textil sebborító

4X4 cm nagyságú és 5 mm vastag steril gézlapokat az 1. példa szerint készített steril izotóniás oldatba mártunk, és csak annyira nyomjuk össze, hogy a lapok ne csepeg enek. Az így kapott lapocskákat steril körülmények között polietilén fóliába hegesztjük.

6. példa

A 23 187-tel készített kenhető gél

1000 g tisztított vizet 70 ’C-ra felmelegítünk, és

1,6 mg A 23 187-et és 560 mg kalcium-kloridot adunk hozzá. 2 g konzerválószer hozzáadása után a kapott oldatban 50 g metil-hidroxi-etil-cellulózt diszpergálunk Ezt követően keverés közben lehűtjük Lehűlés után egy nagy viszkozitású, levegőbuborékokkal átjárt gélt kapunk, melynek viszkozitása 90 Pás és melyet közvetlenül sebkezelésre használhatunk fel.

7. példa

Bay K 8644-et tartalmazó kenhető gél

1000 g tisztított vizet 70 ’C-ra felmelegítünk és

1,49 g KCl-ot, 3,3 g CaClj-ot és 3,56 g Bay K 8644-et adunk hozzá, 2 g konzerválószer hozzáadása után a kapott oldatban 50 g metil-hidroxietil-cellulózt diszpergálunk, és azt az 1. példa szerint dolgozzuk fel.

8. példa

0,30 g kálium-kloridot és 0,44 g kalcium-kloridot 40 g 80 ’C-os tisztított vfeben feloldunk. Ezután 0,18 g metil-parabent és 0,02 g propil-parabent adunk hozzá. A tiszta oldatban 4,5 g metilhidroxi-etil-cellulózt diszpergálunk. Amikor a diszperzió homogénné válik, 54,56 g hideg vizet adunk hozzá és az oldatot lassú keverés közben gyorsan környezeti hőmérsékletre hűtjük. A kapott gél viszkozitása 50 Pás.

9. példa

0,30 g kálium-kloridot és 0,44 kalcium-kloridot 55,06 g 60 °C-os tisztított vízben oldunk. Ezt követően 0,2 g metil-parabent adunk hozzá. A tiszta oldatban 4,0 g metil-hidroxi-etil-cellulózt diszpergálunk Amikor a diszperzió homogénné válik, 40 g hideg vizet adunk hozzá és az oldatot keverés közben környezeti hőmérsékletre hűtjük. A kapott gél viszkozitása 40 Pás.

Claims (9)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás helyileg alkalmazható, egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozót és egy ható₅ anyagot tartalmazó, a plazmamembrán kalciumpcrmeabilitását fokozó hatású gyógyászati készítmények előállítására, sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére, azzal jellemezve, hogy

   a) & hordozóra vonatkoztatva 0,2—10 tömeg%

   IQ mennyiségű, gyógyászatilag elviselhető Ca²⁺- és

   K⁺-sókat 1:3-4:1 mólarányú ionizálható keverékké alakítunk, vagy

   b) 3X10^-8—3X10^-6 M koncentrációjú, Ca²⁺ionofort — 0,1—50 mM koncentrációjú káliumsók1₅ kai összekeverünk, vagy

   c) 10 ⁵—10~’ koncentrációjú kalcium-agonistát — K⁺-ion 5X10'³—2X10^-2 M koncentrációban és Ca²⁺-iont 10^-3—3X10 ² M koncentrációban keverünk össze.

   ²⁰ (Elsőbbsége: 1985. 05. 06.)
2. 2. Eljárás helyileg alkalmazható, egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozót és egy hatóanyagot tartalmazó, a plazmamembrán kalciumpenneabilitását fokozó hatású gyógyászati készítmények előállítására, sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére, azzal jellemezve, hogy a hordozóra vonatkoztatva 0,2—10 tömeg% mennyiségű, gyógyászatilag elviselhető Ca²⁺- és K⁺-sókat 1:3-4:1 mólarányú ionizálható keverékké alakítunk.

   (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)

   10. példa
3. 3,0 g kálium-kloridot és 4,4 g kalcium-kloridot

   882,6 g ’C-os hígított vízben oldunk. Ezután 28 g vizes szorbitoldatot (70 t%-os), 0,2 propil-parabent és 1,8 g metil-parabent adunk hozzá. A tiszta oldatban 40 g metil-hidroxi-parabent adunk hozzá. A tiszta oldatban 40 g metil-hidroxi-etil-cellulózt és 40 g 0,01 N sósavoldatot diszpergálunk. Az oldatot ezután keverés közben környezeti hőmérsékletre hűtjük. A kapott gél viszkozitása 35 Pás.

   Kálium-klorid és kalcium-klorid helyett a fenti példákban a következő kálium · és kalciumsókat használhatjuk, a megadott mennyiségekben:

   3. Eljárás helyileg alkalmazható, egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozót és egy hatóanyagot tartalmazó, a plazmamembrán kalciumát) permeabilitását fokozó hatású gyógyászati készítmények előállítására, sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére, azzaljellemezve, hogy

   3X10^-8—3XlO^r‘ M koncentrációjú, Ca²⁺-ionofort — 0,1—50 mM koncentrációjú káliumsókkal

   45 összekeverünk, vagy lü~⁵—10~’ koncentrációjú kalcium-agonistát —

   K⁺-ion 5XlO^-J--2xlO~² M koncentrációban és Ca²⁺-ion 10^J—3X1O~² M koncentrációban — keverünk össze.

   ⁵⁰ (Elsőbbsége: 1984. 09. 25.)

   kalcium g/1000 g kálium g/1000 g Ca-acetát 4,7451 K-acetát 3,926 Ca-glükonát 13,4517 K-glükonát 9,370 CaJ₂ · 6H₂O 12,0606 KJ 6,6404 Ca-laktát 9,249 K-laktát 5,127 Ca-pantotenát 14,2959 K-pantotenát 10,293 Ca-foszfát (primer) 7,5627 K-foszfát (primer) 2,830 K-foszfát (tercier) 8,4912 Ca-szacharát 7,4463 Ji-K-szacharát 5,727 Ca-szalicilát 11,0505 K-szalícilát 7,049 Ca-penicillin-V 23,247 K-peniciilin-V 15,54
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóként túlnyomórészt vizet alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóként víztartalmú gélt alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóként száraz gélt használunk.

   (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)
7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagban a vízre számítva 20—100 mM Ca²⁺-iont és 25—60 mM K⁺-iont alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 30 mM Ca²⁺-iont és 40 mM K⁺-iont alkalmazunk.

   _1θ (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)
9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a víztartalmú gélben gélképző anyagként metil-hidroxi-etil-cellulózt alkalmazunk.

   15 (Elsőbbsége: 1984. 05. 07.)