HU196786B - Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196786B HU196786B HU862685A HU268586A HU196786B HU 196786 B HU196786 B HU 196786B HU 862685 A HU862685 A HU 862685A HU 268586 A HU268586 A HU 268586A HU 196786 B HU196786 B HU 196786B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- optionally
- indol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új indolszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (1) általános képletben
Ind jelentése egy indol-3-il-csoport, amely adott esetben egy 5-hidroxi-, 5-(1-4 szénatomos )alkoxi-, 5-(1-4 szénatoinos)alkoxi-karbonil-, 5-karboxi- vagy
5,6-metiléndioxi-csoporttal helyettesített,
A jelentése (CI12 )n-,
Z jelentése -(CH2)m-, -CH=CH-, -CHOH-, -S- vagy -0-, n értéke 2,3,4 vagy 5, m értéke 1,2 vagy 3.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek gyógyászati készítmények készítésére alkalmasak.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal bírnak. Így mindenek előtt a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat, főként dopamint stimuláló preszi naptikus (neuroleptikus) vagy posztszinaptikus (Parkinson-kór ellenes) hatással bírnak. Λζ (1) általános képletű vegyületek a féloldali parkinsonizmusban szenvedő patkányokban ellenoldali forgást váltanak ki (ami Ungerstcdt és munkatársai /Brain Rés. 24, 485-493, (1970)/ eljárásával állapítható meg), gátolják a triciummal jelólt dopamin antagonisták és a striális receptorokon kötődő antagonisták kötődését [ami Schwarcz és mtsai /J. Neurochcmistry 34 772-778, (1980)/, valamint Creese és mtsai /European J. Pharmacol. 46, 377-381, (1977)/ eljárásával állapítható meg].
Ezen kívül a fenti vegyületek gátolják narkotizált patkányok nyelv-állkapocs reflexet [ez. Barnett és mtsai /European J. Pharmacol. 21,178-182, (1973)/, valamint lllian cs mtsai /(European J. Pharmacol. 33, 61 —64 (1975)/ eljárásával állapítható meg].
Továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatással is bírnak, ezt az SHR/N1H-M0/CHV-EMD törzsbe tartozó éber, spontán magas vérnyomású katéterrel ellátott patkányokon közvetlen mért vérnyomásnak a találmány szerint előállított vegyületek gyomorba való adagolása utáni esése mutatja — a vizsgálatot Weeks és Jones szerint [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Mcd 104,646-648,(1960)] végeztük.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, valamint más gyógyászati hatóanyagok előállításának köztitermékeiként használhatók fel.
Λ találmány tárgya az (1) általános képletű indolszármazékok és savaddíciós sóik előállítása.
Az indolgyűrű helyettesítőiben előforduló -O-alkilcsoport jelentése előnyösen metoxiesoport, továbbá etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-buloxi- vagy terc-butoxi-csoport.
Az Ind helyettesítő jelentése előnyösen egy helyettesítő nélküli vagy egyszeresen helyettesített indol-3-il-csoport. Előnyös a metilén-dioxi-csoporttal 5,6-diszubsztituált indol-3-il-csoport is.
Az n paraméter előnyös értéke 4, az A helyettesítő előnyös jelentése'-(Cl I2 )4-, de előnyös a (CH2)2-, -(Cll2)3 -vagy-(Cll2)5 - is —.
Az m paraméter előnyös éptéke 2. A Z helyet· tesítő előnyös jelentése -(CELV, CE10EI-, -S- vagy -O-.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya különösen az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek képletében a helyettesítők közül legalább egynek a jelentése az előzőekben megnevezett csoportok valamelyike, különösképpen az előzőekben előnyösként megnevezett csoportok valamelyike.
Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó néhány előnyös csoportot az (la)-(11) megjelöléssel jellemeztünk, amelyekben az alábbiakban megjelölt speciális helyettesítők és ezen kívül, a külön meg nem nevezett helyettesitők jelentésében, az (1) képletre megadott helyettesítők vannak jelen.
Az (la) megjelölésben
Ind jelentése; 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, az (1c) megjelölésben A jelentése -(CH2)n- csoport, az(ld) megjelölésben A jelentése -(CH2)4-cső port, az (le) megjelölésben Z jelentése (CH^ -csoport, az (le') megjelölésben Z jelentése -CH=CH- csoport, az (lf) megjelölésben Z jelentése -CHOH-csoport, az (lg) megjelölésben Z jelentése kénatom, az (111) megjelölésben Z jelentése oxigénatom, az li) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport,
A jelentése -(Cl 12 )n csoport és
Z jelentése -(Cl 12 )2 -csoport, az (lj) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-. 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-iI-csoport,
A jelentése -(Cll2)n-csoport és
Z jelentése -CHOIl-csoport, az (Ik) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-iI- vagy indol-3-il-csoport,
A jelentése -(Cll2)n- csoport és
Z jelentése kénatóm, az (II) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-11-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport,
A jelentése -(CII2)n- csoport és
Z jelentése oxigénatom.
Az (1) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal bírnak. Ennek folytán racemátként, több aszimmetriás szénatom előfordulása esetén több racemát elegyeként, valamint különböző optikailag aktív formáikban is előfordulhatnak.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X1 jelentése X vagy -NH2 ,
X jelentése halogénatom és
Ind és A jelentése az előzőekben megadott —, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a (111) általános képletben
X3 és X3 azonos vagy különböző, jelentésük X1 = = -NH2 jelentése esetén X, egyéb esetben együtt >NH csoportot alkotnak és
Z jelentése az előzőekben megadott, vagy
b) egy egyébként az (1) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben két vagy négy hidrogénatom helyén egy vagy két oxo-csoport áll, vagy a vegyületben az N-heterogyűrű aromás, és adott esetben a Z helyén -CO-csoportot tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy
c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben az indolilgyűrű kaiboxiksoporlja helyén egy cianoesoport vagy az indul >NI I csoportja helyén egy >N-SO2-C6H5 -csoport áll. szolvoliz.álószcrrel kezelünk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyiileten egy alkoxicsoport leli ásításával hidroxilcsoportot alakítunk ki, vagy egy alkoxi-karbonil-csoportot szolvolizálással -COOH csoporttá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.
Λζ (I) általános képletű vegyületeket általában önmagukban ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal áll újuk elő [például a Houben-Weyl, Meíhoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley 8 Sons, Inc., New York szakirodalmi helyen leírt eljárásokkal] olyan reakciókörülmények között, amelyek a megnevezeti reakciók végrehajtására ismertek és alkalmasak. Alkalmazhatjuk az. ismert eljárások itt közelebbről nem ismertetett variánsait is.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, ilyen esetben a vegyületet nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem közvetlenül alakítjuk valamely (1) általános képletű vegyületté.
A (11) általános képletű indolsz.ármazékokban X1 előnyös jelentése X, ennek megfelelően a (111) általánso képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen együtt >NH csoportot alkotnak. Az X csoport előnyös jelentése klóratom vagy brómatom.
A fentieknek megfelelően az (1) általános képletű vegyületeket különösen úgy állítjuk elő, hogy az Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületeket olyan (111) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben X2 és X3 együtt >NH csoportot képez.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, azokat a (II) és (III) általános képletű vegyületeket, amelyek nem ismertek könnyen előállíthatjuk az ismert vegyületek előállítási eljárásával analóg módon.
Az Ind-Λ-ΟΗ általános képletű primer alkoholok például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukálásával állíthatók elő.
Tíoníl-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel való reakcióval a megfelelő Ind-A-Hal képletű vegyületeket nyerjük.
Az. Ind-A-J általános képletű jódvegyületek például a megfelelő p-toluolszulfonsav-észterből állíthatók elő káliuni-jodiddal való reagáltatással.
Az lnd-A-NH2 általános képletű aminokat például a halogenideknek ftáliinid-káliununal való reagáltaiásával vagy a megfelelő nitril redukálásával állítjuk elő.
A (III) általános képletű amin vegyületek részben ismertek [lásd a Can. J. Chem. 52, 2316—26 (1974) és az Arch. Pharm. 309, 279-88 (1976) szakirodalmi helyen], és előállíthatók például a (VI) általános képletű vegyületeknek formaldehiddel való reagáltatásával.
A (Hl) általános képletű vegyületek másik csoportja (ahol mind X2, mind X3 jelentése X) előállíthatók például a (VII) általános képletű diésztereknek (III) általános képletű diolokká való redukálásával [a (III) általános képletben X2=X3-OH] és adott esetben ezt követően SOCl2-dal vagy PB3-dal való reagáltatással.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket olyan körülmények mellett regáltatjuk egymással, amelyeket a szakirodalomban aminok alkilezésére leírnak. A reagenseket egyesíthetjük egymással oldószer jelenléte nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Arra is van azonban lehetőség, hogy a fenti vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltassuk. Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xjlolt, ketonokat, így acetont, butanont, alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, étereket, így tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt, amidokat, így dimetil-formainidot (DMF) vagy N-metil-pirroIidont, nitrileket, így acetonitrilt és adott esetben ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyeit. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez savmegkötő szert, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat vagy egy gyenge savnak alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel, például káliummal, nátriummal vagy kalciummal alkotott más sóját, vagy szerves bázist, például trietil-amint, dimctil-anilint, piridint vagy kinolint vagy az alkalmazott lnd-A-NH2, illetve a (111) általános képletű aminkomponens feleslegét adjuk. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perc és 14 nap közötti, a reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C közötti, szokásosan 20—130 °C közötti.
Előállíthatók továbbá az (1) általános képletű vegyületek úgy is, hogy egy olyan előterméket, amely a hidrogénatomok helyén egy vagy több redukálható oxocsoportot és/vagy egy vagy több többlet C=C és/ /vagy ON kötést tartalmaz, egy redukálószerrel, előnyösen —80 és 250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy oldószer jelenlétében kezelünk.
Arra is van lehetőség, hogy az olyan vegyületeket, amelyek kettős kötéseket tartalmaznak, redukálással egy (1) általános képietíí vegyületté alakítsuk, emellett egyidejűleg a kiindulási vegyületben adott esetben jelenlévő >CO csoport is redukálható. A redukálást előnyösen naszcens hidrogénnel vagy komplex fém hídriddel, vagy Wolf-Kishner eljárással végezzük.
A redukáláshoz előnyösek az. (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek, a képletben — Ind' jelentése adott esetben egy metilén-dioxi-csoporttal vagy egy -O-alkil- vagy hidroxilcsoporttal, és/vagy egy aril-szulfonil-csoporttal az 1 -helyzetben helyettesített indol-3-il-csoport,
L jelentése A csoport vagy egy az A csoportnak megfelelő lánc, amelyben a -CH2- csoportok közül egy vagy kettő helyett -CO-csoport áll,
- Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol • An® jelentése egy erős savból származó anion és
Z jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy az Ind’Hnd, L=A és Q=(a) általános képletű csoport jelentések egyidejűleg nem állhatnak fenn.
A (Vili) általános képletű vegyületekben L előnyös jelentése -C0-(CH2) -,-CO-[ezen belül -COCO-, -COCHíCO-, -C0-(ChJ2'TO-, -CO-(CH2)3-CO],
-(Cll2) <-CO- fezen beiül -CH2CO-, -Clí2-CH2-CO-, (CI12)3-CO- vagy <CH2)4-CO-], továbbá például -CO-CH2CH2-, -CH2-CO-CH2-, -CO(C1I2)3-,
-CH2 -CO-CH2CH2-, -CH2CH2 -CO-CH2 -, -C0-(CH2)4-,
-CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- vagy -(CH2)3-CO-CH2-.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatók például egy (III) vagy egy (IX) általános képletű vegyületnek egy (X) általános képletű vegyülettel, az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál megadott körülmények között való reagáltatásával. A (IX) és (X) általános képletekben Z, Ind’„, Lés X’ jelentése az előzőekben megadott.
Ha redukálószerként naszcens hidrogént alkalmazunk, azt például fémnek gyenge savval vagy bázissal való reagáltatásával nyerhetjük. Alkalmazhatunk például cinket alkálifém-lúggal vagy vasat ecetsawal. Használhatunk még nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, például etanolban, izopropanolban, butanolban, amil-alkoholban vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Alkalmazható továbbá alumínium-nikkel-ötvözet vizes lúgoldatban, adott esetben etanol jelenlétében. A naszcens hidrogén előállítására vizes-alkoholos vagy vizes oldatban lévő nátrium- vagy alumínium-amalgám is alkalmas. A reagáltatást végezhetjük heterogén fázisban is, ilyen esetben célszerűen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Különösen előnyösen alkalmazhatjuk továbbá redukálószerként a komplex fém-hidrideket, így a lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy a NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2-t, valamint a diboránt, kívánt esetben katalizátorokkal, így BF3-dal, A1C13 -dal vagy LiBr-dal együtt. Ennél a reakciónál különösen alkalmas oldószerek az éterek, így a dietil-éter, a di(n-butil)-éter, a THF, a dioxán, a diglyn (dietilénglikol-dimetil-éter) vagy az 1,2-dimetoxi-etán, valamint a szénhidrogének, így a benzol. A NaBH4-del való redukáláshoz elsősorban az alkoholok, így a metanol vagy etanol, továbbá a víz és a vizes alkohololdatok alkalmasak. Ezzel az eljárással a redukálást előnyösen -80 és 150 °C közötti, még előnyösebben 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Különösen előnyösen redukálhatok a savamidok [a (Vili) általános képletnek megfelelőek, ahol L jelentése (CH2)p.j-CO-, vagy -CO-(CH2 )n.2-CO-] -COcsoportjai -CH2- csoportokká LiAlH4-aal THF-ban 0 és 66 °C közötti hőmérsékleten. Emellett azindolgyűrűk 1-helyzetében található aril-szulfonil-védőcsoportok egyidejűleg reduktíven lehasíthatók vagy a Z=-CO- csoport redukálható, a -CO-csoportok -CHOH-csoportokká redukálhatok.
A (Vili) általános képletű piridiniumsó — amelyben Q jelentése (b) általános képletű csoport, An® jelentése előnyösen klór- vagy brómatom vagy C113SO3® - például NaBHr-dal vízben, metanolban vagy etanolban vagy ezek elegyében, kívánt esetben bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten redukálható (I) általános képletű vegyületté.
az olyan vegyületek, amelyek egyébként az (1) általános képletnek megfelelőek, de egy -COOH csoport helyén egy cianocsoportot vagy az indol NH csoport helyén -N-SO2 -C6 H5 csoportot tartalmaznak, szolvolizálással, különösképpen hidrolizál ássál alakíthatók (I) általános képletű vegyületekké.
A szolvolízis kiifidulási anyagai előállíthatók például a (III) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) általános képletű vegyületekkel való reakciójával analóg módon. Az (1) általános képletnek egyébként megfelelő, de az lnd-gyűrű 1-helyzetében benzol-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek könnyen hidrolizálhatók a megfelelő, az lnd-gyűrű
1-helyzetében szubsztituenst nem hordozó származékká, például savas, célszerűbben semleges vagy lúgos közegben 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten.
A reakcióban bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátriumvagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen vizet, alacsony szénatomszámú alkoholt, például metanolt vagy etanolt, étert, például THF-t, dioxánt, szulfonokat, például tetrametilén-szulfont vagy az előbbiek elegyek, különösen vizet tartalmazó elegyeiket használjuk. Elvégezhetjük a hidrolízist csak vízzel történő kezeléssel is, különösen forrásponton.
Kívánt esetben átalakítható továbbá valamely (1) általános képletű vegyület önmagukban ismert eljárásokkal más (1) általános képletű vegyületté. Az étereket hasíthatjuk például dimetil-szulfid — bór-tribromid-komplex alkalmazásával, például toluolban vagy éterekben, így THF-ban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy 150-250 °C-on egyesíthetjük piridin-vagy anilin-hidrogcn-halogenidekkel, előnyösen piridin-hidrogén-kloriddal, vagy kezelhetjük diizobutil-alumíniúm-hidriddel toluolban 0—1 lOi-on.
Továbbá ismert módon átalakíthatok a -COOAlk csoportok (ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) -COOH csoportokká.
Egy kapott (1) általános képletű vegyület valamely savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Érre a célra azok a savak alkalmasak, amelyekkel,alkotott sók fiziológiás szempontból elfogadhatóak. Így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogén-hidrogéneket, mint a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavakat, mint az ortofoszforsav, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, közelebbről alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzoszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat és lauril-kénsavat. Azok a sók, amelyek fiziológiás szempontból nem megfelelőek, például a pikrátsók, az (1) általános képletű vegyületek elkülönítésénél és tisztításánál alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületekből és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóikból nem-kémiai úton gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Ennek során az (1) általános képletű hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozó- és/vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal elegyítve megfelelő dózisformára alakítjuk.
A találmány tárgyát képezi ezeknek a humán- és állatgyógyászati célra alkalmas gyógyászati készítményeknek az előállítása is. A készítményekben hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anya4 gokat alkalmazhatunk, amelyek enterális - például orális-, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelőek, és amelyek nem reagálnak a találmány szerint előállított hordozóanyagokkal. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilénglikoi, a zselatin, szénhidrátok, mint a laktóz vagy keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a vazelin. Enterális alkalmazásra főként tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, kanalas orvosságokat, cseppeket vagy kúpokat, parenterális alkalmazásra oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy beültethető készítményeket, helyi alkalmazásra kenőcsöket, krémeket vagy porokat készítünk. A találmány szerint előállított vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumot alkalmazhatjuk például injekciós készítmények előállítására. A készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúszást elősegítő szereket, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket, íz- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (1) általános képletű hatóanyagok és fiziológiás szempontból megfelelő savaddíciós sóik embernek vagy állatnak, különösen emlősállatnak, például majomnak, kutyának, macskának, patkányná vagy egérnek adhatók be. Különösen alkalmasak a Parkinson-kór kezelésére, neuroleptikum-terápiánál fellépő extrapiramidális zavarok kezelésére, magas vérnyomás kezelésénél (például α-metil-dopával való kezelésnél) fellépő mellékhatások kezelésére és depresszió és/vagy pszichózisok kezelésére. Továbbá alkalmazhatók a találmány szerint előállított! hatóanyagok akromegália, hipogonadizmus, szekunder menstruáció-kimaradás, menstruáció előtti tünetegyüttes és nemkívánt gyermekágyi tejelválasztás esetén és általában prolaktingátlás céljára, továbbá agyi zavarok - például migrén - kezelésére, különösen a geriátriában, hasonlóan egyes ergot-alkaloidákhoz, valamint a vérnyomás csökkentésére.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat a kereskedelmi forgalomban kapható ismert készítményekkel, például Bromocriptinnel és Dihidroergocorninnel analóg módon adagoljuk, előnyösen 0,2— -500 mg, még előnyösebben 0,2-50 mg dózisegységenkénti adagolásban. A napi adag előnyösen 0,001 és 10 mg/testtömeg kb közötti. Ki alacsonyabb dózisokat (~ 0,2-1,0 mg/dózisegység, ~ 0,001-0,005 mg/ /testtömeg kg) különösen migrén kezelésére használjuk, a többi alkalmazási célra a 10—50 mg/dózisegységadagok előnyösek. Az alkalmazandó dózis azonban esetenként változó, különböző tényezők befolyásolják, így az alkalmazott hatóanyag hatásossága, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, a táplálkozás, az adagolási mód, az adagolás időrendje, a kiválasztás sebessége, az alkalmazott gyógyszer-kombináció és annak a betegségnek a súlyossága, amelynek kezelésére a gyógyszert alkalmazzuk. Előnyös az orális adagolás.
A következő példákban a ,.szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen a következőket értjük: Kívánt esetben a reakcióelegyhez vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással kieselgélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A megadott Rf értékeket kieselgélen végzett vékonyrétegkromatográfiás elválasztással kaptuk.
1. Példa
20,8 g 3-(4-klór-butil)-indol [vagy 25,2 g 3-(4-bróm-butil)-indol vagy 29,9 g 3\4-jód-butil)-indol] és 18,9 g 1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridin 100 níl acetonitrilben készült oldatát 12 órán át 20 °C-on keverjük, majd a 24. oldalon részletezett .leírás szerint „szokásos módon” feldolgozzuk. Így
3-[4-(indol-3-il)-butilj-l,2,3,4-tetrahidrobenzotÍeno' [2,3-cjpíridint („A”) nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 113-115 °C.
Analóg módon nyeljük a megfelelő (Π) általános képletű indolszármazékok alkalmazásával (X1=X) a következő 1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridineket:
3-/4-[5-(metoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil) -, (op.; 136—r 39 °C, bomlik), J
3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-, Rf 0,45 (etil-acetát) és
3-[3-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[2,3-c]piridint, (op.: 181—183 °C).
2. Példa
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítunk elő 1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridinből [olvadáspontja 109 °C (bomlik), előállítható az 1-benzil-3-piperidon és O-fenil-hidroxil-amin reagáltatásával kapott 3-benal-l,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-cjpiridin hidrolizálásával] 3-[4-5-hidroxi-(indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]-piridint. A kapott termék olvadáspontja: 173-175 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő 1,2,3,4-tetrahidrobenzof uro[2,3-cJ-piridine két:
3- 4-[5-(metoxÍ-karbonil)-indol-3-il]-butil - (HCl-só op.: 198-201 °C),
3-[4-(5-metoxi-índol-3-il)-butil J-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridint (RÍO,5 (etil-acetát).
3. Példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő l,2,3,4,5,6-hexahidrobenz[f=ízokinolinnal a 3-[4-(indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benz[fJizokinolint. A kapott termék olvadáspontja 190-192 °C. A kapott bázist hidrogén-kloriddal reagáltatva sóvá alakítjuk, A hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 198-200 °C.
Analóg eljárással állítjuk elő a következő 1,2,3,4,5,6-hexahidrobenz[f]izokinolinokat;
3-í 4-[5,6-(metilén-dioxi)-indol-3-iÍ]-butíl} - (op.: 133-135 °C,
3-(4<5-hidroxí-indol-3-il)-butil J-l ,2,3,4,5,6-hexahidrobenz[f]izokinolint, op,: 184-186 °C.
4. Példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő 1,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorénnel [amelyet 3-metil-indén ammónium-acetáttal és formaldehiddel való reakciójából nyert 4a-metil-l ,2,3,4,4a,9a-hexahidro-2-aza-4-oxo-fluorén bidrogén-kloriddal való kezelésével állítunk elő] a 2-(4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-1,2,3,4-telrahidro-2-azafluorént. A kapott termék olvadáspontja: 143 145 °C.
Analóg eljárással állítjuk elő a következő 1,2,3,4tetrahidro-2-aza fluoréneket:
2- 4-[5-(inetoxi-karbonil)-indol-3-il]-butil - (HC1 só, op.: 238 - 241 °C, bomlik),
2-[4-(4-liidroxi-indol-3-jl)-buti]]-l ,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorént, op.: 198—201 °C.
5. Példa
Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő 1,2,3,4,6,7-hexahidro-3-aza-5H-dibenzo[a,c]ciklohepténből [amelyet 3-metil-6,7-dihidro-5H-benzociklohepténnek ammónium-acetáttal és formaldehiddel való reagáltatásával kapott 1 lb-metil-1,2,3,4,4a,6,7,1 lb-oktalúdro-3-aza-l-oxo-5H-dibenzo[a,c]cikloheptén hidrogén-kloriddal való kezelésével kaptunk] a 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l,2,3,4,6,7-hexahidro-3-aza-5H-dibenzo[a,c]cikloheptént. A kapott termékolvadáspontja 119-121 °C.
6. Példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárással állítjuk elő 9-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorénből [amelyet az 1,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorénnek pirrolidin-hidrogén-bromid-perbromiddal való brómozásakor kapott 9-bróm-l ,2,3,4-tetrahidro-2-azafluorén kálium-hidroxiddal való hidrolizálásával kapunk] a 2-[4-(indol-3-il)-butil]-9-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-azadluorént. A kapott termék olvadáspontja: 205-208
7. Példa
1,88 g 3-(4-amino-butil)-indol, 2,45 g 2-(klór-metil)-3-(2-klór-etil)-benzotiöfén, vagy 3,34 g (2-bróm-metil)-3-(2-bróm-etil)-benzotiofén, vagy 4,26 g 2-(jód-metil)-3-(2-jód-etil)-benzotiofén [amelyeket benzotiofén-2-karbonsav-3-ecetsav-dietil -észter LiAlH4-del való redukálásával, majd ezt követő tionil-kloriddal, tionil-bromiddal vagy hidrogén-jodid/foszfor reagenssel való reagáltatással állítunk elő], 40 ml aceton és 40 ml víz elegyét 24 órán át főzzük és a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott „A” jelű termék (lásd az 1. példában) olvadáspontja 113— —115 °C.
8. Példa
23,4 g LiAlIL, 1100 ml abszolút THF-ban készült szuszpenzlójáboz keverés közben hozzácsöpögtetünk 3 1 forró abszolút THF-ban szuszpendált 40,2 g 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-l ,4-dioxo-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridint [amelyet 4-(5-metoxi-indol-3-il)-4-oxo-vajsav és 1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-cjpirídin reagáltatásával állítunk elő], az elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízzel és nátrium-hidroxiddal. elbontjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. Így' 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]-piridint nyerünk. Rf=0,5 (etil-acetát).
9. Példa
4,51 g 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-benzofuro(2,3-c]piridínium-bromid [amelyet 3-(4-bróm-butil)-5-metoxi-indol és benzofuro[2,3-c]piridin reagáltatásával kapunk] 50 ml 1 n nátrium-hidroxidban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 20 ml vízben lévő 1 j^NaBH4-t és az elegyet még 3 órán át keverjük 60 C-on. Az elegyet szokásos módon feldolgozva 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il>butil ]-l ,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint nyerünk. Rf= 0,5 (etil-acetát).
10. Példa
A 9. példában leírt eljárással analóg módon l-[4-(indol-3-il)-butil]-9-oxo-indeno[2,3-c]piridinium-bromidból [amelyet 3-(4-bróm-butil) indolból és 2-azafluorenonból állítunk elő] és NaBH4 feleslegből állítunk elő 2-[4-(indol-3-il)-butil]-9-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-azafiuorént. A kapott termék olvadáspontja 205-208 °C.
11. Példa
36,9 g 3-[4-(5-ciano-indol-3-il>butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridin [amelyet a megfelelő 5-formil-vegyületból az oximon át állítunk elő], 27,1 g nátrium-hidroxid, 520 ml víz és 420 ml dietilénglikol-nionoetil-éter elegyét 16 órán át 140 °C für dőhőmérsékleten keverjük. Az elegyít ezután lehűtjük és szokásos módon feldolgozzuk. Így 3-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3cjpiridint állítunk elő [a HCl-só-monohidrát olvadáspontja 160-163 °C (bomlik)].
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő nitril hidrolízisével a következő vegyületet:
3-[4-(5-karboxi-tndol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridint [a HCl-só olvadáspontja 265-268 °C (bomlik)].
12. Példa
4,96 g 3-[4-(l-benzolszulfonil-indol-3-il)-butil]-l
2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[f]izokinolint [amelyet 1-benzoszulfonil-3-(4-klór-butil)-indol és 1,2,3,4,5,6-hexahidrobenzo[f]izokinolin reagáltatásával állítunk elő] 1 g kálium-hidroxiddal 7 ml vízben és 14 ml etanolban 16 órán át fonalunk, majd az elegyet bepároljuk és szokásos módon feldolgozzuk. így 3-[4-(indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4,5,6-tetrahidrobenzo[f]izotónolint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 190-192 v. A termék hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 198—200 °C.
13. Példa
3,9 g 3-[4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[2,3-c]piridin és 3,5 g piridin-hidrogén-klorid elegyét 3 órán át 160 °C-on keverjük, fa elegyet ezután szokásos módon feldolgozzuk. így 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 181-183 C.
14. Példa
4,02 g 3- 4-f5-(metoxi-karbonil)-indol-3-iI]-butil -1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridint 20 ml vízzel és 100 ml 2 n metanolos kálium-hidroxiddal 30 percig forralunk, majd,a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. Így 3-[4-(5-karboxi-indol-3-il)-butilj-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[213-c]piridint nyerünk. A hidrogén-klorid-só-nionohidrát olvadáspontja 160 163 °C (bomlik).
15. Példa
Az 1. példában leírttal analóg módon állítunk elő 1,2,3,4-tetralűdrobenzjfjizokinolinból 3-í4-(5-metoxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobonzmizokinoiint, A kapott termék olvadáspontja 111-113 eC.
Analóg módon állítjuk elő a 3-[4-{5-hidroxi-indoI-3-il)-butill-1,2,3,4-tetrahidro-benz[f]izokinolint, op.: 185-186 C.
Vizsgálati példa
Megvizsgáltuk és hatásosnak találtuk az alábbi (1) általános képletű vegyületeket patkány striciális membránkészítményen ligandum-kötő vizsgálatban triciummal jelzett spiperon alkalmazásával. Az eredményeket ismertető táblázatban megadott %-os értékek a 100%-nak tekintett kontrollra vonatkoznak. A vizsgálatokat Creese és munkatársai European J. Pharmacol., 46, 377—381 (1977) szakirodalmi helyen ismertetett módszerével, 10'7 mg/kg dózis alkalmazásával végeztük.
Az (1) általános képletben Ind A Z
| 5-hidroxi-3-indolil- | (cn2)4- | -s- |
| 5-hidroxi-3-indolil- | (CH2)4- | <CH2)2 |
| 5-hidroxi-3-indolil- | (CH2)4- | (CH2)3 |
| 5,6-metiléndioxi-3- | * (CH2)4- | (-CHj)í |
| -indolil- | ||
| 3-indolil | -(CH2)4- | (CH2)2 |
| 5-metoxi-3-:ndolil- | (CH2)4- | -s- |
| 5-hidroxi-3-indolil- | (CH2)4- | -CH2- |
| 5-metoxi-3-indolil- | <ch2v | -O- |
| 3-indolil- | -(CH2)4- | -CHOH- |
A következő példákban az (1) általános képletű hatóanyagokat vagy fiziológiásán elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A Példa
Tabletták készítése kg 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahjdrobenzotieno(2,3-c]piridin, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakcményítíí, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztcarát elegyét szokásos módon tablettákká préseljük olyan adagolással, hogy egy-egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
' »Példa
Drazsék készítése
Az A példában ismertetettel analóg módon tablettákat préselünk, majd ezeket szokásos módon bevonjuk szacharózból, burgonyakernényítőből, talkumból, tragantgyantából és színezékből készült bevonattal.
C Példa
Kapszulák készítése kg 3-[4-(5-hidroxi-indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzofuro(2,3-c]piridint szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk, egy-egy kapszulába 20 mg mennyiségben.
D Példa
Ampullák készítése kg 3-|4-(5-hidroxi-indol-3-il)-buti)]-l ,2,3,4,5,6-hidrobenzffjizokinolin-hidrogén-klorid 60 1 kétszer desztillált vízben készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és az ampullákat sterilen lezárjuk. Egy-egy ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon állíthatók elő olyan tabletták, drazsék, kapszulák és ampullák, amelyek egy vagy több más (1) általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák.
Claims (6)
- ]. Eljárás az (I) általános képletű indolszármazékok és savaddiciós sóik előállítására - a képletbenInd jelentése egy indol-3-il-csoport, amely adott esetben egy 5-hidroxi-, 5-(1-4 szénatomosjalkoxi-, 5-(1-4 szénatomosjalkoxi-karbonil-, 5-karboxi- vagy5,6-metiléndioxi-csoporttal helyettesített,A jelentése (CH2 ) ,Z jelentése (CH2 V'-, -CH=€H, -CH0H-, -S- vagy -O-, n értéke 2,3, 4 vagy 5, m értéke 1,2 vagy 3 -, azzal jellemezve, hogya) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletbenX* jelentése X vagy -NH2,X jelentése halogénatom ésInd és A jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a (111) általános képletbenXI és X3 azonos vagy különböző, jelentésük X1 = -NH2 jelentése esetén X, egyéb esetben együtt >NH csoportot alkotnak ésZ jelentése a tárgyi körben megadott, vagyb) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben két vagy négy hidrogénatom helyén egy vagy két oxocsoport áll, vagy a vegyületben az N-heterogyűrű aromás és adott esetben a Z helyén -CO-csoport áll, redukálószerrel kezelünk, vagyc) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben az indolilcsoport karboxilcsoportja helyén egy cianocsoport, vagy az indol >NH csoport helyén egy >N-SO2-C6H5 csoport áll, szolvolizálószerrel kezelünk és kívánt esetben egy (1) általános képletű vegyületen egy alkoxicsoport lehasításával hidroxilcsoportot alakítunk ki vagy egy alkoxi-karbonil-csoportot szolvohzálással -COOH csoporttá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist sav-Ί1196.786 val kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1986, 06. 26.)
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igényEnt szerint előállított (1) általános képletű vegyüet és/vagy fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóját - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - legalább egy szilárd, félfolyékony vagy folyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további, az (1) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal a megfelelő dózisformára formáljuk.(Elsőbbsége: 1986.06.26.)
- 3. Eljárás az (1) általános képletű indolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - képletben Ind jelentése egy indol-3-il-csoport, amely adott esetben egy 5-hidroxi-, 5-(1-4 szénatoinos)alkoxi-, 5-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil, vagy 5-karboxi-csoporttal helyettesített,A jelentése -(CI I2)„-,Z jelentése -(CH2)m,-CH0H-, -S-, vagy -0-, n értéke 2, 3,4 vagy 5, m értéke 1,2 vagy 3 azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletbenX1 jelentése X vagy -NH2 ,X jelentése halogénatom ésInd és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a (IH) általános képletbenX2 és X3 azonos vagy különböző jelentésük X* = = -NH2 jelentése esetén X, egyéb esetben együtt >NH csoportot alkotnak, ésZ jelentése a tárgyi körben megadott, vagyb) egy egyébként az (1) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben két vagy négy hidrogénatom helyén egy vagy két oxocsoport áll, vagy a vegyületben az N-heterogyflrű aromás és adott esetben a Z helyén -CO- psoport állj redukálószerrel kezelünk, vagyc) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben az índolilcsoport5 karboxilcsoportja helyén egy cianocsoport, vagy az índolilcsoport >NH csoportja helyén egy >N-SO2-C6H5 csoport áll, szolvolizálószerrel kezelünk és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületen egy alkoxicsoport lehasításával hidroxilcsoportót alakítunk ki vagy egy alkoxí-karbonil-csoportot 'J -C00H csopottá alakítunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve savaddíciós sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1985. 06. 27.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(5-hidroxi1 g -indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[2,3-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, nogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkal0137711· (Elsőbbsége: 1985.06. 27.)
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(5-hidroxi20 -indol-3-il)-butil]-l ,2,3,4-tetrahtdrobenzofuro[2,3-cjpiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1985.06. 27.)
- 6. Az 3. igénypont szerinti eljárás, 3-[4-(5-hidroxi25 -indol-3 -il)-butil ]-l ,2,3,4,5,6-hexahidrobenzffjizokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1985.06.27.) «λ 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 3-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (1) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóját - a helyettesítők jelentése a 3—6. igénypontban megadott - legalább35 egy szilárd, félfolyékony vagy folyékony hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további, az (1) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal a megfelelő dózisformára formáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853522959 DE3522959A1 (de) | 1985-06-27 | 1985-06-27 | Indolderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44780A HUT44780A (en) | 1988-04-28 |
| HU196786B true HU196786B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=6274313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862685A HU196786B (en) | 1985-06-27 | 1986-06-26 | Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4740602A (hu) |
| EP (1) | EP0206225A3 (hu) |
| JP (1) | JPS624285A (hu) |
| AU (1) | AU592578B2 (hu) |
| DE (1) | DE3522959A1 (hu) |
| ES (1) | ES2000181A6 (hu) |
| HU (1) | HU196786B (hu) |
| ZA (1) | ZA864770B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2619112B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1989-11-17 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 benzo(b)furo(2,3-c) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GR1001059B (el) * | 1988-12-15 | 1993-04-28 | Abbott Lab | Μεθοδος παραγωγης εκλεκτικων παραγοντων 5-ητ. |
| ES2090119T3 (es) * | 1988-12-15 | 1996-10-16 | Abbott Lab | Agentes selectivos de 5-ht. |
| US5049564A (en) * | 1989-11-17 | 1991-09-17 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
| US5294618A (en) * | 1989-07-28 | 1994-03-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Octahydrobenzisoquinoline derivatives as antipsychotic agents |
| US5244888A (en) * | 1989-11-17 | 1993-09-14 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
| GB9014061D0 (en) * | 1990-06-25 | 1990-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| US5688950A (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| WO1998027984A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Neurex Corporation | METHOD OF PRODUCING ANALGESIA BY ADMINISTRATION OF 1,2,3,4-TETRAHYDROBENZO-[b]THIENO[2,3-c]PYRIDINE AND DERIVATIVES |
| EE04680B1 (et) * | 1998-10-06 | 2006-08-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tritsklilised 3-piperidiinid, nende valmistamismeetod, kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod |
| UA69420C2 (uk) * | 1998-10-06 | 2004-09-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ |
| ID28967A (id) | 1998-12-21 | 2001-07-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzisoksazol dan fenon sebagai alfa 2-antagonis |
| ES2568262T3 (es) * | 2009-04-23 | 2016-04-28 | Abbvie Inc. | Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso |
| US8546377B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
| US8518933B2 (en) * | 2009-04-23 | 2013-08-27 | Abbvie Inc. | Modulators of 5-HT receptors and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767659A (en) * | 1968-03-05 | 1973-10-23 | Colgate Palmolive Co | Derivatives of 3,4-dihydrobenzothieno(2,3-c)pyridine |
| DE2624967A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-23 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| FI762546A (hu) * | 1975-09-15 | 1977-03-16 | Sandoz Ag | |
| FR2334351A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2(2-(dialcoylamino)ethyl) indoles, leur procede de preparation et leur application |
| FR2400518A1 (fr) * | 1977-08-18 | 1979-03-16 | Parcor | Benzo(b)thieno(3,2-c) et (2,3-c)pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2414048A1 (fr) * | 1978-01-04 | 1979-08-03 | Parcor | Benzofuro (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3342632A1 (de) * | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
-
1985
- 1985-06-27 DE DE19853522959 patent/DE3522959A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-17 EP EP86108250A patent/EP0206225A3/de not_active Withdrawn
- 1986-06-24 AU AU59175/86A patent/AU592578B2/en not_active Ceased
- 1986-06-26 ZA ZA864770A patent/ZA864770B/xx unknown
- 1986-06-26 US US06/878,559 patent/US4740602A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-26 HU HU862685A patent/HU196786B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 ES ES8600027A patent/ES2000181A6/es not_active Expired
- 1986-06-27 JP JP61149898A patent/JPS624285A/ja active Pending
-
1988
- 1988-02-08 US US07/153,692 patent/US4824852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3522959A1 (de) | 1987-01-08 |
| US4824852A (en) | 1989-04-25 |
| JPS624285A (ja) | 1987-01-10 |
| HUT44780A (en) | 1988-04-28 |
| US4740602A (en) | 1988-04-26 |
| EP0206225A3 (de) | 1987-09-23 |
| ZA864770B (en) | 1987-02-25 |
| AU5917586A (en) | 1987-01-08 |
| ES2000181A6 (es) | 1988-01-01 |
| EP0206225A2 (de) | 1986-12-30 |
| AU592578B2 (en) | 1990-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| JP4485353B2 (ja) | 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体 | |
| HU196786B (en) | Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them | |
| CA2059708C (en) | Indole derivatives | |
| US6310068B1 (en) | Benzonitriles and benzofluorides | |
| US5242925A (en) | Piperazinylbenzodioxane derivatives | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| CA1072089A (en) | 1,1,1 triaryl alkylamines | |
| HU192243B (en) | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts | |
| HU180873B (en) | Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances | |
| JPH047745B2 (hu) | ||
| HU206340B (en) | Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US20040014972A1 (en) | Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents | |
| HU206207B (en) | Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3043842A (en) | Substituted acridans | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| JPS6136755B2 (hu) | ||
| JPS6351154B2 (hu) | ||
| HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| HU195652B (en) | Process for preparing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| Norton et al. | The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1 | |
| EA004040B1 (ru) | Линейные и циклические производные мочевины, способ их получения и их содержащие фармацевтические композиции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |