HU196385B - Process for producing nizatidine - Google Patents

Process for producing nizatidine Download PDF

Info

Publication number
HU196385B
HU196385B HU865269A HU526986A HU196385B HU 196385 B HU196385 B HU 196385B HU 865269 A HU865269 A HU 865269A HU 526986 A HU526986 A HU 526986A HU 196385 B HU196385 B HU 196385B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nizatidine
methyl
mixture
nitroethyleneamine
product
Prior art date
Application number
HU865269A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45033A (en
Inventor
Billy G Jackson
Bruce A Slomski
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT45033A publication Critical patent/HUT45033A/hu
Publication of HU196385B publication Critical patent/HU196385B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26Radicals substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28Radicals substituted by nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint reagáltatunk 4-[ (2-amino-etil )-Lio-metil J-N, N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal, vízben. A találmány szerinti eljárásban nem keletkezik inetántiol-melléktermék-gáz és így különösen előnyös nagyléptékű nizatidin előállítására, ahol a költségeket jobban figyelembe kell venni.
A találmány tárgya eljárás az (1) képletű nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint, ahol az általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-[(2-amino-etil)-tiometil)-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárást az 1-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénaniin és a 4-[ (2-amino-etil )—tio- metil ]-N,N-dimetil-2- tiazol-metilamin poláris oldószerben, mint például vízben, való elegyítésével, alkalmas reakcióedényben hajthatjuk végre. Előnyösen a tiazol-metilamint adagoljuk a nitro-etilénamin vizes szuszpenziójához.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen vizet alkalmazunk oldószerként. Az eljárásban alkalmazott víz mennyisége nem döntő befolyású, de előnyösen a kiindulási tiazol-metilamin és nitro-etilénamin szuszpendálásához szükségesnél több vizet nem alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban egy mólekvivalens tiazol-metilaminra vonatkoztatva körülbelül 1-2 mólekvivalens közötti mennyiségű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint alkalmazunk. Λ két kiindulási anyagot előnyösen körülbelül ekvimoiáris mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás, amennyiben azt körülbelül 10 °C - körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc - 24 órai időtartam alatt befejeződik, amennyiben a reakciót előnyösen körülbelül 15 °C - körülbelül 0 °C kőzöLti hőmérsékleten végezzzük, az körülbelül 30 perc alatt befejeződik.
Az általános képletben R jelentése előnyösen metilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított terméket a szokásos eljárásokkal izolálhatjuk. Jellemzően a reakcióelegyet alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például szokásosan alkalmazott oldószerekből történő kristályosítással, vagy szilárd hordozón, például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végrehajtott kromatografálás segítségével tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással a kívánt terméket nagy tisztaságban állíthatjuk elő és a további tisztítási eljárás nélkül felhasználható. A találmány szerinti eljárás ipari méretekben megvalósítva azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy nem keletkezik metántiol-melléktermék, amely közismerten rendkívül kellemetlen szagú anyag. Ennek a mellékterméknek elkerülése lehetővé teszi, hogy nem kell speciális berendezést alkalmazni az eljáráshoz, ami egyébként szükséges lenne, ha az említett gázhalmazállapotú melléktermék keletkezne.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakirodalomban leírt vegyületek, vagy a korábban a szakirodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók.
A tiazol-metilamint a 4 375 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Az l-alkoxi-N-metil-2-nitiO-etilénamint előnyösen trialkil-oxónium-tetrafluoroborát és N-metil-2-nitro-acetamid aprotikus oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Nizatidin előállítása
A. 1-Metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin
3,33 g (0,028 mól) N-metil-2-nitro-acetainid és 4,8 g (0,032 mól) trimetil-oxónium-tetrafluoroborát 100 ml diklórmetánban készült oldatát körülbelül 25 °C-on körülbelül 20 óráig keverjük. Az elegyhez 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,30 g l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint kapunk sárga szilárd anyagként.
Termelés 35,2%. A termék szerkezetét NMR spektroszkópia segítségével igazoljuk.
B. 5 ml vízben szuszpendált 0,66 g (0,005 mól) l-metoxi-N-metil-2-nitro-etilénaminhoz szobahőmérsékleten 1,17 g (0,005 mól) 4-[ (2-amino-etil)-tio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilamint adunk. Gyenge exoterm jellegű reakciót tapasztalunk és a komponensek feloldódnak. A reakcióelegyet 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet kétszer 10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, száraz magnéziumszulfálon megszorítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz etanolt adunk és az oldatot bepároljuk. A kapott olajos maradékot etanol és etilacetát elegyében oldjuk és az oldatot nizatidin-kristályokkal beoltjuk. Az oldatot lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. 1,31 g nizatidint kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a termék kismennyiségű szennyezést tartalmaz. A terméket etanolból átkristályositjuk és 0,5 g nizatidint kapunk, amely gyakorlatilag vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint szennyezéstől mentes. Termelés 39,3%.
2. példa
Nizatidin előállítása
8,48 g (0,035 mól) 95%-os tisztaságú 4-[ (2-amino-etil)-tio-metil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilamin 8,03 g (0,056 mól) 1-etoxi-N-metil-2-nitro-etilénamin és 200 ml viz elegyét keverés közben körülbelül 55 °C-ra melegítjük körülbelül 4 óráig. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével követjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 65 °C-ra emeljük és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 60 percig 75 °C-ra melegítjük. A reakcióle gy hez 1 g káliumkarbonátot adunk, majd 15 percig körülbelül 50 °C-ra melegítjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 88,8 mól% nizatidin van a reakcióelegyben. A reakció elegyet lehűtjük és 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 40 g nátriumkloridot '6 adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml, majd 50 ml diklórmetánnal extrahéljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáton inegszárítjuk. Az oldat térfogatét vákuumban
U> 100 ml-re csökkentjük és diklórmetános oldatot 100 ml etanollal elegyítjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml etilacetátban oldjuk és a kapott elegyet körülbelül 20 percig s2obahőmérsék*-θ létén keverjük. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és 50 ml friss etilacetáttal mossuk. Vákuumszáritás után 6,25 g nizatidint kapunk. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 95%. Termelés 53,9%.

Claims (2)

1. Eljárás az (1) képletű nizatidin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű l-alkoxi-N-metil-2-nitro-etilénamint, ahol az általános képletben 35 . >
R jelentese 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (3) képletű 4-((2-amino-etii,-tionietil]-N,N-dimetil-2-tiazol-metilaminnal reagáitatunk.
'ΙΦ
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az általános képletben R jelentése metilcsoport és a reakciót vizben hajtjuk végre.
HU865269A 1985-12-18 1986-12-17 Process for producing nizatidine HU196385B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81013685A 1985-12-18 1985-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45033A HUT45033A (en) 1988-05-30
HU196385B true HU196385B (en) 1988-11-28

Family

ID=25203102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865269A HU196385B (en) 1985-12-18 1986-12-17 Process for producing nizatidine

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0230127A1 (hu)
JP (1) JPS62155268A (hu)
KR (1) KR890002427B1 (hu)
CN (1) CN86108424A (hu)
AU (1) AU582932B2 (hu)
CA (1) CA1277325C (hu)
DK (1) DK605386A (hu)
FI (1) FI865117A (hu)
HU (1) HU196385B (hu)
IL (1) IL80961A0 (hu)
NZ (1) NZ218647A (hu)
PH (1) PH21924A (hu)
PT (1) PT83938B (hu)
ZA (1) ZA869438B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
KR100980612B1 (ko) * 2008-09-02 2010-09-07 한국항공우주연구원 유량조절밸브
CN101462969B (zh) * 2009-01-09 2012-04-25 福建深纳生物工程有限公司 1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法
CN102329282A (zh) * 2011-07-15 2012-01-25 海南灵康制药有限公司 一种尼扎替丁化合物及其制法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FI840474A (fi) * 1983-02-07 1984-08-08 Lilly Co Eli Foerbaettringar vid syntes av nizatidin samt foerbaettringar beroerande denna.

Also Published As

Publication number Publication date
FI865117A0 (fi) 1986-12-16
EP0230127A1 (en) 1987-07-29
HUT45033A (en) 1988-05-30
NZ218647A (en) 1989-02-24
IL80961A0 (en) 1987-03-31
FI865117A (fi) 1987-06-19
DK605386D0 (da) 1986-12-16
JPS62155268A (ja) 1987-07-10
PT83938B (pt) 1989-06-30
AU6660386A (en) 1987-06-25
AU582932B2 (en) 1989-04-13
PT83938A (en) 1987-01-01
CN86108424A (zh) 1987-08-05
DK605386A (da) 1987-06-19
ZA869438B (en) 1988-07-27
KR870006024A (ko) 1987-07-08
CA1277325C (en) 1990-12-04
KR890002427B1 (ko) 1989-07-03
PH21924A (en) 1988-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3421354B2 (ja) 結晶性セフジニルアミン塩
HU196385B (en) Process for producing nizatidine
CA1280426C (en) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide, its production and use
EP3807268B1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
HU182572B (en) Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives
JPH0737440B2 (ja) スルホニウム化合物の製造方法
KR920010926B1 (ko) 라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법
KR950008971B1 (ko) α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법
US4777260A (en) Synthesis of nizatidine intermediate
EP1426356B1 (en) Intermediate compounds for the preparation of mirtazapine and the production methods thereof
US5149857A (en) Process for production of sulfonium compounds
JPS6338355B2 (hu)
JPH10287657A (ja) 放射線増感剤の製造方法
EP0690848B1 (en) Piperazinylpyridinyl water clathrates
RU2227141C2 (ru) Способ получения соединения бензиламина
HU190527B (en) Process for preparing thiazole derivatives
JP2815438B2 (ja) 1,2―ビス(ニコチンアミド)プロパンの精製方法
HU189111B (en) Process for producing thiazol derivatives
KR970004047B1 (ko) 세펨 화합물의 신규한 제조방법
HU198949B (en) Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides
WO2022034427A1 (en) An improved process for the preparation of 4-oxoisotretinoin
JPH0987288A (ja) 1,3−ビス(3−アミノプロピル)−1,1,3,3−テトラオルガノジシロキサンの精製方法
KR100330718B1 (ko) 티민의 제조방법
KR810000454B1 (ko) 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee