CN101462969B - 1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法 - Google Patents
1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，涉及一种化合物。提供一种收率高，纯度高，适于工业规模生产的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法。将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体即为目标产物。不需要使用二氯甲烷剧毒溶剂，在生产操作安全及环保上具有优势。所用的原料价廉易得，单元操作少，不需经过萃取、干燥等步骤，提高生产人员操作安全，缩短单元操作生产周期，生产成本极大降低，从而适合于工业化生产。可将反应收率从35.2％提高到40％～65％，从而显著地降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，尤其是涉及一种消化性溃疡药物雷尼替丁的主要中间体之一1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法。
背景技术
1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯(1-methoxy-N-methyl-2-nitroethenamine)的分子结构式为：
1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯(记为化合物(I))是一种消化性溃疡药物雷尼替丁的主要中间体之一，它的生产直接影响到雷尼替丁的成本。欧洲专利230127 A1首次描述了合成化合物(I)的方法，其具体步骤如下：
首先加入N-甲基-2-硝基乙酰胺，以二氯甲烷为溶剂，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐，25℃下搅拌反应约20h，加入饱和碳酸钠溶液，静置分出有机物层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机物层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干得呈黄色固体的化合物(I)，收率为35.2％。该合成方法的缺点是：(a)反应过程需要在二氯甲烷溶剂中进行，其操作和排放对环境极不友好；(b)所用试剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐较为昂贵；(c)操作繁琐，反应时间较长，不适宜工业生产；(d)反应收率低，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，纯度高，适于工业规模生产的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法。
本发明的技术方案是以1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯和甲醇为原料，在催化剂作用下，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯。
本发明的合成路线为：
本发明的具体步骤为：
将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯(俗名为铡链三)，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为本发明所述的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯。
所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、金属钠、金属钾或三乙胺等。因为本发明所用溶剂为甲醇，所以也可用金属钠与甲醇反应制得。
按摩尔比，1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯∶甲醇∶催化剂可为1∶(15～25)∶(0.05～0.2)，1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯∶甲醇∶催化剂最好为1∶20∶0.15。
所述搅拌升温的温度最好为50～80℃，搅拌升温的时间最好为2～10h。
与现有的合成方法相比，本发明具有以下突出的优点：
1)不需要使用二氯甲烷剧毒溶剂，在生产操作安全及环保上具有优势。
2)所用的原料价廉易得，单元操作少，不需经过萃取、干燥等步骤，最大限度地降低劳动强度，提高生产人员操作安全，缩短单元操作生产周期，生产成本极大降低，从而适合于工业化生产。
3)可将反应收率从35.2％提高到40％～65％，从而显著地降低成本。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明。
实施例1
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中加入500ml的无水甲醇，搅拌下加入金属钠2.3g(0.1mol)，待金属钠溶解后，再加入149g(1mol)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至60℃，反应2～5h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯80.5g，收率为61％，纯度为98.5％。
实施例2
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中加入500ml的无水甲醇，搅拌下加入金属钾4g，待金属钠溶解后，再加入149g1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至60℃，反应2～5h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯。
实施例3
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的5000ml四颈圆底烧瓶中加入4500ml的无水甲醇，搅拌下加入甲醇钠56.7g(0.15mol)，待甲醇钠溶解后，再加入1043g(7mol)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至回流，反应2～5h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯600.5g，收率为65％。
实施例4
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入600ml的无水甲醇，搅拌下加入乙醇钠10.2g(0.15mol)，待乙醇钠溶解后，再加入149g(1mol)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌升温至回流，反应2～3h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯。
实施例5
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入800ml的无水甲醇，搅拌下加入三乙胺15.15g(0.15mol)，再加入149g(1mol)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌升温至回流，反应2～3h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯66g，收率为50％。
实施例6
在带磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计的1000ml三颈圆底烧瓶中，加入800ml的无水甲醇，搅拌下加入氢氧化钠(99％)6g(0.15mol)，搅拌至氢氧化钠溶解，再加入149g(1mol)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯搅，拌升温至回流，反应2h，减压蒸干甲醇，得黄色固体，直接加入1500ml无水乙醇加热升温至回流1h，冷却到室温以下，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤一次，得到浅黄色固体的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯。
Claims (5)
1.1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于其合成路线为：
所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、金属钠、金属钾或三乙胺。
2.1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于其具体步骤为：
将催化剂溶解在无水甲醇溶液中，再加入1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，搅拌升温至回流，减压蒸干甲醇，得呈黄色固体，经乙醇重结晶所得固体为1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯，所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、金属钠、金属钾或三乙胺。
3.如权利要求2所述的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于按摩尔比，1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯∶甲醇∶催化剂为1∶15～25∶0.05～0.2。
4.如权利要求3所述的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯∶甲醇∶催化剂为1∶20∶0.15。
5.如权利要求2所述的1-甲氨基-1-甲氧基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征在于所述搅拌升温的温度为50～80℃，搅拌升温的时间为2～10h。
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