HU196211B

HU196211B - Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient

Info

Publication number: HU196211B
Application number: HU873216A
Authority: HU
Inventors: Hideo Terayama; Jun Inoue
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1988-10-28
Also published as: DE3766028D1; KR880001666A; CN1019299B; EP0254167A1; ATE58141T1; KR950008316B1; EP0254167B1; GR3001065T3; HUT45062A; ES2031477T3; CA1311477C; JPS6322584A; US4820837A; CN87104927A; JPH0236596B2; SU1628858A3

Description

A találmány tárgya eljárás új fenoxazin-származckok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új fcnoxazin-származékok a szürkehályoggal kapcsolatban profilaktikus és terápiás hatásúak.

Az (I) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése 1 — 10 szénatomszámú alkilcsoport — új vegyületek, melyek eddig még nem szerepeltek az irodalomban. Minthogy a szövetekhez kitűnő affinitásúak, különösen könnyen áthatolnak a szaruhártyán, és kis koncentrációban szürkehályog elleni hatást mutatnak, ezek a vegyületek a szürkehályoggal szemben értékes profilaktikus és terápiás szerként alkalmazhatók.

A szürkehályog a szemlencsék clhomályosodásából eredő betegség, de kórfejlődése még nem teljesen tisztázott folyamat. Ebből következik, hogy e betegség profilaktikus és farmakoterápiás kezelése még nincs kellőképpen megalapozva. A szürkehályog kezelésére alkalmazott gyógyszerek közül jelenleg az l-hidroxi-5-oxo-5H-pirido [3,2-a] fenoxazin-3-karbonsavat és sóit tartják a leghatásosabbnak, ezeket széleskörűen és sikeresen alkalmazzák, főleg arra, hogy az öregkori szürkehályog kifejlődését kezdeti stádiumban leállítsák.

Azon elgondolás alapján, hogy c vegyületek hatásossága növelhető oly módon, hogy növeljük azt a sebességet, mellyel a vegyületek a szövetekhez eljutnak, szintetizáltunk egy sor olyan vegyületet, melyek szerkezetileg hasonlók a fent említett, ismert vegyületekhez, és végül sikerült előállítanunk olyan észter-származékokat, melyek a fenti célnak megfelelnek.

Tehát a találmány tárgya, eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése 1—10 szénatomszámú alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a —COÖM csoportban M jelentése hidrogénatom vagy fématom — észterezünk. A találmány további tárgya, eljárás szürkehályog elleni gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése 1—10 szénatomszámú alkilcsoport — tartalmaz.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R-cl jelölt csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1—10, előnyösen 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopcntil-, hcxil-, izohexil-, heptil-, 5-mctil-hcxilvagy oktilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek olyan új vegyületek, melyek eddig még nem szerepeltek az irodalomban. Minthogy ezek az észterek lopofilibbek a (II) általános képletű vegyületeknél, könnyebben jutnak el a különböző szövetekhez, különösen könnyen áthatolnak a szaruhártyán, és kis koncentrációban is kielégítő a szürkehályog elleni hatásuk. Ezen túlmenően az (I) általános képletű észterek ismételten is beadhatók.

Ha az (I) általános képletű vegyületeket klinikaiig, gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, akkor beadhatók parcntereálisan vagy orálisan, éspedig dózisformákban, például granulátum, kapszulák, injekciók stb. alakjában. Általában azonban célszerűbb a készítmény helyi alkalmazása szemcseppek vagy szem kenőcs formájában. Eze2 ket a gyógyszerkészítményeket az (I) általános képletű v.gyiilctekből az egyes dózisformák készítéséhez sítkásosan alkalmazott módszerekkel ál· líthatjuk cT .

Az (I) ál dános kcpletű vegyületekből alkalmazott dózis kilöriböző tényezőktől függ, mint például az észrer típusa, a dózisforma, a betegség súlyossága, továbbá a beteg életkora és testsúlya. Egy felnőtt, szürkehályogban szenvedő betegnek például napi dózisként beadhatunk kb. 0,1—500 mg-ot, előnyösen kb. 1—100 mg-ot egyszerre, vagy naponta néhány részre felosztva.

Helyi alkalmazás esetén az (I) általános képletű vegyalctct beadhatjuk 0,0001—1,0%-os, előnyösen 0,001—0,1%-os szembe juttatható oldat vagy szuszpenzió (szcmcsepp) alakjában. Az alkalmazandó dózis — napi 3—5-szörös ismétléssel — esetenként egy vagy néhány csepp. Szemkcnőcsként történő felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületből valamely szokásosan használt szemkcnócs-alapanyaggal, 0,0001—1%-os, előnyösen 0,1 —0,1%-os kenőcsöt készítünk, cs azt a betegség súlyosságától Függően naponta 1—4-szer alkalmazzuk. Ezek a gyógyszerkészítmények az (I) általános kcplctű vegyület mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, feltéve, hogy azoknak nincs a jelen találmány céljával ellentétes hatásuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése a fenti — egy (II) általános képletű vegyület — ahol — COOM csoport jelentése a fent’ — észterezésével állítjuk elő.

A (II) általános kcplctű vegyületet különböző módszerekkel állíthatjuk elő, például olyan eljárásokkal, melyeknek leírása a 34—2227 és a 26-7273 sz. vizsgált, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírásokban található.

A (II) általános képletű vegyület sói lehetnek alkálifém- (például nátrium- vagy kálium), alkáliföldfém- (például magnézium) vagy egyéb sók.

A (II) általános képletű vegyület észterezését különböző módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy a megfelelő alkoholt (ROH) és valamilyen savat (például sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav stb.) alkalmazunk, vagy úgy, hogy valamely bázis jelenlétében valamilyen alkil-halogcnidet, alkil-szulfonátot, alkil-szulfonát-észtert (mint például alkil-toluol-szulfonát, alkil-benzol-szulfonát, alkil-mctán-szulfonát stb.), dialkil-szulfátot vagy hasonló vegyületet alkalmazunk. Különösen előnyös észterezési módszer az, hogy valamely oldószerben, például dimetil-formamidban (DMF) valamely alkáli-karbonát (például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát) jelenlétében alkil-halogcnidet alkalmazunk.

Oldószerként előnyösen inért oldószereket (példát I dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, dimeröxi-ctánt, metanolt, etanolt, propanolt, izopropil-alkobolt, butanolt) használunk.

Ha. a (II; általános képletú vegyület szabad karbonsav, akkor az észté ezési reakciót bázis jele nlétében hajtjuk végre, ha pedig a (II) általános képletű vegyületnek vala mely sóját alkalmazzuk, akkor ez nem szükséges

Az észterezó reagens előnyösen valamely alk.ilhalogenid, melynek ’ulogénatomja lehet például klór-, bróm-vagy jr< atom.

196 211

Ezt a reakciót általában 20 és 150 °C, előnyösen 60 és 120°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű karbonsav 1 móljára számítva kb. 0,5—5 mól, előnyösen kb. 1—2 mól bázist és kb. 1—10 mól, előnyösen 2—6 mól észterező reagenst alkalmazunk.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak.

I. példa (1) általános képletű metil-észter előállítása

1,00 g l-hidroxi-5-oxo-5H-pirido [3,2-a] fenoxazin-3-karbonsav, 0,67 g finom eloszlású káliumkarbonát, 1,06 ml metil-jodid és 40 ml dimctil-formamid keverékét 80°C-os hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, majd 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az így kapott kristályos anyagot leszűrjük és leöblítjük. A leöblített kristályokat kloroformban oldjuk és az oldatot előbb vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel átmossuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk belőle. A maradékhoz etanolt adunk, a kristályokat leszűrjük, majd kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,78 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben): 267 °C.

NMR (CDClj) delta: 4,10 (3H, s), 6,66 (IH, s) 7,25-7,80 (4H, M), 7,97 (IH, s), 1364 (IH, s: változtatható): IR (Br) v: 1710,1645,1585 cm-¹. Elemanal ízis-eredmények:

Számított: H: 3,11; C: 63,35; N: 8,70%

Mért: H: 3,08; C: 63,22; N: 8,51%

2. példa (1) általános képletű etilészter előállítása

Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1,30 ml etil-jodidot használunk. 0,68 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában: Op.: (bomlás közben) 284 °C.

NMR (CDClj) delta: 1,46 (3H, t), 4,51 (2H, q), 6,63 (IH, s), 7,2-7,85 (4H, m), 7,94 (IH, s), 13,6 (LI,s: változtatható);

IR (Kbr) v: 1763,1655,1595 cm-¹.

Elemanal ízis-eredmények:

Számított: H: 3,57; C: 64,29; N: 8,33%

Mért: H: 3,49; C: 64,00; N 8,13%.

7,2-7,8 (4H, m), 7,94 (IH, s), 13,6 (H, s: változtaxható);

IR (KBr)v: 1765,1655,1593 cm-¹.

Elemanalízis-credmények:

Számított: H: 4,40; C: 65,93; N:7,69%

Mért: H: 4,39; C:65,73; N: 7,48%

4. példa (I) általános képletű izopropil-észter előállítása

Λ.ζ 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1.995 g izopropil-bromidot és 1,121 g kálium-karbonátot használunk. 0,81 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben) 283-286 °C.

NMR (CDClj) delta: 1,45 (6H, d), 5,2-5,5 (IH, m), 6,66 (IH, s), 7,26-7,79 (4H, m), 7,94 (ILI, s), 13,65 (IH,s);

IR(KBr)v; 1748,1645,1580 cm-'.

Elemanalízis-crcdmcnyck:

Számított: LI: 4,03; C: 65,14; N: 8,00%

Mért: H:4,08; C: 65,22; N: 8,01%

5. példa (I) általános képletű heptil-észter előállítása

Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2,905 g heptil-bromidot használunk. 0,68 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben) 277 —279 °C.

NMR (CDClj) delta: 0,75-1,00 (3H, m), 1,15—

1.60 (8H, m), 1,65-2,05 (2H, m), 4,43 (2H, t),

6.60 (IH, s), 7,20—7,80 (4H, m), 7,90 (IH, s),

13.60 (ILI, s);

IR (KBr) v: 1740,1635,1560 cm-¹.

Elemanalíziseredmények:

Számított: H: 5,46; C: 67,97; N: 6,89%

Mért: LI: 5,47; C: 68,01; N: 7,02%

6—8. példa (l) általános képletű metil-észter előállítása

Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett mctil-toluol-szulfonátot vagy dimetil-szulfátot használunk.

Az alábbiakban ismertetünk néhány példát készítmények előállítására.

3. példa (I) általános képletű budi-észter előállítása

Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1,50 ml butil-jodidot használunk. 0,99 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben) 295 °C.

NMR (CDClj) delta: 1,00(3H,t), 1,39-1,58(211, m), 1,77-1,91 (2H, q), 4,45 (2H, t), 6,63 (IH, s),

9. példa

Szemcseppentésre alkalmas oldat

A találmány szerinti eljárással előállított metilcszter 0,002 g bórsav 1,5 g bórax megfelelő mennyiség

Polysorbatc80 0,5 g mctil-p-hidroxi-bcnzoát 0,0026 g propil-p-hidroxi-benzoát 0,0014 g steril vízzel 100 rnl-ra feltöltve

196 211

1. A metil-p-hidroxi-benzoátot és a propil-p-hidroxi-benzoátot melegítés közben 80 ml steril vízben oldjuk, majd az oldatot lehűtjük.

2. Az 1. lépésben kapott oldathoz hozzáadjuk a bórsavat, a Polysorbatc 80-at és a metilésztcrt, majd a keveréket feloldjuk.

3. A 2. lépésben kapott oldat pH-ját megfelelő mennyiségű bórax hozzáadásával 6,0-re állítjuk be. Ezután az oldatot steril vízzel 100 ml-re feltöltjük, majd 0,22 pm-es szűrőn átszűrve sterilizáljuk.

4. A 3. lépésben kapott oldatot aszeptikusán betöltjük egy adagolő/tároló edénybe.

10. példa Szemkcnőcs

A találmány szerinti eljárással előállított etilészter 0,005 g folyékony paraffin lg fehér vazelin 100g-ra kiegészítő mennyiség

A fenti komponenseket a szokásos módon összekeverve szcmkcnőcsöt készítünk.

11. példa Szemkenőcs

A találmány szerinti eljárással előállított heptilcsztcr 0,005 g folyékony paraffin lg fehér vazcl in 100 g-ra kiegészítő mennyiség

A fenti komponenseket a szokásos módon összekeverve szemkenőcsöt készítünk.

12. példa

Szemcseppentésre alkalmas szuszpenzió

A találmány szerinti eljárással előállított butilészter 0,005 g nátrium-dihidrogén-foszfát 12H₂ O 0,5g nátrium-dihidrogcn-foszfát2H₂ O 0,05 g nátrium-klorid 0,85 g

Polysorbatc 80 0,2 g benzalkónium-klorid 0,01 g steril vízzel 100 ml-rc feltöltve

1. 80 ml steril vízhez hozzáadjuk a nátrium-dihidrogén-foszfát. 12 H₂O-t, a nátrium dihidrogénfoszfát. 2 H₂ O-t, a nátrium-kloridot, a Polysorbatc 80-at és a bcnzalkónium-kloridot, majd a keveréket feloldjuk. Ezután az oldatot 0,22 pm-es membránszűrőn átszűrve sterilizáljuk.

2. A butilésztert vízmentes körülmények között melegítve sterilizáljuk, majd achátmozsárban aszeptikusán elporítjuk.

3. A 2. lépésben kapott porított butilésztert hozzáadjuk az 1. lépésben kapott oldathoz, majd a keveréket homogenizáló keverővei vagy ultrahangos készülékkel szuszpenzióvá alakítjuk. Ezután a szuszpenziót steril vízzel 100 ml-rc feltöltjük.

4. A 3. lépésben kapott szuszpenziót aszeptikusán betöltjük egy adagoló/tároló edénybe.

13. példa Orális tabletta

A találmány szerinti eljárással előállított etilészter lO mg kristályos cellulóz 100 mg · hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 mg magnézium-sztearát 2 mg

A fenti komponenseket (melyek itt egy tablettára jutó mennyiségben szerepelnek) tablettákká sajtoljuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (í) általános képletű vegyiiletek — ahol R jelentése 1 — 10 szénatomszámú alkil csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a —COOM csoportban M jelentése hidrogénatom vagy fématom — észterezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez metil-jodidot, metil-toluol-szulfonátot vagy dimetil-szulfátot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R jelentése etilesoport, azzal jellemezve, hogy az csztcrczéshcz etil-jodidot alkalmazunk.

1. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R jelentése izopropilcsoport, azzal jellemezve, hegy az észterezéshez izopropil-bromidot alkalmazunk.
5. az J. igénypont szerinti eljárás olyan (I) ál alános képletű vegyület előállítására, melyben R jelentése butilcsoport, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez butil-jodidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melyben R jelentése hcptilcsoport, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez hcptil-bromidot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 és 150°C közötti, előnyösen 60 és 120°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterező reagensként valamely alkil-halogenidct, alkil-szulfonátot, alkil-szulfonát-észtert vagy diáikií-szulfátot alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad karbonsav 1 mólnyi mennyiségére számítva 0,5—5 mól bázist és 1 — 10 mól észterező reagenst alkalmazunk.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad karbonsav 1 mólnyi mennyiségére számítva 0,5—5 mól bázist cs 1—10 mól észterező reagenst alkalmazunk.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad karbonsav 1 mólnyi mennyiségére számítva 0,5—5 mól bázist és 1—10 mól észterezö reagenst alkalmazunk.
12. Eljárás sziirkchályog elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése 1—10 szénatomszámú alkilcsoport — a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segéda- ¹⁰nyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
13. A 12. igénypont szeri ti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (I) ált? ános képletű vegyükiet a gyógyszeriparban szolt sósán használt hordt zó és/vagy segédanyagokká összekeverve szem5 cscppentésre alkalmas oldattá '-agy szuszpenzióvá alakítunk.
14. A 12. igénypont szerinti e járás, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általán/.s képletű vegyületet a gyógyszeriparban szokásos in használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve szemkcnóccsé alakítunk.