CN1019299B

CN1019299B - 1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3，2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN1019299B
Application number: CN87104927A
Authority: CN
Inventors: 寺山日出男; 井上淳
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-15
Publication date: 1992-12-02
Also published as: DE3766028D1; KR880001666A; EP0254167A1; ATE58141T1; KR950008316B1; EP0254167B1; GR3001065T3; HUT45062A; ES2031477T3; CA1311477C; JPS6322584A; US4820837A; CN87104927A; JPH0236596B2; SU1628858A3; HU196211B

Abstract

通式I化合物的制备方法，其中R为具有1～10碳原子的烷基，此化合物是文献中从未报道过的新颖化合物。由于这类化合物具有特别高的角膜渗透性，对组织具有优良的亲合力，而且在低浓度时显示其抗白内障之活性，因而，这类化合物是有价值的，可用作预防和治疗白内障的药剂。

通式(I)

Description

本发明涉及一种具有预防和治疗白内障作用的新颖而有效的吩噁嗪衍生物，涉及生产这类化合物的方法及含所述吩噁嗪衍生物的抗白内障的组合物。

白内障是一种由于晶状体的浑浊化而引起的疾病，其发病机理迄今仍留待全面的解释。因而，目前还未形成一种预防和治疗这种病的药物疗法。在这种情况下，1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并〔3，2-a）吩噁嗪-3-羧酸及其盐被认可是迄今为止所有的白内障药物中最有效的，并被广泛使用，尤其是用作阻止早期的老年性白内障的发展的药剂，效果良好。

在此情况下，考虑到：若能提高化合物向组织转移的速度，或许可提高这些化合物的功效，本发明者合成了一系列结构上与上述已知化合物相关的化合物，最后成功地合成了满足上述目的的酯衍生物。本发明是在上述成就的基础上发展起来的。

本发明涉及

（1）通式（Ⅰ）的化合物

其中R为具有1至10碳原子的烷基;

（2）生产通式（Ⅰ）化合物的方法，

其中R为具有碳原子1至10的烷基，其特征在于酯化通式（Ⅱ）的化合物，

其中，COOM为游离的羧基，或是呈盐形式的羧基;

（3）一种包含通式（Ⅰ）化合物的抗白内障组合物

其中R为具有1至10碳原子的烷基。

参看式〔Ⅰ〕，烷基R为含1至10碳原子，较理想的是含1至8碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、5-甲己基、辛基等。

通式（Ⅰ）化合物为文献中未报道过的新颖化合物。这些酯比化合物（Ⅱ）更具亲液性，因而更易被转移到各种组织中，显示出较高的角膜渗透性，尤其是，低浓度的化合物即可发挥出充分的抗白内障活性。此外，本发明的酯（Ⅰ）可反复施用。

通式（Ⅰ）化合物用作临床药物时，可以以各种药剂形式，例如粒剂、片剂、胶囊剂、针剂等，经非肠道或口服给药。然而特别适宜以眼药水或眼药膏的形式来局部给药。在将化合物（Ⅰ）配制成任一种这类药物制剂时，可采用所规定的相应药剂形式的制药方法。

化合物〔Ⅰ〕的剂量大小取决于多种因素，例如：酯的种类、药剂形式、病情、病人年龄和体重等。例如，就患有白内障的成年病人的口服剂量来说，服用该化合物的日剂量为0.1至500mg，较理想的是1至100mg。可日服一次或分数次服用。

局部应用时，可以以眼用溶液或悬浮液（眼药水）的形式施用化合物〔Ⅰ〕。这类溶液约含0.0001%至1.0%，较理想的是含0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕;剂量大小为每次一至数滴，每天滴3至5次。用作眼软膏时，可将约0.0001%至1.0%，较理想的是0.001%至0.1%的化合物〔Ⅰ〕与普通用的眼药膏基质一起配制，并且可根据病情，用所制得的眼药膏每天上药1至4次。除了本发明的化合物〔Ⅰ〕外，还可将其他药用物质加到这类药物制剂中，除非这样做违背了本发明的目的。

可通过酯化通式〔Ⅱ〕化合物来制备通式〔Ⅰ〕化合物。

通式〔Ⅰ〕化合物

其中R的定义如前所述，

通式〔Ⅱ〕化合物

其中COOM的定义如前所述。

可通过多种方法，例如，可通过日本专利审定公告№.34-2227和№.36-7372中所述的方法制备通式〔Ⅱ〕化合物。

化合物〔Ⅱ〕的盐类包括相应的碱金属盐类（例如钠盐、钾盐）、碱土金属盐类（例如镁盐）和其他盐类。

可采用各种可能的方法来完成化合物〔Ⅱ〕的酯化。例如，可采用相应的醇（ROH）和酸（如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等）进行酯化;也可在有碱存在下，采用烷基卤、烷基磺酸盐、烷基磺酸酯（例如甲苯磺酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯等）、二烃基硫酸盐及其类似物等进行酯化。特别理想的酯化方法是：在诸如二甲基甲酰胺（DMF）的溶剂中，在碱性碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠等）的存在下，采用烷基卤进行酯化。

以使用惰性溶剂（例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇）作溶剂较为有利。

当化合物〔Ⅱ〕是游离的羧酸时，须在碱的存在下进行酯化反应，而当采用化合物〔Ⅱ〕的盐时，则无必要这样做。

较好的酯化剂是烷基卤，其中的卤素可以氯、溴、碘为例。

一般大约在20℃至150℃，最好大约在60℃至120℃时进行反应。相对于每摩尔游离化合物〔Ⅱ〕的碱量约为0.5至5摩尔，较好为1至2摩尔。相对于每摩尔游离化合物〔Ⅱ〕的酯化剂量大约为1至10摩尔，以2至6摩尔较好。

下面的实例将进一步说明本发明。

实例1

化合物〔Ⅰ〕甲酯的制备

将1.00g1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并〔3，2-a〕吩嗪-3-羧酸、0.67g细碎的碳酸钾、1.06ml甲基碘和40mlDMF在80℃时加热搅拌3小时。冷却后，将该反应混合物倒入冰水中，用2N盐酸酸化。经过滤，收集所形成的晶体，并且轻洗之。将经过轻洗的晶体溶解于氯仿中，依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该溶液。移取有机层，用硫酸镁干燥，接着蒸馏除去溶剂。将乙醇加到残余物，通过过滤回收晶体，由氯仿-乙醇再结晶，产生橙色的棱晶物，产率：0.78g;熔点：267℃（分解）;核磁共振（CDCl₃）δ：4.10（3H，s），6.66（1H，s），7.25-7.80（4H，m），7.97（1H，s），13.64（1H，s;可互换的），红外（KBr）ν：1710、1645、1585cm^-1。

元素分析：

理论计算值：H，3.11;C，63.35;N，8.70;

实际测得值：H，3.08;C，63.22;N，8.51

实例2

化合物〔Ⅰ〕乙酯的制备

重复例1的步骤，只是用1.30ml乙基碘代替甲基碘，产生橙色的棱晶物：产率：0.68g;熔点284℃（分解）;核磁共振（CDCl₃）δ：1.46（3H，t），4.51（2H，q），6.63（1H，s），7.2-7.85（4H，m），7.94（1H，s），13.6（H，s;可互换的）;红外（KBr）ν：1763、1655、1595cm^-1。

元素分析：

理论计算值：H，3.57;C，64.29，N，8.33;

实际测得值：H，3.49;C，64.00;N，8.13。

实例3

化合物〔Ⅰ〕丁酯的制备

重复例1的步骤，只是用1.50ml丁基碘代替甲基碘，得到橙色的棱晶物：产率：0.99g;熔点295℃（分解）;核磁共振（CDCl₃）δ：1.00（3H，t），1.39-1.58（2H，m），1.77-1.91（2H，q），4.45（2H，t），6.63（1H，s），7.2-7.8（4H，m），7.94（1H，s），13.6（H，s;可互换的），红外（KBr）ν：1795，1655，1593cm^-1。

元素分析：

理论计算值：H，4.40;C，65.93;N，7.69;

实际测得值：H，4.39;C，65.73;N，7.48。

实例4

化合物〔Ⅰ〕异丙酯的制备

重复例1的步骤，只是用1.99g异丙基溴取代甲基碘，以及采用了1.121g碳酸钾，得到橙色的棱晶物：产率：0.81g;熔点283℃～286℃（分解）;核磁共振（CDCl₃）δ：1.45（6H，d），5.2-5.5（1H，m），6.66（1H，s），7.26-7.79（4H，m），7.94（1H，s），13.65（1H，s）;红外（KBr）ν：1748、1645、1580cm^-1。

元素分析：

理论计算值：H，4.03;C，65.14;N，8.00;

实际测得值：H，4.08;C，65.22;N，8.01。

实例5

化合物〔Ⅰ〕庚酯的制备

用2.905g1-溴庚烷代替甲基碘，重复例1的步骤，得到橙色的棱晶物：产率：0.68g;熔点277～279℃（分解）;核磁共振（CDCl₃）δ：0.75-1.00（3H，m），1.15-1.60（8H，m），1.65-2.05（2H，m），4.43（2H，t），6.60（1H，s），7.20-7.80（4H，m），7.90（1H，s），13.60（1H，s）;红外（KBr）ν：1740、1635、1560cm^-1。

元素分析：

理论计算值：H，5.46;C，67.97;N，6.89;

实际测得值：H，5.47;C，68.01;N，7.02。

实例6～8

用磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯或磺酸二甲酯代替甲基碘，重复例1的步骤，得到化合物〔Ⅰ〕甲酯。

下面的药物制备实例进一步说明了本发明。

制备实例1

眼药水

本发明的甲酯 0.002g

硼酸 1.5g

四硼酸钠适量（q.s）

多乙氧基醚 0.5g

对羟基苯甲酸甲酯 0.0026g

对羟基苯甲酸丙酯 0.0014g

无菌纯水使总量为100ml

（2）加温下将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解于80ml无菌纯水，然后冷却该溶液。

（2）将硼酸、多乙氧基醚和甲酯加到由（1）得到的溶液中，并溶解该混合物。

（3）将硼酸加到（2）所得溶液，将混合物的pH值调整至6.0，然后加入无菌纯水，使全部量为100ml。过滤该混合物，通过一个0.22μm的膜滤器消毒灭菌。

（4）在无菌条件下，用（3）所得溶液填充眼药调剂容器。

制备实例2

眼药膏

本发明的乙酯 0.005g

石蜡油 1g

白凡士林使总量为100g

按常规方式混合上述组分，制备出眼药膏。

制备实例3

眼药膏

本发明的庚酯 0.005g

石蜡油 1g

白凡士林使总量为100g

按常规方式混合上述组分，制备出眼药膏。

制备实例4

眼用悬浮液

本发明的丁酯 0.005g

磷酸二氢钠·12H₂O 0.5g

磷酸二氢钠·2H₂O 0.05g

氯化钠 0.85g

多乙氧基醚 0.2g

氯苄烷铵 0.01g

无菌纯水使总量达100ml

（1）将磷酸二氢钠·12H₂O、磷酸二氢钠·2H₂O、氯化钠、多乙氧基醚和苄烷铵加到80ml的无菌纯水中，溶解该混合物。然后，使溶液通过0.22μm膜滤器过滤并消毒灭菌。

（2）在无水条件下，通过加热对丁酯进行消毒灭菌，然后，在无菌条件下用一玛瑙研缽，将其磨成粉状。

（3）将（2）所得磨成粉状的丁酯加到（1）所得溶液中，并且用一台均化混合器或一台超声波仪（ultrasonicicator），将混合物制成悬浮液。然后，将无菌纯水加到悬浮液，使总量为100ml。

（4）在无菌条件下用（3）所得悬浮液，填充眼药调剂容器。

制备实例5

口服片剂

本发明的乙酯 10mg

结晶纤维素 100mg

羟丙基甲基纤维素 20mg

硬脂酸镁 2mg

将上述组分（看作每片的量）压成片剂。

Claims

1、通式为

化合物的制备方法，式中的R为具1至4个碳原子的烷基，其特征在于酯化通式为

的化合物，式中的COOM是游离的羧酸，或是呈盐形式的羧基。

2、按权利要求1所述的方法，其中R为甲基。

3、按权利要求1所述的方法，其中R为乙基。

4、按权利要求1所述的方法，其中R为异丙基。

5、按权利要求1所述的方法，其中R为丁基。

6、按权利要求1-5中任意一项的方法，其反应温度为20℃至150℃，而优选的反应温度为60℃至120℃。

7、按权利要求1-5中任意一项的方法，其中，酯化剂为烷基卤、烷基磺酸盐、烷基磺酸酯或二烃基硫酸盐。

8、按权利要求6所述的方法，其中，酯化剂为烷基卤、烷基磺酸盐、烷基磺酸酯或二烃基硫酸盐。

9、按权利要求1-5中任意一项的方法，其中，相对于每摩尔游离型化合物的碱量为0.5至5摩尔，而相对于每摩尔游离型化合物的酯化剂量为1至10摩尔。

10、按权利要求6所述的方法，其中相对于每摩尔游离型化合物的碱量为0.5至5摩尔，而相对于每摩尔游离型化合物的酯化剂量为1至10摩尔。

11、按权利要求7所述的方法，其中相对于每摩尔游离型化合物的碱量为0.5至5摩尔，而相对于每摩尔游离型化合物的酯化剂量为1至10摩尔。

12、按权利要求8所述的方法，其中，相对于每摩尔游离型化合物的碱量为0.5至5摩尔，而相对于每摩尔游离型化合物的酯化剂量为1至10摩尔。