HU195840B - Process for producing new glycopeptide antibiotics - Google Patents

Process for producing new glycopeptide antibiotics Download PDF

Info

Publication number
HU195840B
HU195840B HU843930A HU393084A HU195840B HU 195840 B HU195840 B HU 195840B HU 843930 A HU843930 A HU 843930A HU 393084 A HU393084 A HU 393084A HU 195840 B HU195840 B HU 195840B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
mannose
pseudoaglycone
factors
actaplanin
Prior art date
Application number
HU843930A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35698A (en
Inventor
Manuel Debono
Robert M Molloy
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT35698A publication Critical patent/HUT35698A/hu
Publication of HU195840B publication Critical patent/HU195840B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G11/00—Antibiotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/19—Antibiotic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Λ találmány tárgya oljáróe új dezaminált glikopoptid-anlibiotikumok előállítására, valamint őzen származékok oxidatív dezaminálásaal történő előállítására. A fonti eljárással előállított vegyületekben a glikopeplid antibiotikumok aminocBoportját karbonilcaoportlal Helyettesítjük. Az új származékok megtartják az erre nz antibiotikum-csoportra jellemző Gram-pozitlv baktériumellenes aktivitásukat, és hasznos kiindulási anyagok lehetnek más, üj antibiotikumok előállításában. Az új származékok növelik a lápanyaghasznositás hatékonyságai és javítják a kérődzők tejtermeléséi.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított, oxidalívnn dezaminált antibiotikumok nz (1) általános képlettel jellemezhetők, ahol W jelentése a (2) általánoe képletű glikopeptid antibiotikum -NH-CO-(NIIi)CH-csoportjához kapcsolódó része.
A (2) általános képletű antibiotikumok a kővetkezők lehelnek: A35512, A, B, C, E ós H faktor, Λ35512Β pszeudoaglikon, az aktaplanin A, Bi, Dj, Bí, Cu, Ga·, Ca, Di, D2, Ei, G, K, I., Μ, N ós 0 faktor, aktaplanin pazeudonglikon, az Λ41030 A, B, C, D, E, F ós G faktor, Λ47934, risztocotin A és riszlocetin B pszeudoaglikon. Előnyösek a (3) általános képletű vegyületek, melyekben
W' jolcnlóse a (4) általános képletű glikopeplid antibiotikum -NH-CO-(NHa)CH-csoporljalioz kapcsolódó része.
A (4) általános képletű antibiotikumok a következők lehetnek: A35512, A, B, C, E ós 11 faktor, A35512B pszeudoaglikon. Λ 41030 Λ, 11, C, D, E, F ós G faktor, Λ47934, risztocotin A ór risztocotin Λ pszeudoaglikon.
Λ jelen találmány szerinti eljárással egy lópóebon szelektíven módosítani lehet ogy kémiailag összetett anyagot, például bizonyos glikopeplid antibiotikumokat. Ezt a módosítást ezidáig nem lehetett kémiai módszerekkel végrehajtani. A jelen találmány szerinti eljárással előállított glikopeptid-származékok megtartják az erre az antibiotikum-csoportra jellemző, Gram-pozitív baktériumokkal szembeni aktivitást, így értékesen bővítik az ebbe a csoportba tartozó antibiotikumok körét.
A találmány szerint előállított antibiotikumok felhasználhatók a lápanyaghasznoBÍtás hatásfokának növelésére, az állatok gyarapodásénak elősegítésére, valamint a laktációs periódusban levő kérődzők tejtermelésének növelésére, ezenkívül a (3) általános képletű hatóanyagok megfelelő hordozóval gyógyászati készítménnyé alakíthatók.
Folyamatos az igény új antibiotikumok iránt. Az emberi betegségek kezelésében használható antibiotikumok mellett az állatgyógyászatban is szükség van új, jobb antibiotikumokra. Megnövelt hatásosság, kiterjedtebb baklériumgátlási spektrum, megnövelt in vivő hatékonyság, volaminl javított gyógyászati tulajdonságok (például jobb felszívódás szájon át, magasabb vér- vagy ezövel-koncentráció, hosszabb lebomlási idő a szervezetben, a kiválasztás előnyösebb módja vngy sebessége, a motnbolizmus előnyösebb módja vagy sebessége), néhány, a javított tulajdonságú antibiotikumokkal szembeni elvárásokból.
Λ találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt antibiotikumok mind a glikopeptid antibiotikumok csoportjának tagjai. Az A35512 antibiotikum Λ, B, C, E és 11 faktorait Kari H. Michel ób Calvin E. Iliggons írjak le a 4,122,168 számú amerikai szabadalmi leirásbun, az Λ35512Β pszeudo (Y) aglikont Menuol Debono Írja le a 4,029,769 számú amerikai szabadalmi leírásban. Ezt a vegyületet Λ35512Β aglikonriak Írják le, de valójában A35612B Y ágiikon lesz a neve, mert megmarad rajta az amino-cukor. Az aktaplanin {Λ-4696 antibiotikum) Λ faktorát Ilnniill és munkatársai ismertetik a 4,115,552 számú amerikai szabadalmi leírásban. Az aktaplanin Bt, B2, Bí, Ci«, Cí és Et faktorokat Debono és munkatársai Írják le a 4,332,406 számú amerikai szabadalmi leírásban. Az aktaplanin pszoudonglikont Debono ismerteti a 4,029,769 számú amerikai szabadalmi leírásban. Az aklaplanin G faktort az 5507 számú éurópaí szabadalmi leírásban leírt módon, az ATCC 31681 törzs tenyésztésével állíthatjuk elő, az aktaplanin C2», Di, D2, K, L, Μ, N és 0 faktorokat a közölt, 84302779.8 számú nyilvánosságrahczatali iratban közölt eljárás szerint állíthatjuk elő.
Az Λ41030 Λ, B, C, D, E, F és G faktorokat és az A47394 jelű anyagot a 100605 számú szabadalmi leírásban közölt módszerrel, Slreplomyces Virginiáé NRRL 12525 vagy Streptomyces Virginiáé NRRL 15156 jelű törzs tenyésztésével állítjuk elő. A riszlocetin Λ előállítását Philip és munkatársai Írják le, a 2 990 329 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Λ riszlocetin Y ágiikon! Williams és munkatársai [J. C. S. Chem. Comm., 906-908 (1979) (lásd főleg n 907. oldalon) ! állal leírt módszerrel állítjuk elő.
Λζ Λ 35512B anyag ós Y aglikonjának szerkezetéi az (I) általános képlet írja le.
A35512B Λ35512Β Y Ágiikon
R 3-epi-L-vankózaminil 3-epi-L-vankózamiuil
Rí ramnozil-glükozil II
IÍ2 fukozil It
Hs mannozil II
Eszerint a találmány szerinti új, A35512B származékok szerkezetét a (II) általános képlet Írja le.
Csoport. A 35512B dezaminált-tér mák A 3551211 V Ágiikon dezaminált-tér mák
R 3-epi-b-varkózaminil 3-epi-b-vankózaminil
Rí ramnozil-glúkozil H
Rz fukozil 11
Ib mannozil H
Az Λ35512 további, A, C, E és H faktorait 0 0
nem silierülL teljpsen jellemezni, de mindegyik tartalmaz Nil egységet, így hasonló- fi (I fog reagálni, és a mogfeleló -NlI-C-C-osopor-
képpen _ c - o tot tartalmazó dezamino-lermóket kapjuk.
' 1 ” 11 - C - NIÍ2 A riBztocetin A és pszeudoaglikonjánnk szerkezetét a (III) általános képlet mutatja
Csoport Risztooetin A Risztooetin Λ
V ágiikon riszlózaminil riszlózaminil líi O-p-D-nrabinopiranozil- 11
-(l->2)-0-«c-D-mannopirnnozil- (l->2) -0-«-l.-rD mnopiranozil-(I-»6)-0-/)~D-giükopiranoziI
Γ?2 mannozil II
Ezért a jelen találmány szerinti dezaminált risztocetin A származékokat η (IV) áltulános képlet mulatja:
Csoport Riszlocelin dozamino-lermók (IVn) Risztocetin pszeudciaglikon dezamino-tormék (IVb)
R riszlózaminil riszlózaminil
Rí 0-D-D-arabinopiranozil-(l 2)-0-cc-D-mannopiranozil-(l 2)0-oc-L-ranmopiranozil-{l 6)0-/>-D-glükopiranozE H
Rj mannozil II
395840
Az Λ47934 vegyület szerkezetét az (V) képlet mutatja. Λ jelen találmány ezerinti új dczamináll A47394 származék szerkezetéi a (VI) képlet mutatja.
Λζ Λ41Ο3Ο Λ, B, C, D, E és E faktorok szerkezetét a (Vii) általános képlet szemlélteti.
Λ41Ο3Ο faktor X Y z
Λ Cl Cl II
B Cl II H
0 Cl Cl gálák tozil
D It Cl H
E H H 11
F C! Cl gálák tozil-galaktozil
G’ Cl Cl gálák tozllgalaktozil
Ennek megfelelően, a jelen találmány szőriül! új dczamináll Λ4Ι030 származékok szerkezetét a (VIII) általános képlet mutatja.
ϋ
A4103G dezaminái .-termék XV Z ’ ' '
A Cl Cl H
B Cl 11 11
C Cl Cl gálák tozil
Da II Cl 11
E H 11 11
P Cl Cl galaktozil- -galnktozil
G’ Cl Cl gálák tozil-
-guluktozil ’ = I.ásd a (VII) általános képletnél letL megjegyzést.
a = A D és G faktorok két egyforma, a pepiid maghoz meghatározatlan helyen kapcsolódó n-butil-csoportot tartalmaznak.
- O 0 - ..
A találmány szerinti eljárásban használt aktnplanin faktorok és a pszeudoaglikonok szerkezetét a (IX) általános képlet szemlélteti.
Aktnplanin Rí Lz Ra
A mannozil-glükozil mannozil mannozil
Bi · ramnozil-glükozil mnnnozil mannozil
Bi glükozil uhuihoz il mannozil
Bn mannozil-glükozil manno7.il II
Ci, rum nozil-glükozil mannozil 11
Cj, II mannozil mannozil
Ca glükozil 11 mannozil
Ol ti munnozil 11
I>2 11 H mannozil
G glükozil mannozil II
K mannozil-glükozil H mannozil
1, ramnozil-glükozil H mannozil
M mannozil-glükozil H II
N ramnozil-glükozil 11 II
0 glükozil II II
V ágiikon íl II íl
Ezárt a jelen találmány szerinti eljárással előállított, dezamiriált aktnplanin-szárniuzékok szerkezetét a (X) általános képlet mutatja.
Λ (IX) általános képletben R jelentése L-riszlózniiiinil-csoport.
Aklaplnnin
MnOi
Termék Rí Rj Rj
A mannuzil-g] ü kozil mannozil mannozil
Bi ram nozil-glű kozil mannozil mannozil
.Bi glükozil mannozil mannozil
Bj mannozil-glükozil mannozil 11
Ci, ramnozil-glü kozil mannozil H
Ca, H mannozil mannozil
Cj glükozil H mannozil
Di H mannozil H
Di 11 II mannozil
G glükozil mannozil H
K mannozil-glükozil II mannozil
1. ramnozil-glükozil II mannozil
M mannozil-glükozil H 11
N ramnozil-glükozil II 1!
O glükozil II II
V ágiikon 11 H II
Λ (X) általános képlolben R jolenlése L-risztózwminil-cBoport.
Λ jelen találmány szerinti eljárásban n (2) általános képletű glikopeplid antibiotikumot megfelelő mennyiségű mangón-dioxid oxidálószerrel kezeljük, hogy az antibiotikum
O k
-NlI-C-CHNlli- részét dezainináljuk. A találmány szerinti eljáráshoz megfelelőek a poláros aprotikus oldószerek. A reakció hőmérséklete nem kritikus, de általában szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő számos faktortól függ, például a kiindulási antibiotikumtól és a reakció hőmérsékletétől. Λ reakcióidő meghatározásához a reakciót kényelmesen követhetjük vókonyróteg-kromatográfiával. A reakció termékét a szakterületen ismert módszerekkel tisztíthatjuk és kinyerhetjük.
A jelen találmány Bzerinti üj vegyületek, azaz a (3), (II), (IV), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek, ahol
W', R, Rí, Rí, Rs, X és Y, valamint Z a fenti, sókat is képezhetnek, különösen savaddíciós sókat. (Ezek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyút). Ezek a sók is használhatók antibiotikumként, más szempontból pedig hasznos közbenső termékek, például a származékok elválasztásában és tisztításában. A gyógyászatilag elfogadható sók különösen előnyösek.
A jellemző, megfelelő eók közé tartoznak a standard reakciókban, mind szerves, mind szervetlen savakkal képződő sók, például n kénsavval, sósavval, foszforsavval, ecetsavvnl, borostyánkősavval, citromsavval, tejsavval, maletnsavval, fumársavval, palmilinsavval, kólsavval, painoinuavvul, mucinsavval, D-glulaminsavval, d-kámforsavval, glutársavval, glikolsavval, ftálsavvnl, borkősavval, hangyasavval, laurilsavval, eztearinsavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, szorbinsavval, pikrinsavval, benzoesavval, fahéjsavval, és hasonló sókkal képződő sók.
A jelen találmány szerinti módszerrel előállított származékok gátolják a palogén baktériumok, különösen n Gram-pozitlv baktériumok növekedését. Azokat a minimális gátló koncentrációkat (MIC-ek), melyeknél a jellemző vegyületek gátolják bizonyos baktériumok növekedéséi, az I. táblázatban mutatjuk be. Az I. táblázatban szereplő MIC értékeket standard agar-higításos módszerekkel határozzuk meg.
-511
1. Táblázat
Λζ (ί) általános képletű származékok* antibiotikus aktivitása
Teszl-organizmus Toszt-vegyület1'
A35512 A4696B A4G96G Α41Ο3ΟΛ Λ41030Β
dezaminált dezaminált dezaminált dezaminált dezaminált
termék termék termék termék termék
Slaphylococcus aureus XI.l 4 4 1 0.06 0.125
V41c 8 4 1 0.125 0.125
X400” 8 8 2 0.25 0.25
S13E 4 4 1 0.125 0.125
Slaphylococcus epidormidie EPI1 8 . 1θ 1 0.125 0.06
EPI2 8 8 0.5 - 0.25
Stroplococcus pyogenes C203 2 0.5 0.25 0.25 0.5
pneumoniae 2 1 0.25 0.25 0.25
Park I
Group D X66 16 4 1 1 1
9960 4 16 0.5 1 2
llaemophihis influenzáé C.L.* 128 -g - 8 8
76' 128 4 8
’MIC mcg/ml-ban ’Ampícillin· törzs -érzékeny
’vogy ület-sorszáin = példa-szám
Tenicilliri-rezisztens törzs Άιηρίοίΐΐϊη- törzs -rezisztens
'’Mol.hicillin-rezisztons törzs
«Nincs vizsgálva
A jelen találmány szerinti módszerrel előállított származékok in vivő antiinikrobiális aktivitást mulatnak, laboratóriumi állatokban kísérletesen előállított fertőzésekkel szemben. Ho a vizsgált vegyületből két dózist adunk kísérletesen fertőzött egereknek, a megfigyelt aktivitást EDso értékben mérjük [a vizsgált, állatok 50%-nak megvédésére hatásos dózis mg/kg-ban lásd Warren Wick et al., J. BacLoi-ioi., 81, 233-235 (1961)]. A jellemző vegyűleteknél megfigyelt EDso értékeket a Π. táblázatbun mutatjuk be.
II. Táblázat
Λζ (1) általános képletű vegyületek EDso értékei egerek kísérletes fertőzésénél
Érték’
Vizsgált Staphyio- Őtropto- • Slrepto-
vegyület COCCUH CJCCUK coccue
aureus íyogenes pneumoniae
Λ35512Β
dezaminált termék 3.15 3.54 2.18
A4696A dezaminált termék 1.59 1.09 0.84
-613
Λζ (l) általános képletű vegyületek EDso értékei egerek kísérletes fertőzésénél
Érték’
Vizsgált vegyület SLaphylo- coccus aureus‘ Strepto- coccus pyogenes SLrepLo- coccus pneumoniae
A4696G dczamiiiált lennék 0.75 0.88 0.625
Λ4Ι030Λ dezaininált termék 0.62 7.49 6.4
Λ41030Β dezaminált termék 0.19 10. 7.94
ΟΛ
Λ találmány szerint előállított vegyületek tehát használhatók bakteriális fertőzések leküzdésére. Λζ ilyen kezelések végrehajtásánál, például a (3) általános képletű vegyüld. hatásos mennyiségét adjuk parenterálisan vagy orálisan, fertőzött vagy érzékeny melegvérű állatoknak. Λ vegyületet adagolhatjuk még hófúvással, például gyógyszer-formájú por nlakjában befújva a port ubban a zárt térbo, vagy szobába, ahol az állatokat vagy csirkéket tartják. Az állatok vagy csirkék holélogzik a levegőben lévő port, a por ezenkívül a szemeken keresztül is bekerül a testbe (intraokuláris injekciónak nevezett eljárás.) 35
Λ fertőzéssel szemben hatásos dózis változik a fertőzés súlyosságával, valamint az állat korával, súlyával és állapotával. A parenterólisan védelmet nyújtó toljes dózis körülbelül 0,1-100 mg/kg között van, előnyösen ,jq 0,5-50 ing/kg között változik. Orális adagolás esetén a dózis általában 1-300 mg/kg tartományban van, előnyösen 1-100 mg/kg közölt változik. Mogfolelő dózis-rendek állítható* össze. 45
Λ találmány szerint előállított vegyületekböl bakteriális fertőzések gátlására használható készítmények állíthatók elő. Ezek a készítmények a (3) általános képletű vegyülolft tartalmazzák mcgfolnlő hordozóval. Paronteró- 50 lis vagy orális adagolás céljára a gyógyszerészeiben ismert módszerekkel állíthatunk elő készítményeket.
Λζ ezeket a vegyületeket tartalmazó hatásos, injektálható készítmények lehetnek 55 szuszpenzió vagy oldat formában. A megfelelő készítmények előállításánál ismert, hogy a snv-nddíciós sók víz-oldhatósága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonlóképpen, a bázisok jobban oldódnak híg ss- 60 vakban vagy savas oldatokban, mint somlegei» vagy lúgos oldatokban.
Oldat formában a vegyületet fiziológiásán elfogadható hordozóban oldjuk. Az ilyen hordozók lehetnek mogfolelő oldószorek, konzol- 65 valószerek, például benzil-alkohol ha szükséges, és pufferek. A használható oldószer lehet például víz ós vizes alkoholok, glikolok és karbonát-észterek, úgymint a dietil-karbonát. Az ilyen vizes oldatok általában 50 térfogat-százaléknál több szerves oldószert nem tartalmaznak.
Az injektálható szuszpenziós készítményekhez hordozóként folyékony szuszpendáló közeg kell, adjuvánssal vagy anélkül. A szuszpendáló közeg lehet például vizes polivinil pirrolidon, semleges olajok, úgymint növényi olajok, nagyon tiszta ásványi olajok vagy vizes karboximetil cellulóz.
Megfelelő fiziológiásán elfogadható adjuvánsok szükségesek ahhoz, hogy a szuszpenziós készítményekben a vegyületet szuszpenzióban tartsák. Az adjuvánsok választhatók a viszkozitás-növelő anyagok közül, úgymint karboximelílcellulóz, polivinílpirrolidon, zselatin és alginátok közül. Számos felületaktív anyag szintén hasznos szuszpendáló anyag. A lecitin, alkilfenol-, polietilén-oxid adduktumok, naftalin-szulfonátok, alkil-bcnzolszulfonátok és a polioxietilón-szorbitán-észterek hasznos szuszpendáló szerek.
Számos, a folyékony szuszpendáló közeg hidrofilitásál, sűrűségét és felületi feszültségét befolyásoló anyag segítheti egyes esetekben injektálható szuBzpenziók készítését. Például n szilikon antiformak, a szorbitol és a cukrok hasznos szuszpendáló szerek lehetnek. Mint már említettük, az előállított vegyületek láphasznosltas hatékonyságának növelésére, valamint a növekedési sebesség felgyorsítására is alkalmazhatók óllatoknól, például csirkéknél, sertéseknél, birkáknál ós szarvasmarháknál, és a tejtermelés fokozására kérődzőknél.
Λ táp-hasznosítás hatékonyságának növelésénél és a növekedés gyorsításánál a 3 képletű vegyületet adagoljuk orálisan megfelelő tápban, körülbelül 2-200 gramm/tonna őssz-tapmennyiségben. Kérődzők tejtermelésének növelésénél napi 0,1 - 10 mg/kg testsúly (vagy
-715 körülbelül 100-1600 mg/kérödző/nap) adagolása javasolt.
A vegyületek beadására gyakran a legcélszerűbb módszer a táplálékba vagy ivóvízbe való keverés. Különbőzé tápok, ideért- ® ve a közönséges száraz tápokat, folyékony tápokat ós granulált tápokat, használhatók.
A gyógyszerek állati tápokban való formulázásárn jól ismertek a módszerek. Előnyös módszer, ha koncentrált hatóariyag-prcmixcl készítünk, és ezt használjuk gyógyszeres táp készítésére. Egy tipikus premix 2-400 gramm hatóanyagot tartalmaz kilogrammonként. A premixok lehetnek folyékony vagy szilárd készítmények.
Λζ állati- vugy CBirke-táp végső elkészítése a beadandó hatóanyag mennyiségétől függ. A lápok formulázásának, keverésének és granulálásinak általános módszerei használhatók a .7 képletű vegyületet tartalmazó tápok elkészítésénél.
Λ jelen találmány jobb jellemzésére a kővetkező példákat adjuk meg.
1. példa
Az Λ3551211 dezaminóll termek előállítása
2,0 g (0,989 mól) A35512B-HCl-t oldunk 160 ml DMF-bcri szobahőmérsékleten 8 g (4 ekvivalens) finoman porított mangán-dioxidot adunk hozzá. A kapott fekete szuszpenziót szobahőmérsékleten 84 órán át keverjük, Hyflo Super-Cel rétegen kétszer átszűrve közel színtelen ezürlotet kapunk. Λ szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva krémszínű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt kétezer eldórzsőljük 100-100 ml dietiléterrel, majd csökkentett nyomóson bepárolva 1,93 üveges habot kapunk. Ezt az anyagot reverz-fázisú C-18 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, Wators I’rep-500 készülékkel. 0,1% píridinium/acetátot tartalmazó, 1:4-től 1:1-ig változó metanol-víz lineáris gradienst használunk az elúcióhoz.
40-250 ml-es frakciókat szedünk, melyeket szilikagél vókonyrótog-kromatográfiával ellenőrzünk. (Merck S.G. lemezek), kloro- gQ form’.metanokammónium-hidroxid (2:3:1) oldószerrendszerben. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilezve 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk (32,5%-os kilermolós). A termék UV-spekt- 55 ruma az 1. ábrán látható.
Aktaplanin Λ faktor doznminált termék, UV-spektrumót lásd: 2. ábra.
Aktaplanin G faktor dozamináll termék. UV-spektrumát lásd: 3. ábra.
4klaplanin pszeudoaglikon dezaminált termék.
Λ41030 A faktor dezaminált termék, UVspoHrumát lásd: 4. ábra.
/741030 B faktor dczuminólt termék, UVspektruméi lásd: 5. ábra.
A 47394 dezaminált termék [(VI) képletű vegyüld].
8-16. példa
Az 1. példában ismertetett általános eljárásáéi a következő mangán-dioxid oxidációs termékeket állíthatjuk elő: Aktaplanin Bi, B2, Bj, Cia, Cj és Di faktorok dezaminált termékei, risztocetin Λ dezaminált termék, risztocotin Λ pszoudoaglikon dezaminált termék,
A35512B psz.eudoaglikon dezaminált termék, JV-spektrumat lásd: 6. ábra.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű dozaminált glikopeptid-nntibiotikuniok előállítására, melyben
    W jelentése a (2) általános képletű A35512
    A, B, C, E és U faktorok, A35512B pszeudoaglikon, aktaplanin A, 13i, Bj, Bj, Cia, C2a, Cj, Di, D2, Ei, G, K, L, Μ, N és 0 faktorok, aktaplanin pszeudoEglikon, A41030 A, B, C, D, E, F és G faktorok, Λ47934 risztocetin Λ ós risztocetin Λ pszeudoaglikon antibiotikumok NH-CO-(NHz)CH-csoportjához kapcsolódó része, azzel jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű antibiotikumot - ahol W jelentése a fenti poláros, aprotikus oldószerben mangán-dioxiddal dezaminálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) általános képletű antibiotikumként Λ35512Β faktort, Λ35512Β pszeudoaglikont, aktaplanin A és G faktort és A41030B faktort használunk.
    2-7. példa
    Az 1. példában ismertetett általános eljárással a következő mangán-dioxid oxidációs termékeket állítjuk elő:
    9 rajz
HU843930A 1983-10-21 1984-10-19 Process for producing new glycopeptide antibiotics HU195840B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/544,339 US4504467A (en) 1983-10-21 1983-10-21 Glycopeptide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35698A HUT35698A (en) 1985-07-29
HU195840B true HU195840B (en) 1988-07-28

Family

ID=24171778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843930A HU195840B (en) 1983-10-21 1984-10-19 Process for producing new glycopeptide antibiotics

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4504467A (hu)
EP (1) EP0145180B1 (hu)
JP (1) JPS60172998A (hu)
KR (1) KR860001290B1 (hu)
CA (1) CA1250700A (hu)
DE (1) DE3466397D1 (hu)
DK (1) DK501484A (hu)
GB (1) GB2148306B (hu)
GR (1) GR80688B (hu)
HU (1) HU195840B (hu)
IL (1) IL73247A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8624806D0 (en) * 1986-10-16 1986-11-19 Pfizer Ltd Glycopeptide antibiotic
DE3842010A1 (de) * 1988-12-14 1990-06-21 Hoechst Ag Kompetitive gonadoliberin-antagonisten
DK0409045T3 (da) * 1989-07-18 1997-12-22 Biosearch Italia Spa Pentapeptidantibiotika afledt fra dalbaheptider.
ES2224173T3 (es) * 1995-07-05 2005-03-01 Aventis Bulk S.P.A. Purificacion de antibioticos dalbaheptidos por enfoque isoelectrico.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990329A (en) * 1957-02-11 1961-06-27 Abbott Lab Preparation of ristocetin a salts
US3928571A (en) * 1972-12-15 1975-12-23 Lilly Co Eli Ruminant feed utilization improvement
US4115552A (en) * 1976-04-19 1978-09-19 Eli Lilly And Company Factor A and B of antibiotic A-4696
US4083964A (en) * 1976-05-24 1978-04-11 Eli Lilly And Company Antibiotic A-35512 for increasing feed utilization efficiency in an animal
US4029769A (en) * 1976-05-24 1977-06-14 Eli Lilly And Company Antibiotic A-35512B aglycone
US4322343A (en) * 1980-12-18 1982-03-30 Eli Lilly And Company Pseudo-aglycone of actaplanin
US4322406A (en) * 1980-12-18 1982-03-30 Eli Lilly And Company Antibiotic A-4696 factors B1, B2, B3, C1a, C3 and E1

Also Published As

Publication number Publication date
HUT35698A (en) 1985-07-29
EP0145180B1 (en) 1987-09-23
IL73247A (en) 1988-06-30
US4504467A (en) 1985-03-12
EP0145180A3 (en) 1985-07-10
EP0145180A2 (en) 1985-06-19
GB2148306A (en) 1985-05-30
IL73247A0 (en) 1985-01-31
KR860001290B1 (ko) 1986-09-10
DK501484D0 (da) 1984-10-19
CA1250700A (en) 1989-02-28
DK501484A (da) 1985-04-22
DE3466397D1 (en) 1987-10-29
GB2148306B (en) 1987-07-08
KR850003410A (ko) 1985-06-17
JPS60172998A (ja) 1985-09-06
GR80688B (en) 1985-02-18
GB8426212D0 (en) 1984-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2053240C1 (ru) Производные гликопептидов или их фармацевтически приемлемые соли
DE69908819T2 (de) Glycopeptid-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten
EP2222309B1 (en) Antibiotic macrocycle compounds and methods of manufacture and use thereof
KR100919725B1 (ko) 가금의 질병 및 감염 치료 및 예방용 조성물
US4497802A (en) N-Acyl glycopeptide derivatives
HU194317B (en) Process for production of a 40926 antibioticum-complex and its clean components, pa, pb,a,b and b under o factor and medical compounds containing thereof
EP0881229B1 (en) Alkylated antibiotic hexapeptides
US20030224975A1 (en) Glycopeptide antibacterial compounds, compositions containing same and methods of using same
HU195840B (en) Process for producing new glycopeptide antibiotics
EP0273727A2 (en) Glycosylated glycopeptides
JP3122248B2 (ja) 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ２ａ
JP2535544B2 (ja) 抗生物質ＬＬ−Ｅ１９０２０αおよびβ
DE69818144T2 (de) Derivate des Antibiotikums A82846B (Chloroorienticin A)
KR930008098B1 (ko) 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체
EP0881230A2 (en) Urea and thiourea derivatives of antibiotic glycopeptides
JPH089625B2 (ja) テイコプラニン誘導体
EP0369503B1 (en) Method for the control of pneumocystis carinii
DE60305741T2 (de) Neue halbsynthetische macrolidantibiotika der azalidreihe
DE69117304T2 (de) 38-decarboxy-38-hydroxymethylderivate von teicoplaninantibiotika, und verfahren zu deren herstellung
HU193905B (en) Process for preparing glycopeptide antibiotics by means of bioconversion
CS248021B2 (en) Agent for encreasing the utilization of fodder with ruminants
EP0299707A2 (en) Glycopeptide antibiotics
JPS63225392A (ja) リンコマイシンとクリンダマイシンの類似体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee