HU195810B - Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU195810B HU195810B HU854756A HU475685A HU195810B HU 195810 B HU195810 B HU 195810B HU 854756 A HU854756 A HU 854756A HU 475685 A HU475685 A HU 475685A HU 195810 B HU195810 B HU 195810B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 8oc-(acil-amino)-ergolin-származékok, savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről a találmány az (I) általános képletű új vegyületek előállítására vonatkozik, ahol az (I) képletben
Rl jelentése hidrogénatom;
Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport;
R3 jelenetése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
Rí jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, adamantil- vagy fenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rz jelentése hidrogénatom, akkor mind R3, mind R4 jelentése metilcsoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek a 8oc-(acil-amino)-ergolin-származékok új csoportját képviselik, és különösen érdekes vagy előnyős biológiai hatással, illetve hatásprofillal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek (a továbbiakban esetenként: találmány szerinLi vegyületek) egyik előnyős csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek - ahol
| Rí | és | R2 | jelentése ugyanaz, mint (I) képletben; | az |
| R3* | jelentése 2-5 szénatomos kilcsoport; és | al- | ||
| Rí’ | jelentése (i) 3-7 szénatomos | |||
| alkilcsoport; vágj·· (ii) nil-csopoi't. | fe- | |||
| Az | (I) | általános képletű vegyületek | egy |
másik előnyős csoportját alkotják az (Ib) általános képletű vegyületek - ahol
Rl jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben;
R2’ jelentése klór- vagy brómatom vagy metilcsoport; és
Rí jelentése 1-7 szénatomos alkilvagy adamantilcsoport.
Az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az (I) általános képletben R2 előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilcsoportot jelent; R3 előnyős jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport.
Az (Ib) általános képletben a betűszimbólumok alábbi jelentései vagy azok kombinációi előnyösek:
Rí jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-7 szénatomos, elágazó szénláncú alkilcsoport, főként 3-5 szénatomos, elágazó szénláncú alkilcsoport, legelőnyösebben tercier-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben egy (III) általános képletű karbonsavval - amelyben R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk;
vagy
b) ha a cél olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése klór- vagy brómatom, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, klórozunk vagy brómozunk;
és az így kapott (I) általános képletű vegyületet bázis formájában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
Az a) eljárást a szokot módszerekkel valósíthatjuk meg. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékaiként célszerűen alkalmazhatjuk például a megfelelő acil-halogenideket - különösen a savkloridokat - és az acil-imidazolid-származékokat. Az acil-halogenideket célszerűen valamilyen bázis - igy trietil-amin vagy Hunig -bázis - jelenlétében visszük reakcióba. Az imidazolidokat - amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy egy (III) általános képletű savat - amelyben R4 jelentése a fenti - N,N-karbonil-diimidazollal reagáltatunk - a (II) általános képletű vegyülettel - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti - előnyösen közömbös oldószerben - így tetrahidrofuránban vagy etanolban - például az oldószer forráspontján hozhatjuk kölcsönhatásba. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy amino-ergolin-származékot valamilyen karbonsavval propán-foszfonsav-anhidrid jelenlétében reagáltatunk.
A b) eljárást is ismert módon hajthatjuk végre, a szokásos klórozó- vagy brómozószerek - így N-bróm- vagy N-klór-szukcinimid, szulfuril-klorid vagy pirrolidon-hidrobromid-perbromid - alkalmazásával. E reakciót előnyösen közömbös oldó- vagy hígitószer - így diklór-metán vagy tetrahidrofurán jelenlétében játszatjuk le.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon, ismert módszerek alkalmazáséval állíthatók elő. A b) eljárás során alkalmazott kiindulási anyagok az a) eljárás segítségével állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója - például gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sója alakjában különíthetők el. A gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sók savkomponense lehet valamilyen szervetlen sav - például sósav - vagy valamilyen szerves sav, például maleinsav vagy fumérsav.
19581Π
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
Az a) eljárásban a célterméket 50% és 70% közötti kitermeléssel, a b) eljárásban klórozás esetén 50% és 60%, brómozás esetén 60% és 70% közötti kitermeléssel kapjuk.
1. példa
2,6-Dime til-8oc-( pivaloil-amino )-9,10-didehidroergolin előállítása
3,38 g 8cc-amino-2,6-dimetil-9,10-didehidroergolin, 3,7 ml trietil-amin és 60 ml diklór-metán szuszpenziójához jéghütés közben, 05 °C hőmérsékleten 1,8 ml pivaloil-klorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és utána telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszorítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluáláshoz diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket éterből átkristályositva a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 155 °C (150 °Ctól kezdve zsugorodik).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló:
a) lépés: 2-metil-lizergsav-metíl-észter előállítása g 2-metil-lizergsav 500 ml metanollal készült szuszpenziójához 253 ml 3,5 n metanolos hidrogén-klorid oldatot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át, utána 500 ml metanollal hígítjuk, és további 2 napon át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és 5%-os kálium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után az a) lépés cím szerinti termékét kristályos alakban kapjuk; a terméket éter és hexán 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, op.: 154 °C (150 °C-tól kezdve zsugorodik).
b) lépés: 2-metil-izolizer gsav-hidrazid előállítása
22,5 g a) lépésben előállított észter és 20 ml n-propanol keverékéhez keverés közben 15,9 g hidrazin-hidrokloridot és 18,4 ml hidrazinhidrátot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet betőményítjük, a maradékhoz 500 ml vizet adunk, szűrjük, és vízzel mossuk. így az .A frakcióhoz jutunk.
Az anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves kivonatot bepároljuk. A 7,5 g súlyú maradékhoz 100 ml n-propanolt és ml trietil-amint adunk, és az elegyet keverés közben visszafolyató hútó alatt forraljuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. Mintegy 15 óra eltelte után, amidőn a fl-vegyület 8oc-vegyületté alakult, vizet adunk hozzá, és az így kapott keveréket megszűrjük. A szűrökalácsot egyesítjük a fenti .A frakcióval, és kétszer egymás után forró etanolból átkristályosítjuk. így a b) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amely az NMR színkép szerint tiszta oc-izomer, op.: 235-240 °C.
c) lépés: 8a-amino-2,6-diinetil-9,10-didehidroergolin előállítása
6,8 g b) lépésben készült termék 200 ml 0,2 n sósavoldattal készült elegyéhez keverés és jéghűtés közben 1,4 g nátrium-nítrít 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet jéghütés közben 15 percig keverjük, majd nitrogénatmoszférában 15 perc alatt visszafolyató hűtő alatt forrásban tartott 100 ml 0,4 n sósavoldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést 10 percig folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, telitett kálium-karbonát-oldattal meglugosítjuk, és hétszer extraháljuk diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével. Ennek során egy fekete színű maradék a vizes fázisba kerül. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a habszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként diklór-metán, metanol és NH3 80:20:0,7 arányú elegyét alkalmazzuk, igy a c) lépés cím szerinti termékét barna, gyantaszerű termék alakjában kapjuk, amely az NMR színkép szerint tiszta 8cc-származék.
2. példa
2-Bróm-6-metil-8oc-(pivaloil-amino)-9,10didehidroergolín előállítása
1,6 g 6-metil-8<x-(pivaloin-amino)-9,10-didehidroergolin 120 ml dioxánnal készült oldatához 960 mg N-bróm-szukciriimidet adunk, és az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Az igy kapott terméket éterből átkristályositva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 169-171 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
5,5 g 8.x-amino-6-metil-9,10-didehidroergolin 200 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához előbb 6,44 ml trietil-37
-amint adunk, majd 2,97 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 2 órán ót szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket éterből át kristályosítva 6-metil-8cc-(pivaloil-amino)-9,10-didehidroergolint kapunk, op.: 158159 °C.
3. példa
2-Κ10Γ-6-metil-8cc-(pi valoil-ami no)-9,10-didehidroergolin előállítása
2,0 g 6-metil-8o?-(pivaloil-amino)-9,10-didehidroergolin, 100 ml diklór-metán és 50 mg szlíkagél 0 °C-ra hűtött keverékéhez 0,73 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a utána 2 n nátrium-szulfát-oldatot és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 100 g szilikagélböl készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Így kapott terméket éterből átkristályositva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 157-160 °C.
4. példa
8oc-(Be nzoil-amino )-6-( n-propil )-9,10-didehidroergo'lin előállítása
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
’H-NMR (360 MHz, DMSO, δ ppm): 0,9 (t, 3H);
1,5 (m, 2H); 2,55-3,35 (m, 6H); 3,35-3,45 (m, IH); 4,75 (s, IH, széles); 6,3 (m, IH); 7,0-7,6 (m, 7H); 7,9 (m, 2H); 8,45 (d, IH); 10,7 (s, IH).
5. példa
8oc-(adamantil-1-karbonil )-amino-2,6-dinié til-8,10-didehidroergolin előállítása
A vegyületet az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, op.: 151 °C (hab).
Az (1) általános kepletü vegyületek farmakológiái hatást mutatnak, így indokolt gyógyszerként, például terápiás célra való alkalmazásuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen az (Ib) általános képletű vegyületek apomorfin-antagonista hatást fejtenek ki. Ez igazolható a Janssen és munkatársai által leírt vizsgálati módszerrel (Arzreim.-Forsch. 10, 1003 /1960/): így például az (I) általános képletű vegyületek 0,030,32 mg/testsúly-kg (a következőkben mg/ kg) mennyiségben szubkután úton adagolva meggátolják a patkányokon 10 mg/kg szubkután úton adott apomorfinnal kiváltott sztereotip harapdálást.
Azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol R2, ill. R2' jelentése me-» Élcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti, gátolják a prolaktin-elválasztást. Ez igazolható például Flückiger és munkatársai vizsgálati módszerével (Experientia 34, 1330 /1978/), amelynek útján a prolaktin-elválasztás alapértékének csökkenése patkányokon mérhető. így például azok az (la) és (7b) általános képletű vegyületek, amelyekben R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, e vizsgálat során 0,001-0,1 mg/kg mennyiségben szubkután úton adagolva hatásosak.
Nyilvánvaló, hogy az utóbbi vizsgálati módszerekkel kimutatott, prolaktinelválasztást gátló hatás a dopamin-agonista jellegre utal. Az előbbi vizsgálati módszerrel igazolt apoirorfin-antagonista hatás viszont a dopamin-antagonista jelleget támasztja alá. Így azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, kettős - dopamin-agonista és dopamin- antagonista - hatásprofillal tűnnek ki.
Apomorfin-antagonista hatásuk alapján indokolt az (la) általános képletű és különösen az (Ib) általános képletű vegyületek alkalmazása neuroleptikus hatású szerekként, például a szkizofrénia kezelésére.
Prolaktin-elválasztást gátló hatásuk alapján indokolt azoknak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeknek, ahol R2, ill. R2' jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, az alkalmazása prolaktin-elválasztást gátló szerekként, például olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek esetében a prolaktinszint csökkentése javallt, így a prolaktintól függő menstruációs zavarok - például amenorrhoea -, valamint a tejelválasztás - igy a szülés utáni tejelválasztás - és a kóros tejelválasztás meggátlására, továbbá férfiak és nők fokozott vér-prolaktinszint által előidézett hipogonadizmusának, valamint prolaktinomának a kezelésére.
Dopamin-agonista hatásuk alapján dopamin-agonista-szerekként, például a Parkinson-betegség kezelésére indokolt azoknak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása, ahol R2, ill. R2’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti.
Nyilvánvaló, hogy abban az esetben, ha a prolaktin-elválasztást gátló hatást apomorfin-antagonista hatás kíséri - például azoknak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeknek az esetében, ahol R2, ill. R2’ jelen5 tése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti a kettős hatás, azaz a dopamin-agonista és doparoin-antagonista sajátságok együttesének a következtében e vegyületek kevesebb mellékhatást váltanak ki, például endokrinológiai szempontból hatásos adagjuk alkalmazása csupán gyenge hánytató hatással jár, vagy e mellékhatás egyáltalán nem jelentkezik.
A fentiekben említett alkalmazások céljára a javasolt napi adag körülbelül 1-4Ö mg találmány szerinti vegyület az apomorfin-antagonista hatás kiváltásának céljára, és körülbelül 0,1-10 mg találmány szerinti vegyület a prolaktinelválasztást gátló hatás elérésére. E mennyiséget célszerűen napi 2-4 részre elosztva adagolási egység alakjában vagy késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagoljuk. A célszerű adagolási egyég ennek megfelelően körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjedő mennyiségben, illetve körülbelül 0,025 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet (a terápiás céltól függően) gyógyászati szempontból megfelelő hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve.
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában adagolhatjuk. E sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, és hatásuk nagyságrendben megegyezik a szabad bázis hatásával.
A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból megfelelő hígítóvágy vivöanyaggal összekeverve tartalmaznak. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokott úton, elsősorban enterális úton, vagyis a gyomor-bélrendszer útján, különösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatok.
A fentebb elmondottak alapján a találmány lehetőséget ad a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek terápiás alkalmazáséra például: apomorfin-antagonistákként; vagy - különösen azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí, ill. Rí’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti - dopamin-agonistákként a prolaktinelválasztás gátlására; valamint alkalmazhatók a fentebb felsorolt különleges indikációs területeken. A találmány továbbá lehetőséget nyújt
1) neuroleptikus kezelésre;
2) a prolaktinelválasztás gátlására; valamint
3) a Parkinson-betegségek kezelésére, például a fentiekben említett különleges kóros állapotok kezelésére egy ilyen kezelésre szoruló egyén esetében olyan módon, hogy a kezelésre szoruló egyénnek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét, illetve a 2) és 3) esetben egy olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületnek, ahol Rí, ill. Rz' jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti vagy e vegyületek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának a hatásos mennyiségét adagol-
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű 8a- (acil-amino )-ergolin-szár mázé kok előállítására - ahol az (I) képletben
Ri jelentése hidrogénatom;
Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport;
Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és
R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, adamantil- vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor mind Ra, mind Ri jelentése a metilcsoportttól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Ri, Ra és Ra jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (III) általános képletű karbonsavval - amelyben Ri jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben
- vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és kivént esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése klór- vagy brómatom, valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, mig Ri, R3 és R+ jelentése a fenti, klórozószerrel vagy brómozószerrel reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1985, 12.12.)
2. Az 1. igénypont szerint eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol
Ri és Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben;
R3’ jelentése 2-5 szénatomos alkílcsoport; és
R·)’ jelentése 3-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és R3’ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport - egy (Illa) általános képletű karbonsavval amelyben R-ι’ jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport - vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése klór- vagy brómatom, Ri
-511 jelentése hidrogénatom, Ra* 2-5 szénatomos alkilcsoportot és Rí’ 3-7 szénatomos alkil -csoportot vagy fenilcsoportot jelent, valamely (la) általános képletű vegyületet, amelyben Rz jelentése hidrogénatom, míg Rl, 5 Ra’ és R4’ jelentése a fenti, klórozószerrel vagy brómozószerrel reagáltatunk, és az így kapott (la) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1985.12.12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 10 (Ib) általános képletű vegyületek elöállitásá-
klór- vagy brómatom vagy metilcsoport egy (Illb) általános képletű karbonsavval amelyben R4 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adamantilcsoport - vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.24.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6 dinetil-8o:-(pivaloil-amino)-9,10-didehidroergo'in előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IIc) képletű vegyületet egy (lile) képletű karbonsavval vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.12.24.)
5. Eljárás apomorfin-agonista, apomorfir-antagonista, dopamin-agonista, prolaktinelv&lasztást gátló és neuroleptikus hatású, szkizofrénia és Parkinson-betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vívó- és segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.12.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3447383 | 1984-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40652A HUT40652A (en) | 1987-01-28 |
| HU195810B true HU195810B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=6253885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854756A HU195810B (en) | 1984-12-24 | 1985-12-12 | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4791115A (hu) |
| JP (1) | JPS61158980A (hu) |
| AT (1) | AT387776B (hu) |
| AU (1) | AU589933B2 (hu) |
| BE (1) | BE903912A (hu) |
| CH (1) | CH666035A5 (hu) |
| DK (1) | DK606385A (hu) |
| ES (1) | ES8800220A1 (hu) |
| FI (1) | FI855131A (hu) |
| FR (1) | FR2575159B1 (hu) |
| GB (1) | GB2169291B (hu) |
| GR (1) | GR853098B (hu) |
| HU (1) | HU195810B (hu) |
| IL (1) | IL77426A (hu) |
| IT (1) | IT1200163B (hu) |
| LU (1) | LU86226A1 (hu) |
| NL (1) | NL8503426A (hu) |
| NZ (1) | NZ214699A (hu) |
| PH (1) | PH23343A (hu) |
| PT (1) | PT81759B (hu) |
| SE (1) | SE8506125L (hu) |
| ZA (1) | ZA859843B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
| DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
| JP2779447B2 (ja) * | 1988-03-20 | 1998-07-23 | 財団法人阪大微生物病研究会 | 弱毒マレック病ウイルス・ベクターを用いる組換え遺伝子作成法、及び該ウイルスの組換え体 |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| CH415658A (de) * | 1962-06-18 | 1966-06-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Urethanen |
| GB1517973A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 6-methyl-8alpha-n,n-dimethylsulphamoylaminoergoline i |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| EP0021206B1 (de) * | 1979-06-13 | 1983-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | Neue (Ergolin-yl)-N', N'-diäthylharnstoff-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3135305C2 (de) * | 1981-09-03 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US4448392A (en) * | 1982-01-25 | 1984-05-15 | Auto Specialties Manufacturing Company | Thread stop for a screw jack |
-
1985
- 1985-12-12 NL NL8503426A patent/NL8503426A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-12-12 CH CH5303/85A patent/CH666035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 HU HU854756A patent/HU195810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 PH PH33189A patent/PH23343A/en unknown
- 1985-12-20 BE BE1/011403A patent/BE903912A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 GR GR853098A patent/GR853098B/el unknown
- 1985-12-20 FR FR8519103A patent/FR2575159B1/fr not_active Expired
- 1985-12-20 GB GB08531420A patent/GB2169291B/en not_active Expired
- 1985-12-20 FI FI855131A patent/FI855131A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-20 IT IT48964/85A patent/IT1200163B/it active
- 1985-12-23 PT PT81759A patent/PT81759B/pt unknown
- 1985-12-23 JP JP60291816A patent/JPS61158980A/ja active Pending
- 1985-12-23 DK DK606385A patent/DK606385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-23 ZA ZA859843A patent/ZA859843B/xx unknown
- 1985-12-23 ES ES550351A patent/ES8800220A1/es not_active Expired
- 1985-12-23 LU LU86226A patent/LU86226A1/fr unknown
- 1985-12-23 IL IL77426A patent/IL77426A/xx unknown
- 1985-12-23 AT AT0372885A patent/AT387776B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 AU AU51561/85A patent/AU589933B2/en not_active Ceased
- 1985-12-23 SE SE8506125A patent/SE8506125L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-12-23 NZ NZ214699A patent/NZ214699A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-12 US US07/002,055 patent/US4791115A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2575159A1 (fr) | 1986-06-27 |
| GB8531420D0 (en) | 1986-02-05 |
| SE8506125D0 (sv) | 1985-12-23 |
| ATA372885A (de) | 1988-08-15 |
| PT81759A (en) | 1986-01-02 |
| AU589933B2 (en) | 1989-10-26 |
| ZA859843B (en) | 1987-08-26 |
| US4791115A (en) | 1988-12-13 |
| FI855131A (fi) | 1986-06-25 |
| HUT40652A (en) | 1987-01-28 |
| DK606385D0 (da) | 1985-12-23 |
| JPS61158980A (ja) | 1986-07-18 |
| GR853098B (hu) | 1986-04-18 |
| AU5156185A (en) | 1986-07-03 |
| BE903912A (fr) | 1986-06-20 |
| LU86226A1 (fr) | 1986-06-25 |
| IL77426A (en) | 1989-07-31 |
| PT81759B (en) | 1987-10-06 |
| IT1200163B (it) | 1989-01-05 |
| ES550351A0 (es) | 1987-11-01 |
| GB2169291A (en) | 1986-07-09 |
| PH23343A (en) | 1989-07-14 |
| SE8506125L (sv) | 1986-06-25 |
| GB2169291B (en) | 1988-09-21 |
| ES8800220A1 (es) | 1987-11-01 |
| NL8503426A (nl) | 1986-07-16 |
| NZ214699A (en) | 1989-02-24 |
| FI855131A0 (fi) | 1985-12-20 |
| FR2575159B1 (fr) | 1988-09-09 |
| DK606385A (da) | 1986-06-25 |
| IT8548964A0 (it) | 1985-12-20 |
| CH666035A5 (de) | 1988-06-30 |
| AT387776B (de) | 1989-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| TW201831488A (zh) | (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑幷[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 | |
| EP0752985A1 (en) | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors | |
| NO333586B1 (no) | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav | |
| CA2120915A1 (en) | Tricyclic quinoxalinediones | |
| AU2018236290A1 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| SK5782001A3 (en) | Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| JP2021524469A (ja) | Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのインダン | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| HU195810B (en) | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| WO2000023437A1 (fr) | Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant | |
| US6395905B1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
| EP2051985B1 (fr) | Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
| US5294718A (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyril compounds | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| DE60311284T2 (de) | 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazol-derivate zur verwendung als reverse transkriptase modulatoren zur behandlung von u.a. hiv | |
| EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| NL8004000A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |