HU195792B

HU195792B - Process for producing oxazols and isoxazols and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU195792B
Application number: HU864282A
Authority: HU
Inventors: Peter J Machin; John M Osbond; Christopher R Self; Carey E Smithen; Brian P Tong
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-15
Publication date: 1988-07-28
Also published as: FI864052A; NO167284B; IL80290A0; ZW19786A1; ES2010537A6; AU6383886A; NO167284C; PT83565B; EP0220573B1; NZ217871A; EP0220573A1; MC1770A1; IL80290A; US4774253A; DE3682873D1; PT83565A; HUT44245A; CA1287058C; DK470886D0; PH23022A

Description

Találmányunk új heterocíklikus vegyületek előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új oxazol- és izoxazol-származékok

-a képletben

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Hét jelentése 2-R-oxazol-5-il~, 5-R-oxazol—2—il—, 4-R-oxazol-2-il-, 2-R-oxazol—1—il—, 3-R-izoxazol-5-il- vagy 5-R-izoxazol-3-il-csoport, aholis a fenti csoportokban a heterocíklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozhat;

R jelentése egy vagy két halogén-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-helyettesítőt hordozó fenilvagy egy halogén-helyettesítőt hordozó 2-tienil-csoport;

R¹ és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -tttÖR⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatomot és másikuk 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R⁴ és R⁵ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy G-tagú telített, egy nitrogént tartalmazó heteromonociklíkus gyűrűt képeznek és az R³ helyén hidroxilcsoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak előállítására.

Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, éspedig különösen anti-artritikus hatást mutatnak és artritis kezelésére és megelőzésére használhatók.

Találmányunk az (I) általános képletű új vegyületek, gyógyászatilag alkalmas sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására valamint e gyógyászati készítmények anti-artritikus gyógyászati felhasználására vonatkozik.

A leírásban használt 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil- izopropil-, butil-, szekunder butil- vagy tercier-butil-csoport).

Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport. kifejezés a fenti 1-4 szénatomos alkilcsoporLókat, tartalmazó alkil-éter-CBoportokra vonatkozik (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, tercier butoxicsoport stb.). Az „1-4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezésein egyenes- vagy elágazóláncú alkiléncsoportok értendők (pl. metilén-(-Cll2), 1,)-etilén- [CH-(CHaJ-J, 1,2-etilén- (-CHz-Cíh-), 1,3-propilén-[- (CH2Í3-1, l,4-butilén-[(C(l2)i-)-csoport stb). Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok közül pl. a metil-tio- és elil-tio-csoportol említjük ineg.

-\z -NR⁴R⁵ csoportban R⁴ és R⁵ külőn-külön hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilrsoportot képviselhet (pl. amino-, metil-amiro-, clil-amino-csoport stb.). Az -NR⁴R⁵csoport helyén levő telített monociklikus heterociklikus csoport pl. pirrolidino-, piperidinoc söpört stb. lehel. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klói—, bróm- és jódalomol öleli fel. Az (I) általános képletben R^l és R²helyén levő 1-4 szénatomos alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek. Az R helyén levő kétszeresen helyettesített fenilcsoport azonos vagy különböző helyettesítőket hordozhat.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ és R² különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportokat képviselnek vagy A jelentése elágazóláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. A kél aszimmetriás szératomoL tartalmazó (I) általános képletű vegyületek továbbá diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk nem csupán az (1) általános képletű optikailag aktív enenliomerek, hanem a raceinálok és diasztereonerek előállítására is kiterjed.

Az (1) általános képletű vegyületekben A jelentése előnyösen melilén-, 1,1-etilénvagy 1,2-etilén-csoport. Hét előnyösen 2-R-oxazol-5-il-csoportol képvisel, amely előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (különösen met lcsopc.rttal) helyettesítve lehet. R jelentése, előnyösen monohalogén-fenil-csoport, különösen monoklór-fenil-csoport, különösen előnyösen 4-klór-fenil-csoport. R¹ és R^J előnycsen metilcsoportot képvisel. R³ jelentése előnyösen hidroxilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

2-ff 2-(4-klór-fenil)-4-met.il-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav és nálrium-2-([2-(4 -klόr-feni!)-4-πletil-5-oxazolil]-meloxi)-2-mf:til-propίonál.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vagy öletek:

2-(f2-(4-fluor-feniI)-4-metil-5-oxazolil)-m: toxi)-2-metil-propionsav; 2-([2-(4-(.rifluormetil-fenil)-4-nietil-5-oxazoli)]-meloxi)-inel il-propionsav;

2-i [2- (4-klór-fenil)-5-oxazolil |-metoxi )-2-metil- propionsav;

2-· [5-(4-klór—feni])-2-oxiiZolil]-met.oxi}-2-nietil-p-ropiorisav;

2- [4-(4-k!ór-fenil)-2-oxazolill-metoxi)-2-inetil-propionsav;

2- ;[2-(4-trifluormctil-fenil)-5-nictil-4-oxazolilj-metoxil-2-inét il-propionsav;

2-([2-(4-klör-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-((2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propiansav;

2-{(2-(4-klör-fenil)-4-oxazolil]-me toxi)-2-metil-propionsav;

2-([2-(3,4-diklór-f enil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi) -2 - me til-pr opion sav;

2-([2-(3-klór-fenil)-4-nietil-5-oxazolil]-meloxi)-2-metil-propionsav;

2-metil-2-([4-metil-2-(4-metíltio-fenil)-5oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionamid;

2-[[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter;

2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([2-(4-klór-fenil)-4-me til-5-oxazolil]-metoxi)-2-etil-vajsav;

2-{2-[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-etoxi)-2-metil-propionsav; 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-vajsav és

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazr.lil)-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észter.

Előnyösek továbbá az alábbi (1) általános képletű vegyületek:

2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([5-(4-klór-fenil)-3-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észter;

2-(2-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi}-2-metil-propionsav;

2-{[3-(3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észter;

2-{[3- (3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsav;

2-{ l-[ 3-(4-klór-fenil )-5-izoxazolil]-etoxi)-2-metil-propionsav;

-2-([3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionamid;

2- ([3-(4-klór-fenil )-5-izoxazolil]-metoxi )-N, 2-dimetil-propionamid és

3- (4-klór-fenil)-5-{[l-metil-l-(piperidino-karbonil)-etoxi)-metil)-izoxazol.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlet.ű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képlelű alkoholt (mely képletben A és Hét jelentése a fent megadott) egy tri- vagy tetrahalogénezelt metán és erős bázis jelenlétében valamely (Ili) általános képletű ketonnal reagáltatünk (mely képletben R* és R² jelentése a fent megadott); vagy b' R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportol vagy -NR’R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R’ és R⁵ jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben A, Hét, R¹ és R² jelentése a fent megadott; X és Y közül az egyik hidroxilcsoportot és a másik kilépő csoportot jelent és R³’ jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NR’R⁵csoport és R’ és R⁵ jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében; vagy

c) Hét helyén 3-R-izoxazol-5-il-csoportot és R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R a fenti jelentésű) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben A, R¹ és R² jelentése a fent megadott és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport);

(i) majd kívánt esetben az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, R³ helyén 1-4 szénatoinos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy (íí) az R³- helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlet.ű vegyületet észterezünk·, vagy (iii) az R³ helyén -NR’R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R’ és R⁵ a fenti jelentésű), valamely, R³ helyén hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet amidálunk; vagy (ív) egy kapott, R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk.

Az a) eljárásnál tri- vagy telrahalogéntzett metánként pl. kloroformot, bromoformot, jodoforinot, szén-tetrakloridot vagy szén-tetrabromidot alkalmazhatunk és előnyösen kloroformot használhatunk. Erős bázisként pl. alkálifém-hiú roxidok (pl. káliumvágy nátrium-hidroxid) jöhetnek tekintetbe. Különösen előnyösen szilárd (pl. porított) erős bázist alkalmazhatunk. Λ reakciót szerves oldószerben - előnyösen a (III) általános képletű keton fölöslegében - hajthat juk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsék-37 leien, különöeen visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben - végezhetjük el.

A b) eljárás során alkalmazott (IV) és (V) általános képletű vegyületekben az X illetve Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór- vagy brématom) vagy alkil-szulfoniloxi-csoport vagy aromás szulfoniloxi-csoport (pl. metánszufoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport) lehet.

A b) eljárást inért szerves oldószer (pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol stb.; halogénezett aromás szénhidrogének pl. klór-benzol stb., dimetil-formamid stb) jelenlétében végezhetjük el. Előnyös a dimetil-formamid. Erős bázisként pl. alkálifémeket (pl. nátriumot vagy káliumot) vagy alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet vagy kálium- hidridet stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A c) eljárás során a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-10 °C-on végezhetjük el. Célszerűen 5 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az (i) lépés Bzerint az R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl· a hidrolízist megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) segítségével, oldószeres közegben (pl. alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el.

Az (ii) lépés szerint az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterezését önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. az észterezést a megfelelő diazoalkán (pl. diazometán) segítségével hajthatjuk végre. Más eljárás szerint az észterezést a megfelelő alkohollal (pl. metanollal vagy etanollal) erős sav (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav; vagy szulfonsavak pl. p-toluol-szulfonsav) jelenlétében végezzük el. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon reakcióképes származékává (pl. savhalogeniddé, mint pl. savkloriddá vagy savanhidriddé) alakítjuk és a kapott származékot önmagában ismert módon a megfelelő alkohollal reagáltatjuk.

Az (iii) lépés szerint az R³ helyén hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek amidálását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon reakcióképes származékká alakítjuk és a származékot önmagában ismert módon egy HNR⁴R⁵ általános képletű vegyülettel (mely képletben R⁴ és R⁵ a fenti jelentésű) reagáltatjuk. HNR’R⁵ általános képletű vegyidéiként ammóniát, 1-4 szénatomos alkil-aminokat vagy telített monociklikus helerociklikus aminokot alkalmazhatunk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (1) általános képletű észtert önmagában ismert móden amidáljuk az HNR’R⁵ általános képletű aminnal (ahol R⁴ és R⁵ a fenti jelentésű).

A (ív) lépés szerint az R³ helyén hidroxilcsoportot. tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szokás'os módszerekkel gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakítjuk. A sók közül pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- vagy magnéziumsókat), ammóniumsókat és szerves aminokknl (pl. diciklohexil-aminnal) képezett sókat említjük meg. Λ sókat oly módon állíthatjuk eló, hogy az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szokásos módon reagáltatjuk a megfelelő bázissal.

A racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott rezolválással optikai izomerekre választhatjuk szét. így pl. egy R³ helyén hidroxilcsoportot tartelmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő optikailag aktív bázissal [pl. (+)vagy (-)-efedrinnel, ( + )- vagy (-)-tc-metil-benzil-aminnal stb.] reagáltathatjuk, a kapott optikailag aktív sókat szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítással), majd kívánt esetben az optikailag egységes vegyületeket sóikból szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk. Más módszer szerint a találmány szerinti eljárásnál optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk.

A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznál L kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthetők el.

A példákban részletesen ismertetjük a kiindulási anyagok előállítását.

Az (I) általános képletű vegyületek és az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói értékes anti-artritikus hatást mutatnak, amelyet pl. az alábbi teszt segítségével igazolunk:

Nőstény patkányok szórtelenített hátába intraderniális injekció segítségével 10x0.1 ml II. típusú kollagén/Freud-féle nem-teljes adjuvá'is emulziót fecskendezünk. Tizenöt nap elteltével a bilaterális hátsó mancs gyulladást mutató patkányoknak beadjuk a teszt-vegyületet, 15 napon keresztül, naponta egyszer, orálisan. A rnancslérfogatot vízkiszoritás segítségéve] pletizinográfiisan megmérjük és a hatást a mancstérfogatnak a kezelés-előtti térfogathoz képest mutatott átlagos változásával fejezzük ki. A statÍ3ztikus analízist a

Student-féle páratlan „t” teszttel végezzük el. A kapott eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze:

1. Táblázat

Teszt-vegyület	Dózis, mg/kg/nap	Mancstérfogat átlagos változás; a 11. napon mért érték az 1. nap térfogatával összehasonlítva (ml)
A	50	-0.29 + 0.05”
B	100	-0.47 ± 0.06*
C	100	-0.44 ± 0.11”
Kontroll	-	+0.13 + 0.12

*p = 0.05; p = 0.01 (a kontrolihoz viszonyítva; Student „t teszt)

A-vegyület = 2-(t2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxaz.oIiI]-metoxil-2-metil-propionsav;

B-vegyület = 2-((2-(4-klör-fenil)-4-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propíonsav;

C-vegyület = 2-{[2-{4-klór-fenil)-5-metil-4- qq

-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

Az (I) általános képletű vegyületeket és az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit a gyógyá- 35 szatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális [pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, lágy- vagy keményzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, rektális {pl. kúpok)] vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly. 45 módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyüietet vagy egy R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját és kívánt esetben egy vagy 59 több egyéb gyógyászati hatóanyagot inért gyógyászati excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.

A gyógyászati készítmények előállításához inért szokásos szervetlen vagy szerves 55 hordozóanyagokat alkalmazhatunk. így a tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukorivakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat 60 vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágyzselotinkapszulák hordozóanyagként pl, növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Lágyzselatinkapszulák azonban a hatóíinyag 65 tulajdonságaitól függően külön hordozóanyag nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt 3tb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat, az ozmózisnyomás változtatását előidéző sókat, puffereket, tevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes egyéb anyagokat is tartalmazhatnak.

A fenti gyógyászati készítményeket betegségek - különösen artritis - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag dózisa tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset összes követelményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 50 mg és kb. 2500 mg közötti érték.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy az R³helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) ál· alános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóinak felhasználása, artritis kezelésére vagy megelőzésére.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

-511

]. példa

6,9 g (30,8 millimól) 2-{4-klór-fenil)~4-metil-5-oxazol-metanol, 6,2 g (155 millimól) porított nátrium-hidroxid és 45 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 perc alatt 4,9 g (41,1 millimól) kloroform és 10 ml aceton oldatát csepegtetjük hozzá és a szuszpenziót egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Λζ oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml dietil-éter és 400 ml viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és 3x50 ml diklór-metánnal estraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,7 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositunk. 3,1 g 2-{[2-(4-klör-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 32,5%, op.: 166-167 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-nietíinolt a következőképpen állítjuk elő:

a) 15,65 g (0,1 mól) 4-klór-benzonsav és 20 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 5,3 g (0,05 mól) vízmentes nátrium-karbonát 80 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. A szuszpenziót 80 ’C-on egy órán át melegítjük, majd 16,46 g (0,1 mól) 2-klór-acetecetsav-etil-észter 10 ml dimeti)-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót 80 “C-on 6 órán át melegítjük és egy éjjelen ét hűlni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 400 ml viz cs 300 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2x300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magné zium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 26,86 g 2-(4-klór-benzoil-oxi)-3-oxo-vaj sav-etil-észtert kapunk, vékonyrétegkromatográfiásan homogén olaj alakjában. Kitermelés 94%.

b) 19,6 g (0,2 mól) tömény kénsavat 10 perc alatt 90 g (2 mól) forrnamidhoz csepegtetünk, miközben az oldat hőmérsékletét külső hűtéssel 10 ’C alatt tartjuk. Ezután 26,8 g (0,09 mó!) 2-{4-klör-benzoil-oxi)-3-oxo-vaj sav-etil-észtert adunk hozzá és az oldatot 2 órán át 140 ’C-on keverjük. A lehűtött szuszpenziót 400 ml víz és 300 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist 2x200 ml 1 n sósavval és 1x200 ml vizzel mossuk, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és beparoljuk. A maradékot szilikagéien végzett kromatografálással és 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után 13,3 g 2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-kar bon sav-etil-észtert kapunk, kitermelés 50%, op.: 80-81 ’C.

c) 9,3 g (35,1 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-metíl-5-oxazol-kar bonsav-etil-észtert 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot keverés közben 1,75 g (46,1 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük 0 ’C-on 10 perc alatt. A szuszpenziót 0 ’C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített vizes nátrium-szulfát-oldat becsepegtetésével megbontjuk, majd 100 ml híg vizes kénsavat adunk hozzá. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,44 g 2-(4-klór-fenil)4-metil-5-oxazol-metanolt kapunk, kitér melés 82%, op.: 135 ’C.

2. példa

Λζ 1. példában ismertetett eljárással ana'óg módon 8,5 g (41,1 millimól) -2(4-fluor-fenil)-4-metil-5-oxazol-melanoIból 3,5 g 2-([2-(4-fluor-fenil)-4-nietil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 29%, op.: 166,5-167,5 “C (etil-acetátos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált -2(4-fluor-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolt (op.: 136 ’C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

3. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással anelóg módon 13,5 g (57,9 millimól) -2(4-trifluor-metil-feníl)-4-metil-5-oxazol-metanolból 5,67 g 2-{(2-(4-trifluormetil-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állitunk elő, kitermelés 28,5%, op.: 156-157 “C (etil-acetátos átkristályosítás titán).

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-tr .fluor inetil-f enil)-4-metil-5-oxazol t-méta nőit (op.: 141-142 ’C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

4. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,25 g (20,3 millimól) 2-(4-klór-fenill-5-oxazol-metanolból 2,2 g 2-((2-(4-klór- fenil )-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propi-613 onsavat állítunk elő, kitermelés 3G,6%, op.: 151,5-153 ’C (etil-acetátos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-klór-fenil)-5-oxazol-melanolt a következőképpen állítjuk elő:

13,8 ml 2,42 mólos (33,4 millimól) hexános n-butil-lítium-oldatot keverés közben 5 perc alatt 6 g (33,4 millimól) 2-(4-klör-fenil)-oxazol és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán argon-atmoszférában -60 ’C-on tartott oldatához csepegtetünk. A szuszpenziót 30 perc. alatt -40 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd 6,9 g (230 millimól) paraformaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további egy órán át keverjük, Az elegyhez 10 ml telített vizes ammómium-klorid-oldatot adunk, majd a képződő szuszpenziót 300 ml viz ée 200 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x200 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrlelet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 70 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluláljuk. 4,25 g 2-(4-klór-fenil)-5-oxazol-welanolt kapunk, kitermelés 60%. op.: 115-116 ’C.

5. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban porított nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidot alkalmazunk. 7.2 g (34.4 millimól)

5-(4-klór-fenil)-2~oxazol-metanolból 1,4 g 2-![5-{4-klör-fenil)-2-oxazolil]-metoxi)~2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 14%, op.: 143-146 ’C (etil-acetátos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-{4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolt a következőképpen állítjuk elő:

a) 12,78 g (50 millimól) N-[ (4-klór-benzoil)-metil]-2-etoxi-acetamidot 32,5 ml tömény kénsavban keverés és időnkénti hűtés közben oly módon oldunk, hogy a hőmérséklet szobahőmérséklet fölé ne emelkedjék. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml jeges vízbe öntjük és 3x150 ml dietil— -éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-ol dallal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 10,55 g 5-(4-klór-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazolt kapunk, szirup alakjában. Kitermelés 89%.

b) 7,5 ml tömény kénsavat óvatosan jéghűtés közben 1,4 g (5,9 millimól) 5-(4-klór-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazol és 4,5 ml viz szuszpenziójához adunk. A kapott elegyet keverés közben 4 órán át 140 ’C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 140 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 3x30 ml diklór-metánnai extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 50 ml telített vizes nálrium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Toluolos átkristályosítás után 0,80 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanoIt kapunk, kitermelés 65%, op.: 100-103,5 ’C.

6. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 16 g 4-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolból 8,85 g 2-([4-(4-klór-fenil)-2-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 39%, op.: 115,5-118 ’C (toluolos átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolt a következőképpen állítjuk elő:

a) 40 g (0,41 mól) tömény kénsavat keverés közben 150 g (3,3 mól) formamidhoz csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet jéghűtés közben 10 ’C- alatt tartjuk. 50 g (0,2 mól) etoxi-ecetsav-(4-k!ór-benzoil)-metil-észtert adunk hozzá, majd az oldatot keverés közben 2 órán át 140 ’C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 2 liter vízbe öntjük, tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, majd 1x500 ml toluollal és utána 2x250 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó szirupot 700 ml forró benzinnel (fp.: 60-80 ’C) extraháljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml forró benzinben (fp.: 40-60 ’C) újra oldjuk. Az oldatot acetonos/szén-dioxidos fürdőben lehűtve a termék kiválik, szűrjük, majd szárítjuk. 21,7 g 4-(4-klör-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazolt kapunk lágy, határozatlan olvadásponlú szilárd anyag alakjában. Kitermelés 47%.

b) 181 ml 1 mólos diklór-metános bór-triklorid-oldatot keverés közben 21,5 g (90,5 millimól) 4-(4-klór-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazol 100 ml diklór-metánnai képezett oldatához csepegtetünk. Az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 10 “C aluli tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán út keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml diklór-metánnai extraháljuk. Az egyesitett. diklór-metános extraktumokat telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal

-Ί15 mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradék toluolos átkristalyosítása után 15,7 g 4-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolt kapunk, kitermelés 83%, op.: 68-71,5 °C.

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 23,15 g (90 millimól) 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-inetanolból 8,0 g 2-{[2-(4-trifluormetil-fenil)-5-inetil-4-oxazo]j]]-njetoxi}-2-n)etil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 26%. A krémszínű kristályos szilárd anyag 146-147 °C-cin olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-me tanolt a kővetkezőképpen állítjuk elő:

a) 34,8 g (0,20 mól) 4-trifluormelil-benzaldehidet és 20,2 g (0.20 mól) 2,3-buLándion-monoximot 100 ml jcgcc.eLben oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben klór-hidrogén gázzal telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen ál keverjük, majd fölös mennyiségű vízmentes dietil-éterrel kezeljük. A kiváló színtelen kristályos an got szűrjük, vízmentes dietil-éterre. anyaglógmentesre mossuk és vákuumban szárítjuk. 50 g 2-(4-trifluormetil-fenil)-4,5-dimetil-oxazol-N-oxid-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86%, op.: 175-177 °C (bomlás).

b) 50 g fenti N-oxid-hidrokloridot 14 g (0,17 mól) vízmentes nátrium-acélát 100 ml ecetsavanhidriddel képezett finomeloszlású szuszpenziójához adunk. Az elegyet addig keverjük, míg az exoterm reakció lelassul, majd kb. 140 °C-on melegítjük 4 órán át. Az elegyet lehűtjük, a kiváló szervetlen anyagot szűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklór-metán és fölös mennyiségű 2 n vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 30 g nyers 4-(acetoxi-metil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-oxazolt kapunk, vékonyrétegkromalográfiásan homogén halványsárga félszilárd kristályos anyag alakjában. Kitermelés 60%.

c) 30 g fenti észtert 400 ml etanolban oldunk és 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett. szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 23 g nyers 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt kapunk, kitermelés 90%. Ciklohexános aktívszenes átkristályositás után krémszínű, kristályos 98-99 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában tiszta 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt kapunk.

8. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,2 g (50 millimól) 2-(4-k)ór-fer il)-5-nit:lil-4-oxazol-metanolból 2-7 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-met oxi) -2-metil-propionsavat állítunk elő, 123-124 ’C-cn olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés 17,4%.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-klcr-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt oly módon állítjuk elő, hogy az ismert 2-(4-klór-fenil) -5-metil-4-oxazol-karbonsavat litium-alumín um-hidriddel redukáljuk, Meguro és Fujita módszerével analóg módon (96,890 sz. európai szabadalmi leírás) vagy a fenti le példa szerint, vagy pedig 2-{4-klór-fenil)-4,£-dimetil-oxazol-N-oxidból indulunk ki, a 7b) és c) példával analóg módon. A fenti módszerekkel egyaránt 130-131 C-on olvadó (cillohexánból) 2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt kapunk.

9.. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,5 g (31,4 millimól) 2-(4-fluor-fe ail)-5-metil-4-oxazol-metanolból 1,5 g 2-{[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metox.)-2-melil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 17%. A színtelen kristályos szilárd anyag 118-120 °C-on olvad.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-fluor-feniI)-5-tnelil-4-oxazol-melanoll a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy az ismert 2-(4-fluor-fe nil)-5-metil-4-oxazol-kar bonsavat litium-aknninium-hidriddel redukáljuk vágj' a 2-(4-fi uor-fenil)-4,5-dimetil-oxazol-N-oxidot ecctsavanhidrides kezeléssel, majd vizes-alkoholos lúgos hidrolízissel átrendezzük. A kapott 2-{4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazol-metarol '153-155 °C-on olvad (ciklohoxánból).

10. példa

1,55 g (13,2 millimól) 2-hidroxi-2-metil-propionsav-met.il-észter cs 4 ml dimctil-formamid oldatát keverés közben egy óra alatt 0,53 g (13,2 millimól) 60%-os ásványolajos nál riurn-hidrid diszperzió fi int vízmentes dimetil-formamid dal képezett szuszpenziójához adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy

-817 órán át keverjük, majd lassan 2 g (9,4 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-(klór-metil)-oxazol és 4 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához adjuk 0 “C-on argon-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 2 ml telített vizes ammönium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml dietil-éter és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szerves oldatot szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot (2,7 g) 100 ml etanolban oldjuk és 0,4 g (10 millimól) nátrium-hidroxid 5 ml víz képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 400 ml vízben oldjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extrahaljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot (2,7 g) 100 ml etanolban oldjuk és 0,4 g (10 millimól) nátrium-hidroxid 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot 400 ml vízben oldjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,6 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 57%, op.: 144,5-145 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-klór-fenil)-4-(klór-metil) -oxazolt az

139 940 ez. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő.

-éterrel képezett oldatát adjuk hozzá. Az étert 24 óra múlva eltávolítjuk, a terméket 220 g szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és előbb 4:1, majd 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen, nagynyomású folyadékkromatografálás szerint 99%-os tisztaságú olaj alakjában 4,67 g 2-([3-(4-klór-fenil ) - 5-izoxazolil ]-metoxi) - 2-me til—propionsav-metil-észtert kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk eló:

g (0,47 mól) 2-hidroxi-2-metil-propionsav-metil-észter és 400 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben 45 perc alatt 14 g (0,47 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 3 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 62,5 g (0,42 mól) propargil-bromid 80%-os toluolos oldatát és 200 ml dimetil-formamidot adunk hozzá félóra alatt, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25 “C alatt tartjuk. Λ reakcióelegyet 17 órán át 20 “C-on keverjük, majd jégre öntjük és loluollal extraháljuk. A toluolos fázist óvatosan bepároljuk és a maradékot 80 °C-on/15 Hgmm alatt bepároljuk. 26,8 g 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-melil-észtert kapunk, kitermelés 41%.

12. példa

1,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot 0,31 g (1,0 millimól) 2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-me toxi }-2-metil-propionsav-metil-ész tér és 10 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 64 órán át 20 “C-on keverjük, majd a metanolt eltávolítjuk és a terméket 2 n sósavval végzett megsavanyítással és dietil-éteres extrakcióval izoláljuk. Toluol és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,17 g 2-([3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 58%, op.: 130-134 °C.

11. példa

3,57 g (37 millimól) trietil-amin és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 10 perc alatt keverés és hűtés közben 10 “C-on 6,33 g (33,3 millimól) 4-klór-benzol-N-hidroxi-karboximidoil-klorid 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át 20 “C-on állni hagyjuk, majd a keletkező 4-klór-benzonitril-oxid-oldatot vízbe öntjük és leszűrjük. A nedves szilárd anyagot 150 ml dietil-éterben oldjuk és 10-10 g molekulaszitával (3A) kétszer szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük és 5 “C-on 6,56 g (36,6 millimól) 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-metil-észter 25 ml dietil—

13. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban porított nátrium-hidroxid helyett porítctL kálium-hidroxidot alkalmazunk. 5 g (24 millimól) 5-(4-klór-fenil)-3-izoxazol-metanolból kiindulva 1,06 g 2-[[5-(4-klór-fenil)-3-izoxazolil]-metoxi]-2-mctil-propionsavat kapunk, kitermelés 15%, op.: 115-118 »C.

A kiindulási anyagként felhasznált 5-(l-klór-feriil)-3-izoxazol-metanolt a következőképpen állítjuk elő:

a) 5-(4- klór-fenil)-3-izoxazol-ka rbonsav-elil-észtcrt (op.: 124-126 “C) liaraldi P.

C. általános izoxazol-szinLéz.ise [J. Hel.

-919

Chem. 19, 557 (1982)] szerint állítunk elő.

b) 4,75 g (19 millimól) fenti észtert nitrogén-atmoszférában 30 ml dietiléterben oldunk és 1,05 g (48 millimól) litium-bór-hidrid 5 ml dietil-éterrel képezett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 “C-on 15 percen ót keverjük, majd fokozatosan felforraljuk és 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék toluolos átkristályositás után 2,8 g 5-(4-klór-fenil)-3-izoxazol-melanolt kapunk, kitermelés 71%, op.: 93-95 ’C.

14. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidot alkalmazunk. 5 g (22,4 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil-elanolból kiindulva 0,9 g 2- (2-[3-(4-klór-fenil )-5-izoxazolil]-etoxi]-2-metii-propionsavat kapunk, kitermelés 13%, op.: 98-100 °C (etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után).

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-klór-fenil)-5-izoxazoiil-2-elanolt a következőképpen állítjuk elő:

5,05 g (5 millimól) trietil-amin és 20 ml vízmentes dietil-éter oldatát -10 C-on 3,86 g (5,5 millimól) 3-butin-l-ol és 9,50 g (5 millimól) 4-klór-benzol-N-hidroxi-ka rboxirnidoil-klorid 200 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 óra elteltével szűrjük, és szürletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát. és hexán elegyéből átkristáiyosítjuk. 6,15 g 3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil-etanolt kapunk, kitermelés 55%, op.: 65,5-67,5 °C (etil-acetátos kristályosítás után).

J5. példa

2,02 g (0,02 millimól) trietil-amin és 20 ml dietil-éter szuszpenzióját 15 perc alatt - 10 C-on 4,49 g (0,02 mól) 3,4-diklór-ben-zol-N-hidroxi-kar boximidoil-klorid 90 tnl vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet fél órán át. -5 °C és 10 ’C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 4,004 g (0,022mól) 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-metil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 46 órán át -5 °C-nn állni hagyjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 150 g szilikagélen kromategrafáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát elegygyel eluáijuk. 6 g tiszta 2-((3-(3,4-díklór-fenil )-5-Í7,oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észtert kapunk, kitermelés 87%. Olajos

termék.
Mikroanalizis: C15H15CI12NO4	képletre
számított: C% - 52,34;	11% = 1,39;
N% = 4,07;
talált: C% = 52,57;	11% = 4,38;
N% = 4,15.

16. példa

A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,88 g (5 millimól) 2-((3-(3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil]-ineloxi)-2-metil-propionsav-metil-észterből kiindulva, majd a nyerstermék etil-acetátos átkristályositása után 1,11 g 2-((3-(3,4-diklör-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 69%, op.: 129-131 °C.

17. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban nát.rium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidol alkalmazunk. 5 g (22,4 millimól) <r-rnetil-3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil-metanolból kiindulva a nyerstermék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályositása után 0,7 g 2-(1 (RS)-[3-{4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi)-2-metil-prepionsavat állítunk elő, kitermelés 10%, op.: 141-143 ’C.

A fenti (RS)-savat a következőképpen rezolváljuk:

6,18 g (200 millimól) (RS)-savat és 3,32 g (200 millimól) (+)-efedrint 20 ml izopropanolból átkristályositunk. A kristályokat izopropanolból hatszor átkristályositva tiszta (-)-sav-cfedrin-sót kapunk. Ezt a sót 2 n sósav és dietil-éter között, megosztjuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után (—)—2—{1—Γ 3-(4-klór-fenil )-5-izoxa zol il]— -etoxi)-2-metil-propionsavat kapunk, op.: 121-125 ’C; [«Issa = -96,1° (c = 1%, etanol).

A fenti eljárással analóg módon járunk el azonban (+)-efedrin helyett (-)-efedrint alkalmazunk. A kapott (+)-2-{1 -(3-(4-klór-fenil)- 5-izoxazolil]-etoxil-2-metil-propionsav 120-124 ’C-on olvad; [u]569 = +94,7° (c = 4%, etanol).

A kiindulási anyagként fehasznált r-melil-3-(4 -l;lór-fenil)-5-izoxazolil-inelnnolL következőképpen állítjuk eló:

A 14. példa 2. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon járunk cl, kiindulási anyagként 1,93 g (27 millimól) 3-butin-2-oit alkalmazunk. Melilciklohexanonos ál krislályosítás: után 3,82 g cc-melil-3-(4-klór-fenil)-5-izoxnzolil-metanolt kapunk, kitermelés 68%, op.: 63-65 ’C.

-1021

18. példa

4,9 g (25 millimól) N-hidroxi-5-klór-tiofén-2-karboxiniidoil-klorid és 4,54 g (27 milli— mól) 2-propiniloxi-2-nietíl-propionsav-nietil-észter 180 ml vízmentes dietil-éterrel képezett elegyéhez nitrogén-atmoszférában 2,53 g (25 millimól) trietil-amint és 20 ml vízmentes dietil-étert adunk. A reakcióelegyet 3 napon át 20 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük és a szürletet bepároljuk. Olaj alakjában 6,6, g nyers 2-([3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolill-metoxi}-2-metil-propionsav-metil-észtert kapunk.

6,3 g fenti olajat - további tisztítás nélkül - a 12. példában leírt eljárással analóg módon hidrolizálunk. 2,1 g 2-{[3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 28%, Op.: 128— -130 °C, (etil-acetát és hexán elegyéből való átkristályosítás után).

19. példa

1,3 g oxalil-kloridot 3 g (100 millimól) 2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-Tnotil-propionsav és 100 ml dietil-éter oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 “C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk és a savkloridot 75 ml tetrahidrofuránban felvesszük és ammónia -gázzal telített tetrahidrofurán-oldathoz adjuk. A kiváló súlyos fehér csapadékot másfél óra múlva leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 2,46 g 2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionamidot kapunk, kitermelés 82%. Op.: 154-155 °C (etanolos ótkristályosítás után).

20. példa

A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban ammónia-gázzal telített tetrahidrofurán-oldat helyett metil-amin vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát alkalmazzuk. A kapott 2—ff3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-N,2-dimetil-propionamid etil-acetátos kristályosítás után 93-94 “C-on olvad.

21. példa

A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban ammónia-gázzal telített tetrahidrofurán-oldat helyett piperidin dietil-éteres oldatát alkalmazzuk. A kapott 3-(4-klÓr-fenil)-5-(Γ 1-metil-1-(pipcridino-karbonil)-etoxi]-me til)-izoxazol etil-acetál és hexán elegyéből történő kristályosítás után 239-242 “C-on olvad.

22. példa

Λ 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 5,17 g (20 millimól) 2-(3,4-diklór-fe nil)-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után 1,69 g 2-(Γ2-(3,4-diklór-f eníl)-4 - mctil-5-oxazolil ]-me toxi )-2metil-propionsavat kapunk, kitermelés 24,6%, op.: 130-131 “C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(3,4-diklór-f enil)-4-metil-5-oxazol-me tanolt (op.: 158-159 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

23. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 4,6 g (20,6 millimól) 2-{3-klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 1,2 g 2-((2-(3-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 18,8%, op.: 117 “C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2—(3— -klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolt (op.: 123 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

24. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 5 g (21,3 millimól) 4-metil-2-(4-(metil-tio)-fenil]-5-oxazo)-metanolból kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,4 g 2-me til-2—{[4-(metil- tio)-fenil ]-5-oxazolil]-metoxij-propionsavat állítunk elő, kitermelés 6%, op.: 128 “C.

A kiindulási anyagként felhasznált 4-metil-2-[ 4- (metil-tio)-fenil ]-5-oxazol-me Lanolt (op.: 130 “C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

25. példa

4,44 g (14,5 millimól) 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-melil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és egy csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. 1,96 g (16 millimól) tionil-klorid hozzáadása után az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott savklorid lehűtött oldatát keverés közben 70 ml vizes ammóriium-hidroxid-oldat (sűrűség, 1,880) és zúzott jég elegyéhez adjuk. A szuszpenziót 16 órás keverés után 200 ml diklór-metánnal exlraháijuk. Λ szer12

-1123 vés fázist elválasztjuk és 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers szilárd maradék etil-acetátos átkristályositésa után 2,2 g 2-([2-(4-klór-fenil)-4-me til-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propioriamidot kapunk, kitermelés 49%, op.: 177-178 “C.

26. példa

4,44 g (14,5 millimól) 2-{[2-(4-klórfeni])4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-pro-pionsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és egy csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután 1,9 g (16 millimól) tionil-kloridot adunk hozzá és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk. A kapott savklorid-oldathoz 0 °C-on keverés közben lassan 70 ml etanolt adunk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 17 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után 2,8 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 57,2%, op.: 75-76 °C.

27. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g 2-(4-klór-fenil)-4-etil-5-oxazol-metanolból (8,4 millimól) kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 1,09 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4~ - etil-5-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat, . állítunk elő, kitermelés 40%, op.: 133,5-134,5 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-{4-klór-fenil)-4-etil-5-oxazol-metanolt (op.: 135-136 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-benzoesavból és 2-klór-3-oxo-pentánsav-etil-észterből állítjuk elő.

28. példa

0,8 g (5,5 millimól) 2-hidroxi-2-etil-vajsav-melil-észter és 2 ml dimetoxi-etán oldatát 10 perc. alatt keverés közben 0,24 g (6 millimól) 60%-os nátrium-hídrid-diszperzió ásványolajos 4 ml vízmentes diinetoxi-etánnal képezett szuszpenziójához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 1,21 g (5 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-(klór-metil)-oxazol és 5 ml vízmentes dimetoxi-etán oldatát adjuk hozzá. Kis nátrium-jodid kristály hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában egy éjjelen át keverjük, majd 65 °C-on egy órán át melegítjük, lehűtjük és ml vizet adunk hozzá. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml dietil-éter és 100 ml viz közölt megosztjuk. Λ szerves fázist, elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Λ maradékot 25 rnl etanolban felvesszük, 0,3 g (7,5 millimól) nátrium-hidroxidot és 10 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2x100 ml dietil-éterrel extraháijuk, A vizes réteget tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x35 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános exIraktumokal magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd mai adókot etil-acetát és hexán elegyéből kétszer átkristályositjuk. 0,6 g 2-([2-(4-klór-feníl)-4-metil-5-oxozolil]-metoxi}-2-etil-va j savat, kapunk, kitermelés 33%, op.: 157 °C.

29. példa .Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,5 g (23 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-me til-5-(2-hidroxi-etil )-oxazolból kiindulva, etil-acetát és hexán e.legyébő! végzett átkristályosítás után 0,4 g 2-((2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-et.oxi)-2-melil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 5,2%, op.: 114-115 »C.

A kiindulási anyagként felhasznált 2—(4— -klor-fenil )-4-me til-5-(2-hidroxi-e til )-oxazolt az Acta Pharmaceulica Suecica 4(S), 269-280 (1967) közleményben leírt módszerrel állítjuk elő.

30. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban aceton helyett elil-metil-ketont alkalmazunk. 3,6 g (15,5 millimól) 2-(4-klór-feniI)-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva, toluolos átkristályositás után 0,47 g 2-[[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi}-2-metil-vajsavat allitunk elő, kitermelés 9,27%, op.: 143-144 °C.

31. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el és 5,2 g (21,5 millimól) 2-(4- klór-fenil )-5-(klói—metil )-4-metil-oxnzolból kiindulva 2-{[2-(4-klór-fcnil)- 4- met il-5-oxazolil]-Inetoxi}-2-Πlet.i]-propionsavmetil-cszL^!r és 2-(4-klór-fenil)-5-(nietoxi-inetil)-1 -metil-oxazol 7 g súlyú, kb. 5:1 arányú keverékét kapjuk (proton NMR spektroszkópiki.s meghatározás szerint).

Λ kapott keverékei fölös mennyiségű vizes etanolos nátrium-hidroxid-oldattal a 10.

Ϊ3

-1225 példában leírt módon hidrolizálva 4,0g 2-(f2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolilj-uieloxi}-2-metil-propionsaval kapunk, kitermelés 60%, op.: 1GG-167 °C. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos.

Alternatív módszer szerint az előző bekezdés során kapott keveréket szilikagélen kromatografáljuk és 30 térfogal% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluláljuk. Λ homogén frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, majd a maradékot hexánból átkrislályositjuk. 5,0 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-inetil-5-oxazolil]-metoxi)-2-nietil-propionsav-metil-észt.ert kapunk, kitermelés 72%, op.: 88-90 0.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4-k)ór-fenil)-5-(klór-metil)-4-metil-oxazoll 2-(4-klór-fe nil )-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva, a 1 139 940 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

32. példa

2-hidroxi-2-metil-propionsav-cLil-észtcrt és 2-(4-klór-fenil)-5-(klór-metil)-4-metil-oxazolt a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáitatunk, majd a terméket a 31. példa 2. bekezdésében leírt eljárással analóg módon kromatografáljuk. Hexános átkristályosítás után 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, op.: 71-73 °C. A termék a 26. példa szerint előállított vegyülettel azonos.

33. példa

10,0 ml 1 mólos izopropanolos nátrium-izopropilát-oldatot keverés közben melegen 3,09 g (10 millimól) 2-([2-(4-klér-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav és 30 ml izopropanol oldatához adunk. A reakcióelegyet lassan hűlni hagyjuk. Színtelen, 277-278 “C-on olvadó kristályok alakjában 3,0 g 2-([2-(4-klór~fenil)-4-metil-5-oxazolill-meloxij-2-metil-propionsav-nátrium sót kapunk, kitermelés 90%, op.: 277-278 °C.

Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket és R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatja be,

34. példa

Λ gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/tnblctta

Hatóanyag	50
aktóz	120
Tukoricakeményítö	75
Talkum	4
Magnézium-sztearát	1
össztömeg	250
35. példa
A gyógyszergyártás	önmagukban ismert
módszereivel alábbi összetételű kapszulákat
készítünk:
Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag	100
Laktóz	150
Kukoricakemé.nyítő	20
Talkum	5

Össztömeg 275

Claims

1. Eljárás (Γ) általános képletű oxazolok és izoxazolok -a képletben

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

Hét jelentése 2-R-oxazol-5-il-, 5-R-oxazol—2—il-, l-R-oxazol-2-il-, 2-R-oxazol-4- il-, 3-R-izoxazol-5-il- vagy 5-R-izoxazol-3-il-csoport, aholis a fenti csoportokban a heteroc.iklikus gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkil-helyettesítót hordozhat;

R jelentése egy vagy két halogén-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkil-lio-helyettesítőt hordozó fenilvagy egy halogén-helyettesítőt hordozó 2-tienil-csoport;

R¹ és R^! jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NR⁴R^S általános képletű csoport, ahol

R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatomot és másikuk 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy R’ és R⁵ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített, egy nitrogént, tartalmazó heteroinonociklikus gyűrűt képeznek és az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászati14

-1327 lag alkalmas bázisokkal képezett, sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (ti) általános képletű alkoholt (mely képletben A és Hét jelentése a fent megadott) egy trivagy tetrahalogénezett metán és erős bázis jelenlétében valamely (fii) általános képletű ketonnal reagáltatunk (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott); vagy

b) R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy -NR⁴R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben A, Hét, R¹ és R²jelentése a fent megadott; X és Y közül az egyik hidroxilcsoportot ós a másik kilépő atomot vagy csoportot jelent és R³' jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NR⁴R⁵ csoport és R⁴ és R⁵jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében; vagy

c) Hét helyén 3-R-izoxazol-5-il-csoportot és R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R a fenti jelentésű) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben A, R* és R²jelentése a fent megadott és R³” jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport); majd kívánt esetben (i) az R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; vagy (ii) az R³ helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű’ vegyületek előállítása esetén valamely, R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk; vagy (iii) az R³ helyén -NR⁴R⁵ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R⁴ és R⁵ a fenti jelentésű) valamely, R³ helyén hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet atnidálunk; vagy (iv) egy kapott, R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) ' általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk.

(Elsőbbség: 1986. július 17.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) -c) eljárás ós (i) —(iv) lépés A helyén incLilóncsoportot, R helyén halogénatommal vagy trifluor— metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot és R³ helyén hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot vagy -NR⁴R⁵ csoportot - ahol R⁴ és R⁵ jelentése külőn-külön hidrogénatom vagy egyikük hidrogénatomot és másikuk 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, (Elsőbbség: 1985. október 17.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) -c) eljárás és (i) —(iv) lépés A helyén metilén-, 1,1-etilén- vagy 1,2-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986. július 17.)

4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti a), b) eljárás ós (i)-(iv) lépés Ilet. helyén adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-R-oxazol-5-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. július 17.)

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti a) -c) eljárás és (i)-(iv) lépés R helyén egy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülitek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. július 17.)

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti a) —c.) eljárás és (i)-(iv) lépés R¹ és R²helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azza¹ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat, alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986. július 17.)

7. Az 1-6. igénypontok, bármelyike szerinti a) eljárás, vagy a b) eljárás és az (i) lépés és adott esetben az (iv) lépés R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlitű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anysgokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986. július 17.)

8. Az. 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 2-([2-(4-klór-fenil)-4-metiI-5-oxazolil]-inetoxi}-2-metil-propionsav előállításé -a, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1985. október 17.)

9. Az 1. igénypont szerinti a)-c) eljárás és ( )-(iv) lépés

2-{í2-(3,4-diklór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-([2-{3-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-nietoxi)-2-iiiiitil-propion.snv;

2-metil-2-{[4-metil-2-l4-(metil-lio)-fenil]-5-oxazolil}-metoxi-2-metil-propionsav; 2-{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-nietoxil -2-melil-propinnamid;

2-[f 2-(4-klór~fenil)-4-melil-5-oxazolil]-mclő

-1429 toxi)-2-metil-propionsav-etil-ész tér;

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-etil-5-oxazoli])-metoxi}-2-me til-propionsav;

2-{[2-(4-klör-fenil)-4-metil-5-oxazolil J-meloxi)-2-etil-vajsav; 5

2-(2-[2-(4-k]ór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-etoxi)-2-inetil-propionsav;

2-l[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-mctoxi)-2-me til-vajsav;

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-inetil-5-oxazolil]-me- jq toxi) -2-metil-propionsav-metil-észler;

2-{2-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxnzoliIl-eloxi)-2-metil-propionsav;

2-{[3-(3,4-diklór-fenil)-5-oxazolil(-metoxi}-2-metil-propionsav-metil-észter; yg

2-{[3-(3,4-diklór-fenil)-5-izoxazolil)-metoxi}-2-metíl-propionsav;

2-(l-[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-etoxi}-2-metil-propionsav;

2-{[ 3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxnzo] ill-metoxi}- 20

2-meliI-propionsav;

2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolilJ-nietoxi)-2-iiietil-propionamid;

2- {[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-meloxi)-N,2-dimetil-propionamid és 25

3- (4-klór-fcnil)-5-{[ 1 -metil-1 - (piperídinokarbonil)-etoxi]-metil)-izoxazol és adott esetben sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk, jq (Elsőbbség: 1986. július 17.)

10. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-l[2-(4-fluor-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-{[2-(4-trifluormetil-fenil)-4-metil-5-oxazo- 35 lil)-metoxi)-2-nietil-propionsav; 2-([2-(4-klór-fenil)-5-oxazolil]-nietoxi)-2-metil-propionsav;

2-{| 5-(4-kJór-fenil)-2-oxaznlil ]~meloxi)-2-nietil-propion;;av;

2- (14-( 1-klör-fenil)-2-oxazolin-meloxi)-2-mclil-propionsnv;

2-([2 (4 trifluorinetil-fcnil)-5-niotil-4-oxazolil]-mctoxi)-2-metil-propionsav; 2-(f2-(4-klór-fenil,-5-inetil-4-oxazolil]-nietoxi)-2-inetil-propionsav;

2-i[2-{4-fluoi--fenil)-5-metil-4-oxazolil]-mtítoxi 1-2-metil -propionsav;

2-{[2-(4-klór-fenil)-4-oxazolil |-metoxi)-2-metil-propionsav;

2-(I3-(1-k)ór-fenil)-5-izoxazolil] - metoxi )-2-metil-propionsav;

2-{[5-{4-klór-fenil)-3-izoxnsolill-metoxi)-2-inetil-propionsav és

2-{f 3-(4-hlór-fenil)-5-izoxazolil]-nieloxi)-2-metil-propionsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. október 17.)

11. Eljárás gyógyászati készítmények különösen artritis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Hét, A, R^l, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy egy R³ helyén hidroxilcsopoidol tartalmazó (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és galenikus formára hozunk.