HU195199B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU195199B HU195199B HU862966A HU296686A HU195199B HU 195199 B HU195199 B HU 195199B HU 862966 A HU862966 A HU 862966A HU 296686 A HU296686 A HU 296686A HU 195199 B HU195199 B HU 195199B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- alkyl
- acid addition
- acylating agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (I) általános képletű 3-amino-szidnoniminek optikailag aktív formáinak és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletben R1 jelentése R3(R4)N-, (a), (b), (c), vagy (e) képletű csoport,
R2 jelentése 1-metoxi-etil-, α-acetoxi-benzil-,
- (etoxi-karbonil) -etoxi-, 3-p-mentil-oxi-,
3-pinanil-oxi-, 2-bornil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-metoxi-csoport, vagy egy (II) vagy (Ila) általános képletű csoport — ahol a képletekben R3, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3-SO2-, vagy R3O-CO- általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, n jelentése 1 —
A találmány tárgya továbbá (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is.
Az R3, R4 és R5 szubsztituensekben az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.
Az R' szubsztituens jelentésében a csoportok legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. így az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív (R)- vagy (S)formában vannak jelen.
R1 előnyös jelentése morfolino-, 4-(metil-szulfonil)-piperazinil- vagy 4-(etoxi-karbonil) -piperazinil-csoport.
Az R2 szubsztituens jelentésében a (11) általános képletű csoport a (Ilb) általános képletű izoszorbid-származékból vezethető le, és az R2 jelentésében a (Ila) képletű csoportot a (IIc) képletű izoszorbid-5-nitrátból vezethetjük le.
Azok a vegyületek, amelyek a (Ilb) képletben az R3-CO-csoport helyett hidrogénatomot tartalmaznak, illetve a (IIc) képletben az -NO2 csoport helyett hidrogénatomot tartalmaznak, azok a (Ild) képlettel rendelkeznek.
Ezt a vegyületet például izoszorbidnak,
1,4 : 3,6-dianhidro-D-glucitnak vagy 1,4 : 3,6-dianhidro-D-szorbitnak nevezzük. Jelen találmányunkban a (II) képletű optikailag aktív maradékot az egyszerűség kedvéért 2-alkanoil-izoszorbid-oxidnak és a (11a) képletű optikailag aktív csoportot 5-nitro-izoszorbid-oxidnak nevezzük.
Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű 3-amino-szidnonimint acilezzük vagy ennek sóját az R2-CO-képletű acilcsoportot bevívő acilezőszerrel reagáltatjuk. Ebben az acilezésben a (III) általános képletű vegyület iminocsoportjának egyik hidrogénatomját az R2-CO csoporttal helyettesítjük. Megfelelő acilezőszerek például a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése a már megadott, és X jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy brómatom, hidroxilcsoport, -O-alkilcsoport, 9 különösen 1—5 szénatomos -O-alkilcsoport, -O-CO-R2 vagy -O-CO-O-alkilcsoport, különösen 1—5 szénatomos alkilcsoport, -O-arilcsoport, -O-(nitro-aril) vagy -O- (dinitril-aril), különösen fenoxicsoport, 2- vagy 4-nitro-fenoxi- vagy 2,4-(dinitro-fenoxi-, -OCHjCN vagy egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó
5-tagú azolil- vagy benzazolil-csoport, amikor is az aromás 5-ös gyűrűben legalább 2 nitrogénatom található.
A (IV) általános képletű acilezőszerek, így például a következők lehetnek: karbonsavhalogenidek, különösen karbonsavkloridok, és karbonsavbromidok, ezekből előnyösek a karbonsavkloridok, a karbonsavak, karbonsavészterek, karbonsavanhidridek vagy kevert karbonsav-szénsavanhidridek vagy heterociklusos amidok vagy azolidok.
Acilezéskor a (IV) általános képletű acilezőszereket — amelyben X jelentése a már megadott, kivéve a hidroxilcsoportot — nem szükséges tiszta formában alkalmazni, hanem az acilezési reakció előtt vagy az acilezési reakció közben a (IVa) általános képletű karbonsavból in situ előállíthatjuk. Ez azt jelenti, hogy acilezőszerként a (IVa) általános képletű karbonsavat is alkalmazhatjuk.
Amennyiben acilezőszerként a (IVa) általános képletű karbonsavat alkalmazzuk, akkor célszerű aktiválószert is alkalmazni, amelynek az a feladata, hogy a karbonsav acilező képességét fokozza, illetve aktiválja. Ilyen jellegű aktiválós'zereknek megfelelőek például a következők:
a) vízelvonó illetve vízmegkötő szerek és
b) olyan ágensek, amelyek a (IVa) általános képletű karbonsavat képesek megfelelő, acilezőszerként ható savhalogeniddé, anhidriddé, észterré, kevert karbonsav-szénsavanhidriddé vagy azoliddá alakítani.
Megfelelő vízmegkötő-, illetve vízelvonó szerek pl. az (V) általános képletű N,N-diszubsztituált karbodiimidek, a képletben R’és R” jelentése alifás, cikloalifás, aralifás, aromás vagy heteroaromás csoportok, különösen megfelelőek azok, amelyeknél az R’ csoport és adott esetben az R” csoport is szekunder vagy tercier-alkil-csoport.
[Methodicium Chimicum, G. Thieme Stuttgart kiadó, 6. kötet (1974) 682. oldal]. Megfelelő kárbodiimidek például a következőek: di-izopropil-, di-ciklohexil- vagy metil-(terc-butil)-karbodiimid. Az acilezési reakcióban egy megfelelő közömbös oldószerbe vagy hígítószerbe adagoljuk a (III) képletű vegyületet és a (IVa) képletű karbonsavat és a karbodiimidet, amikor is a megfelelő diszubsztituált karbamid karbodiimidjéből előállítódik az (I) általános képletű kívánt acilezési termék.
Azokra az ágensekre, amelyek a (IVa) képletű karbonsavat a megfelelő halogeniddé, karbonészterré, anhidriddé, kevert karbonsav-szénsavanhidriddé vagy azoliddá alakítják,
-2195199 a következő példákat'soroljuk fel: mindenekelőtt a szénsavszármazékokat, így például a foszgént, a klór-hangyasavésztereket (Cl· -CO-O-alkil, különösen amelyeknél az alkilcsoportokban 1—5 szénatom található) [Tetrahedron Letters 24 (1983) 3365], a szénsavésztereket (R’”-O-CO-O-R” amikor is R’” és R ” jelentése aromás vagy heteroaromás csoport vagy egy nitrogén atomon keresztül kapcsolódó, alifás vagy aromás karbonsav ciklikus savimidcsoportja, ilyen például a diszukcinimido-karbonát, diftálimido-karbonát, 1,1’- (ka rbonil-dioxi) - bisz- (benzo-triazol) vagy a bisz-(2-piridil)-karbonát (Tetrahedron Letters, 25, 43 4943-4946). Az átalakítást adott esetben megfelelő katalizátorok jelenlétében folytatjuk le, ilyen például a 4-(dimetil-amino)-piridin vagy egy A-CO-A képletű heterociklusos szénsav-diamid, a képletben A jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azolcsoport, amelyben az aromás öttagú gyűrűben legalább 2 nitrogénatom található. Ilyen megfelelő heterociklusos diamid például az Ν,Ν’-karbonil-diimldazol, a 2,2’-karbonil-ditriazol (1,2,3), l,r-karbonil-ditriazol-(l,2, 4), Ν,Ν’-karbonil-dipirazol, 2,2’-karbonil-ditetrazol, Ν,Ν’-karbonil-dibenzimidazol vagy N.N’-karbonil-dibenztriazol. Ezeket a vegyületeket áltálában a (III) képletű vegyület tulajdonképpeni acilezése előtt a (IVa) képletű karbonsavval egy megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben, sztöchiometrikus arányban, az oldószer vagy hígítószer forráspontja és 0°C hőmérséklet közötti hőmérsékleten, normálisan 10—100°C hőmérsékleten, előnyösen 20—80°C hőmérsékleten, összeöntjük, amikor is pár perc alatt a tulajdonképpen acilezőszerként ható R2-CO-A képletű azolid képződik. A képletben R2 és A jelentése a már megadott. Ezt a vegyületet ugyanabban az edényben rögtön alkalmazhatjuk a (III) képletű
3-amino-szidnonimin acilezéséhez [H. A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr, Chem. Bér. 95, (1962), 1275; H. A. Staab és W. Rohr „Heterociklusos amidokkal végzett szintézisek (azolidok)” c. rész a „Neuere Methoden dér Praparativen Organischen Chemie, V. kötetében, Verlag Chemie, 1967, 53. oldaltól, különösen a 68. oldal], Ν,Ν’-karbonil-diazolként -gyakran a kereskedelemben kapható N,N’-karbonil-diimidazolt alkalmazzuk. Az egyéb N,N’-karbonil-diazolok ugyancsak a megfelelő azolból és foszgénből könnyen hozzáférhetőek.
A (IVa) képletű karbonsavakhoz aktiválószerként szénsavszármazékok helyett gyakran alkalmazhatók a megfelelő oxálsavszármazékok is, így például az oxalil-klorid Cl-CO-CO-C1 [2 139 725 sz. angol szabadalmi irat] vagy az Ν,Ν’-oxalil-diazolok A-CO-CO-A — a képletben A jelentése a már megadott [Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597—3598 (1984)].
A (IVa) általános képletű karbonsavhoz aktiválószerként egyéb vegyületeket is alkalmazhatunk, így például metil-etil-foszfinsavanhidridek [31 01 427. sz. NSZK-beli közzétételi irat].
A (III) általános képletű vegyületek és az acilezőszer közötti átalakítást célszerűen folyékony fázisban, közömbös oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer jelenlétében folytatjuk le.
Megfelelő oldószerek, diszpergálőszerek vagy hígítószerek a következő vegyületek: alkoholok, különösen az 1—6 szénatomos alkoholok, így például a metanol, etanol, izoés n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, η-, izo-, szék-, terc-pentanol, n-hexanol, ciklopentanol, ciklohexanol; éterek, különösen a
2—8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, metil-, etil-éter, di-n-propil-éter, di-izopropil-éter, metii-n-butil-éter, etil-propil-éter, di-butil-éter, tetrahidrofurán; 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, bisz-p-metoxi-etil-éter; a poliéterek, így például a polietilén-glikol, amelynek molekulasúlya körülbelül 600, oligo-etilén-glikol-dimetil-éter, így például a pentaglim; koronaéterek, azaz az (-OCH2CH2)P képletű ciklikus etilén-glikol-polimerek, — a képletben p jelentése egész szám, így például 4—
10—, amikor is a gyűrűhöz egy vagy több benzolgyűrű kondenzálódhat; aza- és tia-koronaéterek (coronand-amin és coronand-szulfid): a glikolok és a részben éterezett glikolok, így például az étilén-glikol, propilén-glikol, trimetilén-glikol, etilén-glikol-monometil-éter, etilén-glikol-monoetil-éter, dietilén-glikol-monoetil-éter; az alifás szénhidrogének, így például a benzin, a kis szénatomszámú és magas forráspontú petroléter; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol, ο-, m- és p-xilol, piridin; a halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, etilén-klorid, klór-benzol, diklór-benzoi; a nitrilek, így például acetonitril; amidok, így például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid és a víz. Különböző oldószerek, diszpergálószerek, vagy hígítószerek elegyeit is alkalmazhatjuk, így például víz és metilén-klorid elegyét, víz és toluol elegyét. Az acilezőszer feleslegét is alkamazhatjuk oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként.
Az oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként megadott alkoholok, glikolok és részben éterezett glikolok, valamint a víz normális körülmények között karbonsav-észterekkel végzett acilezéshez megfelelőek, annak ellenére, hogy egyéb acilezőszerrel végzett acilezésben észterek, glikolészterek vagy savak képződése miatt nem eléggé közömbösek és így nem alkalmazhatók.
A (III) általános képletű vegyület és az acilezőszer közötti mólarány 1:1. Célszerűen az acilezőszert kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Rendszerint a legfeljebb 30 mól%-os felesleg elegendő, azaz a (III) képletű vegyület és a (IV) képletű acilezőszer közötti mólarány normális körülmények között 1: (1 —1,3) előnyösen 1: (1 —1,2). Amennyiben az acilezési reakcióban sav is lehasad, akkor célszerű savmegkötőt alkalmazni, így például alkáli-hidr3
-3195199 oxidot, így például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így például píridint vagy trietil-amint, alkáli-karbonátot vagy alkáli-dikarbonátot, így például szódát vagy nátrium-dikarbonátot vagy egy gyengén szerves sav alkáli-sóját, így például nátrium-acetátot. Az acilezési reakcióban megfelelő katalizátort is alkalmazhatunk, így például 4-(dimetil-amino)-píridint.
Az acilezőszer és a (III) képletű vegyület közötti átalakítást elméletileg az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja és —10°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Sok esetben az átalakítást 0—50°C, különösen 0—30°C és előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le.
Az acilezőszerként alkalmazott karbonsav-származékok legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az optikailag aktív (IV) képletű acilezőszerrel végzett acilezéskor közvetlenül kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületet. Ez az eljárás az előnyös. A (IV) általános képletű racemát-acilezőszerrel végzett acilezéskor először a racemát keletkezik, amely ismert módon, például diasztereomer sóvá történő alakítással optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté bontható.
Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sókat alkotnak. Ilyen jellegű savaddiciós sók képzéséhez megfelelőek a szervetlen vagy szerves savak. Megfelelő savak például a következők: sósav, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav, különösen 1,5-naftalin-diszulfonsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, bórsav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, citromsav- vagy adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók. A savaddíciós sókat szokásos módon a komponensek összekeverésével, célszerűen egy megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, állítjuk elő. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület szintézisekor savaddiciós só keletkezik, akkor az (I) általános képletű szabad vegyületeket a savaddiciós sókból kívánt esetben ismert módon, azaz feloldódással vagy vízbe vagy alkálikus közegbe történő szuszpendá1 ássál, így például nátronlúgba történő szuszpendálással és ezt követő izolálással kinyerjük.
A (III) képletű szükséges kiindulási vegyületek ismertek [Chem. Pharm. Bull. 19, 72—79 (1971); 59356, 23343 sz. európai szabadalmi iratok], illetve ismert módon előállíthatok.
A (IV) illetve (IVa) képletű acilezőszerek ismertek, illetve az adott vegyöletcsoportra ismert módszerekkel előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós 4 sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
Különösen kiemelkedik hatásuk a szív-vérkeringési rendszerre. Ezek a vegyületek például csökkentik a vérnyomást, valamint a pulmonal-artérianyomást és a bal szívkamra végső diasztolikus nyomását és ugyancsak hozzájárulnak a szívműködés tehermentesítéséhez, mivel antianginás hatásúak. E vegyülő letek hatása során nem jön létre semmilyen reflektorikus szívműködés. Ellentétben a hasonló felépítésű vegyületekkel, különösen a kereskedelemben kapható Molsidomin vegyülettel szemben [3-morfolino-N-(etoxi-karbo15 nil)-szidnonimin] és a 0023343 és 0059356 sz. európai szabadalmi iratból ismert vegyületekkel szemben mindenekelőtt jelentősen hoszszabb hatással rendelkeznek, így alkalmazásuk nagyjelentőségű.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit így a humán gyógyászatban gyógyszerként egyedül, keverten vagy gyógyászati készítmény formájában adagolhatjuk. így ente25 rálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmény aktív összetevőként a szokásos gyógyászati vivő— és adalékanyagok mellett az (I) általános képletű vegyületből legalább egyet vagy ennek egy savaddiciós sóját hatékony dózisban tartalmazza.
A gyógyszert alkalmazhatjuk például tablettaként, pirulaként, drazsé formájában, kemény és puha zselatinkapszulaként, ol35 datként, szirupként, emulzióként vagy szuszpenzióként vagy aeroszolos elegyként. Az adagolás történhet rektálisan, így például kúp formájában, vagy parenterálisan, így például injekciós oldat formájában vagy perkután módon, így például kenőcsként vagy tinktúraként.
Gyógyászati készítmény előállításához alkalmazhatunk gyógyászatilag közömbös szervetlen vagy szerves vívőanyagokat. A 45 pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például alkalmazhatunk laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit, stb. A puha zselatin kapszu50 Iák és a kúpok előállításához vivőanyagként alkalmazhatunk zsírt, viaszt, félig szilárd és folyékony poliolokat, természetes vagy szilárdított olajokat. Az oldatok és szirupok előállításához vivőanyagként megfelelő például a víz, szacharóz, invertcukor, glükóz, s a poliolok. Az injekciós oldatokhoz vivöanyagként alkalmazhatunk vizet, alkoholt, glicerint, egy poliolt, növényi olajokat.
A gyógyászati készítmények a ható1 és a θθ vivőanyagok mellett még adalékanyagokat, így például töltőanyagot, kötőanyagot, síkosítóanyagot, hálósitóanyagot, stabilizálószert, emulgeálószert, konzerválószert, édesítőszert, színezőanyagot, ízanyagot vagy aromaanyagot, sűrítőszert, hígítószert, pufferanyagot, 65 továbbá oldószert vagy oldódást segítő anya-4195199 got, depót hatás elérésére megfelelő szert, valamint az ozmózisnyomás változtatásához sókat, bevonóanyagot vagy antioxidánst tartalmazhatnak, Tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, és/vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és még egyéb gyógyászatilag hatékony anyagokat is.
Ilyen egyéb gyógyászatilag hatékony anyagok például a következő vegyületek: β-receptor-blokkolóanyagok, így például a propanolol, pindolol, metoprolol; értágító hatású anyagok, így például karbokrómok, antianginás hatású szerek, így például karbokrómok vagy mólsidomin; nyugtatószerek, így például barbitursav-származékok, 1,4-benzodiazepinek, meprobamát; diuretikumok, így például klórtiazid; szívritmusszabályozó anyagok, így például digitáliszkészítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így például hidralazin, dihidralazin, prazosin; klonidin, Rauwolfia-alkaloidok; olyan szerek, amelyek a vér zsírsavszintjét csökkentik, így például benzafibrát, fenofibrát, tromboszeprofilaxiák, így például fenprokumon.
Az (I) általános képletű vegyületeket ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet, avagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák, betegségek megelőzésére, illetve ezek leküzdésére is alkalmazhatjuk a humán gyógyászatban, így például alkalmazhatjuk a magas vérnyomások különböző formáinál anti-hipertenzív gyógyszerként, alkalmazhatjuk az angina pectoris megakadályozására és leküzdésére, valamint alkalmazhatjuk a cerebrális és perifériás vérkeringési zavarok kezelésére. Az adagolást széles határokon belül változtathatjuk, és minden egyes esetben az egyéni adottságokhoz kell igazodni. Általában, hogy hatékony hatást érjünk el, orális alkalmazáskor 1 kg testsúlyra számítva a napi dózis körülbelül 0,01 —10 mg/kg, előnyösen 0,05— 5 mg/kg. Intravénás alkalmazáskor a napi dózis 1 kg testsúlyra számítva általában 0,001 — 10 mg/kg, előnyösen 0,01—5 mg/kg. A napi dózist normális körülmények között különösen nagyobb mennyiségek adagolásakor, többszöri, például 2, 3 vagy 4 alkalommal adagoljuk. Adott esetben az egyéni viselkedéstől függően szükséges lehet a megadott napi dózistól fel,illetve lefelé eltérni.
A következő példákban megadott ap° értékeknél 20°C hőmérsékleten a nátrium-D-vonal polarizált fényére mért specifikus forgatási értékeket adjuk meg (589 nm). A specifikus forgatási értékek után a példákban zárójelben közöljük a mérésnél alkalmazott oldószert és koncentrációját (c = g/100 ml). Amennyiben a megfelelő adatok hiányoznak, akkor a mérést metanolban végeztük 5,0 g/ /100 ml koncentrációval.
1. példa a) (S)-( —)-klór-hangyasav-(2-metil-butil-észter) g foszgént feloldunk alapos hűtés közben 250 ml metilén-kloridban. Ehhez a hideg oldathoz csepegtetünk 22 g S-(—)-2-metil-1-butanolt. Az oldatot hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen, majd egy éjszakán keresztül keverjük, bepároljuk és a' maradékot vákuumban ledesztilláljuk.
Kitermelés: 32,6 g; 20 mbar-on mért forráspont 56—58°C.
b) (S)-( + )-N-(2-metil-butoxi-karbonil)-3-(4-metiIszulfonil-piperazin-l-íl )-szldnonimin g 3-(4-metilszulfonil-piperazin-l-il)-szidnonimin-hidrokloridot szuszpendálunk 25 ml vízben és 5°C hőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk 3,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 25 ml metilén-kloridban feloldunk 3 g (S) -klór-hangyasav- (2-metil-butil-észtert), majd ezt az oldatot gyorsan állandó keverés közben hozzácsepegtetjük. Az elegyet 6 órán keresztül keverjük, miközben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen. Ezután elválasztjuk a metilén-kloridos fázist, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,1 g;
Op.: 113—115°C;
4o=+4,0°.
2. példa a) (S)-(—)-O-metil-tejsav-etíl-észter g (S)-tejsav-etil-észtert és 100 g metil-jodidot feloldunk 600 ml tetrahidrofuránban és 5°C hőmérsékletre lehűtjük. Apránként hozzáadunk 24 g nátrium-hidridet (60% os diszperzió). Ezután 1 napon keresztül keverjük, miközben az elegy a szobahőmérsékletet eléri. A kiváló nátrium-jodidot leszívatjuk, a szürletet kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 59,6 g;
Fp 20 mbar-on 41—42°C;
α£°=—70°.
(oldószer nélkül az anyagban c = 100).
b) (S)-O-metil-tejsav-klorid
12,8 g nátriumot feloldunk 250 ml etanolban. Az oldathoz adunk 7,2 ml vizet és 52,8 g (S)- (— )-O-metil-tejsav-etil-észtert és 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt főzzük. Az elegyet bepároljuk, éterrel összekeverjük és a szilárd anyagot leszivatjuk és vákuumban beszárítjuk. Az anyagot 100 ml éterben feloldott 50 ml tionil-klorid-oldatba juttatjuk. Alaposan összekeverjük és egy éjszakán keresztül leszíyatjuk. A szűrletet bepároljuk és vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 29 g; 67 mbar-on mért forráspont 45—46°C.
-5195199 c) (S)-(—)-N-(a-metoxi-propionil)-3-(4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin
6,9 g 3- (4-etoxikarbonil-piperazin-1-il)-szidnonimin-hidrokloridot szuszpendálunk 25 ml vízben és 0°C hőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk 4,5 g nátrium-dikarbonátot és 25 ml metilén-kloridban készített 3,4 g (S)-O-metil-tejsav-klorid-oldatot. 4 órás keverés után elválasztjuk a metilén-kloridos fázist, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel összekeverjük és leszivatjuk.
Kitermelés 5,2 g;
Op.: 92—94°C;
4=-18,4° (metanol, c = 4,9).
Az 1. és 2. példához hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3. kiindulás ( + )-3-mentolból:
(+)-N- (3-p-metil-oxi-karbonil)-3-(4-metil szulfonil-piperazin-1 -il) -szidnonimin Op.: 122—125°C;
4=+56,1°
4. kiindulás (—)-3-pinanolból:
( —)-N - (3-pinanil-oxi-karbonil) -3- (4-metilszulfonil-piperazin-1-il) -szidnonimin Op.: 105— 109°C ap°=—37,4° (diklór-metán, c=2,7)
5. (S)- ( + )-N-(2-metil-butoxi-karbonil)-3-morfolino-szidnonimin
Op.: 102—103°C
4=+9.0°
6. Kiindulás (S)-tejsav-etil-észterből:
(S)-(—)-N- [1- (etoxi-karbonil) -etoxi-karbonilj -3-morfolino-szidnonimin Op.: 77—78°C;
4=-52°
7. ( + )-N-(3-p-mentil-oxi-karbonil)-3-morfolino-szidnonimin, Op. 149— 150°C; 4=+64°.
8. (—) -N- (3-p-mentil-oxi-karbonil) -3-morfolino-szidnonimin,
Op.: 150—151 °C;
4°=—60°.
9. Kiindulás L(—)-borneolból:
( — )-N-(2-bornil-oxi-karbonil) -3-morfolino-szidnonimin
Op.: 137—138°C;
4=-30°.
10. (—)-N-(3-pinaniI-oxi-karbonil)-3-morfolino-szidnonimin
Op.: 153—155°C;
0Cq=—10,0°.
11. Kiindulás (S)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-dioxolánból:
(R)-(+)-N- [ (2,2,-dimetil-dioxolán-4-il)-metoxi-karbonil] -3-morfolino-szidnonimin Op.: 113—114°C;
4=+4°·
12. Kiindulás izoszorbid-5-nitrátból:
( + ) -N - (5-nitro-izoszorbid-oxi-karboniI) -3-morfolino-szidnonimin
Op.: 144—146°C;
a2D°=+100°.
13. Kiindulás izoszorbid-2-acetátból:
( + )-N-(2-acetil-izoszorbid-oxi-karbonil) -3-morfolino-szidnónímin
Op.: 163°C (bomlik);
4=+144°.
14. (S)-(+)-N-(2-metil-butoxi-karbonil)-3-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin Op.: 116—117°C;
αξ°=+8°.
15. (S)-(—)- (l-(etoxi-karbonil)-etoxi-karbonil] -3- (4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin
Op.: 98— 100°C;
4°=-40°.
16. (—)-N-(3-p-metil-oxi-karbonil)-3-(4-etoxikarbonil-piperazin-1 -il)-szidnonimin
Op.: 145—147°C;
4=-56,2°.
17. ( +) -N- (3-p-mentil-oxi-karbonil) -3- (4-etoxikarbonil-piperazin-1-il)-szidnonimin
Op.: 146—147°C;
4=+57°.
18. (—)-N-(3-pinanil-oxi-karbonil)-3- (4-etoxikarbonil-piperazin-1-il)-szidnonimin
Op.: 121 —123°C;
_.20_ βο α„ =—ο .
19. (—)-N- (2-bornil-oxi-karbonil)-3- (4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin
Op.: 148—149°C;
4=-23°.
20. (R)- ( + )-N- [ (2,2-dimetil-dioxolán-4-il)-metoxi-karbonil] -3- (4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin
Op.: 90—92°C;
4=+4°.
21. ( +)-N- (2-acetil-izoszorbid-oxi-karbonil)-3- (4-etoxikarbonil-piperazin -1 -il) - szidnonimin
Op.: 127—129°C;
4=+120°.
22. Kiindulás (R)-O-metil-tejsav-kloridból: (R)- (+)-N-( 1-metoxi-propionil)-3- (4-etoxikarbonil-piperazin- 1 -il) -szidnonimin
Op.: 91—93°C;
4=+16,5°.
23. (R)-(+)-N- (a-metoxi-propionil)-3-(4-metilszulfonil-piperazin-1-il)-szidnonimin
Op.: 187—188°C;
4=+47°.
-6195199
24. (S) - (—) -Ν- (α-metoxi-propionil) -3- (4-metilszulfonil-piperazin-l-il)-szidnonimin
Op.: 185—187°C; ap=—46,7°.
25. (S)-(—)-N-(a-metoxi-propionil)-3-morfolino-szidnonimin
Op.: 121 —123°C; o20=_ 18,03.
26. Kiindulás (R)-(+)-O-acetil-mandulasav-kloridból:
(R) - (+) -N- (1-acetoxi-fenil-acetil) -3-morfolino-szidnonimin
Op.: 110—144°C; a^°=+106°.
27. Kiindulás (S)-(—)-O-acetil-manduIasav-kloridból:
(S) - (—) -N- (1-acetoxi-fenil-acetil) -3-morfolino-szidnonimin
Op.: 110—112°C;
ap=—110°.
28. (R) - (4-) -N- (a-acetoxi-fenil-acetil) -3- (4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin Op.: 85°C (bomlik);
4°=+61,l°.
29. (S) - (—) -N- (a-acetoxi-fenil-acetil) -3- (4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-szidnonimin Op.: 89°C (bomlik) af°=—76°.
30. (R)-(+ )-Ν-(1 -metoxi-propionil)-3-morfolino-szidnonimin
Op.: 122- 124°C;
<4°=+14,l°.
31. (—)-N-(2-bornil-oxi-karbonil)-3- fN-metil-N-(1,1 -dioxo-szulfolán-3-il)-amino] -szidnönimin
Op.: 157°C (bomlik);
a20=—20°.
32. (—) -N- (3-p-mentil-oxi-karbonil) -3-ditnetilamino-szidnonimin
Op.: 166°C (bomlik);
ap=—68,75° (metanol, c=2,4).
33. (—) -N- (3-p-metil-oxi-karbonil) -3-piperidino-szidnonimin
Op.: 12l —123°C;
αθ=—80° (CH2C12, c=2,0).
34. (S) -(-(-)-N-(2-metil-butoxi-karbonil) -3-dimetilamino-szidnonimin-hidroklorid
Op.: 157—159°C;
<4°=+5,7·(Η2Ο, c=3,5).
35. (S) - (+) -N- (2-metil-butoxi-karbonil) -3-piperidino-szidnonimin
Op.: 97—98°C;
a*°=+8,3' (CH2CI2, c=3,0).
A következő példák a gyógyászati készítményre vonatkoznak.
Claims (4)
1- (etoxi-karbonil)-etoxi-, 3-p-mentiI-oxi-,
1. Eljárás az (I) általános képietü helyettesített 3-amino-szidnoniminek optikailag aktív formáinak és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak — a képletben
R1 jelentése R3(R4)N-, (a), (b), (c) vagy (e) képletű csoport,
R2 jelentése 1-metoxi-etil-, α-acetoxi-benzil-,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként (IV) általá-7195199 nos képletű vegyületet alkalmazunk — a képletben
R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott és
X jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, -O-alkilcsoport, -O-CO-R2, -O-CO-O-alkilcsoport, -O-arilcsoport, -O-(nitro-aril)csoport, -O-(dinitro-aril)csoport, -OCH2CN vagy egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 5 tagú azolil- vagy benzazolil-csoport, amikor is az aromás 5-ös gyűrűben legalább két nitrogénatom található.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként optikailag aktív formát alkalmazunk.
3-pinanil-oxi-, 2-bornil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-metoxi-csoport vagy egy (II) vagy (Ha) általános képietü csoport, ahol a képletekben R3, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3-SO2-, vagy R3O-CO- általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, n jelentése 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű szidnonimint — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott— egy R2-CO-képletű acilcsoportot bevivő optikailag aktív acilezőszerrel reagáltatunk — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — és egy így előállított terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk.
4. Eljárás kardiovaszkuláris megbetegedések megelőzésére és a betegség leküzdésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű (3-helyettesített-amino)5 -szidnonimint és/vagy legalább egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R‘, R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony állapotban lévő gyógyá10 szatilag elfogadható vivőanyaggal vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb, az az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyászati hatóanyaggal (hatóanyagokkal) meg15 felelő adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853526068 DE3526068A1 (de) | 1985-07-20 | 1985-07-20 | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41751A HUT41751A (en) | 1987-05-28 |
| HU195199B true HU195199B (en) | 1988-04-28 |
Family
ID=6276354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862966A HU195199B (en) | 1985-07-20 | 1986-07-18 | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845091A (hu) |
| EP (1) | EP0210474B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6222775A (hu) |
| KR (1) | KR870001203A (hu) |
| AT (1) | ATE56000T1 (hu) |
| AU (1) | AU6030886A (hu) |
| DE (2) | DE3526068A1 (hu) |
| DK (1) | DK343186A (hu) |
| ES (1) | ES2000359A6 (hu) |
| FI (1) | FI862963A (hu) |
| GR (1) | GR861863B (hu) |
| HU (1) | HU195199B (hu) |
| PH (1) | PH23027A (hu) |
| PL (1) | PL260714A1 (hu) |
| PT (1) | PT83012B (hu) |
| ZA (1) | ZA865370B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3702083A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Cassella Ag | Allylmercaptoacetyl-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3819914A1 (de) * | 1988-06-11 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3820210A1 (de) * | 1988-06-14 | 1989-12-21 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPH02220844A (ja) * | 1989-02-22 | 1990-09-04 | Bridgestone Corp | 多層複合成形体及びその製造方法 |
| DE3921460A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-03 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3921796A1 (de) * | 1989-07-03 | 1991-01-17 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4031373A1 (de) * | 1990-10-04 | 1992-04-09 | Cassella Ag | 3-piperazino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4216310A1 (de) * | 1992-05-16 | 1993-11-18 | Cassella Ag | Salze von 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)-sydnonimin |
| DE19961523C2 (de) * | 1999-12-20 | 2003-05-08 | Siemens Ag | Verfahren zum Betrieb eines mit unterschiedlichen Bildformaten auf dem Eingangsbildschirm betreibbaren Röntgenbildverstärkers |
| GB0025213D0 (en) * | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Avecia Bv | Polyester polymer compositions |
| US6867194B2 (en) | 2001-08-09 | 2005-03-15 | Wayne State University | Enzyme activated nitric oxide donors |
| WO2009120703A2 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Archer Daniels Midland Co. | Method for preparation of anhydrosugar ethers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3833580A (en) * | 1966-08-09 | 1974-09-03 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-morpholino-n6-cyclohexylcarbonyl sydnonimine |
| DE2930736A1 (de) * | 1979-07-28 | 1981-02-12 | Cassella Ag | Pharmakologisch wirksame, substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4277609A (en) * | 1979-08-31 | 1981-07-07 | American Home Products Corporation | Sydnone imines |
| DE3107933A1 (de) * | 1981-03-02 | 1982-09-16 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte 3-amino-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS5859977A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規なｎ−アシルシドノンイミン誘導体およびその製法 |
-
1985
- 1985-07-20 DE DE19853526068 patent/DE3526068A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-05 DE DE8686109211T patent/DE3673720D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-05 AT AT86109211T patent/ATE56000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-05 EP EP86109211A patent/EP0210474B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-14 US US06/885,081 patent/US4845091A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 FI FI862963A patent/FI862963A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-07-17 GR GR861863A patent/GR861863B/el unknown
- 1986-07-18 PT PT83012A patent/PT83012B/pt unknown
- 1986-07-18 PH PH34034A patent/PH23027A/en unknown
- 1986-07-18 HU HU862966A patent/HU195199B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 AU AU60308/86A patent/AU6030886A/en not_active Abandoned
- 1986-07-18 ZA ZA865370A patent/ZA865370B/xx unknown
- 1986-07-18 PL PL1986260714A patent/PL260714A1/xx unknown
- 1986-07-18 ES ES8600397A patent/ES2000359A6/es not_active Expired
- 1986-07-18 DK DK343186A patent/DK343186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-18 JP JP61168194A patent/JPS6222775A/ja active Pending
- 1986-07-19 KR KR1019860005858A patent/KR870001203A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT41751A (en) | 1987-05-28 |
| ATE56000T1 (de) | 1990-09-15 |
| PT83012A (de) | 1986-08-01 |
| EP0210474A1 (de) | 1987-02-04 |
| GR861863B (en) | 1986-11-17 |
| DK343186D0 (da) | 1986-07-18 |
| DE3526068A1 (de) | 1987-01-22 |
| JPS6222775A (ja) | 1987-01-30 |
| AU6030886A (en) | 1987-01-22 |
| PT83012B (de) | 1987-12-04 |
| EP0210474B1 (de) | 1990-08-29 |
| ES2000359A6 (es) | 1988-02-16 |
| US4845091A (en) | 1989-07-04 |
| PH23027A (en) | 1989-03-10 |
| ZA865370B (en) | 1987-02-25 |
| FI862963A (fi) | 1987-01-21 |
| DE3673720D1 (de) | 1990-10-04 |
| KR870001203A (ko) | 1987-03-12 |
| DK343186A (da) | 1987-01-21 |
| FI862963A0 (fi) | 1986-07-16 |
| PL260714A1 (en) | 1987-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195199B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing 3-aminosidnonimine derivatives and the active agents | |
| US4436743A (en) | 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines | |
| JP2006265107A (ja) | 緑内障治療剤 | |
| LU87173A1 (fr) | Benzamides substitues pharmacologiquement actifs | |
| JPH0128027B2 (hu) | ||
| JP2012224640A (ja) | アシルベンゼン誘導体 | |
| JPS63201177A (ja) | アリルメルカプトアセチル−シドノンミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPWO2006137490A1 (ja) | 再狭窄治療剤 | |
| HU207730B (en) | Process for producing new substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2898302B2 (ja) | 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| CA1173034A (en) | 3,4-disubstituted 1,2,5-oxadiazole 2-oxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical formulations containing them | |
| HU203749B (en) | Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine derivatives | |
| JPS6165883A (ja) | 光学活性な、置換された１，４‐ジヒドロピリジン、その製造法及びこれを薬剤として使用する方法 | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HUT58731A (en) | Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU203086B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE3921460A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| HUT61757A (en) | Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR880001429B1 (ko) | 치환된 3-아미노-시드논-이민의 제조방법 | |
| JPH04226978A (ja) | 置換された３ー アミノシドノンイミン、その製法及び用途 | |
| WO2013099048A1 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 | |
| JPH03178975A (ja) | 置換された３―アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH02290861A (ja) | 置換された１，２，３，４―オキサトリアゾリウム―５―オラート、その製造方法及びその使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |