HU194197B - Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194197B
HU194197B HU854271A HU427185A HU194197B HU 194197 B HU194197 B HU 194197B HU 854271 A HU854271 A HU 854271A HU 427185 A HU427185 A HU 427185A HU 194197 B HU194197 B HU 194197B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenoxy
compound
piperidinylmethyl
preparation
Prior art date
Application number
HU854271A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40427A (en
Inventor
Kurt Wegner
Helmut Schickaneder
Istvan Szelenyi
Irene Kramer
Helmut Schunack
Kurt M Ahrens
Original Assignee
Heumann Ludwig & Co Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig & Co Gmbh filed Critical Heumann Ludwig & Co Gmbh
Publication of HUT40427A publication Critical patent/HUT40427A/hu
Publication of HU194197B publication Critical patent/HU194197B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3,4 diazol-szármáz ékok ét a vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új 3,4-diazol-származékok igen szelektíven hatnak a hisztamin-H3 -receptorokra, ezért a találmány szerint előállított vegyűleteket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatjuk. A gyógyászatban már használatosak fekélyellenes szerként a Cimetidin és a Ranitidin. A Cimetidin és Ranitidin felezési ideje azonban viszonylag rövid. Ezért szükségessé válik, hogy a tablettákat naponta többször 160-300 mg dózisegységekben adagoljuk terápiásán meghatározott formában. Ilymódon igény van olyan Ulcus-ellenes szerekre, amelyek hosszabb ideig hatnak és/vagy hatásosabbak, mint a Cimetidin és a Ranitidin. A találmány szerint előállított vegyületek specifikus H2-antagonisztikus hatásuk alapján gátolják a gyomorsav-el választ ást, hogy ha ezeket hisztamin-agonistákkal stimuláljuk. (Lásd Ash és Shild, „Brit. J. Pharmacol. Chemother”, 27, 427 (1966) és Black és társai: „Natúré”, 236,385 (1972) című irodalmi helyeket.)
Ezen vegyületek farmakológiai hatását a 2.734.070 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módszerek módosításával lehet kimutatni perforált patkány-gyomórnál, vágy kimutatható tengprimalac-pitvaron is a pAj-értékek meghatározásával (in vitro). (Lásd Ariens, Molec. Pharmac., 1. kötet, Academic Press, New York (1964) című irodalmi helyet.)
Továbbá a H2-antagonista hatást éber Heidenhain-Pouch-kutyákon is kimutathatjuk (Black és társai: „Natúré” 236, 385 (1972)), valamint Black és társai módszere szerint éber tisztulás macskákon is..
Az új vegyületek továbbá antagonizálják a tengerimalac izolált jobb pitvarának kontrakciói frekvenciájára gyakorolt hisztamin-hatást, de nem befolyásolják az izolált sima gyomoibél-traktus izmainak hisztamin indukálta kontrakcióit, hogyha ezeket H2-agonisták hívták elő. Mivel a hisztamin-H2-receptorok inhibitorai mind a bazális gyomoisav-szekrécióra vonatkozóan , mind pedig a gasztrinnal, hisztaminnal, metakólinnal vagy táplálás útján indukált gyomorsav-elválasztás vonatkozásában is gátló hatássd rendelkeznek, ezért alkalmazható a fehéijeeredetű fekélyek ellen, amelyeket a túlzott gyomorsav-elválasztás idéz elő, valamint a gyomorsav-túltengéses gasztritisz terápiájában is.
Célul tűztük ki tehát olyan új hisztamin-H2-receptor-inhibitorok előállítását, amelyek jobban vagy hosszabban tartóan hatnak. A találmány szerint tehát új (I) általános képletű 3,4-diazol-származékokat állítottunk elő - ahol
R1 és R3 azonos vagy különböző, jelentésük 1—4 szénatomos egyenes -láncú alkilcsoport, vagy
R1 és R3 a nitrogénatommal,amelyhez kapcsolódnak. adott esetben egyszer vagy kétszer 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5-7 tagú, 1-2 nitrogéntartalmú vagy 1 nitrogén-és 1 oxigén-vagy kénatomot tartalmazó, telített, heterociklusos gyűrűt képeznek, ____
A jelentése (CHjV, -CH2-CH(CH3)~CHj-, -CHj-CHCH-CHj- vagy <H2-CH(OH)-CH2 -csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4,
X oxigén- vagy kénatom, , R3 hidrogénatom és
R* jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos dkloaUdl-, benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy
R3 és R4 mindkettő hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Az (I) általános képletben
R1 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentése egyenes láncú 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport;
R1 és R3 azonban a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, képezhet adott esetben egy.szer vagy kétszer 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 5—7 gyűrűtagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt is; ez a gyűrű adott esetben további heteroatomot is tartalmazhat, például egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, az így definiált 5-7 tagú heterociklusos gyűrűre példa a pirrolidin-, piperidin-vagy homopiperidin-gyűrű;
előnyös heterociklusos gyűrűk, amelyek további heteroatomokat tartalmaznák, például a piperaanvagy morfolin-gyűrű;
ha a heterociklusos gyűrj! egyszer vagy kétszer szubsztituált, akkor a szubsztituens 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, így például a pirrolidin-, piperidin- vagy homopiperidin-gyűrű, a 2-, 3vagy 4-helyzetben vagy egy kétszeres szubsztitúció esetén a 2£- vagy 2,5-helyzetben lehet metilcsoporttal szubsztituálva;
előnyös szubsztituált heterociklusos gyűrű például a 3-metil-pirrolidin-, 3-metil-piperidin-, 4-metil-piperidin- vagy 3,5-dimetil-piperidin-gyűrű, különösen előnyös a 3-metil-pirrolidin- és 3-metil-piperidingyűrfl,
A jelentése -(CHjk-, -CH2-CH(CH3>CHj-, -CH2-CH=CH-CH2- vagy -CH2-CH(OH)-CH2-csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4,előnyösen 3,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, előnyösen kénatom.
R3 és R4 lehet szintén azonos vagy különböző, előnyös, ha
R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1 —6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 -3 szénatomos alkilcsoport, például izo- vagy n-propll-, etil- vagy metilcsoport, különösen metilcsoport; továbbá 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopentil- vagy dklohexilcsoport, vagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport; a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy adott esetben halogénatommal helyettesített;
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyös az a csoport, amelyben
R1 és R3 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport és
A, X, R3 és R4 jelentére a fenti.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomeijének és hidrátjának előállítására is.
A találmány szerint az 0) általános képletű vegyületek úgy állíthatók élő, hogy
a) R*, R3 és A helyén a fent megadott jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentére hidrogénatom, R4 jelentére egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkil5-6 szénatomos cikloalkil-, benzil-} benzoil- vagy fe*nilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése oxigén- vagy kénatom előállítására egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol
194.197
R*, R2 és A jelentése a fenti és X jelentése oxigénvagy kénatom, egy (III) általános képletű izo-danid-dikloriddal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk (I) általános képletű vegyületté, vagy
b) olyan fl) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R*, R2 és A jelentése a fenti és R3 vagy R4 azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkilvagy benzil·, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált, és X jelentése kénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet — R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, Y és Z jelentése kéntaom - oxidálószer segítségével (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy
c) olyan fl) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R2 és A jelentése a fenti, R3 és R4 azonos vagy különböző,egyenesen vagy elágazó láncú
1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése kénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet — R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z vagy azonos és jelentésük kénatom, vagy eltérő és jelentésük oxigén- vagy kénatom - foszfor-oxi-kloriddal ciklizálunk (I) általános képletű vegyületté, vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R*, R2 és A jelentése a fenti, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált és X jelentése oxigénatom, eey (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z jelentése oxigénatom — foszfor-oxi-kloriddal (I) általános képletű vegyületté ciklodehidrálunk, kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R‘, R2 és A jelentése a fenti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy bármely módon előállított, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és A jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatunk,
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállító sára, ahol Rf, R2, R , R és A jelentése a fenti és X jelentése kénatom, egy (VI) általános képletű amint, ahol R1, R2 és A jelentése a fenti,egy (VII) általános képletű 13,4-tiadiazol-2-aminnal — ahol Hal jelentése halogénatom és R3 és R4 jelentése a fenti — (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
Az a) lépés szerinti szintézis ismert módoh történik. A reakciót előnyösen dd ószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer visszafolyatás! hőmérsékletén végezzük és általában ez egy óra hosszat vesz igénybe. A feldolgozás és izolálás, valamint a tisztítás ismert módon, például preparatív vékonyrétegkromatográfiásan történik.
A b) eljárás szerinti szintézis szintén ismert módon történik. Itt is előnyösen oldószerben, például aprotikus oldószerben végezzük a reakciót. Oxidálószerként előnyösen hidrogénperoxldot használunk. A feldolgozást és az izolálást ismert módon, például preparatív vastagrétegkromatográfiásan végezzük. Ugyanez érvényes a c)—e) eljárásokra, amelyeket szintén ismert módon hajthatunk végre.
Az a)-e) eljárásokban leirt kiindulási anyagokat az 13,4-oxa-(tia)<liazol-2,5-diaminokra ismert szintézisek során leírtak szerint állíthatjuk elő [lásd;
1) W R. Sherman: .JHeterocyclic Compounds”, 7. kötet, 541-626 (R.C. Elderfield, Wiley, New York /1961/);
2) J. Sandström: , Advances ki Heterocyclic Chemistry, 9. kötet, 165-209 (A.R. Katritzky és AJ. Boulton, Academic Press, New York /1968/, „Recent advances in the chemistry of 13,4-thiadiazoles”);
3) A. Hetzheim és K. Möckel: „Advances in Heterocyclic Chemistry”, 7.kötet (A.R. Katritczky és AJ. Boulton, Academic Press, New York /1968/);
4) G.Weber és tsai: J. Heterocycl. Chem., 14,823
-- /1977/].
* ° Azt találtuk, hogy a kiindulási anyagok is mutatnak bizonyos H2 Antagonista hatást és igy a gyógyászati felhasználhatóság szempontjából adott esetben figyelembe vehetők.
A találmány kiterjed a (I) általános képletű anya2Q gok sztereoizomer vegyületeinek előállítására is.
A találmány szerinti vegyületek tehát hatásos H2 -antagonisták, amelyek hasonló hatásterületen jobb hatásúak, mint például a Cimetidin és a Ranitidin.
A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is állítunk elő, különösen gasztrointesztinális betegségek kezelésére olymódon, hogy az (1) általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagokat inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vágy hígítóval összekeverjük. A találmány szerint előállítható vegyületeket tetszés szerint készíthetjük ki adagolás cdjából. A gyógyszereket a humán- vagy állatgyógyászat30 bán alkalmazhatjuk és egy vagy több gyógyászati hordozóval vagy hígitószerrel állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított vegyűleteket orális, bukális, topikus, parenterális vagy rektális adagolással alkalmas formában készíthetjük ki, előnyös az orális adagé golás.
03 Az orális adagolás céljából a gyógyszert például tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy szuszpenzió formájában állíthatjuk elő, megfelelő hígítószerek segítségével. A bukális adagolásra a gyógyszerkészítményt tabletta vagy levél formájában vehetjük be,
4Q amelyeket ismert módon készítünk ki.
A találmány szerint előállított vegyűleteket parenterális adagolásra alkalmas formában is előállíthatjuk Bolus-injekdó vagy folyamatos infúzió adagolásával. Az injekcióra alkalmas készítményeket dózisegység formájában ampullákban vagy többszörös dózist tar45 talmaző készítmények formájában hozzáadott konzerválószerrel együtt állíthatjuk elő. A gyógyszereket továbbá előállíthatjuk szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában, poláros ragy vizes hordozókkal együtt és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket. A hatóanyagot előállít50 hatjuk por formájában is, amelyet azután például steril pirogénmentes vízzel teszünk használatra alkalmassá.
A találmány szerint előállított vegyűleteket adagolhatjuk rektálisan is, ilyen készítmények a kúpok vagy ee a retenciós beöntések, amelyek például kakaóvajat vagy más gUcerideket tartalmazhatnak. A topikus alkalmazásra a találmány szerinti vegyűleteket kenőcs, krém, gél, oldat, por vagy spray formájában is előállíthatjuk.
Az orális adagolásra alkalmas napi dózis a találgQ mány szerint előállított vegyületekből 1-4 dózis,
194.197 összesen 5 mg-1 gfnap, előnyösen 5-250 mg/nap a beteg állapotától függően. Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségtől, méghozzá annak függvényében, hogy az egyén hogyan viszonyul a ha- 5 tóanyaghoz, illetve milyen a kikészítési forma, az adagolás időpontja, illetve intervalluma. Vannak esetek, ahol a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő, más esetekben viszont a fenti határt kell túllépni. A találmány további részleteit az alábbi példákon szemléltetjük. Az 1-4. példa a (II) általános képletü kiindulási anyagok előállítására vonatkozik. Az 5-28. példákban a (IV) általános képletü kiindulási anyagok előállítását írjuk le. A 29—70. példák a fi) általános képletü vegyületek előállítására vonatkoznak. jg
1. példa
N-(3-[3-(l-Piperidinil-metil)-fenoxi]-propil]hidrazin -karboxamid előállítása
10,0 g (40 mmól) 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-1-propánamin 200 ml abszolút éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten lassan 63 g (40 mmól) klór-hangyasav-fenilésztert csepegtetünk. Egyidejűleg az észter második felével együtt 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxid 16 ml vízzel készített oldatát is 25 hozzácsepegtetjük. Egy óra hosszat keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk. Az éterfázist mossuk,nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml etanol és éter 1:1 arányú elegyében felvesszük és 0°C hőmérsékleten a termék teljes kicsa- __ pódásáig száraz sósavgázzal kezeljük. Termelés: 13 g N- 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-gropil -karbamlnsav-fenilészter-hidroklorid.Op.: 144T. _
Analízis a C22H2gN2O3 x HCI képlet alapján (mólsúly: 404,9):
számított: C653%, H732%, N6,92%, 35 talált: C653%, H 6,97%, N7,09%.
g (32 mmól) Így kapott észtert 43 ml (32 mmól) trietilamin hozzáadása közben 100 ml etanolban oldunk, 15 g (03 mól) hidrazin-hidráttal elegyítünk és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, hídrazin- 40 •hidrát feleslegével Iedesztilláljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, ammóniával telített metilénklorid). Termelés 7 g színtelen olaj (72%).
Analízis a Cl6H26N4O2 képlet alapján (mólsúly:
306,4): ............. 45
1H-NMR (CDC13; TMS)Í= 13-1,7 (m) (-CH2)3-)
6H, 197 (m) (-CHj-) 2H, 23-23 (m) (-(CHj)j-)
4H, 3,1-3,7 (m) ( N-CH2-, -NHj (D2O-dal helyettesíthető) 4H, 337 (s) (-CHj-) 2H, 4,00 (t) (-Ο-CHj -) 2H. 634 (t) NH (D2O-dal helyettesíthető)
IH, 6,6-73 (m) (aromás-H, NH (D2O-val helyettesithető)) 5H.
2. példa
N-(2-Metil-3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-pripil)J- gg -hidrazin -karboxamid g (8 mmól) 2-metil-3-(3-(l-piperidlnH-metil)-fenoxij-l-propánamin 20 ml etanollal készített oldatát 19 g (8 mmól) difenil-karbonáttal keveijük 12 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 4 g 60 hidrazin-hidráttal elegyítjük és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az izolálást az 1, példa szerint végezzük.
Kitermelés: 1,1 színtelen olaj (43%).
Cj 7H27N4O2 (mólsúly 319,4)
H-NMR (CDCla; TMS):Ő= 133 (d) (-CH3) 3H, 13-1,7 (m) (-(CHj )3--6H, 3,40 (s) (-CHj -) 2H, 3$6 (d) (Ό-CHj -) 2H, 6,40 (t) NH (D, O-dal helyettesíthető) 1H, 6,67-73 (m) (aromás-H NH (D2O-dal helyettesíthető) 5H.
3. példa
N-(3 -(3-(1 -pipe ridinil-metil )-fenoxi ]-pr opilj -hidrazin -karbo-tio-amid
49,7 g (03 mól) 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-1 -propánamin 200 ml etanollal készített oldatát intenzív keverés közben 200 ml etanolból és 200 ml kéndioxidból álló elegybe csepegtetjük és éjjel továbbkeverjük. A kéndioxid elpárologtatása után az etanolos szuszpenziót 30 g (031 mól) metiljodiddal elegyítjük és addig keverjük, amíg teljesen fel nem oldódik. Ezután bepároljuk 200 ml-re,hozzáadunk 50 ml hidrazin-hidrátot és szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. A keletkezett kristályos anyagot leszivatjuk és hideg etanollal mossuk. Termelés: 51 g(79%).
Analízis a Ci«H16N4OS képlet alapján (mólsúly 3223):
számított: C 69,6%, H 8,13%, N 17,4%, talált: C 59,4%, H 8,04%, Ν 17 3%.
Op.: 116°C (etanol).
4. példa
N-(2-Hidroxi-3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxij-propilj -hidrazin -karbo-tio-ami d
397 g (15 mmól) l-amino-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-2-propanolt a 3. példa analógiájára reagáltatunk. Az oldat bepárlása után γι olajos maradékot vízzel többször digeráljuk, centrifugáljuk, szárítjuk és éterrel kristályosítjuk. Termelés: 23 g (67%).
Analízis a CieH26N4OjS képlet alapján (mólsúly 3383):
számított: C 563%, H 7,74%, Ν 16,6%, talált: C56,6%, H7,65%, NI6,6%.
5. példa
N-Metil-N - 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -13-hidrazin-dikarbo-tio-amid
1,62 g (5 mmól) N- 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxij-propil -hidrazin-karbo-tio-amidot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,44 g (6 mmól) metil-izotíocianáttal elegyítünk és szobahőmérsékleten éjjel állni hagyjuk. A kicsapás teljessé tételére az elegyet éterrel elegyítjük, a csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
194.197
6. példa
N-Etil-N’· 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxí]•propil -134üdrazin-dikarbo-tio-amid
Az 5.példa analógiájára állítjuk elő a dm szerinti terméket N- 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin karbo-tioamidból és etil-izo-tio-danátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
7. példa
N-Ciklohexil-N’- 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propQ -1(2-hidrazin-dikarbo-tio-amid
Az előállítást az 5. példa szerint végezzük N- 3-(3<1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin karbo-tio-amidból és ciklohexil-izo-tio-danátból. Az analízis-értéket az I. táblázatban foglaljuk össze.
8. példa
N-Benzoil-N’-3-(3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-1,2-hidrazin-dikarbo-tio-amid
Az előállítást az 5. példa szerint végezzük N- 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin karbo-tio-amidból és benzoil-izo-tio-cianátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
9. példa
1,62 g (5 mmól) N- 3-(-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin-karbo-tio-amidot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,40 g (6 mmól) metil-izocianáttal elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten éjjel állni hagyjuk. A kicsapás tökéletesítésére éterrel elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
. 10.példa
N-Etil-2- 3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino-tioxo-metil - hidrazinkarboxamid
Az előállítást a 9. példa szerint végezzük N- 3-[3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil -hidrazin karbo-tio-amidból és etil izodanátból. Az analízis-értékeket az I. táblázat foglalja össze.
11. példa
N-Izopropil-2- 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino-tioxo-metil -hidrazinkarboxamid
Az előállítás a 9. példa analógiájára történik N- 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propü -hidrazin karbo-tio-amidból és izo propil-izodanátból. Az analízis-értékeket az I. táblázat foglalja össze.
12. példa
N-Butil-2-{3-Í3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propll-amino-tioxo-metilj-hidrazin-karboxamld
Az előállítást a 9. példa analógiájára végezzük N-(3-(3-(1 -píperidinil-metil)-fcnoxi]-propflj -hidrazin karbo-tio-amidból és N-butÚ-izodanátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
13.példa
N-Oklohexil-2 -(3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxil-propil-amino-tíoxo-metilj-hidrazinkarboxamld
Az előállítást a 9. példa analógiájára N-(3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxij-propil} -hidrazin-karbo-tioamidból és dklohexil-izodanátból. Az analízis-értékeket az I.táblázatban foglaljuk össze.
14,példa
N-Benzil-2-^-{3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino-tioxo-metilj-hidrazinkarboxamid
Az előállítást a 9. példa analógiájára végezzük N-(320 'ΡΌ -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazinkarbo-tio-amidból és benzil-izodanátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
15. példa
N-Fenil-2- 3-(3-(1 -piperidinil-metílXenoxij-propil-amino-tioxo-metil -hidrazinkarboxamid
Az előállítást a 9. példa analógiájára végezzük N-(3-«1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karbo-tio-amidból és fenil-izodanátból. Az analízis-értéke30 jcet az I. táblázatban foglaljuk össze.
16. példa
N<4-KlÖrfenil)-2-3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxl]-propil-amino-tioxo-metil -hidrazinkarboxamid
Az előállítás a 9. példa szerint történik N-(3-[3-0-piperidinil-metil)-fenoxi]-propiP; -hidrazin karbo-tio-amid- és 4-klórfenil-izocianátból. Az analízis-érté40 keket az I. táblázatban foglaljuk össze.
17. példa
2<Metil-amino-tioxo-metil)-N-{3-[3-(l-piperidinil•metil)-fenoxi]-propil}-hidrazinkarboxamid
IP g (33 mmól) N-(3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propUJ-hidrazin karboxamidot feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 03 g (6,6 mmól) metil-izo-tio-danátot adunk és 12 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten az elegyet. A csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az analizis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
18. példa gg 2-(Etil-amino-tioxo-metil)-N-í3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj -hidrazin karboxandd
Az előállítás a 17. példa szerint történik N-{3-[3· <l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karboxamidból és etil-izo-tio-danátból. Az analízis-ért éke60 két az I. táblázatban foglaljuk össze.
194.197
19. példa
2-(Oklohexil-amino-tioxo-metil)-N-f3-{3-(l · -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-hidrazin- g •kárboxamid
Az előállítást a 17. példa analógiájára végezzük N-(3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj -hidrazinkarboxamidból és dklohexil-izo-tio-danátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze. 10
20. példa
N-Metil-N’-(3-[3-(l-piperidinil-rnetil)-fenoxi]-propilj-l^-hidrazin-dikarboxamid fi g (6,6 mmól) N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxiJ-propU} -hidrazin-karboxamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 03 ml (13 mmól) metil-izo-dán átot és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket az I. táblázatban adjuk meg.
21. példa
N-Etil-N’-(3-{3-(l-piperidinIl-metil)-fenoxí]- ^5
-propilj-1,2-hidrazin-dikarboxamid
Az előállítás a 20. példa szerint történik N-(3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karboxamidból és etil-izo-danáiból. Az analízis-értékeket az
I. táblázatban foglaljuk össze.
*
22. példa
N-Izopiopil-N -(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-l ,2-hidrazin-dikarboxamid 35
Az előállítás a 20. példa szerint történik N-{3-[3-(1 -piperidinil-metil)-lenoxi J-propil} -hidrazin -karboxamidból és izopropil-izocianátból.Az analfas-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
23. példa
N-Qklohexil-N’-{3-[3-(l -piperidinil -metil )-fenoxiJ-propilj-1 /2 -hidrazin -dikarboxamid
Az előállítás a 20. példa szerint történik N-{3-(3(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karboxamidból és dklohexil-izodanátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
24. példa
N -Benzil -Ν ’-[3-[ 3-( 1 -piperidinil -metil )-fenoxi ]-propilj-1,2-hidrazin-dikarboxamid
Az előállítás a 20. példa szerint történik N-{3-[3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil_j -hidrazin-karboxamidból és benzil-izocianátből. Az analízis-értéket az
1. táblázatban foglaljuk össze.
25. példa
N-Fenil-N’-Ö 13-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-l 2-hidrazin-dikarboxamid
Az előállítás a 20.példa analógiájára történik N-[3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj -hidrazin-kar boxamidból és tenil-izodanátből. Az analízis értékeket az I.táblázatban foglaljuk össze.
26. példa
N-{4-Klórfenil)-N’-{3-(3-(l-piperidinil-metil)-fenoxij-propil}-l /2 -hidrazin -dikarboxamid
Az előállítás a 20. példa szerint történik N-{3-(3•(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karboxamidból és 4-klórfenil-izocianátból. Az analízis-értékeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat (IVa) általános képletű 5—26. példák szerinti kiindulási vegyületek adatai
Példa- szám R Y Z Összegképlet molekulasúly Analízis: számított/talált Op. (C) Kitermelés %
C H N
5 -CHj S CijHjjNjOSj 54,7 739 17,7 154-6 78.
S 395,6 54,7 733 173
6 •CjH, S Ci 9H3 iNjOSj 55,7 .7,63 17,1 145—6 50
S 409,6 55,6 738 17J0
7 f •c-CeHti - S Cj jHj7Nj OSj 59,6 8/04 15,1 171-2 43
S 463,7 59,4 8j08 153
8 -COC6Hj s Cj4HjiNjOj Sj 55,2 6,18 13,4 175-7 79
s xHCI 522,1 553 636 13,7
9 •CHj s Cj jHjjNjOj S 57/0 7,70 183 187-8 88
0 379 3 563 7,73 183
194.197
I. táblázat folytatása
10 •CjHj S 0 Ci»H3iNsOiS 393,6 58 jO 58,1 794 795 173 179 180—1 84
11 -CH(CH3)i s CjoH33N3OjS 589 846 173 205-6 84
0 407,6 583 8,06 169
12 •c4h9 s CjiH3jN30jS 593 837 16,6 192-3 92
0 421,6 593 835 16,3
13 c-C4Hi t s Ci 3H37NSO, s 61,7 833 15,6 208-9 82
0 447,7 613 8,19 15,6
14 -CH2-CeHs s C24H33Ns02S 633 730 15,4 181-2 94
0 455,6 633 734 15,7
15 -C6H3 s C23H31N5O2S 62,6 7,08 159 176-7 64
0 441,6 623 7,01 15,6
16 40-Cett,- s Ci3H3oC1N5 O3S 58,0 635 14,7 163-8 59
0 476,0 579 638 149 Zen.
17 -CH3 0 CisHjíNíOjS 57,0 7,70 183 196 60
s 3793 569 734 183
18 CjHj 0 C19H31NsOiS 58,0 794 173 186 56
s 393,6 583 834 17,8
19 -c-CjHi 1 .0 Ci3H37NjO3S 61,7 833 15,6. 196 50
s 447,7 619 839 153
20 -CHj 0 CisHijNjOj* 599 8,04 193 233 67
0 3633 59,4 731 19,3 Zers.
21 -C2Hs 0 Ci9H3 jNjO3 609 838 18,6 233 69
0 3773 603 833 18,3
22 -CH(CH3h 0 CioH33N5O3 61,4 830 179 204 67
0 3913 613 8,48 17,7 Zers
23 -c-CeHj 1 0 C23H37NjO3 64,0 8,64 163 199 50
0 431,6 639 834 163
24 -CH2C6H5 0 c24h33nso3 65,6 737 159 211 70
0 439,6 65,6 7,40 159
25 -CíHj 0 C23H32NsO3 649 7,34 163 206 60
0 .4253 65 fi 731 16,6 Zers.
26 á-Cl-CftfU- 0 C2 3H30C1NsO3 60,1 637 153 203 60
0 460,0 603 6,47 15,0
27. példa
N ,Ν-Dimetil-N ’-í3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-projál]-l ,2-hidrazin-dikarboxamid
1,2 g (4 mmól N-[3-[3-(l-piperidinil-inetil)-fenoxi]-propilj-hidrazin-karboxamidot 20 ml éterben 0,6 ml (4 mmól) trietilaminnal és 0,4 ml (4 mmól) me til-kar baminsav-klo riddal elegyítünk és az elegyet 12 óra hosszat keverjük. A szilárd trietil-ammónium•kloridot leszűijük és a szürietet vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 1 y. g amorf szilárd anyag (80%). C19H31NSO3 (mólsúly 3773).
1H-NMR (CDC13;TMS):5 = 13-1,7 (m) (<CHj)j-) 6H, 190 (m)(-CHj-) 2H, 23-23 (m) (-(CHj)j-) 4H, 2 37 (s) ((-CHah) 6Η, 3,1 -3,7 (m) ( N-CH2-,
NH (D2O-dal helyettesíthető)) 3H, 3,57 (s) (-CH2) 2H, 3,97 (t) (-Ο-CHj-) 2H, 637 (t) ( NH (DaCWal helyettesíthető)) IH, 6,6-73 (m) (aromás-H) 4H,
797 (s) ( NH (D3 O-dal helyettesíthető)) 1H.
194.197
28. példa
30. példa
NJN-Dimetil-2-(3-{3-(l-piperidiniI-metil)-fenoxiJ-propil-amino-tioxo-metilj-hidrazin-karboxania
1,62 a (5 mmól) N-(3-[3-(l-piperidinil-metil>fenoxil-propilí -hidrazin-karbo-tio-amidot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és 1 ml trietilaminnal és 0,6 g (6 mmól) Ν,Ν-dimetil-kaibaminsav-kloriddal elegyítjük és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott szilárd trietil-ammónium-kloridot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékot éténél kristályosítjuk.
Kitermelés: 1 β g (76%),op.: 91-94“C (etanol/víz). Analízis a Ci9H3iN5O2S képlet alapján (mólsúly: 393,6):
számított: C58JO%, H7,94%, N17$%, talált: C58,l%, H732%, N 17,6%.
N-Benzü-N-Ö-{3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]g -propili-13,4-oxadiazol-2 3 -diamin
Az előállítást a 29. példa szerint hajtjuk végre N-/3-(3-(l-píperidinil-metil)-fenoxij-propil}-hidrazin-karboxamidból és benzil-izodanid-dikloridból. Az analizis-értékeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
31. példa
N-Gklohexil-N’-{3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-13.4-oxodiazol-25-diamin
A 29. példa szerint járunk el és a terméket N-£3-(3-(1 -piperidinil-metil)-íenoxi]-propil} -hldrazin-karboxamidból és ciklohexil-izocianid-dikloridból állítjuk elő. Az analízis-értékeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
20 32.példa
N-Fenil-N’-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-13,4-tíadiazol-2 3-diamin
29. példa
N-fenil-N’-Í3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi]-propílj-l 3,4-oxadiazol-2 3 -diamin g (5 mmól) N-{3-[3-(l-piperidinil-metiiyfenöxi]- 30 -propift-hidrazin-karboxamidot 30 ml tetrahidrofuránban 1,4 ml (10 mmól) trietilaminnal és 0,7 ml (5 mmól) fenil-izodanid-dikloriddal elegyítünk és a kvantitatív reakcióig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd trietil-ammónium-kloridot leszűrjük, a szőrletet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot eta- 35 nőiből átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
A 29. példa szerint járunk el és a cím szerinti terméket N- 3-(3-(1 -piperidinil-metil )-fenoxiJ-propil -hidrazin-karbo-tio-amidből és fenil-izodanid dikloridból állítjuk elő. Az analízis-értékeket a Π. táblázatban foglaljuk össze.
33. példa
N-Benzü-N’-Í3-[3-(l -piperidinil-metil/fenoxi}-propilj-13,4-tiadiazol-23-űiamin
A 29. példa szerint N-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxij-propil} -hidrazin-karbotiamidból és benzil-izodanid-dikloridból állítjuk elő a végterméket. Az analizis-értékeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
II. táblázat
A 29—33. példák szerint előállított (la) általános képletű vegyületek adatai
Példa- X Összegképlet Analízis: számított/talált Op. Kitermelés
szám R molekulasúly C H N ' CC) %
29 0 -C6H, CjíHjeNsOj 4073 673 67,6 7,17 690 173 169 144Zeis. EtOH 69
30 0 -CHj CeHj ChHjiNsOj 4213 68,4 . 683 7,41 7,44 16,6 16,7 131-2 EtOH 50
31 0 -c-CeHu CzjHjsNjOj x HCI 450,0' 61,4 64,1 8j06 8,16 15,6 153 208Zers. MeOH 67
32 S •C«Hs C2 jHj >Ns OS 423,6 653 653 690 694 163 163 141-3 EtOH 75
33 S CHjCeH, Cj4H3jN,OS 437,6 659 660 7,14 732 16,0 16,4 87-8 ACN 42
194.197
34. példa
N-(2-Metil-3-{3-(l -piperidinfl-metil)-fenoxi(-propilJ-N'-fenil-l 3,4-oxadiazol-2 3-diamin g
A terméket 096 g (3 mmól) N42-Metil-3-(3-(1 -piperidinil-metil>fenoxi (-propil) -hidrazin-karboxamido ól Ál ltjuk elő a 29. példa analógiájára és a terméket izoláljuk.
Termelés:!),61 g (48%),op.: 116“C (acetonitril). -jq
Analízis a C24H3iNjO2 képlet alapján (mólsúly:
4213):
számított: C68,4%, H7,41%, N16,6%, talált: C68,0%, H7,22%, N16,6%.
35. példa 15
N-Í2-Hidroxi-3-(3-(l-piperidin il-metil )-fenoxi(-propilj-13,4-tiadiazol-2 $ -diámul
A cím szerinti terméket 0,68 g (2 mmól) N-(2-hldroxi-3-(3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi(-propil} -hidrazin- 20 -karbotiamidból kapjuk a 29. példa szerint és a vegyületet izoláljuk. Kitermelés 0,48 g (55%), op.: 150-152°C (acetonitril).
Analízis a C2 3 H2 9 N$ O2 S (439,6 mólsúly) alapján: számított: C 623%, H6,65%, N 159%, « talált: C62,7%, H637%, N16J%.
36. példa
N-Metil-N’- 3-(3-(L-piperidinil-metil-Xenoxi]-propil-13,4-tiadiazol-2,5-diamin 3Q
138 g (4 mmól) N-metil-N’-(3-[3-(l-piperidinil-me- ‘ til)-fenoxi]-propil j -1,2-hidrazin-dikarbo-tiamidot 30 ml etanolban 2 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítünk és rövid ideig forralunk. A kiváló kenetet aktívszén segítségével forrón leszűrjük, a szűrletét bepá- 35 roljuk és preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk.
Termelés: 03 g (55%)színtelen hab.
C18H27NsOS (mólsúly 3613)
H-NMR (DMSO-D6, TMS): δ 1,1 -1,7 (m) «CH2)3 - ΛΛ 6H, 198 (m) (-CH2-) 2H, 2,1-2,4 (m) (-(CH,),-) 40
4H, 2,74 (d) (N-CH3) 3H, 3,1-3,6 (m) (N-CH2-)
2H, 335 (s) ( Ν-CHj-) 2H, 398 (t) (-O-CH2-) 2H,
63-7,4 (m) (aromás-H, ( NH), (D2O-dal helyettesíthető)) 6H. 45
37. példa ♦
N-Etil-N’-Í3-(3-(1 -pipcridinll-metil)-fenoxi]- .
-propill-13,4-tiadiazol-2 3-di amin
1,64 g (4 mmól)N-etil-N’-(3-[3-(l-piperidinfl-metíI> -fenoxij-propilj-l ,2-hidrazin-dikarbo-tio-amidot 30 ml etanolban reagáltatunk a 36. példa szerint és izoláljuk. Termelés: 1,1 g (színtelen hab, 73%), op.: 102—104°C.
Analízis a Ci»H29Nj OS (mólsúly 3753) képlet alapján:
számított: C 603%. H7.78%, N 18,6%, talált: C 60,6%, .H 737%, N 18,4%.
1H-NMR (DMSO-d6, TMS): δ- 1,13 (t) (-£CH,) 3H.
1.1-1.7 (m) «CHj),-) 6H, 198 (m) (-CH,·) 2Η,
2,1-2,4 (m) «CHj),-) χ4Η, 29-3.6 (m) ((N-CH2-)2) 4H, 335 (s) (Ν-CHj-) 2H, 398 (t) (Ό-CH,-) 2H, 63-7,4 (m) (aromás-H,. (fclH)» (D2 O-dal helyettesíthető) 6H. ✓
Ha analóg módon N-dklohexil-N’· [3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi(-propil J -1,2-hidrazin-dikarbo-tio-amidot reagáltatunk, akkor a 42. példában le irt vegyülettel azonos terméket kapunk.
38. példa
N-Benzoil-N’-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-l 3,4-tiadiazol-2 3-diamin
2,61 g (5 mmól) N-benzoil-N’-{3-[3-(l-piperidinil -fnetil)-fenoxi]-propil) -12-hidrazin-dikarbo-tio-amid-hldrokloridot 50 ml etanolban melegítés közben oldunk és 2 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítünk. Az oldatot rövid ideig forraljuk és a kivált ként leszűrjük, ammónia-oldattal a terméket kicsapjuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.
Termelés: 1,65 g (73%), op.: 184-186 °C (etanol). Analízis a C2 4 H2 9 N5 O2 S képlet alapján (451,6 mólsúly):
számított: C633%, H6,47%, N 153%. talált: C 633%, H 6,45%, N 15,4%.
39. példa
Ν-Benzoil-N’-[2-hidroxi-3-[3-(l-piperidinil-metil )-íenoxi J-propilJ-13,4-tidiazol-2 3 -diamin
0,68 g (2 mmól)N-{2-hidroxi-3-(3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil} -hidrazin-karbo-tio-amidot 20 ml tetrahidrofuránban 033 g (2 mmól) benzoil-izo-tio-cianáttal elegyítünk és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A tetrahidrofurán lepárlása után a szilárd maradékot éterrel mossuk, 30 ml etanollal melegítés közben oldjuk és 1 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. A kivált ként leszűrjük, a szürletet bepároljuk és az olajos maradékot’ preparatív vékonyréteg- kromatográfiásan tisztítjuk.
Termelés: 0,18 g színtelen hab (19%).
C2 4 H2 9 N, O3 S (mólsúly 467,6)..
40. példa
N-(l-Metil-etil)-N’-{3-[3-(l-piperidin il-metil)fenoxi |-propill -13.4-tiadiazol-2 3-diamin
1,63 g (4 mmól) N-(l-metil-etilj-N1-(3-(3-(1-piperidinrl-metil)-fenoxi]-propil-amino-tioxo-metil}-hidrazin-karboxamidot 10 ml foszforoxikloridban gyenge visszafolyatás melleti 1 óra hosszat keverünk. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízbe öntjük és koncentrált ammónia-oldattal pH=9-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az analízis-értékeket a III. táblázat tartalmazza.
41. példa
N-Butil-N ’-í3-[3-(l -piperidin il-metil )-fenoxi(-propilj-13,4-tiadiazol-2 3-diamin θθ Az előállítás a 40. példa szerint történik N-butil-9194.197
-Ν3 - (3-(3-(1 -piperidinil-metil )-fen oxi (-propil-amino-tioxo-metilj -hidrazin-karboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analízis-értékeket a ΙΠ. táblázatban foglaljuk össze.
42. példa
N-Gklohexil-N’-(3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilj-13.4-tiadiazol-2 5-diamin
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-dklohexil-N1- (3-(3-(1-piperidinil-metil-fenoxi (-propil-amino-tioxo-metilj -hidrazin-karboxamidból és foszfor-oxikloridból. Az analízis-értékeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
43. példa
N-(4-Klór-fenil)-N ’-(3-[3-(l -piperidinil-metil}-fenoxi J-propilJ-1 β ,4-tiadiazol-2 5-diandn
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-(44dór-fenil)-Na- { 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-emino-tioxo-metil} -hidrazin-karboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analízis-értékeket a ΙΠ. táblázat tartalmazza.
44. példa
N-Metil-N’-Ö-(3-(l-piperidinil-metil-fenoxi J-propilj-13 >4-oxadiazől-2 5-diamin
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-metil-N’-(3-(3-(1 -piperidinil -metil)-fenoxi]-propflj-l 3-hidrazin-dikarboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analízis-értékeket a III. táblázatban foglaljuk össze.
g 45. példa
N-Etil-N’-í3-(3-(l -piperidinil-metil-fenoxi]-propüj-l 3>4-oxadiazol-25-diamin
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-etil-N’10 * (3-(3-(1 -piperidinil-metil-íenoxi(-propil} -12-hidrazjn-dikarboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analizis-értékeket a III.táblázat tartalmazza.
46. példa
N-Izopropil-N’-(3-[3-(l-piperidinil-metilfenoxij-propil}-l 3,4-oxadiazol-2 5 -diamin
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-izopropfl-Ν’- 3-(3-(1-piperidinil-metil-fenoxi (-propil -1,2-hidrΛΛ azin-dikarboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analízis-értékeket a ΠΙ. táblázat tartalmazza.
47. példa
N-(4-Klór-fenil)-N’-(3-[3-(l-piperidinil-metil-fenoxi J25 -propilj-l 3,4-oxadiazol-25-diamin
Az előállítás a 40. példa szerint történik N-(4-klór-fenil)-N’-[3-[3-(l -piperidinil-metil-fenoxi (-pro pilj-l /2 -hidrazin-dikarboxamidból és foszfor-oxi-kloridból. Az analízis-értékeket a III. táblázatban foglaljuk ösz30 sze-
-101
194.197
ΙΠ. táblázat
A 40—47. példák szerint előállított (la) általános képietű vegyületek adatai
Példa- X összegképlet
szám R molekulasúly
40 S CH(CH3)j CíoHsiNjOS 389/S
41 s c4h9 CsitíssNjOS 403,6
42 s •c-CsH,] ' C23H35N4OS 429,6
43 S 4-Cl-C6H4- C23H28C1N4OS 458,0
44 0 -CHj CisH27NjO2 x03H2O 3543
45 0 •c2h, CislíjjNjOa x03H20 3683
46 0 CH(CH3)j CjoHj jNjOj xHClx03H2O 419,0
47 0 4-Cl-C6H4- C23H2,C1N4O2 xHClx03 HaO 487,4
Analízis: számított/talált Op. Kitermelés
C H N (’C) %
61,7 8j02 18,0 110-1 67
61,7 8,08 183
623 824 17,4 98-100 70
623 8,16 17,3
643 821 163 130-2 68
64,1 826 16,3
60 3 6,16 153 174-6 52
60,4 621 153
61,0 796 193 152 bomlik 60
61,0 8j00 193
619 821 19,0 129 64
622 739 19,0
573 794 16,7 184 54
Zen.
573 7,69 169
56,7 620 14,4 183 56
Zers.
563 6,12 143
48. példa
N J4-Dimetil-N’-{3 -(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-l 3,4-tiadiazol-23-diamin
1,18 g (3 mmól) η p-dimetil-N143-(3-(1-piperidinil -metíl)-fenoxi]-propü-amino-tioxo-metilT -hidrazin-karboxamidot a 40. példa szerint reagáltatunk és izo- 45 tálunk.
Termelés 03 g (71%). Op.: 128-129“C (etanol/víz).
Analízis a Cun» NjOS (375 3 mólsúly) képlet alapján:
számított: C 603%, H7,78%, N 18,6%, Kn talált: C603%, H7,76%, N183%. 0U
49. példa
N J4-Dimetil-N ’-Í3-[3 -(1 -piperidinil -me tíl)-fenoxi ]-piopil(-l 3,4-oxadiazol-2 3 -diamin 55
1,13 g (3 mmól) N N-dimetil-Ν’-(3-(3-(1-piperidi nil -metil )-fenoxi ]-pro pil 5 -12 -hidrazin őikarboxamidot a 40. példa szerint reagáltatunk és izolálunk.
Termelés: 0,65 g (60%), op.: 132”C bomlik (acetonitril). 60
CijHjeNjOj (mólsúly 3593) képlet alapján végzett analízis:
számított: C633%, H8,13%, N193%, talált: C633%, H8,10%, N19,4%.
50. példa
N-j3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil^
-13,4-tiadiazol-2 3 -diamin g (2 mmól) >N-benzoü-N’-{3-(3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil) -13,4-tiadiazol-23-diamint 20 ml koncentrált sósavval melegítünk 2 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt. A sósav lepárlása után a szilárd maradékot először éterrel izoláljuk, majd kevés etanolban oldjuk és koncentrált ammónia-oldattal a terméket kicsapjuk és etanol és viz elegyéből átkristályosítjuk.
Termelés: 03 g (70%), op.: 158-159°C (etanol/viz). Analízis Ci7H38Ns0S (3473 mólsúly) képlet alapján:
számított: C583%, H7,25%, N202%. talált: C583%, H7,28%, N20,0%.
-111
194.197
51. példa
N-í4-{3-(l -piperidinil-metil )-fenoxi]-2 -butenil}·
-13,4-tiadiazol-23-diamin
0,6 g (23 mmól) 4-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxÍ]-2-butái·!-amint, 035 mi trietilamint és 0,42 g (23 mmól) 5-bróm-l 3.4-tiadiazol-2-amint 20 ml tetrahidrofuránban melegítünk visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat. A szilárd trietil-ammőnium-bromidot leszűijük, a szűrletet bepároljuk és az olajos maradékot preperatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 035 (30%), op.: 131-134°C.
Analízis a CigH2jN5 OS (mólsúly 359,4)képlet alapján:
számított: C60,l%, H7,01%, N 193%, talált: C603%, H7,13%, N 19,6%.
1H-NMR (CDClj TMS): S = 13-1,7 (m) (-(CH2)3-) 6H, 2,1 —2,6 (m) (-(CH2 h -) 4H, 3,49 (s) &-CH2 -)2H,
3,6-4,0 (m) (N-CHj -) 2H, 4,15-435 (m/ (-O-CHi ) 2h' 533 (m) (-CHCH-) 2H, 6,15 (brjs) (-NH2 (D2O-dal helyettesíthető)), 6,6-73 (m) (aromás-H, (NH) (D2 O-dal helyettesíthető)), 5 H.
52. példa
-((5-Amino-l 3,4-tiadiazol-2-il)-amino]-3-[3-(1 -piperidinil -metil)-fenoxi]:2 -propanol g ( 3 mmól) l-amino-3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-2-propanoít 20 ml tetrahidrofuránban' elegyítünk 034 g (3 mmól) 5-bróm-l 3.4-tiadiazol-2•aminnal és 0,45 ml trietil-aminnal, és a 23. példa szerint reagáltatjuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [kovasavgél, ammónia, metanol -kloroform-oldat (5+95)].
Termelés: 03 g (28%), op.: 130-132°C.
Analízis a Ci7H2sMjO2S (mólsúly 3633) képlet alapján:
számított: C563%, H 693%, N 193%, talált: C55,7%, H696%, N 193%.
.1H-NMR (d«-DMSO, TMS) δ = 135-135 (m) (VÍCHzK) 6H,230(m()(N(CH3)l-)4H,332 (m) (-CHj -NH) 2H, 337 (s)(-N-CHj) 2H, 335-690 (m) 4H,7,21 (t) lHppm.
53. példa ; (±)-N-(2-Metil-3-(3-(1 -piperidinil-metil}-fenoxi]-piopilj-l 3,4-tiadiazol-2 3-diamin
Az előállítás az 51. példa analógiájára történik 2-metíl-3-[3-(l -piperidinil-metil)-fenoxi J--1 -propánamidból és 5-bróm-l 3,4-tiadiazol-2-aminból. ,·
Termelés: 74%, op.: 133-135 UC.
Analízis a CigH27NgOS (mólsúly 3613) képlet alapján:
számított: C 593%, H 733%,'N 19,4%, talált: C593%, H7,49%, N 19,4%.
1H-NMR (de-DMSO, TMS): δ = 1J01 (d) (-CH3) 3H, 1^25-135 (m) (-C-(CH2)3<-) 6H, 2,15-2,40 (m) (y(CHj)í-, <JH-CH3) 5H, 330 (m) (CH2-NH) 2H,
337 (·) (N-CHj -) 2H, 335 (m) (Ό-CH,-) 2H, 633 (s) 2H. 6,78-690 (m) 4H, 730 (t) IH, ppm.
54. példa
N-Í3-ÍJ-[(Dimetil-emino)-metilj-fenox§-propilJ•13,4-tiadiazol-2 3-uiamin
Az 51. példa szerint 3-(3-[(dimetil-anáno)-metU]-fenoxi]-l-propánaminból és 5-bróm-l 3,4-tiadiazol-2-aminból állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Termelés: 38%, op.: 130-131 eC.
Analízis a Ct 4 H31 Ns OS (mólsúly 307,4) képlet alapján:
számított: C54,7%, H639%, N223%, talált: C54,7%, H630%, N229%.
1H-NMR (de-DMS0, TMS): δ = 197 (kvín.) (Ό-CHj-CH2-) 2H, 2,13 (s) (N(CH3)j) 6H, 339 (q) (-CH2-NH) 2H, 334 (s) (-N-CH2-) 2H, 4,01 (t) í-O-CHí-) 2H, 634 (s) 2H, 630-690 (m) 4H, 732 (t) IH ppm.
55. példa
N-[3-[3-(l-Pinolidinil-metilXenoxi]-propilj-13,4-tiadiazol-23-diamin
Az 51. példa szerint állítjuk elő 3-(3-(1 -pirrolidinil-metil)-fenoxi]-l-propánaminból és 5-bróm-l3,4-tiadiazol-2 -aminból.
Termelés: 66%,op.:138-140eC.
Analízis a Ci gH2 3N5OS (mólsúly 333,5) képlet alapján:
számított: C57,6%, H695%, N21,0%, talált: C57,6%, H6,75%, N21,0%.
1H-NMR (d6-DMSO, TMS): δ = 1,69 (m) (-C-(CH2 )2-C-) 4H, 197 (kvin.) (-O-CH2 -CH2 -) 2H, 2,41 (m) (NÍCHjjj-) 4H, 339 (q) (-CH2-NH) 2H, 332 (s) (N-CH2-) 2H, 4,01 (t) (O-CH2-) 2H, 6,42 (s) 2H, 6,75—690 (m) 4H, 731 (t) IH ppm.
56. példa
N-Ö-[3-(l-Piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-l 3,4-tiadiazol -2 fi -diajnin
Az előállítás az 51. példa szerint történik 3-(3-(1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-l -propánaminból és 5-bróm -13,4-tiadiazol-2-amin ból. A kapott termék az S0.
példában leírt anyaggal azonos.
Termelés: 55%, op.: 158-159 °C.
57. példa
N- (3-£j-[(Hexahidro-l H-azepin-1 -il)-metil]-fenoxij-propilj -13,4-tiadiazol-2 3-diamin
Az előállítás 3-{3-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metil]-fenoxi|-l -propánaminból és 5-bróm-l 3,4-tiadiazol gg -2-aminból történik.
Termelés: 69,%, op.: 140-142
Termelés: 69,%, op.: 140-142 UC.
Analízis a CigH^NjOS (mólsúly 3613) képlet alapján:
számított: C593%, H7fi3%, N 19,4%, talált: C59,7%, H7,46%, N 19,6%.
-121
194.197
1H-NMR (de-DMSO, TMS): 6 = 136 (m) (-Ó(CH2)4-á) 8H, 1,97 (kvin.) (O-CH2-CH2 ) 2H. 235 (m) (NÍCHjM 4H, 339 (q) (-CH2-NH) 2H, 335 («) (Ν-CHj-) 2H, 4,01 (t) (Ό-CHj-) 2H, 6,24
I (s) 2H, 6,75-6^0 (m)4H, 7 31 (t)lH.ppm.
í 58. példa
N-Ö-(3-(4-Morfblinil-metil)-fenoxi]-propil}-13,4-tiadiazol -2 3 -diamin
Az előállítás az 51. példa analógiájára történik 3 -{3-(4-morfoliniI-metil)-fenoxiJ-l-propánaminból és 5 -bróm-13,4-tiadiazol-2-aminból.
Termelés: 60%, op.: 170—172 C.
Analízis a CisHj3NsOjS (mólsúly 3493) képlet alapján:
számított: C550%, H6,63%, N20,0%, talált: C543%, H6^7%, N 193%·
1H-NMR (dV-DMSO, TMS): δ = 1,96 (kvin.) (Ό-CHj -CHj ) 2H, 2 33 (m) (N(CH2 )j -) 4H, 3 39 (k) (-CH2-NH) 2H, 3,41 (s) (N-CH2-) 2H, 337 (m) «ΧϋΗ,Κ-) 4H, 4,01 (t) (-0-CH,-) 2H, 635 (s) 2H, 6,79-638 (m)4H,7 32 (t)lH, ppm.
59. példa
N-(3-(3-[(4-Metil-l-piperazinil)-metil]-fenoxij-propilj-13,4-tiadiazol-2 3-diamin .
A terméket 3-(3-[(4-metil-l-piperazinil)-metil]-fenoxij -1-propánaminból és 5 bróm-13,4-tiadiazol-2-aminból állítjuk elő az 51. példa alapján.
Termelés 63%,op.: 146-148°C.
Analízis a C17H26N<OS (mólsúly 3623) képlet alapján:
számított: C 563%, H732%, N233%, talált: C56,4%, H7,03%, N23.4%. ·
1H-NMR (de-DMS0, TMS): δ = 1,97 (kvin.) . (O-CH2 -CH2 -) 2H, 2,14 (s) (N-CH3) 3H, 2 30-2,40 (m) (piperazin) 8H, 339 (q) (-CHj-NH) 2H, 3,40 (s) (N-CH2-) 2H, 4,01 (t) (Ό-CHj-) 2H, 634 (s) 2H, 6,78-637 (m) 4H, 7 31 (t) IH ppm.
60. példa
N-{3-(3-(l -Piperidinil -metil)-fenoxi]-propilj-í 3,4-oxadiazol-2 3-diamin
A 40. példa analógiájára állítjuk elő N-(3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilf -13-hidrazin-dikarboxaniidból és foszfor-oxi-kloridból.
Termelés: 25%, op.: 114 °C.
Analízis a Cj2K2 s NsO2 (mólsúly 331,4) képlet alapján:
számított: C61,6%, H7,60%, N21,l%, talált: C61.4%, H737%, N203%.
1H-NMR (dí-DMSO, TMS): 6 = 135-135 (m) (^αΐίλ-ς) 6H, 1,96 (kvin.) (O-CH2-CH2-) 2H. 230 (m) (N(CH2)j-) 4H, 331 (k) (-CH2-NH) 2H, 337 (s) (N-CH2-) 2H, 4,00 (t) (Ό-CHj-) 2H, 639 (s)ZH, 6,75-630 (m)4H 731 (t) lH.ppm.
61. példa (±}N-f2-MetiI-3-[3-(l-pÍperidinil-metÍl)-fenoxijg -propilj-13,4-o xadiazol-2 3-diamin mmól N-[2-metil-3-(3-(1-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-l 3-fiidrazin-dikarboxamidot 30 ml foazfor-oxi-kloridban 6 óra hosszat keverünk 50-60C-on A lehűlt elegyet 300 ml jeges vízbe öntjük és közben koncentrált ammónia-oldattal semlegesítjük. A tér7 méket éterrel extraháljuk, az egyesített éter-extrak: tumokat mossuk, szárítjuk és be pároljuk. A szilárd maradékot éterből átkristályosítjuk.
Termelés: 20%, op.:92°C.
Analízis Ci8H27N5O2 (3453 mólsúly) képlet alap1S ján:
számított: C62,6%, H738%, N203%, talált: C623%, H7,72%, N 203%1H-NMR (CDCI3, TMS): δ = 1,08 (d) (CHj) 3H, 135-135 (m) (-C-(CH2 },-£-) 6H, 2,10-230 (m) 20 (^(CHíh-, -CH-CHj) 5H, 3,15-330 (m) (-CH2-NH. N-CH2 ) 4H, 3,65—4,00 (m) (O-CH2·) 2H, 4 30-5 30 (3H), 6,60-7 30 (m) 4H, ppm.
62. példa
N-(3-(3-(3-Tiomorfolinil-metíl)-fenoxiJ-propÍlJ-l 3,4-tiadiazol-2 5 -diamin
Az 51. példa analógiájára állítjuk elő a cím szerinti terméket 3-[3-(4-tiomorfolinil-metil)-fenoxi]-l -propánamínből és 5-bróm-l 3,4-tíadiazol-2-aminból. Termelés: 58%, op.: 159-160°C.
„g. Analízis a CieH^NjOSa (mólsúly 3653) képlet alapján: számított: C52,6%, H634%, N 193%, talált: C523%, H 632%, N 19,4%.
1H-NMR (d6-DMSO, TMS): δ = 1,97 (kvin.) (-CH2-) 2H, 2,60 (s) (-CH2)4-) 8H, 339 (k) (-CH2-) 2H, 4Q 3,45 (s) (-CH2 -) 2H,4,01 (t)(-CH2-) 2H, 635 (s)2H,
630-639 (m)4H, 732 (t) IH, ppm.
63. példa
N -(4 -(3 -(1 -Pipe ridinil -metil)-fenoxi ]-butilj-l 3,4-tiadiazol-2 3 -diamin
Az 51. példa analógiájára állítjuk elő a cím szerrin50 ti terméket 4{3-(l-píperidinil-metil)-fenoxi]-l-butánaminból és 5-bróm-l 3,4-tiadiazol-2-aminból. Termelés: 61%, op.: 139°C.
Analízis a Ci»H27NjOS (mólsúly 361,4) képlet alapján:
m számított: C593% H733%, N 19,4%, talált:_ C593%, H7,45%, N_193%1H-NMR (de DMSÓ, TMS): δ =130-1,67 (m) (-(CH2)3-) 6H, 1,73 (m) (-(CH,),-) 4H, 233 (m) ( (CH2)2-) 4H, 330 (m) (-CHa-, N-H) 3H, 3,40 (s) (-CHj -) 2H, 4.00 (t) (Ό-CHj -) 2H, 6,17 (s) (-NH2) 2H, 6,67-7,40 (m) 4H,ppm.
-131
194.197
64. példa
N43-{3-(3-Metll-piperidin-l-il-metil)-fenoxj]-ptopilj-1 ,3,4-tiadiazol-2 5 -diamin
A kiindulási anyagok előállítása:
a) 3-[3-Metil-piperidin-l 41)-metil]-fenol
24,4 g (03 mól) 3-hidroxl-benzaldehidet 40 ml (kb. 0,4 mól) 3-metil-piperidinnel és 20 ml (kb.0,52 mól) 100%-os hangyasavval keverünk össze hűtés közben, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük 120°C-on A szobahőmérsékletre lehűtött reakcióelegyet vízbe öntjük, ammóniával meglúgosítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályositjuk. Termelés: 37 g (90%),op.: 155-157°C.
b) 3- {.3-[3-Metil-piperidin-141)-metil]-fenoxiJ -propánamin
10j0 g (0,025 mól) 60%-os nátrium-hidrid vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójából 5,13 g (0,025 mól) 3 4(3-metil-pi peridin-141)-me til ]fenolt adagolunk és éjjel az elegyet szobahőmérsékleten keveijük. 2,23 g (0,025 mól) 3-klór-propionsav-nitril hozzáadása után az elegyet 2 óra hosszat keverjük 60°C-on, majd jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk. Az éter-fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 104 g (0,03 mól) lítium-alumáiium-hidrid abszolút éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük, majd 23 ml vízzel hidrolizáljuk. Az oldószert leszűrjük, bepároljuk, vákuumban és így 2,96 g világos sárga olaj marad vissza.
N-[3-[3-(3-Metil-piperidin-141-metil)-fenoxi]-propil}-l 3>4-tiadiazol-25-diamin
Az 51. példa analógiájára állítjuk elő 3- 3-[(3-metil-piparidin-141)-metil]-fenoxi -propánamin és 5bróm13,4-tiadiazol-2-amin reagáltatásával.
Termelés:45%,op.: 1385-140uC.
Analízis a Ci8H27Nj OS (mólsúly 3615) képlet alapján:
•számított: C598%, H7,48%, N1939%, talált: C59,7%, H7,45%, N 19,11%.
H-NMR (de-DMSO, TMS): δ = 03 (d) 3H, 138-2,16 (m) 10H, 258-23 (m) 2H, 337 (t) 2H, 3,4 (s) 2H, 4JD3 (t) 2H, 637 (s) 2H, 6,7-737 (m) 4H, ppm.
65. példa
N-j4-{3-(3-Metil-piperidin-141-metil)-fenoxi]-butilj-13,4-tiadiazol-2 5 -diamin
A kiindulási anyag előállítása a) 4-(3-l(3-Metil-piperidin-141)-metil]-fenoxij -butánamin
1,0 g (0025 mól)'60%-os nátriumhidrid vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 5,13 g 64/a példa szerinti (0,025 mól) 3-((3-metil-piperidin-141)-metil]-fenolt adagolunk és éjjel az elegyet szobahö mérsékleten keveijük. 258 g (0 025 mól) 4-klór•butironitril hozzáadása utál az elegyet 7 óra hosszat 60C-on keveijük, majd jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, és a szerves fázist 5%-os nátrium-hldroxiddal mossuk. Az éter-fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd 1,14 g (003 mól) lítium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készített szuszpenziójába csepegtetjük, majd 23 ml vízzel hidrolizáljuk. A szervetlen anyagokat leszűrjük, az oldószert vákuumban leszívatjuk és így 3,66 g világossárga olajat kapunk.
N-{4-[3-(3-Metil-piperidin-141-metil)-fenoxi]-butilj-l,3,4-tiadiazol-25-diamin
Az 51. példa szerint állítjuk elő 4- 3-[(3-metilpiperidinil-l-il)-metil]-fenoxi -butánaminból és 5bróm-13>4-tiadiazol-2-aminból.
Termelés: 54%, op.: 123-124°C.
Analízis a Ci9H29NjOS (mólsúly 3755) képlet alapján:
számított: C603%, H7,78%, N18,6%, talált: C603%, H7,78%, N 18,7%.
1H-NMR (CDC13> TMS): δ = 032-036 (m) 4H, 1 -52-1,76 (m) 5H, 132-134 (m) 5H, 2 52 (m) 2H, 3,36 (dt) 2H, 3,46 (s) 2H, 40 (t) 2H, 5,02 (s) 2H, 5,42 (s) IH, 63 (m) IH, 632 (m)2H.732 (m)lH, ppm.
66. példa
A kiindulási anyagok előállítása: a) á 3-[(3-metil-pirTolidin-141)-metil]-fenol
Az előállítás 3-metil-pirrolidinból történik a 64 a) példa szerint.
Termelés: 85% (sárga olaj).
b) 3-{3-[(3-Metil-pirrolidin-141)-metil]-fenoxi|-propánamin
28,7 g (0,15 mól) 3-[(3-metil-pirrolidin-141)-metil]•fenolt 100 ml akrilonitrillel és 15 ml 40%-os metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldattal 18 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtó alatt. Az akrilonitril feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, majd 7,6 g (03 mól) lítium-alumínium4údriddel aminná redukáljuk a 64/b. példa szerint. 143 g (40%) világos sárga olajat kapunk, amelyek további reakciókhoz eléggé tiszták.
N-{3-(3-(3-Metil-pirrolidin-141-metil)-fenoxi]•propilj -1,3,4-tiadiazol-2 5 -diamin
Az előállítás az 51. példa álapján történik 3- 3-[3-(3 -metil -pirrolidin -141 )-metil ]-fenoxi · propánaminból ά 5-bróm-l 3.4-tiadiazol-2 -aminból.
Termelés: 48%, op.: 116-119°C.
Analízis a Cj 7H2 3Ν5 OS (mólsúly 3475) képlet alapján:
számított: C583% H735%, N203%, talált: C 58,7%, H734%, N20,1%.
1H-NMR (CDClj, TMS): δ = 1,0 (d) 3H, 134 (m) IH, 136-234 (m) 5H, 2,46 (m) IH, 2,74 (m) IH, 234 (m) IH, 35 (dt) 2H, 356(s)2H,4jOR <t)2H,43 (a) 2H, 5,36 (s) IH, 6,79 (m) IH, 631 (no 2H, 731 (m) lH,ppm.
-141
194.197
67.példa
N-(4-[3-(3-Metil4>irrolidin-l -U-metil)-fenoxi]-butilj-l 3,4-tiadiazol-2 3 -diamin
A kiindulási anyag előállítása:
·) 4-£3-[(3-Metil-pirrolidin-141)-metíl]-fenoxiJ -butánamin
A 65/a, példa szerint járunk el. Kiindulási anyagként 3-[(3-metil-pirrolidin-l-il)-nietil]-fenolt használunk. Világos sárga olajat kaptáik, amely elég tiszta a további reakciókhoz.
Termelés: 60%.
N-(4-[3-(3-Metil-pirrolidin-lil-metil)-fenoxi]-butilj -13,4-tiadiazol-2 3 -diamin
Az előállítás az 51. példa szerint történik 4-(3-((3-metil-pirrolidin-l-il)-metil]-fenoxij -butánamin és 5-bróm-13,4-tiadiazol-2-amin reagáltatásával.
Termelés: 50%, op.: 118-119°C.
Analízis a CieH27Ns0S (mólsúly 3613) képlet alapján:
számított: C598%, H 732%, N19,4%, talált: C 598%, H 7,66%, N 193%.
H-NMR (CDC13, TMS): δ = l,0-(d)-3H, 126-1,4 (m) IH, 1,78-182 (m)4H, 1,94-2,1 (m)2H,2,18-234 (m) IH, 238-23 (m) IH,2,68—2,78 (m) IH, 23-238 (m) IH, 336 (dt) 2H, 338 (s) 2H, 4,0 (t) 2H, 43 (s) 2H,5 28 (s) IH, 6,78 (m) IH, 63 (tn) 2H, 722 (m) lH.ppm.
68. példa
N- (3-(3-((2,6-Dimetil-l -piperidinil )-metil]-fenoxiJ-propil} -13,4-tiadiazol 2 3 -diamin
Az 51. példa szerint járunk el és 3^3-((2,6-dimetil-1 -piperidinil)-metilj-fenoxi}-1 -propánamint 5-bróm-13,4-tiadiazol-2-aminnal reagáltatunk.
Termelés: 43%, op.: 149-151 C.
Analízis C19H29N50S (mólsúly 3753) képlet alapján:
számított: C608%, H7,78%, N 18,6%, talált: C60,7%, H7,64%, N18,7%.
IH-NMR (d9-DMSO, TMS): δ = 034 (d) (-CH3) 6H, 1,15-1,65 (m)J-(CH2)3-) 6H, 137 (kvin.) (-CH2-) 2H, 2,43 (m) (^(CH^-) 2H, 329 (k) (-CH2-)2H, 3,66 (s) (N-CH2-) 2H. 4JOO (t) (-CH2-) 2H, 624 (s) 2H, 6,73-^35 (m)4H,7,18 (t) lH.ppm.
69. példa
N- (3-(3-((3 3 -Dimetil-1 -piperidinil)-metil]-fenojdj-propilj -13,4-tiadiazol-2 3-diamin
Az 51. példa szerint állítjuk elő 3-(3-[(33-dimetil-l-piperidinil)-metil]-fenoxij-l-pTopánarninból és 5-bróm-13,4-tiadiazol-2-aminból.
Termelés: 46%, op.: 112-116“C.
Analízis a C^H^NjOS (mólsúly 3753) képlet alapján:
számított: -C608%, H7,78%, N 18,6%, talált: C60,7%, H7,77%, N18,6%.
1H-NMR (CDQj, TMS): δ = 030-230 (m), 16H,
3,45 (s) (N-CH2-) 2H, 331 (t) (-CHj-NH) 2H,4/)8 e (t) (-0-CHj-) 2H, 4,60-430 2H, 5,10-5,40 IH, a 6,74-683 (m)3H, 722 (t)lH,ppm.
70. példa
N-(í3-(3-[(4-Metil-l -plperidlnfl>metil ]-fenoxij-propil$-l 3,4-tiadiazol-2 3-diamin
Az 51. példa szerint állítjuk elő 3-(3-((4-metil-l -piperidinil)-metil]-fenoxil-l-propártaminból és 5-bróm-13,4-tiadiazol-2-aminból.
Termelés: 64%, op.: 141—143°C.
Analízis a CigH27N5OS (mólsúly 3613) képlet alapján:
számított: C 698%, H733%, N 19,4%, talált: C598%, H729%, N193%.
1H-NMR (CDClj, TMS): δ = 081 (d) (-CH3) 3H,
1,15-2,00 (m) 7H, 2,12 (kvin.) (-0-CH2-CH2-) 2H,
284 ím) 2H, 3,45 (s) QJ-CH2-) 2H, 331 (t) (-CHj-NH) 2H, 4,08 (t) (O-CH2-) 2H, 4,60^80 2H, 5,10-5,40 IH, 6,75-682 (m) 3H, 721 (t) 25 lH.ppm.
Farmakológiai adatok
Vegyület példa szerint pAa -érték
50. 73
51. 8,1
52. 7,1
53. 82
54. 68
55. 7,7
57. 72
58. 68
60. 72
63. 82
64. 8,0
65. 80
66. 78
67. 78
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

  1. . _ 1. Eljárás (I) általános képletü 13,4-0 xa- és tiadia4“ zol-származékok — ahol
    R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük 1 -4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, vagy
    R1 és R2 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, adott esetben egyszer vagy kétszer 1-3 en szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-7 tagú 1 vagy 2 nitrogént vagy 1 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített, heterociklusos gyűrűt
    IcépGzliet
    A jelentése -(CH2)h·, -CH2-CH(CH3yCH2-, -CH2-CH=CH-CH2· vagy £H2-CH(OH)-CH2-csoport.
    55 ahol njelentése 3 vagy 4,
    Xjelentése oxigén-vagy kénatom,
    R’, hidrogénatom,
    R4- egyenes vagy elágazóláncú 1—6 azénatomos áltól-, 5—6 szénatomos dkloaltól-, vagy benzil-,benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy haló60 génatommal lehet szubsztituálva, vagy
    -151
    194.197
    R9 és R4 mindkettő hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve hogy
    a) az olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rf, R2 és A jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, R* jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkil-, S-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzil·, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva és X jelentése oxigén- vagy kénatom, egy (II) általános képletű vegyület - ahol R*, R2 és A jelentése a fenti és Y jelentése oxigén- vagy kénatom — egy (III) általános képletű izocianid-dildoriddal — ahol R4 jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R*, R2 és A jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált, vagy R3 és R4 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése pedig kénatom, egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z jelentése kénatom - oxidálószerrel (1) általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy
    c) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és A jelentése a fenti,R3 hidrogénatom és R4 jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkilvagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, vagy R3 és R4 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése kénatom - egy (TV) általános képletű vegyület - ahol Rl, R2, R3, R4 és A jelentése a fenti, és Y és Z azonos és jelentésük kénatom, vagy Y és Z különböző és jelentésük oxigénvagy' kénatom - foszforoxi-kloriddal (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, vagy
    d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl, R2 és A jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelenthet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzil-, benzoil- vagy fenilcsoportot, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve,vagy R3 és R* egyidejűleg hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése oxigénatom, egv (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1, R , R3, R4 és A jelentése a fenti és Y és Z jelentése oxigénatom — foszfor-oxi-kloriddal (I) általános képletű vegyületté dklo-dehidrálunk, vagy
  2. 2 db rajz
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rf, R2, R3, R4 és A jelentése a tárgyi kör szerinti, és X jelentése kénatom, egy (VI) általános képletű amint — ahol R1, R2 és A jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű 1 β,4-tiadiazol-2-aminnal - ahol Hal jelentése halogénatom és R3, R4 jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, kívánt esetben egy bármely fenti módon előállított az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, A és X jelentése a tárgyi kör szerinti - R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidralizálunk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,ahol
    R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy
    R1 és R2 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 vagy 2 nitrogént vagy 1 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, telített, 5-7 tagú heterodklusos gyűrűt képeznek, és
    A, X, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk az a)-e) eljárások szerint.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 és R2 a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin- vagy homopiperidin-gyűrűt képez, és
    A jelentése -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-CH2-,
    -CHj -CH=CH-CH2 - vagy -CH2 -CH(OH)-CH2 -csoport, R3, R4 és X jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk az a)-e) eljárások szerint.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol
    X, R*, R2 és A jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk a b)-e) eljárások szerint.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános •képletű 1,3,4-0xavagy tidiazol-származékot — ahol
    R1, R2, R3, R4, A és X jelentése az 1. igénypont szerinti, a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU854271A 1984-11-09 1985-11-06 Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU194197B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843441086 DE3441086A1 (de) 1984-11-09 1984-11-09 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40427A HUT40427A (en) 1986-12-28
HU194197B true HU194197B (en) 1988-01-28

Family

ID=6249961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854271A HU194197B (en) 1984-11-09 1985-11-06 Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4727081A (hu)
EP (1) EP0180754A3 (hu)
JP (1) JPS61115074A (hu)
KR (1) KR860004040A (hu)
AU (1) AU575441B2 (hu)
DE (1) DE3441086A1 (hu)
DK (1) DK512185A (hu)
ES (4) ES8609315A1 (hu)
GR (1) GR852687B (hu)
HU (1) HU194197B (hu)
IL (1) IL76818A (hu)
NZ (1) NZ214097A (hu)
PT (1) PT81427B (hu)
YU (1) YU173585A (hu)
ZA (1) ZA858194B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3513184A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CN101863852B (zh) * 2010-06-29 2011-09-21 沈阳航空航天大学 含1,3,4-噁二唑杂环结构芳香二元胺及其制备方法
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3173130D1 (en) * 1980-08-27 1986-01-16 Glaxo Group Ltd Amino-1,2,4-triazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59196879A (ja) * 1983-04-08 1984-11-08 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体
JPS6067474A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU4933385A (en) 1986-05-15
IL76818A (en) 1990-06-10
ES8704488A1 (es) 1987-04-16
AU575441B2 (en) 1988-07-28
ES548289A0 (es) 1986-09-01
US4727081A (en) 1988-02-23
YU173585A (en) 1988-04-30
GR852687B (hu) 1986-03-11
JPS61115074A (ja) 1986-06-02
PT81427B (de) 1987-04-09
ES8704489A1 (es) 1987-04-16
EP0180754A2 (de) 1986-05-14
ES554603A0 (es) 1987-04-16
ES554601A0 (es) 1987-04-16
DK512185A (da) 1986-05-10
ZA858194B (en) 1986-06-25
DK512185D0 (da) 1985-11-06
PT81427A (de) 1985-12-01
ES8704487A1 (es) 1987-04-16
KR860004040A (ko) 1986-06-16
ES8609315A1 (es) 1986-09-01
EP0180754A3 (de) 1987-02-25
IL76818A0 (en) 1986-02-28
HUT40427A (en) 1986-12-28
DE3441086A1 (de) 1986-05-15
NZ214097A (en) 1988-08-30
ES554602A0 (es) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4374248A (en) 3,4-Disubstituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxide compounds
US6277872B1 (en) Oxadiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments
US4394508A (en) Chemical compounds
US20100004298A1 (en) P-38 inhibitors
EP0050458A2 (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
RU2135487C1 (ru) Производное бисоксадиазолидиндиона, фармацевтическая композиция
CS241072B2 (en) Method of 3-/(amino or subst,amino/)-4-/(subst.amino/)-1,2,5-thiadizoles production
FI63394B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av kemoterapeutiskt anvaendbara heteroarylfoereningar
EP0048555B1 (en) Amino-1,2,4-triazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
Yanagisawa et al. Histamine H2 receptor antagonists. 1. Synthesis of N-cyano and N-carbamoyl amidine derivatives and their biological activities
US4510309A (en) Histamine H2 -antagonists
Belwal et al. Synthesis and antifungal activity of some novel thiazolidinone derivatives of 4-(4-oxo-2-phenylthiazolidin-3-yl) benzoic acid
JPH0568451B2 (hu)
HU194197B (en) Process for producing 1,3,4-oxa- and -thia-diazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3557099A (en) Nitrofuryl-oxadiazole derivatives
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US4380639A (en) Substituted 1,2,5-thiadiazole derivatives
US4471122A (en) Thiadiazole histamine H2 -antagonists
EP0094727A2 (en) Substituted heterocyclyl phenylformamidines, processes for their preparation and their pharmaceutical use
FI79847B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat.
EP0081955B1 (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
HU187877B (en) Process for preparing guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0842163B1 (de) Benzolderivate mit einem heterocyclischen rest
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee