HU193875B - Process for producing pyridazinone derivatives of antifungal activity - Google Patents

Process for producing pyridazinone derivatives of antifungal activity Download PDF

Info

Publication number
HU193875B
HU193875B HU83921A HU92183A HU193875B HU 193875 B HU193875 B HU 193875B HU 83921 A HU83921 A HU 83921A HU 92183 A HU92183 A HU 92183A HU 193875 B HU193875 B HU 193875B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
dichloro
phenyl
Prior art date
Application number
HU83921A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideo Takeshiba
Takao Kinoto
Teruomi Jojima
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU193875B publication Critical patent/HU193875B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás részben ismert, részben új, antifungális hatású piridazinon-származékok előállítására.
Az 1 533 010. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 6-(helyettesített fenil)-3(2H)-piridazinon-származékok értékes fungicid hatásáról beszámoltak. A fenti vegyületek közül különösen jó hatásúnak találták a 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H) -piridazinont, ezt a vegyületet kereskedelmi forgalomba hozásra is megfelelőnek találták, mivel széles mikróbaellenes spektrummal rendelkezik, és mezőgazdasági alkalmazású fungicid készítmények hatóanyagaként, különösen a hüvely- és levélfoltosság megelőzésére használható.
A fenti szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -3(2H)-piridazinont úgy állítják elő, hogy a
4- (3,5-dikIór-4-meti 1-fenil) -4-oxo-butánsa vat hidrazinnal reagáltatják és a kapott 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont dehidrogénezik. A fenti eljárás hátránya, hogy a kiindulási vegyületként használt 4- (3,5-di klór-4-meti 1-fenil) -4-oxo-butánsav előállítása bonyolult, az eljárás drága és a reakció kézbentartása a dehidrogénezés exoterm volta miatt nehéz.
A fenti vegyület előállítására a 428/81. számú japán szabadalmi leírásban is ismertettek egy eljárást, amelyben a 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-butérisavat metanollal reagáltatják 20—50°C-on, vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, a kapott kálium-4- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-metoxi-butanoátot a megfelelő szabad savvá alakítjuk, majd a szabad savat hidrazinnal reagáltatják.
A 28 10 367 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a 6- (helyettesített fenil)-3 (2H)-piridazinonokat 6-(helyettesített fenil) -3-halogén-4-oxo-butánsavból vagy annak rövidszénláncú észteréből állítják elő, oly módon, hogy a kiindulási vegyületei közvetlenül hidrazinnal vagy hidrazin-származékkal reagáltatják.
A 26 40 806 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint is előállíthatok a 6-(helyettesített fenil) -3 (2H) -piridazinon-származékok, 4-oxo-butirát kiindulási anyag hidrazinnal való közvetlen reagáltatásával.
Mindhárom fenti eljárás hátránya, hogy gyakoriak a különböző melléktermékek keletkezésével járó mellékreakciók, aminek következtében a termék tisztasága nem kielégítő, és a szennyeződés jellege miatt a tisztítás bonyolult.
Találmányunk célja a 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon és a vele rokonszerkezetű vegyületek előállítására szolgáló új eljárás kidolgozásával az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése. A találmány szerinti eljárással néhány célvegyület 100% kitermeléssel állítható elő, olyan tisztasággal, hogy a kapott terméket a reakcióelegyből elválasztva a termék további tisztítási lépések 2 beiktatása nélkül is megfelelő minőségű. A találmány szerinti eljárás kidolgozása során új, kiváló antifungális hatással rendelkező vegyületeket is sikerült előállítanunk.
A találmány tárgya tehát eljárás az-(I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben
R' és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2 és R3 csoportok közül legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R4 jelentése hidrogénatom vagy -SR5 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, nitro-piridil-csoport, fenilcsoport vagy hidroxil-, karb: oxil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a pontozott vonal jelentése R4 hidrogénatom jelentése esetén kettős kötés, R4 -SR° általános képletű csoport jelentése esetén egyes kötés a piridazinongyűrü 4-es és 5-ös helyzetű szénatomja között.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy
a) (II) általános képletű 4-(helyettesített) -fenil-4-oxo-2-buténsavat — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott — (III) általános képletű, előnyösen alkálifémsó formájában lévő tiollal — a képletben
R6 jelentése -SR5 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R5 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, és R5 jelentése a fent megadott — előnyösen hidrát vagy ásványi savval alkotott só formájában lévő hidrazinnal reagáltatjuk, és az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fent megadott — kívánt esetben savval, vagy bázissal kezelve az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VI) általános képletű vegyületté — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott — alakítjuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező fenti (VI) általános képletű vegyületek előállítására egy fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsavat — adott esetben alkálifémsó formában levő — R7SH általános képletű tiosavval — a képletben R7 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben Y jelentése kén-2193675 atom, R8, R9 és R'° jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport — reagáltatunk, és az így kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben
R1, R2, R3 és R7 jelentése a fenti — előnyösen hidrát formájában lévő hidrazinnal reagáltatjuk, vagy
c) egy fenti (VI) általános képletű vegyület előállítására egy fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsavat metanollal reagáltatunk, hidrogén-halogenid jelenlétében, és az így kapott (X) általános képletű vegyületet — a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti —, előnyösen savval, így ecetsavval alkotott só formájában lévő hidrazinnal reagáltatjuk sav jelenlétében vagy sav utólagos hozzáadásával; vagy
d) egy fenti (VI) általános képletű vegyület előállítására egy fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsavat hidrogén-halogeniddel reagáltatunk, és az így kapott (XI) általános képletű vegyületet — a képletben
R1, R2, és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — előnyösen ásványi savval alkotott só formájában lévő hidrazinnal reagáltatjuk, sav jelenlétében vagy sav utólagos hozzáadásával.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, (VII) általános képlettel jelölt vegyületek — a képletben R', R2, R3 és R5 jelentése a fenti —, amelyek képletében R4 jelentése -SR5 csoport és a pontozott vonal egyes kötést jelöl, újak, és értékes antifungális hatással rendelkeznek.
A többi (I) általános képletű vegyület, vagyis a fentebb (VI) általános képlettel jelölt vegyületek többek között az 1 533 010. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek, és szintén hasznos fungícid hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek R1, R2 vagy R3 szubsztituensének halogénatom jelentése alatt klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot — előnyösen klór- vagy brómatomot — értünk,
Az R2 jelentésére megadott 1—4 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot, előnyösebben metilcsoportot jelent. Az R2 jelentésére megadott 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoportot, előnyösebben metoxicsoportot jelent.
Az (I) általános képletben R4 jelentésére megadott -SR5 és a (VII) általános képletben szereplő -SR5 csoportban R5 alkilcsoport jelentése alatt helyettesített 1—4 szénatomos vagy helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkilcsoportot értünk. A helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet. A helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportban a szubsztituens hidr4 oxil-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport (előnyösen 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport) lehet. Az alkilcsoport egy szubsztituenst tartalmaz. Az R5 helyettesített alkilcsoport jelentésére példaként a 2-hidroxi-etil-,
3-hidroxi-propiI-, 2-metoxi-etil-, karboxi-metil-,
1- karboxi-etil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propil-, 2-karboxi-propil-, etoxi-karbonil-metil-,
2- (metoxi-karbonil)-etil-, és 2-(etoxi-karbonil)-etil-csoportot említjük.
R5 alkenilcsoport jelentése előnyösen 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, például 2-propenil-, 2-butenil- vagy 2-metil-2-propenil-csoport lehet. Az R5 által képviselt fenil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy nitro-piridil-csoport jelentésére példaként a feni 1 benzil-, fenetil- és 3-nitro-2-piridil-csoportot említjük.
Antifungális hatásuk szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű új vegyületek, amelyek képletében — R1 halogénatomot jelent és R2 és R3 jelentése hidrogénatom; vagy — R1 és R3 halogénatomot jelentenek és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport; és — R4 egy -SR5 általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése alkilcsoport — különösen metilcsoport —, 2-hidroxi-etil-csoport, karboxi-metil-csoport, karboxi - etil - csoport, *( 1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-csoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil-csoport.
Fenti hatásuk szempontjából legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű új vegyületek, amelyek képletében — R1 és R3 klóratomot jelent, R2 jelentése metilcsoport és R4 jelentése -SR5 általános képletű csoport, ahol R5 metil-, karboxi-metil-, karboxi-etil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil-csoport; vagy — R1 jelentése brómatom, R2 és R3 hidrogénatomot jelent és R4 jelentése -SR5 általános képletű csoport, ahol R5 metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot jelent.
Legelőnyösebb antifungális hatása szempontjából az a (VI) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1 és R3 jelentése klóratom, R2 jelentése metilcsoport, vagyis a fentebb már említett 6-(3,5-diklór-4-metíl-feni 1)-3 (2H) -piridazinon.
A találmány szerinti eljárással előállított új, (VII) általános képletű vegyületeket az alábbiakban soroljuk fel, a vegyületekre a későbbiekben az itt feltüntetett sorszámok alapján hivatkozunk.
1. 6- (3-bróm-fenil)-4- (metil-tio) -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
2. 6- (3-bróm-fenil) -4- (etil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
3. 6- (3-bróm-fenil)-4- (izopropil-tio) -4,5-d ihidro-3(2H) -piridazinon,
4. 6-(3-bróm-fenil)-4-(2-hidroxi-etil - tio) -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
-3193875
5. 6-(3-bróm-fenil)-4-(2-karboxi-etil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
6. 6- (3-bróm-fenil) -4-(fen i I-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
7. 6- (3-bróm-fenil) -4- (3-nitro-2-piridil-tib) -4,5-d ihid ro-3 (2H) -piridazinon,
8. 6- (4-metil-fenil) -4-(metil-tio) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
9. 6- (4-metoxi-fenil) -4- (metil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
10. 6-(3,4-diklór-fenil)-4-(metil-tio)-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
11.6- (3,4-diklór-fenii)-4-(etil-tio)-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
12. 6-(3,4-diklór-fenil)-4-(ízopropi 1-tio)-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
13. 6-(3,4-diklór-fenil) -4-(2-hidroxi-etil-tio) -4,5-dihid ro-3 (2H) -piridazinon,
14. 4-(2-karboxi-etil-tio)-6-(3,4-diklór-fenil)-4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
15. 6- (3-bróm-4-klór-fenil) -4- (metil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
16. 6- (3-bróm-4-klór-fenil) -4- (I - ka rboxi-eti I -tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
17. 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4- (metil-tio) -4,5-dihid ro-3 (2H) -piridazinon,
18. 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4- (etil-tio) -4,5-dihid ro-3 (2H)-piridazinon,
19. 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4 - (ízopropi 1-tio) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
20. 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4- (2-hidroxi-etil-tio) -4,5-dihid ro-3 (2H) -piridazinon,
21. 4- (2-karboxi-etil-tio) -6- (3,5-diklór-4-fenil) -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
22. 6-(3,5-diklór-4-metii-feni 1)-4-(etoxi-karboni 1 -metil -tio) -4,5-dihid ro-3 (2H)-piridazinon,
23. 6- (3,5-diklór-4-metil-feníl)-4- [2- (metoxi-karbonil)-etil-tio] -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon,
24. 4- (allil-tio) -6-(3,5-diklór-4-metii-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon,
25. 4- (benzil-tio)-6- (3,5-diklór-4-metiI-fenil) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon,
26. 4- (karboxí-metil-tio)-6- (3,5-diklór-4-metoxi-fenil) -4,5-dihid ro-3 (2H) -piridazinon,
27. 6- (3,5-dibróm-4-metoxi-fenil)-4-(hexil -tio)-4,5-dihid ro-3 (H) -piridazinon,
28. 6-(3,5-dibróm-4-metoxi-íenil) -4-(metil -tio) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon és
29. 4- (allil-tio) -6- (3-bróm-fenil) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon.
A (VII) általános képletű vegyületek értékes antifungális hatásuk következtében vagy fungicid készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók, vagy a megfelelő, (VI) általános képletű és szintén értékes antifungális hatással rendelkező vegyületek előállítására hasznosíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló a) — d) eljárásokat részletesebben az alábbiakban ismertetjük.
a) eljárás
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással (VII) általános képletű vegyületeket állítha4 tünk elő, amelyek kívánt esetben (VI) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
A fenti reakcióvázlatban szereplő képletekben R’, R2, R3 és R5 jelentése az előzőekben megadott.
Az eljárás első lépésében (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-butén-savat R5SH általános képletű, előnyösen alkálifémsó formájában levő, tiollal reagáltatunk, a reakció terméke (VIII) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-2-(helyettesített merkapto)-4-oxo-butánsav. A reakciólépésben használt tiol minősége természetesen az adott, a (VIII) általános képletű vegyületbe bevinni kívánt R5 csoporttól függ, amely adott esetben egy fenti módon helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport vagy nitrocsoporttal helyettesített piridilcsoport lehet.
Tiolvegyületre példaként az alábbiakat említjük’, az alkilrészben adott esetben egy hidroxil-, karboxi- vagy rövidszénláncú alkoxi -karbonil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkántiolok — például metántiol, etántiol, butántiol, tioglikolsav, 3-merkapto-pro pionsav vagy merkaptoetanol —; tiofenol,fenil-alkántiolok — például fenil-metántiol —; alkéntiolok — például 2-propén-l-tiol, 2-butén-1-tiol vagy 2-metil-2-propén-l-tiol —; vagy nitrocsoporttal helyettesített piridintiolok — például 3-nitro-piridin-2-tiol.
Abban az esetben, ha egy (VI) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, az -SR5 általános képletű csoportot a harmadik lépésben eltávolítjuk, ekkor az R5 csoport jelentése nem kritikus, és tág határok k.özött változtatható, alkil-, fenil-alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot egyaránt jelenthet, és e csoportok adott esetben a fentebb említett szubs^tituensektől eltérő szubsztituenseket is hordozhatnak. Abban az esetben, ha egy (VII) általános képletű vegyület előállítása a cél, az R5 csoport a végtermékben marad, és az R5 csoport is befolyásolja a vegyület biológiai hatását. Ebben az esetben R5 jelentése csak egy fent megadott, adott esetben hidroxil-, karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített alkilcsoport, fenil-alkil-, fenil-, nitro-piridil- vagy alkenilcsoport lehet.
Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületeket a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatjuk az R5SH általános képletű tiolokkal. A tiolok mólaránya a (II) általános képletű vegyületekhez viszonyítva legalább 1 : 1, és kívánt esetben a tiol nagy feleslegben alkalmazható. Az oldószer minőségét illetően nincsenek különösebb megkötések, feltéve, ha azok nem gátolják a reakció lefolyását. Megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének — például benzol, toluol vagy xilol —, az éterek — például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán —, az alkoholok, — például metanol, etanol, vagy izopropanol —, az amidok — például dimetil-formamid —, a dimetil-szulfoxid, a víz,
-4193875 és a fenti oldószerekből álló két- vagy több komponensű elegyek. Oldószerként előnyösen vizet, vagy alkohol — víz elegyet használunk.
A reakció elősegítése érdekében a reakciót előnyösen bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidroxidot — így nátrium- vagy kálium-hidroxidot —, alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot — például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot —, vagy egy tercier-amint — például trietil-amint, trietilén-diamint vagy piridint — használunk.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, azonban a mellékreakciók elkerülése végett előnyösen szobahőmérsékleten és 5°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha a reakciót bázis jelenlétében játszatjuk le, a (VIII) általános képletü reakcióterméket rendesen a (VIII) általános képletü sav adott bázissal képzett sójának formájában kapjuk, a fenti sót kívánt esetben savas kezeléssel szabad savvá alakíthatjuk, ez a lépés azonban nem alapvető fontosságú.
A második lépésben a (VIII) általános képletü vegyületeket hidrazinnal reagáltatva megfelelő (VII) általános képletü dihidropiridazinon-származékká alakítjuk. A hidrazint a (VIII) általános képletü vegyülethez képest 4—1:1, előnyösen 1,2—1:1 mólarányban használjuk.
A hidrazint előnyösen hidrát formában vagy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval képzett sójának formájában használjuk. A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer lehet. Oldószerként például alkoholokat — így metanolt, etanolt vagy izopropanolt —, ecetsavat, vizet vagy a fenti oldószerekből álló két vagy több komponensű elegyeket használunk.
Oldószerként előnyösen alkoholt vagy alkohol—víz elegyet használunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, a reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakciót előnyösen melegítéssel segítjük elő.
Abban az esetben, ha a (VII) általános képletü vegyület előállítása a célunk, azt a reakcióelegyből a hágyományos módszerekkel elválasztjuk, egyébként a (VII) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből elválasztás után vagy közvetlenül használjuk a harmadik lépés kiindulási anyagául.
A harmadik -lépésben a (VII) általános képletü vegyület két savas vagy lúgos kezeléssel (VI) álta.ános képletü vegyületekké alakítjuk.
Savként elő. yösen ásványi savat — például hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat — használunk. Lúgként célszerűen alkálifém-hidroxidot vagy -karbonátot — például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot — használunk. A savból vagy lúgból előnyösen a (VII) általános kép8 letű vegyületre számítva egy ekvivalens mennyiséget használunk, de kívánt esetben nagy feleslegben is alkalmazhatjuk azokat.
A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, bármely, a reakció szempontjából inért oldószert használhatunk. Oldószerként például alkoholokat — így metanolt, etanolt vagy izopropanolt —, étereket — például dioxánt vagy tetrahidrofuránt —, amidokat — például dimetil-formamidot —, dimetil-szulfoxidot vagy vizet, vagy a fenti oldószerekből álló, két- vagy több komponensű elegyeket használunk. Előnyösen vizet vagy vízből és a fenti alkoholok egyikéből álló elegyet használunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, A reakciót előnyösen melegítéssel segítjük elő.
Kívánt esetben a második és a harmadik egyetlen reakciólépésben is lefolytatható úgy, hogy a (VIII) általános képletü vegyületet legalább egy mólekvivalensnyi sav vagy bázis jelenlétében reagáltatjuk a hidrazinnal.
A reakció befejeződése után a (VI) általános képletü vegyületeket a hagyományos módon nyerjük ki a reakcióelegyből. Az a) eljárás (valamint a c) és d) eljárás) előnye azonban, hogy a (VI) általános képletü vegyületet egyszerűen, a meleg reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésével kristályos formában nyerjük ki, és a kapott kristályok olyan tiszták, hogy a további tisztítás, így az átkristályosítás is felesleges. A terméket szűréssel összegyűjtjük, az anyalúgot további termék kinyerése céljából töményíthetjük, és a második nyeredék is olyan tisztaságú, hogy nem igényel további tisztítást. Gazdaságossági szempontból ez természetesen nagy előnyt jelent, hiszen a tisztítási lépés elmaradása következtében egyrészt az előállítási költségek közvetlenül csökkennek, másrészt elmarad a végtermék átkristályosításával járó elkerülhetetlen anyagveszteség.
A fenti eljárás során nem szükséges a (VIII) általános képletü vegyületet, vagy, ha a harmadik lépést is lefolytatjuk, a (VII) általános képletü vegyületet elválasztani, kívánt esetben mind a három lépés folyamatosan végrehajtható, ami gazgaságossági szempontból szintén előnyös. A harmadik lépésben visszakapott R5SH általános képletü tiol kinyerhető, és az első lépésben újra felhasználható, ezáltal tovább csökkenthetők az előállítási költségek, így nő az eljárás gazgaságossága.
b) eljárás
A találmány szerinti b) eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3 és R7 jelentése a fentebb megadott, vagyis
R7 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, az utóbbi Képletekben
Y jelentése kénatom,
-5193875
R8 és R9 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és
R'° jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport.
Az első lépésben (II) általános képletü vegyületet R7SH általános képletü ditioszénsav-észterrel, vagy ditiofoszforsav-észterrel reagáltatunk, a reakció terméke (IX) általános képletü vegyület. A ditiokarbonsav-észtert előnyösen valamely sója formájában használjuk, még előnyösebben alkálifémsóját — például káliumsóját — alkalmazzuk, előnyösen kálium-O-etil-ditiokarbonátot használunk.
Ha R7jelentése (b) általános képletü csoport, az R'SH általános képletü vegyület ditiofoszforsav-észtert — például O,O-dimetil-ditiofoszforsavat, O,O-dietil-ditiofoszforsavat vagy Ο,Ο-diizopropil-ditiofoszforsavat — jelent.
A (II) és az R7SH általános képletü vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk vagy az R7SH általános képletü vegyületet használjuk feleslegben. A reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer lehet. Oldószerként előnyösen ugyanazokat az oldószereket használjuk, amelyeket az a) eljárás első lépésében említettünk, de használhatunk ketonokat, így acetont is. Abban az esetben, ha R7SH egy ditiokarbonsav-észtert jelent, oldószerként előnyösen vi zet használunk, ditiofoszforsav-észter jelentése esetén az oldószer előnyösen alkohol vagy keton. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten előnyösen 5°C és 20°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ditiokarbonsav-észter reaktáns alkalmazása esetén a reakcióelegyből vizes kezeléssel felszabadítjuk a IX) általános képletü szabad savat, amelyet aztán a második lépés kiindulási anyagául használunk.
A második lépésben a (IX) általános képletü vegyületet, 1 mólját 1—4, előnyösen 1 —
1,2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, a reakció terméke közvetlenül a (VI) általános képletü célvegyület. A hidrazint előnyösen hidrát formában használjuk, és a reakciót inért — az a) eljárás második lépésében ajánlott — oldószer jelenlétében folytatjuk le. Kívánt esetben a második lépést közvetlenül az első lépés után a (IX) általános képletü vegyület elválasztása nélkül is lejátszathatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb, előnyösen 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
c) eljárás
A találmány szerinti c) eljárás a 3. reakcióvázlaton látható. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom.
Az első lépésben (II) általános képletü vegyületet hidrogén-halogeniddel reagáltatunk, metanolban, (X) általános képletü vegyületet kapva. A reakcióban a metanol a 6 (II) általános képletü vegyület kettős kötésére addícionálódik, és mivel a metanol alkohol, a karboxilcsoportot is észterezi. A fenti reakcióban hidrogén-halogenidként például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk, előnyös a hidrogén-klorid használata. A hidrogén-halogenidet előnyösen nagy feleslegben használjuk a (II) általános képletü vegyülethez képest, 1 mól (II) általános képletü vegyülethez 2—5 mól hidrogén-halogenidet használunk.
A reakciót metanol-tartalmú oldószerelegyben is lejátszathatjuk, előnyösen a (II) általános képletü vegyületet csak metanolban szuszpendáljuk, és a metanol szolgál oldószerül is.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, jeges fürdő hőmérsékletétől az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletéig változhat.
A reakció lefolyását nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel részletesen tanulmányozva megállapítottuk, hogy a reakció minden bizonnyal két lépésben megy végbe, az első lépésben a (II) általános képletü vegyület észtereződik, a hidrogén-halogenid katalizálja ezt a reakciót, miközben a hidrogén-halogenid addícionálódik is a kettős kötésre, a reakció terméke a metil-4-(helyettesített fenil)-2-halogén-4-oxo-butirát; a második lépésben a fenti köztitermék halogénatomját helyettesíti a metoxicsoport, és a (X) általános képletü vegyület képződik.
A c) eljárás második iépésében (X) általános képletü vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, sav jelenlétében, vagy a savat a hidrazinos reakciót követően adjuk a reakcióelegyhez, a reakció terméke közvetlenül egy (VI) általános képletü vegyület. Ez a reakciólépés az a) eljárás második és harmadik lépésének kombinációja. A reakció valószínűleg egy (VII) általános képletü köztiterméken keresztül megy végbe (amely az a) eljárásban is keletkezett), de ebben az esetben az -SR5 csoport helyén metoxicsoport áll, és ez a köztitermék kevésbé stabil, így a (VI) általános képletü vegyületet előnyösen a köztitermék elválasztása nélkül, közvetlenül állítjuk elő.
A második lépést úgy folytatjuk le, hogy először a (X) általános képletü vegyület 1 mólját 1—4, előnyösen 1 —1,2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen melegítés mellett, 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd savat adunk hozzá (a sav mennyisége ekvimoláris mennyiségtől nagy feleslegig változhat), és a melegítést folytatva (VI) általános képletü vegyületet kapunk. A hidrazint előnyösen savval képzett sója formájában alkalmazzuk. A reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a savat a hidrazinnal egyidőben adjuk a reakcióelegyhez. Savként az a) eljárásban már példaként említett ásványi vagy szerves savat, például ecetsavat használhatunk. Különösen előnyösnek találtuk azt a foganatosítási módot, mi-6193875 kor a (X) általános képietű vegyületet a hidrazinnal melegítés közben 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, ecetsavban reagáltatjuk, az ecetsav ebben az esetben oldószerül is szolgál.
d) eljárás
A találmány szerinti d) eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3 és X jelentése a fentebb megadott.
Az első lépésben a (II) általános képietű vegyületet hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk, a reakció során a hidrogén-halogenid addícionálódik a (II) általános képletü vegyület kettős kötésére. Ebből a szempontból ez a reakció hasonlít a c) eljárás első lépésére, de ebben az esetben maga a (XI) általános képietű halogénszármazék a kívánt köztitermék. Hidrogén-halogenidként a c) eljárás első lépésében használt hidrogén-halogenideket használhatjuk, ekvimoláris mennyiség és nagy felesleg közötti mennyiségben, az adott (II) általános képietű vegyülettől függően.
A reakciót a reakció szempontjából inért oldószerben játszatjuk le, amelynek minősége nem kritikus, feltéve, hogy nem gátolja a reakció lefolyását. Oldószerként például ketonokat — így acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont —, étereket — így dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt —, vagy halogénezett szénhidrogéneket — így metilén-kloridot, kloroformot, etilén-dikloridot vagy tetraklór-etánt — használunk, a fenti oldószerek közül a ketonokat találtuk legmegfelelőbbnek. A reakcióhőmérséklet sem kritikus, jeges fürdő hőmérsékletétől a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen 5— 20°C-on folytatjuk le a reakciót.
A második lépésben az előző lépésben kapott (XI) általános képietű vegyület 1 mólját 1—4, előnyösen 1—2 mól hidrazinnal reagáltatjuk, sav jelenlétében, vagy a savat a hídrazinos reakció után adjuk a reakcióelegyhez. A reakciókörülmények a c) eljárás második lépésében leírtakhoz hasonlóak, de ebben az esetben előnyösen ásványi savat használunk, a reakcióhőmérséklet 80—150°C, előnyösen 100—120°C.
A fenti eljárások kiindulási anyagaként minden esetben (II) általános képietű vegyületet használunk, ezek többsége ismert vegyület. Előnyös az a (II) általános képletü kiindulási vegyület, amelynek képletében R' és R3 jelentése klóratom és R2 metilcsoportot jelent. A fenti vegyületet a 36434/ /80. számú japán közrebocsátási iratban leírtak szerint állíthatjuk elő, 4-(4-metil-fenil)-4-οχο-2-buténsav klórozásával, a sav mennyiségére számítva legalább 2,5 mól vízmentes alumínium-klorid jelenlétében. A fenti eljárásban nagy mennyiségű alumínium-kloridot kell használni, ami nagymértékben növeli az előállítási költségeket, és a szennyezett víz kezelése is nagy gondot jelent. Ezenkívül a kívánt diklórszármazék mellett nagy menynyiségben keletkezik a megfelelő triklór-származék is a klórozás folyamán, és ezt a mellékterméket igen nehéz elválasztani.
A fenti 4-(3,5-diklór-4-metii-fenil)-4-oxo-2-buténsav kiindulási vegyületet az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő előnyösen.
Az első lépésben a (XII) képietű toluolt acetil-halogeniddel reagáltatjuk vízmentes alumínium-klorid jelenlétében, inért oldószerben. A kapott (XIII) képletü p-metil-acetofenont közvetlenül, elválasztás nélkül klórozzuk, majd savval kezeljük, (XIV) képletü
3.5- diklór-4-metil-acetofenont kapva.
A (XIV) képietű vegyületet a [J.Org. Chem 23. 1412 (1958)] irodalmi helyen található eljárás szerint is előállíthatjuk, ekkor a klórozást úgy folytatjuk le, hogy a. 4-metil-acetofenont a 4-metil-acetofenon 1 móljára számítva
2,5 mól alumínium-kloriddal melegítjük 55°C-on, oldószermentes közegben. Az eljárás hozama azonban csak 15%, és a reakcióterméket szilárd formában kapjuk, ami megnehezíti a kívánt termék kinyerését.
Acetil-halogenidként például acetil-kloridot vagy acetil-bromidot használhatunk. Az acetil-haiogenidet előnyösen a toluol 1 móljára számítva 1 —1,5 mól mennyiségben, míg a vízmentes alumínium-kloridot a toluolra számítva 1,1 —1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót semleges oldószerben játszatjuk le, amely bármely, a reakció szempontjából inért oldószer lehet. Oldószerként megfelelnek a halogénezett szénhidrogének, például etilén-diklorid, tetraklór-etán vagy trikló1'-etán. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0— 10°C. A kapott p-metil-acetofenont ezután elválasztás nélkül klórozzuk, előnyösen 20°C alatti hőmérsékleten, még előnyösebben 0— 10°C-on, és a kapott komplexet ezután savas kezeléssel elbontjuk, kívánt (XIV) képletíí
3.5- dikIór-4-metil-acetofenont kapva. A fenti eljárással a (XIV) képietű vegyület nagyobb hozammal állítható elő, mint az ismert, fentebb leírt eljárással. Ezenkívül, mivel a reakcióelegy cseppfolyós halmazállapotú, könynyebb a kapott komplexet elbontani, és a terméket elválasztani.
A fenti eljárás második lépésében a (XIV) képletü vegyületet glioxilsavval kezelve (II) általános képietű kívánt terméket kapunk. A reakciót katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, előnyösen ecetsavban játszatjuk le, a 39020/77. számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk részleteiben ismertetni.
1. példa
6-( 3,5-dikIór-4-metil-f eni 1)-4-( metil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása a) 3,5-dikIór-4-metil-acetofenon előállítása toluolból
18,8 g (0,24 mól) acetil-kloridot adunk cseppenként, jeges hűtés és keverés közben 7
-7193875
34.7 g (0,26 mól) vízmentes alumínium-klorid-por 150 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához. Az elegyet jeges hűtés közben további 30 percen át keverjük, majd 18,4 g (0,2 mól) toluolt adunk hozzá cseppenként, keverés közben, körülbelül 20 perc alatt, miközben a belső hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. Az elegyet további egy órán keresztül keverjük, majd 23 ml száraz jég/aceton elegyben elnyeletett cseppfolyós klórt vezetünk lassan az elegybe, 4 óra alatt, miközben a belső hőmérsékletet jeges hűtéssel 5—10°C-on tartjuk.Az adagolás befejeztével az elegyet 5— 10°C-on további 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet 50 ml tömény hidrogén-klorid-oldat és 500 g összetört jég keverékébe öntjük. Az elegyet 500 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott 47,9 g nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást hexán és benzol 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 22,8 g (56,1% hozam) kívánt 3,5-diklór-4-metil-acetofenont kapunk, olvadáspontja 64—66°C, forráspontja 400 Pa nyomáson 108—111°C.
Elemanalízis eredmények a C9H8OCI2 összegképletre:
számított: C% = 53,24, H% = 3,97, £|ó/ _ 34 92;
talált: C%° = 53,69,’ H% = 3,87,
Cl% = 35,03.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) vmax cm-1: 1690.
Magmágneses rezonancia spektrum (CC14) δ ppm:
2,50 (6H, szingulett, metil)
7,77 (2H, szingulett, fenil).
b) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsav előállítása 3,5-dikIór-4-metiI-acetofenonból
10,2 g (0,1 mól) ecetsavanhidridet adunk
9,3 g (0,1 mól) glioxilsav—monohidráthoz és az elegyet olajfürdőn keverés közben 60°C-on 10 percen át melegítjük, így homogén oldatot kapunk. A kapott oldathoz 20,3 g (0,1 mól) a) lépésben előállított 3,5-dikIór-4-metil-acetofenont, 28,8 g ecetsavat és katalitikus mennyiségű (300 mg) tömény kénsavat adunk, jeges hűtés mellett. Az elegyet ezután keverés közben olajfürdőn 105—110°C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml diizopropil-étert adunk hozzá. Az elegyet keverjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, először vízzel, majd kis mennyiségű diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk.
20.8 g (80,3% hozam) kívánt 4-(3,5-diklór-4-metil-íenil)-4-oxo-2-buténsavat kapunk, olvadáspontja 206—216°C.
c) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-(metil-tio)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavból
2,59 g (0,01 mól) bj lépésben előállított
4- (3,5-diklór-4-metil- feni 1) -4-oxo-2-buténsa8 vat 10 ml vízben szuszpendálunk, majd 3,5 g (0,01 mól) 20 vegyes%-os vizes nátrium-metántiolátot adunk a szuszpenzióhoz, vízhűtés és keverés közben. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 2 ml tömény hldrogén-klorid-oldatot csepegtetünk az elegybe, vízhűtés mellett, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 3,03 g (98,7% hozam) kívánt 4-(3,5-diklór-4-metil- fenil) -2- (metil-tio) -4-oxo-butánsavat kapunk, olvadáspontja 158—160°C.
Elemanalízis eredmények a C,2HI2O3C12S öszszegképletre:
számított: C% =46,88, H% =3,91,
Cl% = 23,11, S% = 10,42;
talált: C% = 47,11, H% = 3,53,
Cl% = 23,04, S% = 10,51.
Infravörös spektrum (Nujol mull) vmax cm-1: 2400—2700, 1720, 1690.
Magmágneses rezonancia spektrum (heptadeuterált dimetil-formamid) δ ppm: 2,30 (3H, szingulett, metil)
2,53 (3H, szingulett, metil-tio)
3,12—4,12 (3H, multiplett, metilén és metin)
7,42 (IH, széles szingulett, karboxil) 8,13 (2H, szingulett, fenil).
A fentiekben ismertetett eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket is:
(i) 4-(3-bróm-fenil)-2-(metil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 123—134°C, (n) 4-(3-bróm-fenil)-2-(etil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 125—134°C, (111) 4-(3-bróm-fenil)-2- (izopropil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 136— 138°C, (iv) 4- (3-bróm-fenil) -2- (2-hid roxi-etil -1 io) -4-oxo-butánsav, olaj formában (v) 4-(3-bróm-fenil) -2- (2-karboxi-etil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 135— 137°C, (vi) 4-(3-bróm-fenil) -2-(fenil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 125—128°C (vili 4-(3-bróm-fenii)-2- (3-nitro-2-piridil-tio)-4-oxo-butánsav, · olvadáspontja 159—162°C, (vin) 4- (4-metoxi-fenil) -2- (metil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 116—118°C, (ix) 4-(3,4-diklór-feni I)-2- (metil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 136— 139°C, (x) 4- (3,4-diklór-fenil)-2-(etil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 108—110°C, (xi) 4- (3,4-diklór-fenil) -2- (izopropil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 136— 138°C, (xn) 4-(3,4-diklór-fenil)-2- (2-hidroxi-etil -tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 110—112°C, (xm) 2-(2-karboxi-etil-tio)-4- (3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja
150—152°C,
-8193875 (χιν) 4- (3-bróm-4-klór-fenil) -2- (metil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 143— 145°C (xv) 4- (3,5-d iklór-4-meti 1-fenil) -2- (etil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 168— 172°C, (xvi) 4- (3,5-dikIór-4-metil-feniI) -2- (izopropil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 166—169°C (xvn) 4- (3,5-d iklór-4-meti l-fenil) -2- (2-hidroxi-etil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 129—131°C, (xviu) 2- (2-karboxi-etil-tio) -4- (3,5-diklór.-4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 149—151°C, (xix) 4- (3,5-diklór-4-meti l-fenil) -2- (etoxi - ka rbonil-metil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 95—97°C, (xx) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2- [2-(metoxi+karboni 1 )-etil-tio] -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 125—127°C, (xxi) 2- (benzil-tio)-4- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 132—135°C (xxii) 4- (3,5-dibróm-4-metoxi-fenil) -2- (hexil-tio) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 103— 105°C, (xxni) 2- (allil-tio) -4- (3-bróm-fenil) -4-oxo-butánsav, olvadáspontja 50—63°C.
d) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-4-(metil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (17. vegyület) előállítása 4-(3,5-diklór-4-metiI-fenil)-2-(metil-tio)-4-oxo-butánsavból
1,54 g (0,005 mól) c) lépésben előállított
4- (3,5-di klór-4-metil-fenil) -2- (metil-tio) -4 -oxo-butánsavat 5 ml etanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten 0,25 g hidrazin-monohidrátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 6 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kapott kristályokat szűrjük és kis mennyiségű etanollal mossuk. 1,32 g (87,1% hozam) kívánt 17. vegyületet kapunk, olvadáspontja 163—165°C.
Elemanalízis eredmények a Ci2Hi2ON2CI2S összegképletre:
számított: C% = 47,54, H% = 3,99,
N% = 9,24, Cl%= 23,31,
S<y _ 1θ 57talált: C% = 47’,54’, H% = 3,63,
N%=9,15, Cl%= 23,68,
S% = 10,51.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) vmnx (cm*1):
3200, 3100, 2000—2800, 1680, 1610.
Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform) δ (ppm):
2,23 (3H, szingulett, metil),
2,52 (3H, szingulett, metil-tio),
3,19 (2H, dublett, J 6 Hz, metilén),
3,58 (IH, kettős dublett, J 6 Hz, metin), 7,78 (2H, szingulett, fenil),
9,72 (IH, széles szingulett, NH).
A fenti eljárás szerint az alább felsorolt vegyületeket állítottuk elő, a megfelelő, c) lépésben előállított vegyületekből:
(i) 6- (3-bróm-fenil)-4- (metil-tio) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 151 —152°C (1. vegyület), (u) 6- (3-bróm-fenil)-4- (etil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 126— 129°C (2. vegyület), (m) 6- (bróm-fenil) -4- (izopropil-tio) -4,5-d ihidro-3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 155—158°C, (3. vegyület), (ív) 6-(3-bróm-fenil) - 4 - (2-hidroxi-etil-tio> -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 115—118°C (4. vegyület), (v) 6- (3-bróm-fenil)-4-(2-karboxi-etil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 150—152°C (5. vegyület), (vi) 6- (3-bróm-fenil)-4-(fenil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 153—156°C (6. vegyület), (vn) 6- (3-bróm-fenil) -4- (3-nitro-2-piridil-tio) -4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 171 — 174°C (7. vegyület) , (vm) 6- (4-metoxi-fenil) -4- (metil-tio) -4,5-di hidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 145—147°C (9. vegyület), (íx) 6- (3,4-diklór-fenil) -4- (metil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 149—152°C (10. vegyület), (x) 6- (3,4-diklór-f enil) -4- (etil-tio) -4,5-di hidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 134—136°C (11. vegyület), (xi) 6- (3,4-diklór-fenil) -4- (izopropil-tio) -4,5-dihi dro-3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 136—138°C (12. vegyület), (xii) 6- (3,4-diklór-fenil) -4- (2-hidroxi-eti 1 -tio) -4,5-dihid ro-3 (2H) - piridazinon, olvadáspontja 127—129°C (13. vegyület), (xm) 4-(2-karboxi-etil-tio)-6-(3,4-diklór-fenil) -4,5-dihidro-3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 162—165°C (14. vegyület), (xv) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-(etil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 174—177°C (18. vegyület), (xvi) 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4- (izopropil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 174—177°C (19. vegyület), (xvn) 6-(3,5-diklór-4-metil-feni 1) -4-(2-hidr oxi-etii-tio) -4,5-dihid ro-3 (2H) - piridazinon, olvadáspontja 192—195°C (20. vegyület), (xvm) 4- (2-karboxi-etil-tio)-6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4,5-dihi dro-3 (2H) - piridazinon, olvadáspontja 192—194°C (21. vegyület), (xix) 6- (3,5-diklór-4-meti l-fenil) -4- (etoxi-karbonil-metil-tio) -4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 146— 149°C (22. vegyület), (xx 6- (3,5-diklór-4-metil - fen i 1) -4- [2- (metoxi-karbonii)-etil-tio] -4,5 - dihidro 9
-9193875
-3(2Η) -piridazinon, olvadáspontja 126—128°C (23. vegyület), (xxi) 4- (benzil-tio) -6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 161 — 163°C (25. vegyület), (xxn) 6- (3,5-dibróm-4-metoxi-fenil)-4- (hexil-tio) -4,5-dihid ro-3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 80—83°C (27. vegyület) , (xxiii) 4- (allil-tio)-6- (3-bróm-feniI)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, olvadáspontja 112—115°C (29. vegyület).
2. példa
6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-(metil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonból
6,06 g (0,02 mól) 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-(metil-tio)-3(2H)-piridazinon — melyet az 1. példa d) lépésében állítottunk elő —, 20 ml víz és 5,2 ml tömény hidrogén-klorid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kapott kristályokat leszűrjük és levegőn szárítjuk. 4,59 g (90%-os hozam) kívánt 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk, olvadáspontja 254—258°C.
3. példa
6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-3(2 H)-piridazinon előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-4-oxo-2-buténsavból g 20 vegyes%-os vizes nátrium-metántiolát-oldatot 5,18 g (0,02 mól) az 1. példa b) lépésében előállított 4- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsav 20 ml vízzel készített szuszpenziójához adunk, vízhűtés közben. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kapott elegyhez vízhűtés közben 2,08 ml (0,02 mól) tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 1,1 g hidrazin-monohidrátot, vízhűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 2 órán át viszszafolyatós hütő alatt forraljuk. Ezután 5,2 ml (0,04 mól) tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet további 1,5 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kapott kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 4,97 g (97,5% hozam) nyersterméket kapunk, olvadáspontja 243—249°C. A terméket kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk, így 3,90 g (76,5%) kívánt tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 254—258°C.
4. példa
6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-3(2 H)-piridazinon előállítása
a) Metil-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-2-metoxi-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavból
5,18 g (0,02 mól) az 1. példa b) lépésében előállított 4- (3,5-diklór-4-metiI-fen il) -4-oxo10
-2-buténsavat 50 ml metanolban szuszpendá lünk és a szuszpenziót vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítjük, a gáz jeges hűtés és keverés közbeni átbuborékoltatásával. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül keverve metil-2-klór-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-butirátot kapunk. A kapott elegyet további 2 órán át visszafolyatós- hűtő alatt forraljuk, a 2-helyzetben lévő klór atom metoxicsoportra cserélése végett. A fenti reakció befejeződése után a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljük. Az extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 5,93 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk. Az eluálást egymást követően benzollal, majd benzol és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 4,46 g (73,1% hozam) kívánt metil-4- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -2-metoxi-4-oxo-butirátot kapunk, olvadáspontja 75— 78°C.
Elemanalízis eredmények a CI3H14O4C12 öszszegképletre:
számított: C% = 51,17, H% = 4,62,
Cl % =23,24;
talált: C% =51,00, H% =4,38,
Cl% =23,45.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) Vmax (cm'1):
1740, 1675.
Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform): δ (ppm):
2,50 (3H, szingulett, metil),
3,05—3,75 (2H, muitiplett, metilén),
3,55 (3H, szingulett, metoxi),
3,80 (3H, szingulett, metoxi-karbonil),
4,40 (IH, kettős dublett, J 6 Hz, metin),
7,77 (2H, szingulett, fenil).
b) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása metil-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-metoxí-4-oxo-butirátból
3,05 g (0,01 mól) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-metoxi-4-oxo-butirát, 0,6 g (0,012 mól) hidrazin-monohidrát és 30 ml metanol elegyét
3,5 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. 1,1 ml tömény hidrogén-ktorid-oldatot adunk az elegyhez, majd újabb 6 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel, majd kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,80 g kívánt terméket kapunk. A mosófolyadékot etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a szerves oldószert leaesztilláljuk. A maradékot egymás után benzollal és etil-acetáttal mossuk, így további 0,11 g kívánt terméket kapunk. A 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-3 (2H)-piridazinon összhozama 1,91 g (74,9%), és fizikai állandói azonosak a 2. példa szerint kapott termék állandóival.
-10193875
5. példa
6-(3,5-diklór-4-metíl-fenil)-3(2H)-piridazl· non előállítása metil-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-2-metoxi-4-oxo-butirátból
1.53 g (0,005 mól) metil-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -2-metoxi-4-oxo-butirátot adunk 4 ml ecetsavhoz és az elegyet az oldódás elősegítése céljából melegítjük, majd a kapott oldathoz 0,275 g (0,0055 mól) hidrazin-monohidrátot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 40 ml vízzel hígítjuk és keverjük. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, majd kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. 1,1 g (86,2% hozam) kívánt6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3 (2H)-piridazinont kapunk, melynek fizikai állandói a 2. példa termékének fizikai állandóival azonosak.
6. példa*
6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-3(2 H)-piridazínon előállítása
a) 2-klór-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavból
5,18 g (0,02 mól) az 1. példa b) lépése szerint előállított 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsav 50 ml metil-izobutil-ketonnal készült szuszpenzióját vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítjük oly módon, hogy a gázt jeges hűtés és keverés közben buborékoltatjuk át a szuszpenzión. Az elegyet ezután további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml hideg vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kis mennyiségű hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 5,91 g (100% hozam) kívánt 2-klór-4-(3,5-dikIór-4-metil-fenil) -4-oxo-butánsavat kapunk, olvadáspontja 129—132°C. Elemanalízis eredmények a CüHgOgCls összegképletre:
számított: C% = 44,70, H% = 3,07,
Cl% =35,99;
talált: C% = 44,73, H% = 3,26,
Cl% = 35,78.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) Vmax Cm
2400—2800, 1720, 1685.
Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform): δ (ppm):
2.54 (3H, szingulett, metil),
3,65, 3,70 (2H, duplett, J 6 Hz, duplett,
J 8 Hz, metilén),
4,80 (1H, kettős duplett, J 6 és 8 Hz, metin),
7,88 (2H, szingulett, fenil),
10,06 (1H, széles szingulett, karboxil).
b) 6-(3,5-dikIór-4-metil-fenil )-3(2 H)-piridazinon előállítása 2-klór-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-4-oxo-butánsavból
1,48 g (0,005 mól) a) lépésben előállított
2-klór-4- (3,5-diklór-4-metiI-fenil) -4-oxo-butánsavat 0,68 g (0,01 mól) hidrazin-hidrokloridnak 15 ml etanol és 2 ml víz elegyével ké20 szült oldatában oldunk, a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet keverjük, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel, majd kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,85 g (66,7% hozam) kívánt 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -3 (2H)-piridazinont kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 2. példában kapott termék fizikai állandóival.
7. példa
6-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-3(2 H)-piridazinon előállítása 6-(3,5-dikIór-4-metil-fenil)-4-(metil-tío)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinból (17. vegyület)
1,52 g (0,005 mól) 1. példa d) lépése szerint előállított 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-4- (metil-tio) -4,5-d ihid ro-3 (2H) - piridazinon 30 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal készült szuszpenzióját 1 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, majd vízhűtés mellett tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd szárítjuk.
1,2 g (94% hozam) kívánt 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -3(2H) -piridazinont kapunk, olvadáspontja 254—258°C.
Az előző példákban leírt különböző eljárások szerint állítottuk elő az alábbi vegyületeket is:
6- (3-b róm-fen il)-3 (2H) - piridazinon, olvadáspontja 202—204°C,
6- (3,4-diklór-feni I) -3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 258—262°C,
6- (3-bróm-4-klór-feniI) -3 (2H) -piridazinon, olvadáspontja 289—293°C,
6-(4-metoxi-fenil)-3 (2H)-piridazinon, olvadáspontja 189—Í92°C.
8. példa
a) 4-(3-Bróm-fenil)-2-( dietoxi-foszfinotioil-tio)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3-bróm-feniI)-4-oxo-2-buténsavból
1,12 g (0,006 mól) 0,0-dietil-ditiofoszforsavat adunk cseppenként 1,28 g (0,005 mól)
4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsav 20 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott szilárd anyagot benzol-hexán elegyből átkristályosítva 1,54 g (69,8% hozam) kívánt 4- (3-bróm-fenil) -2- (dietoxi-foszfinotioil-tio) -4-oxo - butánsavat ^kapunk, olvadáspontja .107—111°C. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) (cm'1).
2050—2800, 1750, 1680, 1010, 960.
-11193875
Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform) δ (ppm):
1,37 (6H, triplett, 2 metilcsoport),
3,6-3,8 (2H, multiplett, metilén),
3,9—4,7 (5H, multiplett, 2 metiléncsoport és metin),
7,2—8,1 (4H, multiplett, fenil),
8,9 (1H, szingulett, karboxil).
A fenti eljárás szerint állítottuk elő az alább felsorolt vegyületeket is:
4- (3-bróm-fenil) -2- (diizopropoxi-foszfinotioil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 106—
112°C,
4- (3,5-diklór-4-metil-íenil)-2-(dietoxi-foszfinotioil-tio) -4-oxo-buténsav, olvadáspontja 97—99°C, metil-4- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-2- (dietoxi-foszfonitioil-tio)-4-oxo-butanoát, n^5 =1,5604, 4- (3,5-diklór-fenil) -2- (dietoxi-foszfinotioil -tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 136— 137°C.
A fenti módon előállított vegyületekből a következő b) lépés második részében leírtak szerint állíthatjuk elő az (I) általános képletű megfelelő piridazinon-származékokat. Ennek ellenére, a piridazinon-származékokat előnyösen közvetlenül a megfelelő 4-oxo-2-butánsavból állítjuk elő a b) lépésben leírtak szerint, a foszfinotioil-tio-köztitermék elválasztása nélkül.
b) 6-(3-Bróm-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsavból
1,12 g (0,006 mól) Ο,Ο-dietil-ditiofoszforsavat adunk szobahőmérsékleten 1,28 g 4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsav 10 ml etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A 4- (3-bróm-fenil) -2-(dietoxi-foszf inotioil-tio) -4-oxo-butánsav keletkezését vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mutatjuk ki, de a vegyületet nem izoláljuk a reakcióelegyből. 0,3 g (0,006 mól) hidrazin-monohidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kicsapódott kristályokat leszűrjük és etanollal mossuk. 0,48 g kívánt 6-(3-bróm-feniI)-3(2H)-piridazinont kapunk. A szürletet betöményítjük és szilikagélen oszlopkromatografálva, benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva további 0,48 g terméket választunk el. összesen 0,96 g (76% hozam) cím szerinti teiméket kapunk, olvadáspontja 202—204°C.
9. példa
a) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-(etoxi - tio -karbonil-tio)-4-oxo-butánsav előállítása
4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavból
2,59 g (0,01 mól) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténgav és 1,60 g (0,01 mól) kálium-O-etil-ditio-karbonát 40 ml vízzel készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet jégbe hűtjük, tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. 12
Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. 3,60 g (94,5% hozam) kívánt 4- (3,5-di k lór-4-metil-fenil) -2- (etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsavat kapunk, olvadáspontja 126—128°C.
Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) Vmax (cm'1)·.
2100—2750, 1700, 1690.
Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform) δ (ppm):
1,42 (3H, triplett, J — 7 Hz, metil),
2,50 (3H, szingulett, metil),
3,64 (2H, duplett, J = 6 Hz, COCH2),
4,68 (2H, kvadruplett, J — 7 Hz, metilén),
5,03 (1H, triplett, J = 6 Hz, metin),
7,82 (2H, szingulett, fenil),
9,40 (1H, széles szingulett, karboxil).
b) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-pirídazinon előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-(etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsavból
0,275 g (0,0055 mól) hidrazin-monohidrátot adunk 1,91 g (0,005 mól) a) lépésben előállított 4- (3,5-dikiór-4-metil-fenil) -2- (etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsav 20 ml etanol lal készült oldatához, és a kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kicsapódott kristályokat leszűrjük és etanollal mossuk. A kívánt termék olvadáspontja 254—258°C.
Az etanolos mosófolyadékot betöményítve és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva 6-(3,5-dikIór-4-metil-feniI)-4-merkapto-4,5-dihidro-3 (2H) -piridazinont kapunk, olvadáspontja 184—187°C.
A 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H) -piridazinon — abban a formában, ahogy a fentebb ismertetett példák többségében előállítottuk — infravörös abszorpciós csúcsa 1705 cm*‘-nél van, amely a karbonilcsoportra jellemző, és porszerű kristályos formát képez. A vegyületet Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva kristályformája megváltozik, tűs kristályokat képez, infravörös abszorpciós spektruma szintén megváltozik, a karbonilcsoportra jellemző maximumot 1680 és 1660 cnr’-nél kapjuk. Azonban a vegyület mindkét formában azonos olvadásponttal,vékonyréteg-kromatogrammal, nagynyomású folyadék-kromatográfiás spektrummal és magmágneses rezonancia spektrummal rendelkezik, amiből arra következtetünk, hogy azonos vegyület két különböző formájáról van szó.
Összehasonlító példa
A találmány szerinti négy eljárást a leírásban foglalt példák adatai alapján hasonlítjuk össze a 428/81 számú japán szabadalmi leírás szerinti eljárással, amely a technika állásából ismert legközelebbi megoldás, mivel a kiindulási vegyület a találmány szerinti eljárásokban és az ismert eljárásban is (II) általános képletű benzoil-akrilsav-származék.
A lehető legjobb összehasonlíthatóság érdekében a fenilcsoporton 3,5-diklór-4 - metil -12193875
-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását hasonlítjuk össze a találmány szerinti és az ismert eljárással.
1. Találmány szerinti a) eljárás
2,59 g (0,01 mól) 4- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -4-oxo-2-buténsavat nátrium-metántioláttal reagáltatva 3,03 g (98,7%) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -2- (metil-tio) -4-oxo-butánsavat kapunk (le. példa).
1,5 g fenti vegyületet hidrazin-monohidráttal reagáltatva 1,32 g (87,1%) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-(metil-tio) - 4,5-dihidro-3(2H) -piridazinont kapunk (ld. példa). 6,06 g (0,02 mól) fenti vegyületet sósavval kezelve és melegítve 4,59 g (90%) kívánt 6- (3,5-diklór-4metil-fenil) -3(2H) -piridazinont kapunk.
Az összhozam tehát 98,7% x 87,1% x 90% = =77,4%.
2. Találmány szerinti b) eljárás
A 8a. példában leírtak szerint eljárva (hozam 92,8%) és a 8b. példával analóg módon eljárva (hozam 91,5%) a kívánt terméket 84,9% összhozammal állítjuk elő.
3. Találmány szerinti c) eljárás
A 4 a. példa szerint (hozam 73,1%) és az 5. példa szerint (hozam 86,2%) eljárva a kívánt terméket 63,0% összhozammal állítjuk elő.
4. Találmány szerinti d) eljárás
A 6a. példa szerint eljárva a hozam 100%, a 6b. példa szerinti hozam 66,7%, a kívánt termék összhozama tehát 66,7%.
5. 428/81 számú japán szabadalmi leírás szerinti eljárás
Lényegében a leírás 3. példája szerint járunk el. 1,295 g (0,005 mól) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsavat 15 ml metanolban oldunk és 0,76 g (0,0055 mól) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a fenti hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 1 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 0,275 g (0,0055 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegy pH-ját tömény sósavoldattal 1-re állítjuk, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszűrjük és vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. 0,54 g (42,2%) 5-(3,5-diklór-4-metil)-fenil) -3 (2H)-piridazinont kapunk, halványsárga kristályos formában, olvadáspontja 249—255°C. A vegyület nagynyomású folyadék-kromatogramjában egyetlen csúcs látható. A kristályok kiválása után visszamaradt anyalúgból nem sikerült további kezeléssel további kívánt terméket kinyerni.
Megállapíthatjuk tehát, hogy a találmány szerinti a), b), c) és d) eljárásokkal a kívánt vegyület 63,0—84,9% összhozammal állítható elő, míg az ismert eljárás szerint a hozam csak 42,2%.
Az új, (VII) általános képletű vegyületek az ismert (VI) általános képletű vegyületekhez hasonlóan — antifungális hatással rendelkeznek, ennek következtében mezőgazdasági fungicid készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók, mivel a növényi gombás fertőzések megelőzésére és gyógyítására egyaránt alkalmasak anélkül, hogy a gazdanövényt károsítanák. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények különösen a levélrozsda ellen hatásosak, amely például a rizs esetén igen komoly betegség. Kezelésnél a készítményeket előnyösen a levélzetre, vagy a felszínre permetezik. A készítmények a Rhizoctonia osztályba tartozó gombák okozta, a levél fonnyadásában megnyilvánuló fertőzések ellen is hatásosak különféle növényeken, többek között cukorrépán, gyapoton, uborkán, dinnyén és a tökfélék közé tartozó növényeken. A készítmények ezenkívül a gyökérrothadás ellen is hatásosak, ezt a fertőzést a Corticum osztályba tartozó gombák okozzák padlizsánon és uborkán.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális hatású dózisban nem mutatnak fitotoxikus hatást rizsen, paradicsomon,burgonyán, gyapoton, padlizsánon, uborkán vagy vesebabon. A vegyületek fungicid készítmények hatóanyagaként gyümölcsösökben, nem gabonatermesztésre használt mezőgazdasági területeken és erdőkben is hasznosítható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a mezőgazdasági gyakorlatban általánosan használt fungicid készítményformákká alakíthatjuk, így finom és durva szemcsés porok, finom granulátumok, durva granulátumok, nedvesíthető porok, emulgeálható koncentrátumok, vizes cseppfolyós készítmények, vízoldható porok és olajos szuszpenziók egyaránt készíthetők belőlük úgy, hogy a hatóanyagot hordozóanyaggal és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük. A hordozóanyagok természetes vagy mesterséges, szerves vagy szervetlen eredetűek lehetnek, segítségükkel visszük fel a hatóanyagot a kezelendő növényre, vagy megkönnyítik a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését.
Alkalmas szilárd hordozóanyagként ásványi anyagokat — például agyagot (kaolinitet, montmorillonitot, vagy attapulgitot), talkumot, csillámot, pirofi 1 litet, horzsakövet, vermikulitot, gipszet, kalcium-karbonátot, dolomitot, diatomaföldet, magnézium-karbonátot, apatitot, zeolitot, szilicium-dioxidot vagy szintetikus kalcium-szilikátot —, növényi eredetű szerves anyagokat — például szójalisztet, dohányport, dióport, búzalisztet, falisztet, keményítőt vagy kristályos cellulózt —, szin13
-13193875 tetikus vagy természetes eredetű nagymolekulasillyú polimereket — például kumarongyantát, kőolajgyantákat, alkidgyantát, poli (vinil-klorid)-ot, poliaIkilénglikólókat, ketongyantákat, észter-gumikat, kopálgyantákat, dammargyantákat —, viaszokat — így lignocerinviaszt vagy méhviaszt —, vagy karbamidot használhatunk.
Cseppfolyós hordozóként megfelelőek lehetnek a paraffin- vagy naftén-típusú szénhidrogének — például kerozin, ásványolaj, orsóolaj, és fehérolaj —, aromás szénhidrogének — például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, kumén vagy metil-naftalin —, klórozott szénhidrogének — például szén-tetraklorid, kloroform, triklór-etilén, monoklór-benzol vagy o-klór-toluol —, éterek — például dioxán vagy tetrahidrofurán —, ketonok — például aceton, metil-etil-keton, diizobutil-keton, ciklohexanon, acetofenon vagy izoforon —, észterek — például etil-acetát, amil-acetát, etilén glikol-acetát, dietilénglikol-acetát, dibutil-maleát vagy dietil-szukcinát-, alkoholok - például metanol, hexanol, etilénglikol, dietilénglikol, ciklohexanol, vagy benzil-alkohol —, éter-alkoholok — például etilénglikol-monoetil-éter, éti léngl ikol-monofeni 1-éter, d ieti léngli kol-monoetil-éter vagy dietilénglikol-monobutil-éter, poláros oldószerek — például dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid — vagy víz.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készítmények a készítmény emulgeálása, diszpergálása, nedvesedése, porlaszthatósága, kötése, dezintegrá lása, folyékonyságának javítása vagy korrodeáló hatásának gátlása, vagy a hatóanyag stabilizálása céljából felületaktív szereket is tartalmazhatnak. Felületaktív szerként bármely, a szakemberek által jól ismert, nemionos, anionos, kationos vagy amfoter anyagot használhatunk, előnyösen nemionos és/vagy anionos felületaktív anyagokat alkalmazunk a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készítményekben. Nemionos felületaktív szerre példaként az etilén-oxid hosszabb szénláncú alkoholokkal — például lauril-, sztearil- vagy oleil-alkohollal — képzett polimerizációs adduktumait, alkil-fenolokkal — például izooktil-fenollal vagy nonil-fenollal — képzett polimerizációs adduktumait, alkil-naftolokkal — például butil-naftollal vagy oktil-naftollal — képzett polimerizációs adduktumait, hosszúszénláncú zsírsavakkal — például polimerizációs adduktumait, mono- vagy dialkil-foszforsavakkal — például sztearil-foszforsavval vagy dilauril-foszforsavval — képzett polimerizációs adduktumait, aminokkal — például dodecil-aminnal — képzett polimerizációs adduktumait, hosszúszénláncú zsírsavamidokkal — például sztearinsav-amiddal — képzett polimerizációs adduktumait, hosszúszénláncú zsírsavak, poliolokka! — például szorbitánnal — alkotott észtereivel vagy magukkal a zsirsavészte14 rekkel képzett polimerizációs adduktumait vagy propilén-oxiddal képzett polimerizációs adduktumait említhetjük.
Anionos felületaktív szerként megfelelőnek találtuk például az alkil-szulfát-sókat — például náírium-Iauril-szulfátot vagy oleii -szulfát-amin-sót —, alkil-szulfonát-sókat — például a nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot vagy nátrium-2-etil-hexénszulíonátot —, vagy az aril-szulfonát-sókat — például a nátrium-izopropil-naftalinszulfonátot, nátrium-metilén-bisz (naftalinszulfonát) -ot, nátrium-ligninszulfonátot vagy nátrium-dodecil-benzolszulfonátot.
A találmány szerinti eljárással eöállított vegyületeket nagymolekulasúlyú anyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal — például kazeinnel, zselatinnal, albuminnal, enyvvel, nátrium-algináttal, karboxi-metil-cellulózzal, metil-cellulózzal, hídroxi-etiI-cél 1 ulózza 1 vagy poíi (vinil - a 1 kohol) -1 a 1 is kombinálhatjuk, a fungicid készítmény tulajdonságainak javítása és/vagy biológiai hatásának növelése céljából.
A fentebb felsorolt hordozóanyagokat és különféle segédanyagokat külön-külön, vág·, kívánt kombinációban használhatjuk, a készítmény előállításától, felhasználásától és egyéb tényezőktől függően.
Általában a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készítmények tömegére számítva 0,1—99 tömeg% találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag pontos mennyisége természetesen a készítmény formájától, az alkalmazás módjától és attól függ, hogy a készítmény tartalmaz-e más hatóanyagot is.
A poralakú készítmények célszerűen 1 — 25 tömeg% (1) általános képletü vegyületet tartalmazhatnak, a fennmaradó rész szilárd hordozóanyag.
A nedvesíthető porok előnyösen 25—90 tőmeg% (1) általános képletü hatóanyagot tartalmaznak, a fennmaradó rész szilárd hordozóanyagból, diszpergáló- és nedvesítőszerből és kívánt esetben védőkolloidból, tixotróp anyagból és habzásgátlószerből áll.
A granulátumok célszerűen 1—35 tömeg% (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak, a fennmaradó rész fő mennyiségét a hordozóanyag képezi. A hatóanyag vagy homogén keveréket alkot a hordozóanyaggal, vagy adszorbeálódik, illetve adhézióval kötődik a hordozó felületéhez. A granulátum szemcseátmérője előnyösen 0,2—
1,5 mm.
Az emulgeálható koncentrátumok előnyösen 5—50 tömeg% (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazhatnak 5—20 tömeg% emulgeálószer mellett, a fennmaradó rész cseppfolyós hordozóanyagból és kívánt esetben korroziógátló anyagból áll.
A fentiekben felsorolt formálással előállított, találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készít-14193875 ményeket rizsföldeken vagy száraz mezőgazdasági területeken alkalmazzuk, az (I) általános képletű hatóanyagra számítva, 1 — 5000 g/ár, előnyösebben 10—1000 g/ár koncentrációban, a gombás fertőzés megelőzése vagy kezelése céljából. A készítményeket alkalmazhatjuk a levélzet permetezésére, a talaj öntözésére, a földet elárasztó vízre permetezhetjük, vagy bármely más, ismert módszerrel felvihetjük a kezelendő növényre.
Abban az esetben, ha a fenti fungicid készítményeket a magvak fertőtlenítésére vagy bevonására használjuk, úgy gátolhatjuk leghatásosabban a talajból származó fertőzéseket vagy a magvak fertőződését, ha a magokat azok súlyára számítva 0,1—2 tömeg%, előnyösen 0,2—0,5 tőmeg% (1) általános képletű vegyületet tartalmazó készítménnyel vonjuk be.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készítmények más fungicid hatású hatóanyagokkal is összekeverhetők, a fungicid spektrum szélesítése céljából. A készítmények növényi növekedésszabályozó anyagokkal, herbicidejíkel, inszekticidekkel vagy műtrágyákkal is összekeverhetők.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó fungicid készítményeket együtt alkalmazhatjuk a rizsvész, helmintosporium okozta levélfoltosság, bakteriális eredetű levélrozsda, rizs szárát pusztító rovarok és/vagy sáskák elleni szerekkel, ezáltal elkerüljük a szerek külön-külön felvitelével járó többletmunkát. A fenti kiegészítő növényvédőszerekből egyet vagy többet is alkalmazhatunk a fenti készítménnyel egyidőben, a fertőzés és/vagy irtani kívánt rovar fajtájától és a készítmény formájától függően. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó készítményt előnyösen por alakban használjuk, a rizs betegségei ellen és/vagy a talaj kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát az alábbi kísérletekkel kívánjuk bizonyítani.
1. kísérlet
Preventív hatás levélrozsda ellen, rizsen
4—5 leveles fejlődési szakaszban lévő rizs magoncokat (Nihonbare fajta) az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű hatóanyagot 30 ppm koncentrációban tartalmazó, 3 cserepenként 50 ml térfogatú vizsgálandó vizes oldattal bepermetezünk. A gazdanövényeket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd minden növény szárának alsó részéhez 4—5 db olyan zabszemet helyezünk, amelyen előzőleg a levélfoltosságot okozó gombát (Rhizoctonia solani) tenyésztettünk. A növényeket ezután üvegházban 25—27°C-on tartjuk, és a gombával való fertőzés után 7 nappal megvizsgáljuk és meghatározzuk a károsodás mértékét úgy, hogy cm-ben lemérjük minden egyes folt nagyságát. Az ered28 ményeket az I. táblázatban közöljük, a foltok nagyságát a 3 cserépben kapott eredmények átlagaként adjuk meg. Kontrollként ugyanezt a kísérletet végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy a növényeket előzőleg nem permetezzük be fungicid vegyülettel. Az eredmény szintén az I. táblázatban látható.
2. kísérlet
Preventív hatás levélrozsda ellen, rizsen, vízfelületre alkalmazás esetén
4—5 leveles fejlődési szakaszban lévő rizs magoncokat (Nihonbare fajta) cserépbe ültetünk, és minden cserepet 1 cm-rel a víz felszíne alá merítünk. Az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületekből készült vizsgálandó vizes oldatokat a növényt elárasztó vízre öntjük, 800 g hatóanyag/10 ár mennyiségben. Az edényeket 7 napon át üvegházban tartjuk, majd a vizet eltávolítjuk. A rizs szárának alsó részéhez 4—5 db olyan zabszemet helyezünk, amelyen előzőleg levélfoltosságot mutatkozó gombát tenyésztettünk. A növényeket üvegházban 25—27°C-on tartjuk, majd a gombával való fertőzés után 7 nappal megvizsgáljuk a gazdanövényeket és meghatározzuk a károsodás mértékét, a fertőzött folt nagyságának lemérésével. Kontrollként ismét úgy hajtjuk végre ugyanezt a kísérletet, hogy elhagyjuk a fungicid szerrel való kezelést. Az eredmények szintén az I. táblázatban láthatók.
3. kísérlet
Preventív hatás Rhizoctonia solani ellen, vesebabon, a növény magjának kezelése esetén
A zabszemen, 26°C-on 2 napon át tenyésztett Rhizoctonia solani gombát alaposan öszszekeverjük a talajjal. A talajba 60 szem olyan vesebabot ültetünk, melyet előzőleg az I. táblázatban felsorolt hatóanyagok egyikét tartalmazó por formájú készítménnyel kezeltünk, a magok súlyára számítva 0,25 tömeg% hatóanyag dózissal. A cserepeket üvegházban 2 héten keresztül 25°C-on tartjuk. Ezután meghatározzuk a fertőzött magoncok számát. A kontroll kísérletben ugyanígy járunk el, azzal a különbséggel, hogy a babot nem kezeljük fungicid készítménnyel. Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.
I. táblázat
Vegyület Kísérlet száma
; zárna 1. 2. 3.
fertőzött fertőzött fertőzött
folt mé- folt mé- magoncok
rete (cm) rete (cm) száma
1. 2,3 1,3 8
2. 2,5 3,4 15
3. 3,8 7,2 20
-15193875
I. táblázat (folytatás)
Vegyület Kísérlet száma száma 1. 2. 3.
fertőzött fertőzött fertőzött folt mé- folt mé- magoncok rete (cm) rete (cm) száma
4. 2,2 0 4
5. 4,3 2,7 17
6. 1,8 - -
9. 7,5 - -
10. 2,4 6,4 18
1 1. 2,4 6,6 20
12. 3,5 - -
13. 2,1 2,0 1 1
14. 4,9 -
17. 3,8 - -
18. 1,2 - -
19. 8,0 - -
20. 5,3 - -
21 . 0,9 - -
22. 0,5 - -
23. 0,7 - -
25. 2,8 - -
27. 0,7 - -
Kontroll 18,4 17,6 60
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (19)

1. Eljárás az (I) általános képletű piridazinon-származékok — a képletben
R1 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az R1, R2 és R3 csoportok közül legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R4 jelentése hidrogénatom vagy -SR5 általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, nitro-piridil-csoport, fenilcsoport vagy hidroxil-, karboxil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, a pontozott vonal jelentése R4 hidrogénatom jelentése esetén kettős kötés, R4 -SR5 általános képletű csoport jelentése esetén egyes kötés a piridazinongyűrű 4-es és 5-ös helyzetű szénatomja között — előállítására, (II) általános képletű vegyületekből, azzal jellemezve, hogy a,) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VI) általános képletű 30 vegyületek előállítására — a képletben R', R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsavat — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletű, előnyösen alkálifémsó formájában lévő tiollal — a képletben R6 jelentése -SR5 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, 5°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen vízben vagy víz és egy alkohol elegyében, az így kapott (VIII) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-2-(szubsztituált merkaptoj-butánsav — a képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — 1 mólnyi mennyiségét a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen alkoholban vagy vizes alkoholban, szobahőmérsékleten, előnyösen híd rál vagy egy ásványi savval alkotott só formájában levő 4—1, előnyösen 1,2—
1 mól hidrazinnal reagáltatjuk, és az így kapott, az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező (VII) általános képletű piridazinon-származékot — a képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — inért oldószerben, előnyösen egy alkoholban vagy vizes alkoholban, szobahőmérsékleten egy savval, előnyösen ásványi savval, vagy egy bázissal, előnyösen alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal kezeljük, vagy a2) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező fenti (VII) általános képletű vegyületek előállítására fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsavat egy fenti (III) általános képletű, előnyösen alkálifémsó formájában lévő tiollal reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, és az így kapott fenti (VIII) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-2-(szubsztituált merkapto)-butánsavat a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen hidrát vagy egy ásványi savval alkotott só tormájában lévő hidrazinnal reagál· tatjuk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb körét képező fenti (VI) általános képletű vegyületek előállítására egy fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil) -4-oxo-2-buténsavat — adott esetben alkáíifémsó formában levő — R7SH általános képletű tiosavval — a képletben R7 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben Y jelentése kénatom, R8, R9 és R10 jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport — reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen vízben vagy alkohol és víz elegyében, alkoholban vagy ketonban
-16193875
5°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és az így kapott (IX) általános képletű 4-(helyettesített fenil) -4-oxo-2 -(szubsztituált merkapto)-butánsav — a képletben
Rl, R2, R3 4 és R7 jelentése a fenti — 1 mólnyi mennyiségét a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen alkoholban vagy vizes alkoholban, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen hidrát formájában lévő 4—1, előnyösen 1,2—1 mól hidrazinnal reagáltatjuk, vagy
c) egy fenti (VI) általános képletű vegyület előállítására egy fenti (II) általános képletű 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsav 1 mólnyi mennyiségét metanolban reagáltatjuk, 5—2 mól hidrogén-halogenid, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében, és az így kapott (X) általános képletű 4- (helyettesített fenil)-4-oxo-2-metoxi-butánsav — a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti — 1 mólnyi mennyiségét alkoholban vagy — előnyösen — ecetsavban, 50°C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen savval, így ecetsavval alkotott só formájában lévő4—1, előnyösen 1,2—1 mól hidrazinnal reagáltatjuk, sav jelenlétében, vagy sav utólagos hozzáadásával; vagy
d) egy fenti (VI) általános képletű vegyület előállítására egy fenti (II) általános képietü 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-buténsav 1 mólnyi mennyiségét 5—2 mól hidrogén-halogeniddel, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, a reakció szempontjából inért oldószerben, előnyösen ketonban, éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, és az így kapott (XI) általános képietü 4-(helyettesített fenil)-4-oxo-2-halogén-butánsav. — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — 1 mólnyi mennyiségét alkoholban vagy víz és alkohol elegyében, 80—150°C hőmérsékleten, előnyösen 100—120°C-on, előnyösen egy ásványi savval alkotott só formájában lévő 4—1, előnyösen 2—1 mól hidrazinnal reagáltatjuk, ásványi sav jelenlétében, vagy ásványi sav utólagos hozzáadásával.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás,azzal jellemezve, hogy R5SH általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R° jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2-hidroxi-etil-csoport, karboxi-etil-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil-metil-csoport vagy (1—6 szénatomos alkoxi) -karbonil-etil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás,azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R1 és R3 jelentése klóratom és R2 jelentése metilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R5SH általános képletű ve32 gyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R5 jelentése metil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil- vagy (1 — 4 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás,azzű/ jellemezve, hogy (II) általános képietü vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése brómatom és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R5SH általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R5 metil- vagy 2-hidroxi-etil-csoportot jelent.
7. Az 1. igénypont szerinti a) el járás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képietü vegyületet, amelynek képletében R1 és R3 klóratomot és R2 metilcsoportot jelent egy olyan R5SH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet savval kezeljük.
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás,azzal jellemezve, hogy R7SH általános képietü vegyületként ditioszénsav-monoésztert használunk, alkálifémsó formájában.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy alkálifémsóként kálium-O-etil-ditiokarbonátot használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás,azzal jellemezve, hogy R7SH általános képietü vegyületként Ο,Ο-dietil-ditiofoszforsavat használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás,azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás,azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot használunk.
13. A 2. és 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése halogénatom és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
14. A 2. és 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R' és R3 jelentése halogénatom és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport.
15. A 2. és 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R‘ és R3 jelentése klóratom és R2 jelentése metilcsoport.
16. A 2. és 8—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R° jelentése brómatom és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
-17193875
17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6- (3,5-diklór-4-metil- fenil) -3 (2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil) -4-oxo-2-buténsavat egy, a (III) általános képletű vegyületek szűkebb í körét képező RI2SH általános képletű vegyülettel — a képletben R'2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport — reagáltatunk, 1 a kapott, 2-helyzetben RI2S- általános képletű csoporttal helyettesített, 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-butánsavat hidrazinnal reagáltatjuk, és a kapott, 4-helyzetben R12S- általános képletű csoporttal helyettesített 6-(3,5-di- 1 klór-4-metil-fenil) -4,5-dihidro-3 (2H) - piridazinont savval reagáltatjuk.
18. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 6- (3,5-diklór-4-metil-feníl) -3 (2H) -piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(3,5-diklór - 4 - metil - fenil)-4-oxo-2-buténsavat metanollal reagáltatunk hidrogén-halogenid jelenlétében, és a kapott metil-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-metoxi-4-oxo-butirátot hidrazinnal reagáltatjuk, sósav jelenlétében.
19. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -3 (2H) -piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(3,5-diklór-4-nietil-feniI) -4-oxo-2-buténsavat hidrogén-halogeniddel reagáltatunk, és a kapott 4- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -2-halogén-4-oxo-butánsavat hidrazinnal reagáltatjuk sósav jelenlétében.
HU83921A 1982-03-19 1983-03-18 Process for producing pyridazinone derivatives of antifungal activity HU193875B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57044193A JPS58162577A (ja) 1982-03-19 1982-03-19 ６−フエニルピリダジノン化合物の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193875B true HU193875B (en) 1987-12-28

Family

ID=12684729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83921A HU193875B (en) 1982-03-19 1983-03-18 Process for producing pyridazinone derivatives of antifungal activity

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4603201A (hu)
EP (1) EP0089650B1 (hu)
JP (1) JPS58162577A (hu)
KR (1) KR900003394B1 (hu)
CA (1) CA1199327A (hu)
DE (1) DE3368615D1 (hu)
ES (1) ES520790A0 (hu)
HU (1) HU193875B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH062749B2 (ja) * 1983-01-31 1994-01-12 三共株式会社 ６−フエニルピリダジノンの製法
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5240709A (en) * 1988-10-04 1993-08-31 Union Oil Company Of California Stabilized solid thiocarbonate compositions and methods for making same
CN1038249C (zh) * 1991-08-28 1998-05-06 罗姆和哈斯公司 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物
US5886210A (en) * 1996-08-22 1999-03-23 Rohm And Haas Company Method for preparing aromatic compounds
US8884010B2 (en) * 2010-09-08 2014-11-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing pyridazinone compounds and intermediate thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435244A1 (de) * 1974-07-22 1976-02-05 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
AT333774B (de) * 1974-09-24 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
US4052395A (en) * 1975-09-11 1977-10-04 Sankyo Company Limited Agricultural fungicidal compositions containing 6-(substituted phenyl)-pyridazinones and said pyridazinones
DE2757923A1 (de) * 1977-12-24 1979-06-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 3-pyridazonen
JPS56428A (en) * 1979-06-15 1981-01-06 Matsushita Electric Works Ltd Bathtub

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58162577A (ja) 1983-09-27
KR840004083A (ko) 1984-10-06
KR900003394B1 (ko) 1990-05-18
ES8500910A1 (es) 1984-11-01
EP0089650B1 (en) 1986-12-30
US4603201A (en) 1986-07-29
EP0089650A1 (en) 1983-09-28
DE3368615D1 (en) 1987-02-05
CA1199327A (en) 1986-01-14
ES520790A0 (es) 1984-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1230339B (en) Agricultural fungicidal compositions
EP0282303B1 (en) 1,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives and herbicidal composition containing the same
US4394380A (en) 2-(2-Alkoxyalkyl)-1,2,4-triazole compounds and their use as fungicides
EP0332133B1 (en) Novel triazole compounds, process for producing the same, and herbicidal compositions containing the same
EP0302346B1 (en) Pyridazinone derivatives and compositions for controlling and/or preventing insect pests
US4738961A (en) Pyridazinone derivatives, their preparation and their use in agricultural compositions and the treatment of seed and plants
NL8002312A (nl) Pyridazineverbindingen en hun gebruik als landbouw- fungiciden.
US4353734A (en) Maleimide and succinimide derivatives and herbicidal method of use thereof
KR960012172B1 (ko) 피라졸 유도체 및 이 유도체를 활성 성분으로 함유하는 살충제 및 살비제 조성물
HU193875B (en) Process for producing pyridazinone derivatives of antifungal activity
EP0197495A1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-2H-indazole derivatives and herbicides containing them
EP0258182A1 (en) Semicarbazones and thiosemicarbazones
CZ261997A3 (en) Triazine derivatives
US4421761A (en) Thiophene derivatives
US5131945A (en) Certain glyoxyl-cyclohexendiones as herbicides
GB2205316A (en) Herbicidal benzoyl pyran, thiopyran or piperidine compounds
US5090994A (en) Heterocyclic compounds and herbicidal compositions containing the compounds as effective components
EP0433655B1 (en) 2-(1-substituted-2-imidazolin-2-yl)benzoic and nicotinic acids and a method for their preparation
EP0427445B1 (en) Benzylideneaminoxyalkanoic acid (thio) amide derivative, process for preparing the same and herbicide
US4969950A (en) Triazole compounds and methods for regulating plant growth
US3860589A (en) Tetrazine herbicides
JPS6160684A (ja) アミジノアゾール
CS219854B2 (en) Means against the weed
US3860588A (en) Dihydrotetrazine herbicides
US3925553A (en) Herbicidal and/or fungicidal 5-polyhaloethylimino- and 5-polyhalovinylimino-2,4-imidazolidinediones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee