HU193730B - New process for preparing azetidinones - Google Patents
New process for preparing azetidinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU193730B HU193730B HU844846A HU484684A HU193730B HU 193730 B HU193730 B HU 193730B HU 844846 A HU844846 A HU 844846A HU 484684 A HU484684 A HU 484684A HU 193730 B HU193730 B HU 193730B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- added
- methylene chloride
- reaction
- azetidinones
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás azetidinonok, közelebbről az (I) általános képletű azetidinonok — a képletben
R jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport,
R2 jelentése 7—10 szénatomot tartalmazó íenil-alkil-, di( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(7—II szénatomot tartalmazó) íenil-alkil- vagy 3—6 szénatomot tartalmazó 2-alkenil-csoport, és
R3 jelentése 2,2-di (1—4 szénatomot tártál mazó) alkil-l,3-dioxolán-4-ilcsoport előállítására iparilag előnyös módon. Az (I) általános képletű vegyületek értékes köztitermékek. természetben előforduló vegyületek és gyógyhatású anyagok, közelebbről béta-laktám típusú antibiotikumok előállításában.
Azetidinonok előállítására sokféle módszer ismeretes, és ezek között van egy olyan cikloaddíciós módszer, amelynek eredményeképpen optikailag aktív azetidinonok állíthatók elő. A 3-helyzetben (V) általános képletű csoportot — ebben a csoportban R jelentése a fentiekben megadott — hordozó azetidinonoknak cikloaddíciós reakcióban való előállítására ismeretes egy savklorid és egy iminvegyület reagáltatásán alapuló módszer a Journal of Chemical Society, 1880 (1975) szakirodalmi helyről; egy, 2-klór-N-metil-piridinium-jodidból és egy savból képzett reakcióképes észter és egy Schiff-bázis reakcióján alapuló módszer a Synthesis, 210 (1979) szakirodalmi helyről; és egy, foszfóniumsóból és egy savból képzett reakcióképes észter és egy Schiff-bázis reakcióján alapuló módszer a Synthesis, 689 (1976) szakirodalmi helyről. Ezeknek a módszereknek azonban számos hátránya van, így például alacsony a hozamuk, hosszú reakcióidőt és bonyolult utókezelést, továbbá költséges kiindulási anyagokat igényelnek. Továbbá az említett szakirodalmak alapján ezekkel a módszerekkel az azetidinonok, közelebbről a 3-helyzetben (V)· általános képletű csoportot hordozó azetidinonok előállítását egyetlen lépésben kielégítő hozammal nehéznek tartják. Ezért az ilyen azetidinonokat, vagyis a 3-helyzetben (V) általános képletű csoportot hordozó azetidinonokat a 46060/1983 számú, vizsgálat nélkül publikált japán szabadalmi bejelentés szerint úgy állítják elő, hogy valamely (VI) általános képletű sav — a képletben R jelentése azido-, ftálimido- vagy (VII) általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ rövid szénláncú alkilcsoportot jelent — reakcióképes származékát egy Schiff-bázissal reagáltatják, majd az így képződött azetidinonok 3-helyzetü R-szubsztituensét aminocsoporttá alakítják és ezután a 3-amino-csoportot az R (O)CO-csoporttal helyettesítik. Tekintettel a szükséges reakciólépések megnövekedett számára, ez a szintetikus módszer ipari szempontból nem előnyös. Figyelembe véve, hogy az aminocsoport R (O) CO-védőcsoportja lehetővé teszi R típusának megválasztását a védőcsoport lehasítására alkalmazott módszer megválasz2 fásával, és hogy a 3-helyzetben (V) általános képletű csoportot hordozó azetidinonokat értékesnek tartják, mint hasznos köztitermékeket, ezek előállítására iparilag előnyös módon régóta fennáll az igény.
A 96 279 számú európai közrebocsátási iratból ismeretes az ezután ismertetendő találmány szerinti eljáráshoz hasonló eljárás azetidinonok előállítására, amelynek során a meg felelő imineket először ftaloil-glicil-kloriddal reagáltatják, ezután a ftaloilcsoportfal védett azetidinonróí a ftaloilcsoportot metil-hidrazinnal végzett kezeléssel lehasítják és csak ezt követően védik meg az azetidinon aminocsoportját benzil-oxi-karbonil-csoporttal úgy, hogy a szabad aminocsoportot klór-hangyasav-benzil-észterrel reagáltatják. E két járulékos lépés következtében az eljárás hozama több, mint 20%-kal rosszabb a következőkben ismertetendő találmány szerinti eljárás hozamánál.
E körülményeket is figyelembe véve széleskörű kutatómunkát végeztünk az (I) általános képletű vegyületek előállítására iparilag előnyös módszer kidolgozása céljából, és felismertük, hogy egy, az aminocsoporton védett glicin, vagyis egy (IX) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése a korábban megadott — vagy az utóbbi sója és egy halogén-hangyasav-alkilészter bázis jelenlétében végzett reagáltatásakor kapott reakcióelegyet valamely (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — vagy az utóbbi sójával reagáltatva előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek egyetlen lépésben, gazdaságosan és ráadásul olyan, ipari szempontból fontosnak minősíthető előnyökkel, mint a rövidebb reakcióidő, egyszerűbb utókezelés és megnövelt hozam.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű azetidinonok — a képletben a helyettesitők jelentése a korábban megadott — előállítására egy védett glicinszármazék és valamely (III) általános képletű iminszármazék — a képletben R2 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy sója reagáltatásával. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy védett glicinszármazékként valamely (IX) általános képletű védett glicin — a képletben R jelentése a korábban megadott — és egy· halogén-hangyasav- (1 -4 szénatomos) -alkilészter reagáltatásakor kapott terméket használunk.
R jelenthet például benzil- vagy 1 -fenil-etil-csoportot.
R2 jelenthet tehát 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportokat (például a benzilvagy 1-fenil-etil-csoportot); di(l-4 szénatomos) alkoxi-(7-11 szénatomos) fenil - a 1 ki I-csoportként a benzilcsoport az előnyös; például a 2,3-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil- vagy a 3,4-dimetoxi-benzil-csoportot); és a 3-6 szénatomot tartalmazó 2-alkenil-csoportokat (így
-2193730 például az allil- és a metallilcsoportot). R2 méginkább előnyösen 2,4- vagy 3,4-dimetoxi-benzil-, benzil- vagy allilcsoport lehet.
R3 előnyös példájaként említhetjük az (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-ilcsoportot.
A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket például a 46066/1983 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel vagy ehhez a módszerhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő.
A (III) általános képletü vegyületeket szabad formában vagy pedig valamelyik szokásos só formájában hasznosíthatjuk. A (III) általános képletü vegyületek sóiként használhatunk például szervetlen savakkal, így például sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, p-toluol-szulfonsavval vagy. oxálsavval képzett sók előnyösebbek a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során, melynél 1 mól (III) általános képletü vegyületre vagy az utóbbi sójára vonatkoztatva a (IX) általános képletü vegyület és egy halogén-hangyasav-alkilészter reagáltatásával kapott reakciótermékből 1—6 mólt használunk.
A reagáltatást oldószerben hajthatjuk végre. Oldószerként például aprotikus oldószereket használhatunk. A használható oldószerekre példaként említhetünk étereket (így például a tetrahidrofuránt és a dietil-étert), halogénezett szénhidrogéneket (így például a diklór-etánt, metilén-kloridot és kloroformot), nitrileket (így például az acetonitrilt) és amidokat (például az Ν,Ν-dimetil-formamidot és az Ν,Ν-dimetil-acetamidot). Előnyösen például halogénezett szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot használhatunk. Az alkalmazott oldószer mennyisége 1 g említett reakciótermékre vonatkoztatva 1-30 ml, előnyösen 1,5-10 ml. A reakcióelegyhez hozzáadhatunk, továbbá egy bázist is, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja károsan. Ilyen bázisként például az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-aminokat, így például trimetil-amint, trietil-amint és tributil-amint használhatunk. Egy mól említett reakciótermékre vonatkoztatva a bázis mennyisége 0,01-6 mól, előnyösen 0,1-1 mól lehet. A reakcióhőmérséklet —70°C és + 100°C, előnyösen —20°C és +40 °C között lehet. A reakció igen rövid időn belül lezajlik, illetve befejeződik. Általában legfeljebb 2 órás reakcióidő elegendő, az előnyös reakcióidő 5-40 perc. A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (I) általános képletü vegyület képződött mennyiségét meg lehet állapítani például nagysebességű folyadék-kromatográfia segítségével. Az így kapott (I) általános képletü célterméket azután szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például extrahálással, mosással, kromatografálással, kristályosítással és átkristályosítással. Felhasználhatjuk azonban az (I) általános képletü vegyületeket elkülönítés nélkül is kiindulási anyagként.
A (IX) általános képletü vegyületek használhatók sók formájában és sóikként használhatunk például alkálifémekkel, így nátriummal és káliummal, vagy pedig tercier aminokkal, így az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-aminokkal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal és a tributil-aminnal alkotott sókat.
A halogén-hangyasav-alkilészterekben a halogénatom például bróm- és klóratom lehet. Ami a halogén-hangyasav-alkilészterek alkilcsoportj.át illeti, ez 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terv-butil-csoport lehet. A halogén-hangyasav-alkilészterekre előnyös példaként említhetjük a klór-hangyasav-etilésztert, klór-hangyasav-izopropilésztert és a klór-hangyasav-izobutilésztert.
Egy mól (III) általános képletü vegyületre vonatkoztatva a (IX) általános képletü védett glicin vagy sója mennyisége 1-6 mól, előnyösen 2-4 mól lehet. Egy mól (IX) általános képletü glicinre vagy sójára vonatkoztatva a halogén-hangyasav-alkilészter mennyisége 1-10 mól, előnyösen 2-6 mól. A (IX) általános képletü glicin vagy sója és a halogén-hangyasav-alkilészter reagáltatását oldószerben hajthatjuk végre. E célra oldószerként a (III) általános képletü vegyületek, illetve az utóbbiak sói reagáltatásának ismertetésekor említett oldószerek valamelyikét használhatjuk. Az alkalmazandó oldószer mennyisége 1 g védett glicinre vagy sójára vonatkoztatva 1-30 ml, előnyösen 5-15 ml. Előnyös a reagáltatást bázis jelenlétében végrehajtani. E célra bázisként tercier aminokat, így az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-aminokat, például trietil-amint és tributil-amint használhatunk. Az alkalmazandó bázis mennyisége 1 mól védett glicinre vagy sójára vonatkoztatva 1-7 mól, előnyösen 2-6 mól lehet. A reagáltatást egy ilyen bázis jelenlétében például -80 °C és +20°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakcióidő rendkívül rövid lehet. Konkrétan elegendőnek bizonyul a reakcióelegyet 2 óránál rövidebb időre, előnyösen 3-10 percre magára hagyni. Az így kapott reakcióelegyet ezután további kezelés nélkül közvetlenül felhasználjuk valamely (III) általános képletü vegyülettel vagy az utóbbi sójával végrehajtott reagáltatáshoz. A (III) általános képletü vegyületet vagy sóját az előzőekben részletesen ismertetett reagáltatás során kapott reakcióelegyhez adhatjuk hozzá, de a hozzáadás történhet a reagáltatást megelőzően vagy annak során is. így például hozzáadhatjuk valamelyik (III) általános képletü vegyületet vagy sóját a védett glicin vagy sója, halogén-hangyasav-alkilészter, a bázis és az oldószer közül legalább az egyikkel történt összekeveredése után a fentiekben ismertetett rendszerhez.
Az így előállított (I) általános képletü vegyületek a 3- és 4-helyzetü helyettesítők vonatkozásában cisz- és transz-konfigurációjú négyféle izomer formájában lehetnek. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen 3
-3193730 szelektív módon állíthatók elő az (I) általános képletű (3S, 4S)-azetidinonok, ezek közül is az (Γ) általános képletű azetidinonok, amelyek képletében R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az (Γ) általános képletű vegyületek lehetővé teszik az 1- és 4-helyzetü helyettesítők cseréjét a 3-helyzetü szubsztituens, azaz a benziloxi-karboxamido-csoport változatlanul maradása mellett, miként ezt a későbbiekben ismertetni fogjuk, fgy az (Γ) általános képletű vegyületek széleskörűen felhasználhatók mint köztitermékek.
Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve az (Γ) általános képletű vegyületeket — igen értékes köztitermékek természetben megtalálható vegyületek és gyógyhatású anyagok, közelebbről például a béta-laktám típusú antibiotikumok szintézisénél. így például az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Γ) általános képletű vegyületek közül az R2 helyén 2,4-dimetoxi-benziI-csoportot (a következőkben ezt a csoportot rövidítve „DMB csoportként jelöljük) hordozó vegyület /3S, 4S/-3-/2- (2-amino-4-triazoliI) -2-/Z/- (karboxi- metoxi-imino) - acetamido/-4 - (karbamoiloxi-metil)-2-azetidinon-l-szulfonsavvá vagy az utóbbi gyógyászatilag elfogadható sójává alakítható például a 46066/1983 és 189176/ 1983 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben ismertetett módszerekkel, illetve az abban az A-reakcióvázlatban bemutatott módon. Az utóbb említett vegyületek kiváló antimikrobiális aktivitásúak.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott mágneses magrezonartcia-spektroszkóptai eredményeket 60 MHz-es, a Hitachi japán cég által R 24 jelzéssel forgalmazott berendezésen kaptunk, belső vagy külső standardként tetrametil-szilánt használva, és a delta-crtékcket ppm-ben megadva. Az NMR-spektrumoknál használt rövidítések jelentése a következő: s: szingulett, m: multiplett, d: dubleft, 0: fenilcsoport, J: kapcsolódási konstans, arom.: aromás gyűrű.
1. példa ml metilén-kloridban 6,27 g N-benzilóxi-karbonil-glicintszuszpendálunk,majd a szuszpenzióhoz az utóbbi oldása céljából 6,06 g trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 7,36 g klór-hangyasav-izopropilésztert. Ezután a reakcióelegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,79 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 1,52 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (15-30°C) 30 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután egymás után 50 ml híg sósavoldattal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 180 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként etil4
-acetát és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,0 g (84,9%) mennyiségben a /3S, 4S/-3- (benziloxi-karboxamido) -1- (2,4-dimetoxi-benzil) -4-/ (R) -2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il/ -2-azetidinon kristályait kapjuk.
IR-spektrum max cm 1 : 3311, 1770, 1725, 1695, 1615, 1590 és 1536.
’H-NMR (60 MHz, CDC13, delta): 1,32, 1,42, (6H, s x 2), 3,4-3,6 (2H, m, CH -CH2-O), 3,8 (6H, s, OCH3 x 2), 3,8-4,2 (4H, m, CH-CH-CH-O, N-CH-arom.), 4,8 (1H, d, j = 14 Hz, N-CH-arom.), 4,95-5,05 (1H, m, NH-CH), 5,8 (2H, s, 0-CH2), 6,0 (1H, d, 9Hz, NH), 6,3-6,5 (2H, m, arom.), 7,0-7,2 (1H, m, arom.), 7,0-7,2 (1H, m, arom.) és 7,33 (5H, s, 0).
Fajlagos forgatóképesség (alfa)p0’5 =*45° (c = 0,2, metanol).
2. példa ml metilén-kloridban 6,27 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd az utóbbi oldására a szuszpenzióhoz 6,06 gtrietil-amint adunk. Az így kapott oldatot ezután -2Ó°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 8,02 g klór-hangyasav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,79 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 1,52 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után 50 ml híg sósavoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldathoz 50 ml n-hexánt adunk,és az így kapott elegyet kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd metilén-klorid és n-hexán 1:4 arányú elegyéből 15 ml-rel mossuk, fgy 4,26 g (90,4%) mennyiségben a (3S, 4 S) -3- (ben zi 1 oxi-karboxamido) -1 - (2,4-dimetoxi-benzil) -4 ) (R) -2,2-dimetil - l,3-dioxolán-4-il) -2-azetidinon kristályait kapjuk.
A kristályok IR- és NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint élőállított kristályok megfelelő spektrumával.
3. példa
400 ml metilén-kloridban 41,8 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására 60,7 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot ezután -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk
65,1 g klór-hangyasav-etilésztert. Ezt követően az így kapott elegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 27,9 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 15,2 g trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten (15-30°C) 30 percen át állni hagyjuk,
-4193730 majd 500 ml vízzel mossuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után 500 ml híg sósavoldattal és 500 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd az oldathoz 500 ml n-hexánt adunk. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, majd metilén-klorid és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyéből 150 ml-rel mossuk, fgy 38,0 g (81%) mennyiségben a /3S, 4S/-3-(benziloxi-karboxamido) -1- (2,4-dimetoxi-benzil) -4-/(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il/-2-azetidinon kristályait kapjuk. A kristályok IR- és NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint előállított kristályok megfelelő spektrumaival.
4. példa ml metilén-kloridban 6,3 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására
11.1 g tributil-amint adunk. A kapott oldatot —20°C-ra lehűtjük, majd 6,5 g klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,79 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 2,8 g tributil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (15-30°C) 60 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után egymás után 50 ml híg sósavoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajos anyagot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldathoz 50 ml diizopropil-étert adunk a kristálykiválás előidézése céljából. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éterrel mossuk. így 3,81 g (81%) mennyiségben a /3S, 4S/-3(benzil -oxi -karboxamido) -1-(2,4 -dimetoxi- benzil) -4-/ (R) -2,2-dimetil-l ,3-dioxolán-4-il/-2-azetidinon kristályait kapjuk. A kristályok IR- és NMR-spektrumai megegyeznek az 1. példa szerint előállított kristályok megfelelő spektrumaival.
5. példa ml metilén-kloridban 6,3 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására
6.1 g trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot ezután -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 6,5 g klórhangyasav-etilésztert. A kapott re akcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,19 g (S)-gliceraldehid-acetonid-benzil-imin és 1,5 g trietil-amin 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet 20°C-on 60 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel, 50 ml híg sósavoldattal és ismét 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldathoz 50 ml π-hexánt adunk a kristálykiválás előidézése céljából. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd metilén-klorid és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből 15 ml-rel mossuk. így 3,45 g (84%) mennyiségben a /3S, 4S/-3- (benziloxi-karboxamido) -1 - benzil-4-/ (R) -2,2-dimetil-l ,3-dioxolán-4-il/-2-azetidinon kristályait kapjuk.
IR-spektrum λ„αχ cm ': 3300, 1756, 1695, 1535. H-NMR-spektrum: (60 MHz, CDC13, delta):
1,30 139/6H, s x 2, CH3 x 2), 3,4-3,6 (2H, m, CH-CH2O), 3,8-4,2 (4H, m, CH-CH-CHO, N-CJ4-arom.), 4,8/lH, D, N-CH-arom.), 4,9-5,1/lH, m, NH-CH/, 5.1/2H, s, 0-CH2/, 6,0 /1H, d, NH/,
7,2 /5H, s, 0/ és 7,4 /5H, s, 0/.
Fajlagos forgatóképesség (alfa),?5 = +40,3% c = 0,3, metanol/.
6. példa
250 ml metilén-kloridban 25,1 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására
24.2 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot -20°C-ra lehűtjük, majd 26,0 g klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 6,76 g (S)-gliceraldehid-acetonid-allil-imin és 6,07 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az ekkor kapott elegyet 40°C-on30percen átállnihagyjuk, majd50ml vízzel, 50 ml híg sósavoldattal és ismét 50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. így' Í3,6 g (94,3%) mennyiségben a /3S, 4S/-3-(benzil1 oxi-karboxamido) -1 -aIlii-4-/ (R) - 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il/-2-azetidinon kristályait kapjuk.
IR-spektrum JSSiCm': 3310, 1760, 1695, 1525. 'H-NMR-spektrum (60 MHz, CDCL3, delta):
l, 28, 1,38 (6H, s x 2, CH3 x 2), 3,2-4,5 (7H, m, CH-CH-CH-O, CH-CH2-O, N-CH2-CH=CH2), 4,8-5,3 (2H, m, -CH=CH2), 5,05 (2H, s, 0 CH2), 5,4-6,9 (1H, m, -CU=CH2), 6,4 (1H, d, J = 9Hz), 7,3 (5H, s, 0).
Fajlagos forgatóképesség (alfa)25,0 = = +64,3° (c = 0,18, metanol).
7. példa
350 ml metilén-kloridban 37,4 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására
54.3 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 58,3 g klór-hangyasav-etilésztert. A reakcióelegyet 5
-519373C percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 25,0 g (S)-gliceraldehid-acetonid-3,4-dimetoxi-benzil-imin és 13,5 g trietil-amin 60 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk, majd 300 ml vízzel, 300 ml híg sósavoldattal és ismét 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml metilén-kloridban oldjuk, majd a kapott oldathoz 600 ml n-hexánt adunk a kristálykiválás előidézése céljából. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd metilén-klorid és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyébői 90 ml-rel mossuk, így 32,8 g (77,9%) mennyiségben a /3S, 4S/ -3- (benziloxi-karboxamido) -1 - (3,4-dimetoxi-benzil) -4-/ (R) -2,2-dimetil -1,3-dioxolán-4-il/-2-azetidinon kristályait .kapjuk. IR-spektrumcm-1: 3300, 1760, 1690, 1515. ’H-NMR-spektrum (90 MHz, D6-DMSO, delta): 1,23, 126 (6H, s x 2, CH3 x 2), 3,3-4,6 (6H, m, CH-CH-CH2O, NCH2-arom.), 3,70, 3,72 (6J, s x 2, OCH3 x 2), 4,85-9,05 (1H, m, -NH-CH), 5,03 (2H, s, 0-CH2), 6,7-7,0 (3H, m, arom.), 7,30 (5H, s, 0), 8,01 (1H, d, NH).
Fajlagos forgatóképeség (alfa) = = +39,8° (c = 1,02, dimetil-szulfoxid).
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű azetidinonok - a képletben
5 R jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport,
R2 jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó feni 1-alkil-, di (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(7-ll szénatomot tartalmazó fenil-alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó 2-alkenil-csoport, és
R3 jelentése 2,2-di(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-1 ,3-dioxolán-4-ilcsoport — 15 előállítására egy védett glicinszármazék és valamely (III) általános képletű iminszármazék — a képletben R2 és R3jelentéseakorábban megadott — vagy sója reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy védett glicinszármazékként valamely (IX) általános képletű védett glicin a képletben R jelentése a korábban megadott és egy halogén-hangyasav-(l-4 szénatomot tartalmazó) alkilészter reagáltatásakor ka __ pott terméket használunk.
2b
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén benzilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű védett glicinből indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58251626A JPS60139667A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | アゼチジノンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36452A HUT36452A (en) | 1985-09-30 |
| HU193730B true HU193730B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=17225619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844846A HU193730B (en) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | New process for preparing azetidinones |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146900A3 (hu) |
| JP (1) | JPS60139667A (hu) |
| KR (1) | KR910005230B1 (hu) |
| CN (1) | CN85101823A (hu) |
| AU (1) | AU571627B2 (hu) |
| CA (1) | CA1259322A (hu) |
| DK (2) | DK605384A (hu) |
| HU (1) | HU193730B (hu) |
| IL (1) | IL73861A (hu) |
| NZ (1) | NZ210718A (hu) |
| ZA (1) | ZA849898B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK411384A (da) * | 1983-10-03 | 1985-04-04 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinonderivater |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5284864A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| KR20050044621A (ko) | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52106857A (en) * | 1976-01-05 | 1977-09-07 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of 1,3-disubstituted-2-azetidinones |
| CA1262128A (en) * | 1981-08-27 | 1989-10-03 | Christian N. Hubschwerlen | .beta.-lactams |
| DK411384A (da) * | 1983-10-03 | 1985-04-04 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinonderivater |
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| EP0146735A1 (de) * | 1983-11-23 | 1985-07-03 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Optisch einheitliche beta-Lactame |
-
1983
- 1983-12-27 JP JP58251626A patent/JPS60139667A/ja active Pending
-
1984
- 1984-12-15 EP EP84115552A patent/EP0146900A3/en not_active Withdrawn
- 1984-12-18 DK DK605384A patent/DK605384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 ZA ZA849898A patent/ZA849898B/xx unknown
- 1984-12-19 IL IL73861A patent/IL73861A/xx unknown
- 1984-12-21 NZ NZ210718A patent/NZ210718A/en unknown
- 1984-12-21 CA CA000470790A patent/CA1259322A/en not_active Expired
- 1984-12-27 HU HU844846A patent/HU193730B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-27 KR KR1019840008368A patent/KR910005230B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 AU AU37202/84A patent/AU571627B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101823A patent/CN85101823A/zh active Pending
-
1990
- 1990-07-23 DK DK175290A patent/DK175290D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0146900A2 (en) | 1985-07-03 |
| DK605384A (da) | 1985-06-28 |
| AU571627B2 (en) | 1988-04-21 |
| JPS60139667A (ja) | 1985-07-24 |
| AU3720284A (en) | 1985-07-04 |
| CA1259322A (en) | 1989-09-12 |
| CN85101823A (zh) | 1987-01-10 |
| DK605384D0 (da) | 1984-12-18 |
| KR850004458A (ko) | 1985-07-15 |
| ZA849898B (en) | 1986-08-27 |
| EP0146900A3 (en) | 1988-03-30 |
| IL73861A0 (en) | 1985-03-31 |
| DK175290A (da) | 1990-07-23 |
| NZ210718A (en) | 1987-11-27 |
| IL73861A (en) | 1988-07-31 |
| HUT36452A (en) | 1985-09-30 |
| KR910005230B1 (ko) | 1991-07-24 |
| DK175290D0 (da) | 1990-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4784734A (en) | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| EP0156976B1 (de) | Optisch einheitliche Imine | |
| FR2550533A1 (fr) | Procede pour la fabrication de derives de type penem | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| JPH0242830B2 (hu) | ||
| CA1250287A (en) | OPTICALLY ACTIVE .beta.-LACTAMS AND METHOD OF THEIR PRODUCTION | |
| US4089956A (en) | 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives and bactericidal compositions and use thereof | |
| KR960000048B1 (ko) | 베타-락탐 항생제의 제조에 유용한 키랄 아제티디논 중간체 및 이의 제조방법 | |
| HU193730B (en) | New process for preparing azetidinones | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| US5106970A (en) | Optically active 4-morpholino-2-(1-naphthylmethyl)-4-oxobutyric acid 2'-hydroxy-1,1'binaphthalen-2-yl | |
| JP3006904B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体 | |
| NZ206831A (en) | The manufacture of beta-lactams | |
| JP3215552B2 (ja) | モノアシルヒドラジン類の製造方法 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| US5041620A (en) | Method for producing optically active 2-cyclopenten-4-one-1-ol esters, 2-cyclopenteno-4-one-1-ol ester and complexes thereof with optically active 1,6-diphenyl-2,4-hexadiyne-1,6-diol | |
| JPS588053A (ja) | β−アミノニトリルの製造法 | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| EP0064797B1 (en) | N-diarylmethyl-3-amino-4-alkenaryl-2-azetidinones and their preparation | |
| JPS60112757A (ja) | 光学活性β−ラクタム類およびその製造法 | |
| NZ210362A (en) | Optically uniform imines | |
| JPS6043340B2 (ja) | 塩素化アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |