HU193397B - Process for producing phenyl-ethyl-amino-propiophenone derivatives and pharmaceutical composition containing them as active agents - Google Patents
Process for producing phenyl-ethyl-amino-propiophenone derivatives and pharmaceutical composition containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU193397B HU193397B HU852624A HU262485A HU193397B HU 193397 B HU193397 B HU 193397B HU 852624 A HU852624 A HU 852624A HU 262485 A HU262485 A HU 262485A HU 193397 B HU193397 B HU 193397B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- halogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 ***(C1C=CC(CC2CC2)CC1)=O Chemical compound ***(C1C=CC(CC2CC2)CC1)=O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új fenil-etil-amino-propiofenon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó, a központi idegrendszer betegségeire ható gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással új, (1) általános képletű fenil-etil-amino-propiofenon-származékokat és ezek gyógyszerészetileg elfogadható szerves és szervetlen savakkal alkotott sóit állítunk elő — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom. Ismeretes, hogy az egy aszimmetria-centrumos molekuláknak két enantiomerje és a két aszimmetria-centrumos molekuláknak két diasztereoizomerje, és ezzel két enantiomer párja van.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított fenil-etil-amino-propiofenon-származékoknak egy, illetve két aszimmetria-centruma van. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyfr let összes optikai és diasztereoizomerje előállítható.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított, új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben fluoratommal vagy halogénatommal, előnyösen fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált 1—2 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű halogén-ketont — a képletben
R1 jelentése a fentiekben megadott,
X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — inért oldószerben, 0—150°C hőmérsékleten, adott esetben protonakceptor jelenlétében reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szükség esetén, az ismert módon savaddíciós sókká alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak és állatkísérletek alapján megállapítottuk, hogy hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. A kísérletekkel anxiolitikus, nootrop és különösen antidepressziós hatást mutattunk ki. Ezért ezek a vegyületek különösen a depressziós állapot kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen kívül analgetikus és antiflogisztikus hatásúak, ezt a patkányok Carrageenin-lábvizenyőjénél tudtuk kimutatni.
Fenti hatásuk alapján előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, vagy trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket például az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az alkilező-reakciót olyan oldószerben végezzük, amely a reagáló anyagokkal szemben inért. Ilyen oldószerek lehetnek éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; szénhidrogének, például ligroin, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, tetralin; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, széntetraklorid, 1,2-diklór-etán, klórbenzol; ketonok, például aceton, metil-etil-keton, dietil-keton, metil-butil-keton; szerves nitril vegyületek, például acetonitril, propionitril; karbonsav-amidok, például dimet l-formamid; N-metil-pirrolidon; dimetil-szulfcxid; továbbá a felsorolt oldószerek kereskedelemben kapható technikai elegyei, különösen előnyös oldószer a dietil-keton.
A reakcióban a (II) és/vagy a (III) általános képletű vegyületeket fölöslegben alkalmazhatjuk, adott esetben savmegkötő anyagot, mint például alkoholátokat, kálium-tercier-butilátot vagy nátrium-metilátot, alkáli*ém-hidroxidokat, nátrium-hidroxidot vagy káíium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat,— kálcium- vagy bárium-hidroxidot —, alkálivagy alkáliföldfém-karbonátokat — nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot, kálcium-karbonátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot—, vagy szerves tercier bázisokat — trietil-amint, etil-diizopropil-amint, N,N-dimetil-anilint, piridint, kinolint vagy izokinolint— alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 0— 150°C hőmérsékleten, előnyösen 20—120°C hőmérsékleten (például az alkalmazott oldószer forráspontján) játszatjuk le. A reakciót oldószer alkalmazása nélkül is lejátszathatjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen dietil-ketonban, kálcium-karbonát jelenlétében végezzük. A reakció általában atmoszférikus nyomáson megy végbe. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű vegyület 1 mól-jához legalább 1 mól (III) általános képletű amint és legalább 1 mól savmegkötőanyagot adunk. Előnyösen a (II) általános képletű vegyület 1 mól-jához 2-3 mól (III) általános képletű amint adunk.
-2193397
A reakciót célszerűen inért gázatmoszférában, például nitrogéngázban vagy argongázban is végrehajthatjuk. A feldolgozásnál először bepároljuk a reakcióelegyet, aztán a koncentrátumot alkalmas oldószerrel, például dietil-éterrel vagy metilén-kloriddal felveszszük és adott esetben kovasavgélen, illetve alumínium-oxidon vagy más alkalmas adszorbensen kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
A (II) általános képletü, kiindulási anyagként alkalmazott halogén-ketonok ismertek, és ismert módszerekkel állíthatók elő.
Kiindulási anyagként a következő, (II) általános képletü bróm-ketonokat alkalmazzuk: α-bróm-propiofenon (P.S. Bailey és társai, J. Amer. Chem. Soc. 71,
3-klór-a-bróm-propiofenon
3-fluor-a-bróm-pro piofenon
3-triíluor-metil-a-bróm-propiofenon
2886 (1949));
[L. Szotyory és társai., J. Prakt. Chem. 23, 202 (1963); C.A. 60, 4045 (1964)];
(3 885 046 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi közlemény) [l.J. Borowitz és társai., J. Amer. Chem. Soc. 94,
6817 (1972)].
A (III) általános képletü, kiindulási anyagként alkalmazott aminok ismertek és részben a kereskedelemben kaphatók. Előállításukat számos irodalmi közleményben ismertették (például: W.H. Hartung és társai, J. Amer. Chem. Soc. 53, 1875 (1931), G.B. Bachman és társai, J. Amer. Chem. Soc. 76, 3972 (1954); 2 408 345 és 2 590 079 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi közlemény).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom,
R2 jelentése metilcsoport és
R3 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy klóratom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a következőket említjük meg: 1 - (3-klór-f enil) -2- (1 -metil-2-fenil-etil-am.ino) -1-propanon-hidroklorid;
I-fenil-2- (1,1 -dimetil-2-fenil-etil-amino) -1 -propanon-hidroklorid;
- (3-trif luor-metil-fenil)-2- (1,1 -dimetil-2-fenil-etil-amino) -1-propanon-hidroklorid;
1-(3-f luor-fenil) -2- (1,1 - dimetil-2-fenil-etil-amino) -1 -propanon-hidroklorid;
1- (3-klór-fenil) -2- (1, 1-dimetil-2-f enil-etil -amino) -1-propanon-hidroklorid;
- (3-klór-fenil) -2-( 1,1 - dimetil-2- (4-klór-fenil)-etil-amino)-1-propanon-hidroklorid;
1- (3-klór-fenil) -2- (1,1 -dimetil-2- (4-metoxi-fenil) etil-amino) - 1-propanon-hidroklorid.
A vegyületek anxiolitikus, nootrop és antidepresszív hatását vizsgáljuk. Az anxiolitikus hatás vizsgálatára a lábsokk által indukált agresszivitás gátlásának, megszüntetésének Tedeschi-féle módszerét (Tedeschi és társai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 129 (1959) 28-34), az antidepresszív hatás vizsgálatára az antitetrabenazin és az amfetamin-hatás erősítő vizsgálatot (J.L. Howard és társai: Antidepressants: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, 1981, Raven Press, New York, 107-120. old.) használjuk. A találmány szerinti anyagok antidepresszív hatására például a következő értékeket kapjuk:
1. Tetrabenazin antagonizmus
Az antidepresszív hatású anyagok gátolják a tetrabenazin által indukált ptosist egereknél. A DE50-érték az a dózis, amelynél a 20 mg/testsúly kg i.p. tetrabenazin által indukált ptosis 50%-ra csökken. A vizsgálat eredménye a következő:
Vegyület
DE50 (mg/testsúly kg i.p.)
| 1. | példa | szerinti | 1,0 |
| 2. | példa | szerinti | 14,0 |
| 3. | példa | szerinti | 12,0 |
| 4. | példa | szerinti | 19,0 |
| 5. | példa | szerinti | 6,5 |
| 6. | példa | szerinti | 6,0 |
| 7. | példa | szerinti | 10,0 |
2. Amfetamin-hatás erősítése
Az antidepresszív hatású anyagok erősítik az amfetamin által indukált sztereotip viselkedést patkányoknál. Az alábbiakban meg- 60 adott DE50-érték az a dózis, amelynél 2 mg/ /testsúly kg. i. v. DL-amfetamin-szulfát beadása után az amfetamin által indukált viselkedés 50%-kal erősödik. Erre a következő példákat adjuk meg: 65
Vegyület DE 50 (mg/kg i.p.)
1. példa szerinti 13,0
2. példa szerinti 6,0
3. példa szerinti 9,0
A találmány azoknak a gyógyszerészeti készítményeknek az előállítására is vonatkozik, 3
-3193397 amelyek nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagok mellett a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy azok sóinak legalább egyikét tartalmazzák, illetve egy vagy több ilyen vegyületből vagy sóikból állnak.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerészeti készítményt olyan önálló egységek, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák formájában is előállíthatjuk, amelyek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az adagolási egység például az egyszeri dózis 1-, 2-, 3- vagy 4-szeresét, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4-részét tartalmazhatja. Az egyszeri dózis előnyösen annyi hatóanyag-mennyiséget képvisel, amennyit egyszeri alkalmazásnál kívánunk beadagolni, és amely a napi dózisnak vagy a napi dózis felének, harmadának vagy negyedének felel meg. Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó anyagokon a legkülönbözőbb minőségű, szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító-, töltő- és formulázó segédanyagokat értünk.
Előnyben részesítjük a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók formájában előállított gyógyszerészeti készítményeket.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett szokásos hordozó anyagokat tartalmazhatnak, mint például:
a) töltő- és hígítóanyagok; például keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, mannit és kovasav,
b) kötőanyagok; például karboxi-metil-cellulóz, aliginát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon),
c) nedvesség-megtartó-anyagok; például glicerin,
d) szétesést elősegítő anyagok; például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát,
e) oldódást késleltető anyagok; például paraffin,
f) reszorpciót gyorsító anyagok; például kvaterner ammónium-vegyületek;
g) nedvesítőszerek; például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát,
h) adszorpciós anyagok; például kaolin és bentonit és
i) csúsztató anyagok; például talkum, kálcium-és magnézium-sztearát és a szilárd poli (etilén-glikol) -ok, továbbá az a)-i) pontokban felsorolt anyagok keverékei.
A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat elláthatjuk a szokásos, adott esetben opalizálószert tartalmazó bevonatokkal. Ezek összetétele olyan is lehet, hogy a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat csak a béltraktus egy meghatározott helyén, adott esetben késleltetve adják le. Ennek elérésére beágyazó masszákat, például polimereket és viaszokat alkalmazhatunk. A ható4 anyag vagy a hatóanyagok a fentiekben felsorolt, egy vagy több hordozóanyaggal elkeverve mikrokapszulák formájában is kiszerelhető.
A kúpok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett általában szokásos, vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazhatnak, ilyenek például a poli (etilén glikol)-ok, zsírok (például kakaózsír), és a nagy szénatomszámú észterek (például a 14 szénatomos alkohol és a 16 szénatomszámú zsírsav észtere), valamint ezeknek az anyagoknak a keverékei.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett általában szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatnak, ilyenek például az. oldószerek, az oldódást elősegítő anyagok és emulgeátorok. Példaként említjük a következőket: víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzoesav-benzil-észter, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, különösen gyapotmag-olaj, földimogyoró-olaj, kukoricacsíra-olaj, olívaolaj, ricinusolaj és szezámolaj, glicerin, glicerin-formai, tetrahidro-furfuril-alkohol, poli (etilén-glikol) -ok és szorbitán-zsírsav észterek, valamint ezeknek az anyagoknak a keverékei.
Parenterális alkalmazáshoz az oldatok és emulziók steril és izotóniás formában is elkészíthetők.
A szuszpenziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett általában szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatnak, ilyenek például a folyékony hígítóanyagok (víz, etil-alkohol, propilén-glikol), a szuszpendálószerek (etoxilált izosztearil-alkoholok, poli (oxi-etilén)-szorbit-észterek, poli (oxi-etilén) -szorbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragantmézga és a felsorolt anyagok keverékei.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, tartósítószereket, szag- és ízjavító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat és édesítőszereket, például szacharint. A terápikusan ható vegyületek koncentrációja a találmány szerinti gyógyszerészeti készítményekben 0,1—99,5 tömeg%, előnyösen 0,5—95 tömeg% a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények az (I) általános képletű vegyületeken és/vagy sóikon kívül más gyógyszerészeti hatóanyago (ka)t is tartalmazhatnak.
A gyógyszerészeti készítményeket szokásos módon, ismert módszerek alapján, például a hatóanyag vagy a hatóanyagok és a hordozó anyag, vagy a hordozó anyagok összekeverésével állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítményeket alkalmazhat-4193397 juk orálisan, parenterálisan és/vagy rectálisan, előnyösen orálisan és parenterálisan, még előnyösebben orálisan és intravénásán. Általában előnyös, ha a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat parenterális alkalmazásnál 5 (intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál) naponta (24 órára vonatkoztatva)
0,01—10 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 — — 1 mg/testsúly kg mennyiségben, orális alkalmazásnál naponta (24 órára vonatkoz- 10 tatva) 0,05—100 mg/testsúly kg, előnyösen 0,1 — 10 mg/testsúly kg mennyiségben, adott esetben többször alkalmazott egyszeri dózis formájában adjuk be a kívánt eredmény elérése érdekében. Az egyszeri dózis hatóanyag- 15 -tartalma előnyösen kb. 0,01—30 mg/testsúly kg, előnyösen kb. 0,03—3 mg/testsúly kg.
Szükségessé válhat, hogy az előbbiekben megadott adagolástól eltérjünk, ez függ a ke- 20 zelt beteg állapotától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszerkészítmény alkalmazásának módjától és a gyógyszer szedésének, illetve beadásának gyakoriságától. Néhány 25 esetben elégséges, ha a megadott hatóanyagmennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, más esetekben pedig túl kell lépni a megadott felső határt.
Fontos a hatóanyag mindenkor szükséges optimális adagolásának és alkalmazási módjának meghatározása.
A találmány szerinti eljárást a következő példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa l-(3-k!ór-fenil )-2-( 1,1-dimetil-2-fenil-etil-amino)-! -propanon-hidroklorid (1. vegyület) előállítása
0,05 mól 3-klór-a-bróm-propiofenont 0,15 mól 1 -fenil-2-metil-2-amino-propánnal 100 ml dietii-ketonban, nitrogéngáz-atmoszférában, 5 órán keresztül, 100°C hőmérsékleten tartunk. Ezután az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk, a maradékot 2 n HCl-al felveszszük és dietil-éterrel kirázzuk. A vizes, sósavas fázishoz szilárd NaHCO3-ot adunk, ezután a kicsapódó bázist dietil-éterrel felvesszük, és dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával megkapjuk a kívánt hidrokloridot.
Hozam: az elméleti kitermelés 83%-a Op.: 193°C (hidroklorid)
A fent ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
| Példa száma | Képlet | Op. (*C) | Hozam |
| 2, | 1-(3-klór-fenil)-2-(1-metil-2-fenil--etil-amino)-1-propanon-hidroklorid (2. vegyület) | 187 | 12 |
| 3. | 1-(3-klór-fenil)-2-(1,1-dimetil-2-(4-klór-fenil)-etil-amino)-1-propanon-hidroklorid (3. vegyület) | 189 | 70 |
| 4. | 1-fenil-2-(1,1-dimetil-2-fenil-etil-amino)-1-propanon-hidroklorid (4. vegyület) | 128 | 69 |
5. példa
-(3-klór-fenil)-2- [ 1 ,l-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-etil-artlino] -1-propanon-hidroklorid (5. vegyület) előállítása ml dietil-ketonban oldott 0,02 mól 3-klór-a bróm-propiofenonhoz és 0,02 mól 1 - (4-metoxi-fenil) -2-metil-2-amino-propánhoz 0,02 mól K2CO3-ot adunk és 4 órán keresztül visszafolyó hűtővel ellátott lombikban forraljuk. Ezután az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal felveszszük és vízzel mossuk. A metilén-kloridos Fázisban lévő bázist 60-as jelű kovasavgélen (a Merck cég gyártmánya), oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 2:8 térfogatarányú etil-acetát—metilén-klorid eleggyel eluált amint dietil-éterben sósavgáz bevezetésével hidrokloriddá alakítjuk.
Hozam: 50%
Op.: 103°C (hidroklorid)
6. példa l-(3-fluor-fenil)-2-( 1,1-dirnetil-2-fenil-etil-amino)-l-propanon-hidroklorid (6. vegyület) előállítása
0,05 mól 3-fluor-a-bróm-propiofenont és 0,15 mól l-fenil-2-metil-2-amino-propánt 100 40 ml dietil-ketonban 0,1 mól finoman porított K2CO3 jelenlétében 24 órán keresztül, 20-25°C hőmérsékleten keverünk.
A feldolgozást az 1. példában ismertetett módszer szerint végezzük.
Hozam: 61 %
Op.: 181°C (hidroklorid).
7. példa
1-(3-trifluor-metil-fenil )-2-( l,l-dimetil-2-fenil-etil-amino)-l-propanon-hidroklorid 50 (7. vegyület) előállítása
0,05 mól 3-(trifluor-metil-fenil)-a-bróm-propiofenont és 0,15 mól 1 -fenil-2-metíl-2-amino-propánt 100 ml dietil-ketonban, 72 órán keresztül, 25°C hőmérsékleten keverünk.
Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük és 60-as jelű kovasavgélen (a Merck cég gyártmánya) kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatografálásnál 98:2 térfogatarányú metilén60 -klorid—metanol elegyet használunk eluáló oldószerként. A tiszta, olajszerű kicsapódó bázishoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, vákuumban bepároljuk,és kevés dietil-éter hozzáadásával a hidrokloridot kristályosítjuk.
g5 Hozam: 37%
Olvadáspont: 177°C (hidroklorid).
-5193397
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-etil-amino-propiofenon-származékok és ezek gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóinak előállítására — a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom—, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogén-ketont — a képletben R1 jelentése a fentiekben megadott,
X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom — egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — inért oldószerben, 0—I5O°C hőmérsékleten, adott esetben protonakceptor jelenlétében reagáltatunk, és az így kapott (I) általá10 nos képletű vegyületeket kívánt esetben az ismert módon savaddíciós sókká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként étereket,
5 szénhidrogéneket, halogénezett szénhidrogéneket, szerves nitril vegyületeket, ketonokat, karbonsav-amidokat, valamint ezek elegyeit alkalmazzuk.
10 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyülethez legalább 1 mól (III) általános képletű vegyületet és legalább 1 mól savmegkötőanyagot alkalmazunk.
15 4. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2 és R3 jelentése
20 1. igénypont szerinti — vagy sóját a gyógyszerészeiben szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843425452 DE3425452A1 (de) | 1984-07-11 | 1984-07-11 | Phenylethylaminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38607A HUT38607A (en) | 1986-06-30 |
| HU193397B true HU193397B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=6240314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852624A HU193397B (en) | 1984-07-11 | 1985-07-05 | Process for producing phenyl-ethyl-amino-propiophenone derivatives and pharmaceutical composition containing them as active agents |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0167945B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6140247A (hu) |
| KR (1) | KR860001052A (hu) |
| AT (1) | ATE33493T1 (hu) |
| DE (2) | DE3425452A1 (hu) |
| DK (1) | DK315785A (hu) |
| ES (1) | ES8703404A1 (hu) |
| FI (1) | FI852710L (hu) |
| GR (1) | GR851697B (hu) |
| HU (1) | HU193397B (hu) |
| IL (1) | IL75742A0 (hu) |
| NO (1) | NO852616L (hu) |
| ZA (1) | ZA855181B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07103076B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1995-11-08 | 三井石油化学工業株式会社 | アミノケトン類の製法 |
| JPH0798782B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1995-10-25 | 三井石油化学工業株式会社 | アミノケトン類の製造方法 |
| JPH0340247A (ja) * | 1989-07-06 | 1991-02-21 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 光記録担体及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT316516B (de) * | 1970-12-09 | 1974-07-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoholen und von deren Säureadditionssalzen |
| DE2110545A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-14 | Troponwerke Dinklage & Co | Antioedematoes wirksame phenolische Aminoketone und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1984
- 1984-07-11 DE DE19843425452 patent/DE3425452A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-06-28 DE DE8585108063T patent/DE3562140D1/de not_active Expired
- 1985-06-28 NO NO852616A patent/NO852616L/no unknown
- 1985-06-28 AT AT85108063T patent/ATE33493T1/de active
- 1985-06-28 EP EP85108063A patent/EP0167945B1/de not_active Expired
- 1985-07-05 HU HU852624A patent/HU193397B/hu unknown
- 1985-07-08 IL IL75742A patent/IL75742A0/xx unknown
- 1985-07-09 FI FI852710A patent/FI852710L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-07-09 GR GR851697A patent/GR851697B/el unknown
- 1985-07-09 KR KR1019850004882A patent/KR860001052A/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-09 ES ES545006A patent/ES8703404A1/es not_active Expired
- 1985-07-09 JP JP14938885A patent/JPS6140247A/ja active Pending
- 1985-07-10 DK DK315785A patent/DK315785A/da unknown
- 1985-07-10 ZA ZA855181A patent/ZA855181B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK315785D0 (da) | 1985-07-10 |
| DE3562140D1 (en) | 1988-05-19 |
| FI852710A0 (fi) | 1985-07-09 |
| ZA855181B (en) | 1986-02-26 |
| JPS6140247A (ja) | 1986-02-26 |
| EP0167945A2 (de) | 1986-01-15 |
| DK315785A (da) | 1986-01-12 |
| FI852710L (fi) | 1986-01-12 |
| GR851697B (hu) | 1985-11-26 |
| ES8703404A1 (es) | 1987-02-16 |
| ATE33493T1 (de) | 1988-04-15 |
| NO852616L (no) | 1986-01-13 |
| EP0167945B1 (de) | 1988-04-13 |
| HUT38607A (en) | 1986-06-30 |
| ES545006A0 (es) | 1987-02-16 |
| DE3425452A1 (de) | 1986-01-23 |
| EP0167945A3 (en) | 1987-02-04 |
| IL75742A0 (en) | 1985-11-29 |
| KR860001052A (ko) | 1986-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS6253504B2 (hu) | ||
| JPH0367071B2 (hu) | ||
| JP2776919B2 (ja) | フルオキセチン類似体 | |
| EP0299349A2 (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0589971A1 (en) | Compounds | |
| EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2496103A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne et du benzothiopyranne, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| HU193397B (en) | Process for producing phenyl-ethyl-amino-propiophenone derivatives and pharmaceutical composition containing them as active agents | |
| DK166878B (da) | Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser | |
| IE61901B1 (en) | "Substituted 1h-imidazoles" | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU184610B (en) | Process for producing immunostimulating n-substituted-aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| AU600149B2 (en) | A thiophene derivative and process for preparing the same | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| JP3253096B2 (ja) | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 | |
| US5561152A (en) | Antidepressants | |
| FR2745572A1 (fr) | Nouveaux sulfonamides derives de benzylamines, leurs sels, ainsi que leurs procedes de fabrication, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| KR100226328B1 (ko) | 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐 |