HU192972B

HU192972B - Process for producing substituted phenyl-/sulfonyl-oxy/-benzimidazole-carbamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU192972B
Application number: HU834331A
Authority: HU
Inventors: Manfred Roesner; Heinz Loewe; Dieter Duewel; Reihard Kirsch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1987-08-28
Also published as: GR79454B; DK593883D0; FI834709A; AU558902B2; ZM9283A1; DE3247615A1; DK150065C; DK150065B; JPS59118774A; ES528243A0; EP0115039A1; DK593883A; ES8406448A1; NZ206658A; PH21374A; US4639463A; EP0115039B1; AR241017A1; KR840006977A; ZA839534B

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített fenil-(szulfoníl-oxi)-benzimidazol-karbamát-származékok és az ezeket tartalmazó, különösen féreghajtó hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Féreghajtó hatású fenil-(szulfoníl-oxi)-benzimidazol-karbamál-szár mázé kokat ismertet a 2 441 201 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátásí irat.

A találmány szerinti új, féreghajtó hatású fenil-(szulfonil-oxi)-benzimidazol-karbaminát-származókokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben

R¹ jelentése metilcsoport, π jelentése 1 vagy 2 és az

R³ szubsztituens jelentése fluoratom,

1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R³ a benzolgyűrűhöz 3-as és/vagy 4-es helyzetben kapcsolódik.

Különösen előnyösek azok az Ál) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R^l jelentése metilcsoport, n jelentése 1 és R³ jelentése 1,1,2,2-telrafluor-etoxi-csoport, fluoratom, vagy 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot - a képletben n és R³jelenLése a már megadott - egy (III) általános képletű karbaminsav-észter-szárma7.ékkal a képletben R¹ jelentése a már megadott és R³ jelentése cianocsoport,

R* jelentése hidrogénatom vagy

R³ és R' együtt a nitrogónatomhoz kettős kötéssel kapcsolódó (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportokat jelenti

- a képletekben

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^e jelentése hidrogénatom vagy -COOR¹általános képletű csoport - ahol R¹ jelentése a már megadott Z jelentése oxigénatom vagy kénatom reagáltatunk gyűrüzáródás közben, vagy

b) egy (IV) általános képletű benzimidazol-karbaminát-származékot - a képletben Ft¹jelentése a már megadott - egy (V) általános képletű helyettesített benzol-szulfonsav-halogeniddel - a képletben R³ és n jelentése a már megadott és

X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomreagáltalunk, vagy

c) egy (VI) általános képletű 2-amino-benzimidazol-származékot - a képletben R³és n jelentése a már megadott - egy (VID általános képleté szónsav-észter-szárniazékkal - a képletben R‘ jelentése a már megadott és

Y jelentése -OR¹ általános képletű csoport

- ahol R¹ jelentése a már megadott vagy klóralom reagáltatunk.

Az a) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű o-fenilén-diainin-.származékot a (VIII) általános képletű nitro-amino-vegyület - a képletben R³ és n jelenLése a már megadott - redukciójával állíthatjuk elő.

A (VIII) általános képletű nitro-aminokat

- a képletben R³ és n jelentése a már megadott - a 2 441 201 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátásí irat szerint állíthatjuk eló.

A reakciót úgy folytatjuk le, hogy az (V) általános képletű helyettesített benzol-szulfonsav-halogenidet - a képletben R³, n és X jelenLése a már megadott - 4-amino-3-nitro-fenollal vagy sójával reagáltatjuk inért oldószerben, például acetonban szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületek - a képletben R³, n és X jelenLése a már megadott - vagy az irodalomból ismert vegyületek, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (HoubenWeyl, Methoden dér Organischen Cheinie, 9. kötet, 561-587. oldal, Stuttgart 1955).

Λ (VIII) általános képletű vegyületeket

- a képletben R³ és n jelentése a már megadott - célszerűen katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például Raney-nikkel-, plalinavag.y pullódium-kaLalizálorral oldószerben, például metanolban, 2-meloxi-etanolbnn vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, normál nyomáson vagy 1-3 bar nyomáson hidrogénezzük a (II) általános képletű diamino-vegyületekké.

Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű diamini - a képletben R³ és n jelentése a már megadott - vagy ennek sóját (III) általános képleLü vegyülettel - a képletben Ii¹, R³ és R’ jelentése a már megadott - reagállatjuk. A (III) általános képletű vegyületek - a képletben R¹, R³ és R¹ jelentése a már megadott - ismertek.

Ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R³jelenLése cianocsoport és R· jelentése hidrogénatom, célszerűen a (III) általános képletű ciánaliiid-karboxilát - a képletben R' jelentése a már megadott - vizes oldatát reagáltatjuk a (II) általános képletű o-feriilén-diamin-származékkal - a képletben R³ és n jelentése a már megadott -, a reakcióelegy pH-értékéL szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy jégecettel l-6-ra, előnyösen 2-5-re állítjuk be és a reakciót célszerűen 20-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A (ti) általános képletű vegyület - a képletben R³és n jelentése a rnár megadott - reakcióképességétől függően a reakció ideje 30 perc és 10 óra közötti.

Ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R³ és R* együtt az (a) általános képletű csoportot

- a képletben R⁵, R⁶ és 7, jelentése a már megadott - jelenti, a (11) általános képletű vegyületet - a képletben R² és n .jelentése a már megadott - megfelelő oldószerben, 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén, szervetlen vagy szerves sav, például sósav, kénsav, hangyasav, jégecet vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében alakítjuk át. Oldószerként például vizet, metanolt, etanol(; izopropanolt, amil-alkoholt, glikol-mono(elil-éter)-l, dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diizopropil-éterl, dimetoxi-etánt, toluolt, xilolt, jégecetet, acetont, butanont, metílén-kloridot vagy kloroformot alkalmazunk. A reakció ideje a szubsztituensek minőségétől és a reakció körülményeitől függően mintegy 30 perc és 10 óra közötti.

Ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R·¹ és R⁴ jelentése együtt a (b) képletű csoport, az N-diklór-metilén-karbaminsav-észtert [ (III) általános képletű vegyületl és a (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származókol - a képletben R² és n jelentése a már megadott

- célszerűen megfelelő oldószerben, legalább két ekvivalensnyi mennyiségű szerveken vagy szerves bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk.

Oldószerként például toluolt, xilolt, dietil-étert, diizopropil-éterl, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, metilén-kloridol, kloroformot, diklór-etánl, ac.etont vagy butanolt alkalmazunk. Általában -20 °C és +80 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Ha olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R³ és R⁴ együtt (c) általános képletű csoportot - a képletben R⁵ jelentése a már megadott - .jelent, a (III) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ jelentése a már megadott - és a (II) általános képletű vegyületet - a képletben R⁸ és n jelentése a mér megadott például diizopropil-óterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, kloroformban, diklór-etánban, toluolban, xilolban, acetonban vagy butanonbáh megemelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten reagáltatjuk.

A (VIII) általános képletű nitro-amino-vegyületet - a képletben R⁸ és n .jelentése a már megadott - előnyösen - mint már leírtuk - a (II) általános képletű helyettesített, o-fenilén-diamin-szórmazékká - a képletben R² és n jelentése a már megadott - redukáljuk, a kapott vegyületet elválasztjuk a katalizátortól, a (II) általános képletű diamin - a képletben R² és n jelentése a már megadott

- oldatát csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot a már leírt módon reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R¹, R³ és R⁴ jelentése a már megadott - és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és n jelentése a már megadott.

Λ (b) eljárás szerint a (IV) általános képletű hidroxi-benzimidazol-karbaminát-származékot aprotikus oldószerben, például acetonban, dioxánban vagy dinietil-forinamidbari reagáltatjuk az (V) általános képletű benzol-szulfonsav-halogeniddel szerves vagy szervetlen bázis, például trietil-amin, káliuin-karboriát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten. A képletben R¹, R², n ós X jelentése a már megadott.

A c) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű 2-amino-benziinidazol-származékokat - a képletben R² és n jelentése a már megadott - a (II) általános képletű o-fenilén-diamin-származékokból - a képletben R² és π jelentése a már megadott - állítjuk eló bróm-ciánnal vagy ciánamiddal sósavban, oldószerben, például vízben, etanolban vagy dioxánban.

A c) eljárásban a (VI) általános képletű 2-ainino-benzimidazol-s'zármazékot - a képletben R² és n jelentése a már megadott - (Vll) általános képletű dialkil-karbonáttnl - a képletben R¹ és Y jelentése a már megadott reagáltatjuk oldószerben, például metanolban, etanolban vagy a dialkil-karbonát feleslegében, erős bázis, például nátrium-(m)etilát vegy nátrium-hidrid jelenlétében. A reakcióhőmérséklet -20 °C és +150 ’O közötti, előnyösen 20 és 100 °C közötti.

A találmány szerinti új helyettesített fcnil-íszulfonil-oxO-benziinidazol-karbninál-szártnazékok értékes chemotherapeutikumok, alkalmasak embereknél és állatoknál a parazita megbetegedések leküzdésére.

Különösen hatásosak számos féreggel szemben. Ilyenek például a Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Chabertla, Strongyloides, Oesophagostoraum, Hyostrongylus, Ancylostoma, Ascaris, Heterakis és Fasciola. Különösen jól alkalmazhatók a gyomor-bél-fertőzések, a tüdőférgek és a májmétely ellen, amely számos háziállat és haszonállat pusztulását okozzák. így a találmány szerinti vegyületeket különösen az állatgyógyászatban lehet alkalmazni.

Az (1) általános képletű vegyületeket a képletben R¹, R² és n jelentése a már megadott - az adott esettől függően 0,1-5 mg/kg testtömeg mennyiségben 1—14 napon át adagoljuk.

Orális alkalmazás céljára különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat, granulátumokat, szuszpenzíókat vagy pasztákat alkalmazunk. Ezek a hatóanyagokat a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal, például keményítővel, cellulózporrol, talkummal, magnézium-sztearáttal, cukorral, zselatinnal, kalcium-karbonáttal, finom eloszlású kovasavval, kar boxi-metil-cellulózzal vagy egyéb anyagokkal együtt tartalmazzák.

Λ találmány szerinti vegyületeket nemcsak orálisan, hanem parenleráliqan is alkal-37

1921)72 mázhatjuk. A parenterális alkalmazás során oldatokat használunk. Ezek például olajos oldatok, amelyeket szezámolaj, olívaolaj vagy szinlotikus Lrigliceridek és adott őseiben például lokoferol urifioxidáns és/vagy butái— felület-aktív anyagok, például szorbitón-zsírsav-észterek felhasználásával állítunk elő. Alkalmazhatunk szuszpenziókal is, ezeket otoxilozett ezorbítán-zsírsav-ószlorek és adott esetben sürítöszerok, például poli(dilén-glikol)- vagy karboxi-molil-ceUulóz felhasználásával állítjuk eló.

A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag koncentrációja állatgyógyászatban való alkalmazás esetén 0,5-25 lömog/t, a humángyógyászalbnn való felhasználás esetén 20-80 lömog%.

A találmány szerinti (I) általános képiéin vegyületek - n képletben R¹, R² és n .jelentése a már megadott - meglepő módon lényegesen erősebb és szélesebb halásspeklrumú férogliajló hutásnak, inirit a 2 141 201_ számú német szövetségi kóztái-snuágbeli közrebocsátás! irat szerinti vegyületek. Hz különösen a Kandóin hepnfica-vul sztimben jelentkezik. (gy púidéul n következő 1-0. példákban ismertetett vegyületek 30 mg/kg p.o. mennyiségben adagolva 9()% felett hatásosak birkáknál és szarvasmarháknál a Kasciola bepatica-val szemben, míg a 2 ‘141 201 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátást irat szerinti legjobb vegyület, a 22. példa szerinti vegyüld ebben az adagolási mennyiségben szarvasmarháknál hatástalan.

n) eljárás

1. példa

5-(4-Fluor-fenil-szulfonil-oxi)-bonz.iniidazol-2-karbamin sav-metil-észter előállítása

15,5 g 2-ainino-5-(4-fluor-fcnil-szulfoiiil-oxi)-niLro-bcnzoll (op. ICI ⁿC) 75 ml metanolban és 75 ml dimetil-formamidban normál nyomáson katalitikus mennyiségű Raney-nikkellel hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszívatjuk, metanollal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

Λ kapott l,2-diuniino-4-(4-fluoi—fenil-szulfonil-oxi)-beuzolt 150 ml metanolban és 25 inl jégecoLben oldjuk. A reakcióelegyhez

15,5 g N,N’-bÍ8z(iiidoxi-karbonÍl)-S-meLil-izoliokarbamidol adunk és a kapott reakcióelegyet 3 órán ál. keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A már mintegy 10 perc elteltével leülepedő csapadékot lehűlés utón leszívatjuk és etil-acetáttal mossuk. Tisztítás céljából a kapott anyagot forrón feloldjuk diindil-formomidbun, molanollal elegyítjük és a terméket lehűlés után leszívatjuk, op. 236 “C, bomlás.

A leírtakkal analóg módon állítjuk eló a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a kővetkező (l) általános képletű vegyületeket:

2. példa

2-Ainino-5-f 3-( 1,1,2,2-ldrariuor-doxi)-fenil-szulfonil-oxíl-ni tro-ben zolliól (gyanta) 1,2-diamino-4-f 3-(1,1,2,2-lelrfifluor-eloxi)-fcnil-szulfonil-oxil-benzolon keresztül az 5-13-(1,1,2,2-ldrnfluor-doxi)-fenil-Kzulfonil-oxi |- benzint iduzol-2-kar bmninsav- metil-észtert, op. 186 °C.

3. példa

2-A mi 110-5-(4-ciklohexil-feni 1-nzul főni I-oxil-iiilro-beuzolból (op. 123 ^eC,l 1,2-dinmirio-4-(4-cik lohexi l-fenil-szul főni 1-oxil-benzolon keresztül az 5-(4-cikloliexil-fenil-szulfonil-oxí)-benziiiiidazol-2-kai’biiiiiius;i v-mel il-éi.zlorl, op. 254 ’C, bomlás.

4. példa

2-Λ in ino-5-(3-fluoi— Teri il-szu lforiil-oxi) -riitro-benzolból (op. 148 “Ο l,2-difitiiiiio-4— (3—fluoi—fenil-Hzul fon il-oxi)-benzolon keresztül nz 5-(3-fluor-fenil-szulforiil-oxi)-beiiziiuiduzol-2-karbaniinsav-iiietil-észlerl, op. 223 °C, bomlás.

5. példa

2-Λ mi no-5-( 3,4-di fluor-feni l-szül főni l-oxil-nilro-bnnzolból (op. 133 “Cl 1,2-diamino-4 -(3,4 - d ifi uur-fenil-szul fon il-oxi) -benzolon keresztül nz 5-(3,4-difluoi—fenil-szulfonil-oxi)-benzimidnzol-2-karbamirisav-mdil-észl.erl, op. 223 °C, bomlás.

II. példa

2-Amino-5-(4-cik lupe nl.il-fen il-nzulfonil50 -oxi'-nitro-benzolból 1,2-ditiiiiino-4-(4-cík lopeiilil-fenil-szulfonil-oxij-benzolon kérésziül az 5-(4-ciklopen til-fen il-szul fon il-oxi)-benzinét laznl-2-kar huiiiiiisav-mdil-ésKLe rf, op. 187 °C, bomlás.

7. példa

2-Λ mi nti-5-(4-ciklohep til-feni l-szul főni I60 -oxi) - nitro-benzolból 1,2-dianiíiio-4- (4-c i kloho p ti l-fenil-szul fon il-oxi)-benzolon keresztül nz 5-(4-ciktoheptil-fenil-szulfonil-<ixi)-be,iizim ida zol-2-kar baininsiiv-iue til-észter L, t ιοί 57 »C.

8. példa

G-H-Kluor-fonil-ezulfonil-oxiJ-benzimidn7.ol-2-karbamÍnsnv-meti)-óezler olőéllí tana

4,2 g ciánamid 20 ml vízben készített oldatához hozzáadunk 9 g klör-hangyasav-ínetil-észtert éa 20 inl 33%-os nálrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük 30-35 ’C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzáadjuk 22,6 g l,2-diainino-4-{4-fluor-fenil-ezulfonil-oxi)-benzol (l. példa) 200 ml izopropanolban készített oldatát éa a hőmérsékletet 80 ’C emeljük. 30 ml ecelsnv beadagolása után a reakcióelegyet 3-4 órán át melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a kapott terméket leszivatjuk, majd izopropanollal és vízzel mossuk. A terméket tisztítás céljából forrón dimetil-formamidban oldjuk, metanollal elegyítjük és a terméket lehűlés utón leszivatjuk, op. 236 °C, bomlás.

A 17. példában leírtak Hzcrinl megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával előállíthatjuk a 2-7. példában felsorolt (1) általános képletű vegyűleteket.

9. példa

5-f 3-(l,l,2,2-lelrafluor-eloxi)-fenil-8zulfonil-oxÍl-benzimiduzol-2-karbaminsav-metil-észtor előállítása g l,2-díamino-4-f3-( t,l,2,2-lotrafluoι·-eloxί)-fenil-szulfonίl-oxil-ben7,ol (2. példa),

20,2 g Irietil-oniin és 300 ml metilén-klorid elegyét keverés közben lassan 15,6 g N-diklór-inetilón-karbamineav-niotil-észter 50 ml metilén-kloridban készilott oldatával elegyítjük mintegy 20 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a csapadekot leszívatjuk és diizopropil-éterrel mossuk. Tisztítás céljából u kapott terméket metanolból átkristályositjuk, op. 186 ’C.

Λ 9. példában leírtak szerint a megfelelő kiindulási anyag alkalmazásával előállíthatjuk nz 1. és 3-7. példákban felsorolt vogyülelokot.

b) ol járás

10. példa

5-(4_j.'l_uo,._f_E._nil-H7.ulfonil-oxi)-bonzimidazol-2-karbaininsov-inel.il-észter előállítása

2,07 g 5-hidroxi-bonzimidazol-2-karbaminsav-motil-óazLorliez és 1,94 g 4-fluor-bonzol-szulfokioridhoz mintegy 10 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzácscpoglelünk 2,8 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hűtés közben hozzáadunk 100 ml 2 π ecelsaval, a kiváló csapadékot lonzívnljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kupoLL uuyugol ti imo til-fór main id/metanol elegyből álkrislályositjuk, op. 236 ’C, bomlás.

Λ kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő.

5-Ilid ruxi-benzimidazol-2-karbaminsav-metil-észter előállítása

7,7 g 4-oniino-3-riitro-fenolt metanolban normál nyomáson l?aney-nikkel/Hj alkalmazásával hidrogénezünk. A hidrogénfelvélel befejeződése után a katalizátort leszivatjuk és az oldatoL mintegy 150 ml térfogatúra pároljuk be. Az így kapott oldalhoz hozzáadunk 25 ml jégecetet és 12,4 g N,N’-bisz(metoxi-karbonil)-S-metil-izoLiokurbamidoL és nz igy kapott reukcióelegyel 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Λ kapott oldatot bepároljuk, elkeverjük diiztipropil-élerrol és leszivatjuk. Tisztítás céljából a kapott terméket etil-acetátból alkrielülyosiljuk, op. 300 ’C, kezdődő bomlás.

A 10. példában leírtak szerint a megfelelő (V) általános képletű helyettesített benzol-szulfonsav-halogenid alkalmazásával előállíthatjuk a 2-7. példa szerinti (1) általános képletű vegyűleteket.

c) eljárás ll. példa

5-(4-l'‘luor-feniI-szulfonil-oxi)-benzimidazol-Z-karbumiusiiv-metil-éRzter előáll itáSíl

1.1 g nálrium-inelilátot 25 ml abszolút toluolban 3,1 g 2-amitio-5-(4-fluor-fenil-szulfonil-oxil-benzimidazollul és 1,0 g dimel.il-karbonáttal keverés közben lassítn 120 C hőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartunk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bcpárol.iuk, vÍ7,7,el elegyítjük étr melilén-klorid/iiicbinol (9:1 lérf/lérf) elegyével extrabáljuk. Bepái— táa után a kapott anyagot ugyanezzel az oldós7.ereleggyel kovasavgélen kromatograőíljuk. A megfelelő frakciókból a kívánt terméket diizopropil-éterrel történő kicsapással kapjuk meg. A kapott terméket leszivatjuk, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk, op. 236 °C, bomlás.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-Λιπίπο-5-(4-Γ luor-fonil-szulfonil-oxi)- benzimidazol előá Ili tása

14.1 g l,2-diamino-4-(4-fluor-feniI-szulfonil-oxi)-benzolL (1. példa) és 5,8 g bróm-511

-ciánt 150 ml metanolban 6 órán át visnzaf<>lyatás közben forralunk, majd lehűtjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk és hűtés közben ammóniával elegyítjük. A kiváló 2-amino-benzimidazol-származékot Ieszivatjuk, vízzel mdssuk, szárítjuk, és aktív szén alkalmazásával etil-acetátból es diizopropil-éterből átkristályositjuk, op. 192 »U.

A 11. példában leírtak szerint a megfelelő (VI) általános képletű helyettesített 2-amino-benzimidazol-származék alkalmazásával előállíthatjuk a 2-7. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket.

Farmakológiai vizsgálati eredmények

I. vizsgálat

F'asciola hepatica/birka

Birkákat {adagolásonként és készítményadagonként 2-4 állat) és a kontroll állatokat (6-10 állat, kezeletlen) orálisan F’asciola hcpatica metacerkariáivnl (zselatinkapszuládban 250) kezelünk.

A fertőzőltségel a prepalencperiódus eltelte után többszöri koproszkópikus vizsgálattal az ürülékben lévő tojások számával határozzuk meg. Az állatokat a kereskedelemben kapható, birkák számára készített pellettakarmánnyal tápláljuk. Az állatok korának és súlyának megfelelően szénát is adunk. Az állatokat a kezelés megkezdésétől készítménycsoportonkénl boxokban tartjuk. Az 1-7. példa szerinti vegyületeket valamint a B1-113 jelű vegyülelekeL kar boxi-nielil-cellulózban (COMC) szuszpendáljuk és Ultra-Turrax-keverővel keverjük. A vizsgálati készítményt egyszer alkalmazzuk orálisan. Az adagolási mennyiséget az A táblázat tartalmazza.

A birkák ürülékében lévő tojások számát egy, két és négy héttel a kezelés után ismét meghatározzuk. Az állatokat minden esetben felboncoljuk és meghatározzuk a fűre gmagza tokát.

A F'asciola he pntic.n-víil szembeni hatos megítéléséhez az ürülékben lévő lojásszáiiioknak a kezelés előtti kiindulási érlékhez viszonyított csökkenését vesszük figyelembe.

₅ Az egy csoportban lévő állatoknál kapott értékeket matematikailag átlagoljuk.

Az eredményeket az A táblázat mutatja.

jq ff. vizsgálat

Gyomor-bél-st rongy lid-fér Lözés/bir ka

Mintegy négy hónapos bárányokat (adagolásonként és készitményadagonkénl 2-4 át15 lat) és a kontroll állatokat (vizsgálati vegyületenként 2-4 állni, kezeletlenek), orálisan Haenionchus contortus lárváival (3000-5000 La*) valamint Trichostrongylus colubriformis lárváival (10 000 La¹) kezelünk 5 ml vízben. A ferlőzöttségel h prepalencperiódus eltelte után többszöri koproszkópikus vizsgálattal az ürülékben lévő tojások számával határozzuk meg. Az állatokat a kereskedelemben kapható, birkák számára készített pellet25 takarmánnyal és koruktól és súlyuktól függően szénával tápláljuk.

A kezelés után az állatokat készítmériyc.sopertonkénL boxokban tartjuk.

Az 1-7. példa szerinti vegyületeknek valamint a B1-B3 jelű vegyületeknek COMG-ben szuszpendált és Ultra-Turrax-keverővel összekevert vizsgálati készítményét az állatoknak egyszer adjuk a megadott adagolásban (mg/kg testsúly).

A kezelést követően egy, két és négy héttel ismét meghatározzuk az ürülékben lévő tojások számát.

A féreghajtó hatás meghatározásához a kezelés előtti értékhez képest kapott csökke40 nést vesszük figyelembe. Az eredményeket az r\ táblázat tartalmazza.

Ι.3*=3. lárvaállapot

A példa Rn¹ számn ill. a vegyület jele

A táblázat (Rkmetilcsoporl)

Adagolás F'asciola (mg/kg) hepatic.ava!

Szembeni hatás <7.)

Adagolás Strorigvliriddcl (mg/kg) szembeni hatás (%)

1	4-ftuor	2.5	100	2.5	100
2	3-CHFj-CFjO	5.0	>95	5.0	99
3	4-ciklohexiI	10.0	100	5.0	0
4	3-f luor	10.0	90	5.0	>95
5	3,4-difluor	30.0	90	• 10.0	>95
6	4-ciklopenlil	30.0	90	10.0	99
7	4-ciklohe pld	30.0	90	2.5	0
Bl	4-klór	2.5	0	2.5	G0
B2	3-CFj	5.(1	>95	5.0	90
B3	4 -l.erc-bu til	lu.O	0	5.0

-613

132972

Megjegyzés:

A táblázatban megadott adagolási mennyiség nem szükségképpen a legalacsonyabb hatásos mennyiség. A táblázatban hatástalannak (0%) bizonyult vegyületek nagyobb adagolási mennyiségnél szintén nagyon jó féreghajló hatást mutathatnak. A B1-B3 jelű vegyületek a 2 441 201. számú német szövetségi köztársaságból! közrebocsátási irat 2., 22. ill. 13. példájából ismerhetők ineg.

A toxicitás vizsgálata

A COMC-ban szuszpendált készítményeket injekciós tűvel orálisan egyszer adagoljuk adagonként három egérnek. Egy kontroll állatot (nem kezelt állat, ugyanolyan körülmények között tartjuk) használunk,

A készítmények beadagolása után az állatokat megfigyeljük és meghatározzuk a készítmények hatását (például görcsök, kábults3g).

Meghatározzuk a maximálisan elviselhető adagot (D.t.m.) mg/kg mennyiségben. Ez azt jelenti, hogy megadjuk azt az adagolási mennyiséget, amelynél az állatok 7 napon át különösebb tünetek nélkül a kontroll állatokhoz hasonlóan viselkednek. Az eredményeket a B táblázat tartalmazza.

B táblázat

A példa száma Toxicitás (D.t.m.) ill. a vegyület (mg/kg szubkután/ jele /orálisan)

400/1600

Bl > 400/1600

400/400

B2 > 400/500«!

1600/1600

B3 1600/1600 *’ toxikus mellékhatás (inegvakulás)

Az eredmények értékelése

Az A táblázatban megadott eredmények alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jobb hatásúak, mint a technika állása szerint ismert 2 4 11 201. számú német szövetségi köztársaság beli közrebocsátási irat szerinti vegyületek.

A találmányunk szerinti 1. példa szerinti vegyületek sokkal jobb hatású Fasciola hepatica-vai és a gyomor-bél-strougyliddel szemben, mint az ismert Bl ,ielü vegyület. A 3. példánk szerinti vegyület hatása Fasciola hepaticaval szemben lényegesen erősebb, mint a B3 jelű vegyület hatása. A toxicilásórtékek mindkét esetben közel azonosak.

A tnlámáriyunk szerinti 2. példu szerinti vegyület és a B2 jelű vegyület hatása Fasciola hepaliea—val illoLvc a gyomor—bél-stron — gyliddel szemben Összemérhető, a B2 jelű vegyületnél azonban toxikus mellékhatás lép fel, amely az állatok niegvakulásához vczeL.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű helyettesített fenil-szulfonii-oxi-benziinidazol-karbamát-származékok - a képletben

K^l jelentése metilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 és az ít² szubsztituens jelentése fluoratom, 1,1,2,Z-tetrafluor-etoxí-, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R² a benzolgyúrúhöz

3-as és/vagy 4-es helyzetben kapcsolódik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű helyettesített o-fenilén-diamin-származékoL - a képletben R² és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képlet?? karbaminsav-észterrel - a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és

R·¹ jelentése ciariocsoport és

R* jelentése hidrogénatom vagy

R¹ és It’ együtt a nitrogénalomhoz kettős kötéssel kapcsolódó (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportokat jelenti

- a képletekben

R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^s jelentése hidrogénatom vagy -COOli¹általános képletű csoport - ahol R' jelentése a tárgyi körben megadott Z jelentése oxigén- vagy kénalom reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű ben7.imidazol-karbaminál-szárniazékol - a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletű helyettesített benzol-szulforisav-hulogeniddel - a képletben R² és n jelentése a tárgyi körben megadott és

X jelentése fluor-, klór-, hróm- vagy jódalom reagáltatunk, vagy

c) egy (VI) általános képletű 2-ninino-benzimidazol-származékot - a képletben R²és n jelentése a tárgyi körben megadott egy (VII) általános képletű szénsav-észter-származékkal - a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és

Y jelentése -OK¹ általános képleté csoport

- ahol R^l jelentése n tárgyi körben megadott. - vagy klóratom - reagáltatunk.
2. Λζ 1. igénypont szerinti a), b) vagy

c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

-715
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy cl eljárás 5-(4-fluor-fenil-szulfonil-oxil-benzimidazol-2-karbamin8av-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy niegfeletően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 5-13-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-fenil-szulfonil-oxil-btínziinidazol-2-karbaminsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy cl eljárás, 5-(4-ciklohexil-fenil~szulfonil-oxil-benzimidazol-2-karbaminsav-me til-ész tér előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkal5 mázunk.
6. Eljárás féreghajtó hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - a
10 képletben R¹, R³ és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.