HU192944B - Process for preparing quinone derivatives - Google Patents

Process for preparing quinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192944B
HU192944B HU82375A HU37582A HU192944B HU 192944 B HU192944 B HU 192944B HU 82375 A HU82375 A HU 82375A HU 37582 A HU37582 A HU 37582A HU 192944 B HU192944 B HU 192944B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
peroxide
Prior art date
Application number
HU82375A
Other languages
English (en)
Inventor
Masazumi Watanabe
Isuke Imada
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU192944B publication Critical patent/HU192944B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya iparilag előnyös eljárás a részben új, részben ismert (I) általános képletű kinon-származékok előállítására. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-22 szénatomos alkilcsoport, amelynek terminális szénatomján adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szónatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport van.
Az (I) általános képletű vegyületek szív- ós agyi rendellenességek kezelésére használhatók, például emlősökben, így az emberben is hatásosak a szöveti metabolizmus helyreállításában a helyi vérellátási hiány vagy vérbőség okozta szív-elégtelenségek vagy agyi keringési zavarok esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek egy részének - az R helyén 3-10 szénatomos, terminális szénatomján hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek - előállítását a 4 139 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A fenti eljárás kiindulási anyaga az (1) képletű vegyület, amelyből a kívánt (6) általános képletű vegyületeket - a képletben n értéke 3-10
- öt lépésben állítják elő, az 1. reakcióvázlat szerint. Mivel a fenti eljárás sok reakciólépésből áll, nehezen tekinthető iparilag előnyös megoldásnak.
A találmány szerinti eljárással ugyanezeket a célvegyületeket - vagyis a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - két reakciólépésben állítjuk elő, a (III) képletű vegyületet egy (II) általános képletű karbonsav - a képletben R3 jelentése 1-22 szénatomos alkilcsoport, amelynek terminális szénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoport van - peroxidjával vagy a fenti savanhidridjének peroxidjával reagáltatva, majd a védőcsoportot eltávolítva.
A 3 974 187 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 2,3-dimetoxi-5-metil-benzokinont disavperoxiddal reagáltatva 6-helyzetben 5 vagy 9 szénatomos alkil- vagy 17 szénatomos alkenil-, illetve 19 szénatomos alk-tetraén-il-csoportot tartalmazó 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-származékol állítanak elő. A 21 841 számú európai szabadalmi leírás szerint a 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont (CHaOOC~(CHi)uCOO)j képletű dikarbonsavanhidrid-peroxiddal reagáltatva 6 helyzetben metoxi-karbonil-dodecil-csoporttal helyettesített megfelelő benzokinonszármazékot állítanak elő. A fenti eljárások termékeként tehát olyan benzokinonszármazékokat kapnak, amelyeknek 6-helyzetben lévő szubsztituensében
- az (I) általános képletű vegyületektöl eltérően - nincs hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport helyettesítő.
A 908 296 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokincn-származékok a 6-helyzetben -(CH2)mCH3 helyettesitót tartalmaznak, ahol m érteke 1,6,8,14,16,20,24 vagy 28 lehet. A (Justus Liebigs Ann. Chem. 1969, 721 220-z) irodalmi helyen a 2,3-dimetoxi-5,6-dimetil-l,4-benzokinont ismertetik. A fenti vegyületek sem tartalmaznak adott esetben védett hidroxilcsoport helyettesítőt a 6-helyzetben lévő szubsz tituensben.
Röviden, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kinonok előállításéra, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet egy (II) általános képletű karbonsav peroxidjával, vagy a fenti sav savanhidridjének peroxidjával reagáltatjuk.
Az (I) és (II) általános képletekben R ós R3 olyan 1-22 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely terminális szénatomján R esetén adott esetben védett, R3 esetén védett hidroxilcsoporttal van helyettesítve. Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- heptil- oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, ejkozil-.henejkozil vagy dokozilcsoportot jelent. Az alkilcsoportok közül előnyösek az egyenes szénláncú csoportok. Az utolsó szénatomon lévő hidroxil-védőcsoport például 1-4 szénatomos alkil-csoport - így metil-, etil-, η-propil-, i-propil--, η-butil-, i-butil-, terc-butilcsoport - vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport - így acetil-, propionil- vagy butirilcBoport - lehet.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (III) képletű vegyületet egy (II) általános képletű karbonsav peroxidjával vagy a fenti sav anhidridjének peroxidjával reagáltatjuk, és a kapott (I’) általános képletű vegyületből - a képletben R3 jelentése a fenti - kívánt esetben eltávolítjuk a hidroxil-védőcsoportot.
A (III) képletű kiindulási benzokinonszérmazék ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyület.
A (II) általános képletű vegyületek peroxidját a (IV’) általános képlettel, mig a karbonsavhidridek peroxidját a (IV) általános képlettel, míg a karbonsavanhidridek peroxidját a (IV”) általános képlettel jelöljük, a fenti képletekben R3 jelentése az előzőek szerinti.
A (IV’) és (IV”) általános képletű peroxidokat ezután összefoglaló néven (IV) általános képletű peroxidoknak is nevezzük. (IV) általános képletű peroxidként minden olyan vegyületet használhatunk, amelyből a hőmérséklet emelésének hatására széndioxid felszabadulása mellett alkilgyök keletkezik. A (IV) általános képletű peroxidokat előállíthatjuk valamely perodxidot - például hidrogén-peroxidot - vagy ennek fémsóját (mint a nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy lítium-peroxid) vagy ólom-tetraacetátot egy (II) általános képletű karbonsavval, ennek savhalogenidjével vagy savanhidridjével reagáltatva.
A találmány szerinti eljárást előnyösen megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, például n-hexánban, ligroinban, toíuolban, xilolban vagy propionsavban hajtjuk végre. A reakcióhoz általában 1-2 mól (IV) általános képletű peroxidot használunk 1 mól (III) képletű vegyületre számítva. A hőmérséklet körülbelül 50-100 ’C határokon belül változhat, előnyösen 80-100 ’C, a reakcióidő előnyösen 0,5~3 óra. Az eljárás előnye, hogy szén-dioxid gáz képződése mellett figyelemre méltóan kedvező körülmények között, csekély meUékreakcióval, magas hozamban képződik a kívánt termék, és az átalakulatlan kiindulási anyagot lényeges veszteség nélkül visszanyerhetjük.
A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű peroxidokat a reakcióelegyben is előállíthatjuk. Például a (III) képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülettel vagy ennek savanhidridjével egy négyértókű ólomvegyület, például tetraacetát jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben - például n-hexánban, ligroinban, toíuolban, xilolban, ecetsavban, propionsavban vagy hasonló oldószerekben 50-100 ’C hőmérsékleten, előnyösen 80-100 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoport utolsó szénatomján lévő hidroxilcsoport karbonsavas csoport karbonsavaa acilcsoport védőcsoportot tartalmaz, a védóceoportot hagyományos módszerekkel végrehajtott hidrolízissel távolíthatjuk el, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapva. A hidrolízist hagyományos módon, például ásványi sav - például kénsav, sósav vagy hasonló savak - vagy bázikus vegyület például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy hasonló bázisok - jelenlétében hatjuk végre, A hidrolízist megfelelő antioxidáns - például pirrogallol vagy hasonló vegyületek - vagy redukálószer például hidrogén-szulfit vagy hasonlók - jelenlétében is végrehajthatjuk, (V) általános képletű vegyületet kapva - a képletben R1 terminális végén szabad hldroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent majd a kapott vegyületet oxidáljuk, például vas(lll)-kloriddal, ezüst(II)-oxiddal, levegővel vagy hasonló módon.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kinonokat hagyományos módszerekkel - például pH változtatással, extraháláesal, bepárlással, csökkentett nyomáson végzett desztillációval, kromatográfiával, kristályosítással, átkristályosítással vagy hasonló módszerekkel - könnyen elválaszthatjuk a reakcióelegyből,
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezik a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben
R3 terminális szénatomján adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 széna tomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hldroxilcsoporttal helyettesített 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A (VI) általános képletű vegyületek újak, és antifibrotikus (rostos szövetképződést gátló) hatással rendelkeznek. Az antifibrotíkuB aktivitással rendelkező anyagoknak protokollagén-prolin-hidroxilázt gátló, kollagén bioszintézist gátló és egyéb tulajdonságai vannak. A protokollagén-prolin-hidroxiláz enzim specifikusan hidroxilezi az állati sejtek riboszómái által szintetizált protokollagén prolinját, ez a reakciólépéa egyike a kollagén bioazintézis jelentős, reakciósebességet meghatározó tényezőinek. A (VI) általános képletű vegyületek sikeresen alkalmazhatók a kollagén kóroe felhalmozódásával járó, különböző szervi fibrózieok (rostos elfajulás) megelőzésében és kezelésében - például érelmeszesedés, máj-cirrhosis, kelőid (túlburjánzó heg), scleroderma, reumás ízületi gyulladás, tüdőfibrózis ée hasonló betegségek esetén - emlősökben, igy az emberben is. A (VI) általános képletű vegyületekből készült gyógyszerkészítmények orálisan adhatók tabeltta, kapszula, por, granulátum vagy hasonló alakban, vagy egyéb módon, injekciók, kúpok, labdacsok vagy hasonlók alakjában.
A hatóanyagként (VI) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények dozírozása a betegségtől, tünetektől, alkalmazási módtól vagy dozírozási formától függően változik. Parenterális alkalmazásnál (például injekció) a napi dózis körülbelül 0,3-100 mg hatóanyagot tartalmaz felnőtt ember esetén, előnyösen 1-30 mg között változik. Orális alkalmazásnál a napi dózis 5-600 mg között változik, előnyösen 10-300 mg között van felnőtt ember esetén.
A (VI) általános képletű vegyületeket a VII) általános képletű vegyületek oxidálásával is előállíthatjuk. A (VII) képletben
Rs jelentése a fenti
X hidrogénatomot vagy adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent,
Y adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent.
A (VII) általános képletben X és/vagy Y hidroxilcsoport jelentése esetén a hidroxilcsoportot bármilyen könnyen eltávolítható védőcaoporttal - például alkil-, aralkil-, acil-, acetál- vagy szililcsoporttal - védhetjük.
Védőcsoportként alkilcsoportot alkalmazva előnyösen 1-4 ezénatomos alkilcsoportot használunk, például metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil- vagy i-butil-csoportot. Aralkil-védöcsoportként előnyösen a benzilcsoport.
Az acil-típusú védőcsoportok közül megemlíthetjük az alkil-karbonil-, aril-karbonil-37 vagy aralkil-karbonil-csoportokat, különösen az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportokat - például az acetil-, n-propionil- vagy n-butiril-csoportot. - Acetál-típusú védőcsoport előnyösen oc-tetrahidropiranil- vagy metoxi-metil-csoport lehet.
Szilil-védöcsoportként előnyösen a trimetil-szilil-csoportot használjuk.
Oxidálásra bármilyen módszer megfelel, amellyel fenolt kinonná lehet oxidálni, a hidroxilcsoport megváltozása nélkül. Oxidálószerként előnyösen vas(III)-kloridot, ezüst-oxidot, nitrozo-diszulfonátot vagy hasonló szereket alkalmazhatunk.
Az oxidálást általában megfelelő oldószerben hajtjuk végre. Erre a célra alkalmas bármilyen oldószer, ami nem zavarja az oxidációt - például víz, sav vagy lúg híg vizes oldata, aceton, etanol, dioxán, éter, ecetsav, dimetil-formamid, tetrahidrofurán és hasonló oldószerek -.
A reakcióhömérséklet ós a reakcióidő bizonyos mértékben az oxidálószertől függ, általában előnyösen 0-25 ’C-on, 0,5-5 órán keresztül hajtjuk végre a reakciót.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket - a képletben X és Y jelentése az előzőek szerinti - a (IX) általános képletű vegyületek peroxidjával - az utóbbi képletben R8 jelentése a fenti -, vagy a (IX) általános képletű karbonsavak anhidridjónek peroxidjával reagáltatjuk, azonos módon, mint az előzőekben a (III) képletű vegyületek (IV) általános képletű peroxidokkal történő reakciójánál leírtuk.
A találmányt a kővetkező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1, példa
6-(10-Hidroxi-decil)-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
250 mg 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon 1,8 ml toluollal készült oldatához lassan 1,4 g bisz(ll-acetoxi-undekanoÍl)peroxidot adunk keverés közben 85-90 ’C-on. Az elegyet 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk ós etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 216 rag 6-(10-acetoxi-decil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont kapunk, olvadáspontja 38 ’C. Ezzel egyidejűleg 84 mg kiindulási anyagot (2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon) tudunk viszszanyerni.
216 mg 6-(10-acetoxi-decil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont 0,04 ml tömény sósavban és 11 ml metanolban oldunk, az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktuinot vizes, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradókot hexán-etil-acetát elegyből átkristályosítva 115 mg narancssárga tűe kristályos terméket kapunk, olvadáspontja. 52-53 ’C.
2. példa
6-Hidroxi-metil-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
0,36 g 2,3-diinetoxi-5-metil-l,4-benzokinont 2 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot az
1. példában leírt módon bisz(acetoxi-acetil)peroxiddal reagáltatjuk (az utóbbi vegyületet 0,41 g acetil-glikolsavkloridból állítjuk elő a
2. referencia példában). A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, 29 mg 6-acetoxi-metil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont kapunk. NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCb-ban): 2,07 (3H,s,CH;)), 2,12 (3H,s,COCHj), 4,0.3 (6H,s,OCH3), 5,00 (2H,s,CHí).
1,96 mg 6-acetoxi-metil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont az 1. példában leírtak szerint hidrolizáljuk, majd a terméket hexón-éter-elegyből átkristályosítjuk. 29 mg tiszta terméket kapunk, olvadáspontja 52-54 ’C. Elemzési eredmények a C10H12O5 összegképlet alapján:
számított: C%=56.50, H%=5.70 talált: C%=56.54, H%=5.71
3. példa
- (2-Hid roxi-etil)-2,3-dimeloxi-5-metil~
-1,4-benzokinon
A 2. példában ismertetett módon állítjuk elő, bÍ8z(,e-acetoxi-propanoil)peroxidöt használva bisz(acetoxi-acetil)peroxid helyett.
NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCb-ban): 2,05 (3H,s,CHj), 2,67 (2H,t,=7Hz,CIb), 3,12 (lH,b,0H), 3,68 (2H,t,j=7Hz, CHíO), 3,95 (6H,s,~ CHjO)
Elemzési eredmények a CuHuOs összegképlet alapján:
számított: C%=58.40, H%=6.24 talált: C%=58.51, H%=6.27
4. példa
6- (2-Metoxi-etil)-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
350 mg 6-(2-hidroxi-etil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont (melyet a 3. példában állítottunk elő) nátrium-hidrogén-szulfittal kezelünk, 313 g 6-(2-hidroxi-etil)-2,3-dimet5 oxi-5-metil-hidrokinont kapunk. 290 mg fenti hidrokinont 4 ml dimetoxi-etánban oldunk, és az oldatot cseppenként 450 mg 60%-os nátrium-hidrid, 2,7 ml metil-jodid és 3 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához adjuk, 90 perc alatt, 45-60 ’C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, majd híg sósavoldattal kezeljük. A vizes fázist elválasztjuk és etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat a szokásos módon kezeljük. A kapott 240 mg maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 330 mg l,2,3,4-tetrametoxi-5-metil-6-(2-metoxi-etil)-benzolt nyerünk. Ebből a vegyületből 210 mg-ot 14 ml tetrahidrofuránban oldunk, 490 mg ezüst(II)-oxidot és l ml 6 n salétromsavat adunk hozzá. 5 percen át 0 ’C-on keverjük, majd további 2 g ezüst(Il)-oxidot ós 2 ml 6 n salétromsavat adunk az elegyhez. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztitjuk. Narancssárga olajos terméket kapunk.
NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCb-ban): 2,05 (3H,s,CHa gyűrűn), 2,73 (2H,t,J=6HZ,CH2 gyűrűn), 3,32 (3H,s,OCH3), 3,47 (2H,t,J=6Hz,CHjO), 4,00 (6H,s,OCH3 gyűrűn).
5. példa
6-Metoxi-metil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4~
-benzokinon
A 2. példában előállított 6-hidroxi-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont a 4. példában leírt módon kezelve sárga kristályos anyagként kapjuk a célvegyületet, olvadáspontja 31-36 ’C.
Elemzési eredmények a CnHuOs összegképlet alapján:
számított: C%=58.40, H%=6.24 talált: C%=58.61, H%=6.11
NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCl3-ban): 2.08 (3H,s,CHa gyűrűn), 3,33 (3H,b,OCH3), 3,97 (6H,s,OCH3) 4,28 <2H,s,CH2 gyűrűn).
6. példa
2,3-Dimetoxi-6-(10-metoxi-decil)-5-metil-1,4-benzokinon
164 mg 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont 1,0 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 85-90 “C-ra melegítjük, majd bisz(ll-metoxi-undekanoil)peroxidot adunk hozzá, ecetsavban oldva. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. Narancssárga olajos terméket kapunk.
NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCl3-ban):
1,10-1,67 (16H,m,CHí), 2,02 (3H,s,CH3 gyűrűn), 2,43 (2H,b,CRj gyűrűn), 3,32 (3H,s, CH2ÖCH3), 3,33 (2H,t,CHíOCH3), 3,98 (6H,s,OCH3).
Elemzési eredmények a C2oH32Os összegképlet alapján:
számított: C%=68.15, H%=9.15;
talált: C%=68.18, H%=9.17.
7. példa
6-(19-Acetoxi-nonadecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon mg 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon 2 ml ecetsavval készült oldatához apránként, keverés közben, 95 ’C-on 180 mg bisz(20-acetoxi-ejkozanoil)peroxidot adunk. A reakcióelegyet 95 ’C-on 1 órán át, majd 125 ’C-on 30 percen át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografiásan tisztítjuk, az eluálást 19:1 térfogatarányú szén-tetraklorid-etil-acetát eleggyel végezzük. 10 mg cím szerinti terméket kapunk.
NMR spektruma (kémiai eltolódás CD013-ban): 1,23 (34H,b,CH2), 2,00 (3H,s,CH3 gyűrűn), 2,02 (3H,s,COCH3), 2,37 (2H,t,CH2 gyűrűn), 3,95 (6H,s,OCH3), 4,03 (2H,t,CH2O).
6-(19-Hidroxi-nonadecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon g 6-(19-aeeloxi-nonadecil)~2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont az 1. példában ismertetett módon hidrolizálunk. Hexán-éter elegyböl végzett átkristályosítás után 5 mg cím szerinti terméket kapunk, narancssárga kristályok formájában. Olvadáspontja: 82-84 ’C.
8. példa
6-(10-Hidroxi-decil)-2,3~dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
Az 1. példa szerint előállított 6-(10-acetoxi-decil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont metanolban oldjuk, és az oldathoz náírium-hiposzulfá'„ot (Na2S20*) tartalmazó, 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extrahéljuk. Az óteres extraktumot 30%-os vizes vas(Ill)-klorid-oldattal összerázzuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 52-53 ’C.
-511
9. példa
6-(Ace toxi-metil)-2,3-dime toxi-5-metil-1,4-benzokinon
6-(Acetoxi-metil)-2,3-dimetoxi-5-metilhidrokinon éteres oldatét 30%-os vizes vas(Ill)-klorid-oldattal rázzuk össze. Az éteres fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az étert elpárologtatva cím szerinti terméket kapunk. NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCb-ban): 2,07 (3H,s,CH3 gyűrűn), 2,12 (3H,s,COCH3),
4,03 (6H,s,OCH3), 5,00 (2H,s,CHa).
10. példa
6- (Hidroxi-metil) -2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
6-(Hidroxi-metil)-2,3-dime toxi-5-metil-hidrokinon átérés oldatát 30%-os vas(III)-klorid-oldattal összerázzuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot hexán-éter elegyből átkristályositjuk. Cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 52-54 CC.
11. példa
6-(2-Hidroxi-etil)-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon
6-(2-Hidroxi-etil)-2,3-dimetoxi-5-metil-hidrokinont a 10. példában leírtak szerint vas(in)-kloriddal oxidálva cím szerinti termeket kapunk.
NMR spektruma (kémiai eltolódás CDCb-ban): 2,05 (3H,8,Cfb), 2,67 (2H,t,j=7 Hz, CHa), 3,12 (lH,b,OH), 3,68 (2H,t,j=7 Hz, CH2O), 3,95 (6H,s.CHsO).
1. referenciapélda
10,5 g 11-acetoxi-undecanonil-kloridot 50 ml petroléterben oldunk. Az oldathoz 20 ml jégecetet adunk. Az elegyhez apránként 4 g nátrium-peroxidot adunk, keverés közben, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist és az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk. 8,6 g fehér, viaszszerű bisz(ll-acetoxi-undekanoil)-peroxidot kapunk.
Nujol
Infravörös spektruma: 9 max cm-1: 1820,
1730 (-CO-O-O-CO-),
1740 (OCOCHs)
2. referenciapélda
0,41 g acetil-glikolsavkloridot 2 ml éterben oldunk, az oldathoz 1 ml jégecetet adunk. Az elegyhez keverés közben 0,41 g nátrium-peroxidot adunk, apránként. A reakcióelegyet jégecettel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az étert csökkentett nyomóson 0 “C-on ledesztilláljuk. Színtelen, olajos bisz(ace',oxi-acetil)peroxidot kapunk.
CHCb
Infravörös spektruma: 0 max cm1: 1820,
1800 (-CO-O-0-CO-)
1760 (OCOCH3).
3. referenciapélda
762 mg 11-metoxi-undekánsavhoz 0,5 ml tionil-kloridot adunk és a reakcióelegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz benzolt adunk és újra bepároljuk. A fenti módon halványsárga olaj formájában ll-metoxi-undekanoil-kloridot kapunk. A kapott terméket 10 ml 10:10 térfogatarányú petroléter-éter elegyben oldjuk. Az oldathoz 3 g jeget és 2,5 ml vizet adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 0,3 g nátrium-peroxidot adunk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtEitva bisz(ll-metoxi-undekanoil)peroxidot kapunk.
4. referenciapélda
200 mg 20-acetoxi-ejkozanoil-kloridot az 1. referenciapéldában leírt módon 100 mg nátrium-peroxiddal reagáltatva 180 mg bisz(20-acetoxi-ejkozanoil)peroxidot kapunk, viaszos, fehér anyag formájában.
KBr
Infravörös spektruma: J max cm-1: 1820,
1780 (-CO-O-O-CO),
1730 (OCOCH3).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek protokollagén-prolin-hidroxiláz enzimet gátló hatását az alábbiak szerint határoztuk meg.
A csirke-embrióból nyert protokollagén-prolin-hidroxiláz enzimet részlegesen tisztítottuk, Kivirriko és Prokop [J. Bioi. Chem. 242, 4007-4012 (1967)] módszere, és Halme és munkatársai ÍBiochem. Biophys. Acta 198, 460-470 (1979)] módszere szerint. A szubsztrótot f(Pro-Prű-Gly)s'4HaO] a Protein Research Poundation-től (Osaka, Japán) szereztük be.
Az enzimaktivilást Rhoads és munkatársai [Melhods in Enzymology, XVII B, 306-316 oldal, 1971] módszere szerint mértük.
-613
192914
Az 1,5 ml össztérfogatú, standard reakcióelegy 0,1 μ mól ri-MC]-nátrium-oc-ketoglutarátot (0,016 juCi), 1,5 pmól aszkorbinsavat, 0,1 pmól vas(inj-ammónium-szulfátot, 4 mg hődenaturált marha-szérumalbumint (Sigma Chemical Co., St. Louis MO), 0,1 mg marhamáj-katalázt (Boehringer Mannheim), 0,45 mg (Pro-Pro-Gly)5'4H20-t, 100 jug proteinnek megfelelő enzimet és 50 μ mól Tris-HCl puffért (pH 7,8) tartalmazott.
A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Vegyület Koncentráció Gátlás* 15 (pmól/l) (%)
6-hidroxi-metil-2,3-dimetoxi- 25 95
-5-metil-l,4-benzokinon 20 78 20
6-(2-hidroxi-etil)-2,3-dimetoxi- 25 95
-5-metil-l,4-benzokinon
2,3-dimetoxi-6-metoxi-metil- 20 77
-5-metil-l,4-benzokinon *: protokollagén-prolin-hidroxiláz enzim aktivitásának %-os gátlása

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű kinonok - a képletben
    R jelentése 1-22 szénatomos alkilcsoport, amely terminális szénatomján adott eset- 4C ben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy {1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmaz előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületei egy (II) áltálé- 45 nos képletű karbonsav - a képletben
    R3 jelentése 1-22 szénatomos alkilcsoport, amely terminális szénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szónatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett 50 hidroxilcsoportot tartalmaz peroxidjával vagy a fenti sav anhidridjének peroxidjával reagáltatunk, és így egy (I’) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a fenti - kapunk, majd kívánt 55 esetben
    i) egy (!’) általános képletű vegyületet
    - a képletben R3 jelentése a terminális szénatomján (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoportot 50 tartalmazó 1-22 szénatomos alkilcsoport - hidrolizálunk, vagy
    ü) egy (I1) általános képletű vegyületet
    - a képletben R3 jelentése terminális szénatomján (1-4 szénatomos)alkil-kar- 55 bonil-csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmazó 1-22 szénatomos alkilcsoportot antioxidáns vagy redukálószer jelenlétében hidrolizálunk, és egy így kapott
    5 (V) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1 jelentése terminális szénatomján hidroxilcsoporttal helyettesített 1-22 szénatomos alkilcsoport - oxidálunk. (El—
    10 BŐbbsége: 1981. 02. 09.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 50-150 ’C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 02. 09.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást a reakció szempontjából inért oldószer jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1981. 02. 09.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű 2,3-dimetoxi-5-metil-benzokinonnal 1-2 mól peroxidot reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 09.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 50-150 “C hő25 mérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1981. 02. 09.)
  6. 6. Eljárás az (I) általános képletű kinőnek szűkebb körét képező, (VI) általános képletű új vegyűletek - a képletben
    30 R3 jelentése 1 vagy két szénatomos alkilcsoport, amely terminális szénatomján adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmaz.
    előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott,
    X jelentése hidrogénatom vagy adott esetben védett hidroxilcsoport és Y jelentése adott esetben védett hidroxilcsoport - oxidálunk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 08.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1. igénypont szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, amely terminális szénatomján adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal védett hidroxilcsoportot tartalmaz - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 09.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a 6. igénypontban megadott - gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 08.)
    2 db rajz
HU82375A 1981-02-09 1982-02-08 Process for preparing quinone derivatives HU192944B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56018319A JPS57131735A (en) 1981-02-09 1981-02-09 Preparation of quinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192944B true HU192944B (en) 1987-08-28

Family

ID=11968284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82375A HU192944B (en) 1981-02-09 1982-02-08 Process for preparing quinone derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4831265A (hu)
EP (1) EP0058057B1 (hu)
JP (1) JPS57131735A (hu)
KR (1) KR880000760B1 (hu)
AT (1) ATE10735T1 (hu)
CA (1) CA1211455A (hu)
DE (1) DE3261489D1 (hu)
DK (1) DK52082A (hu)
ES (2) ES8308826A1 (hu)
HU (1) HU192944B (hu)
PT (1) PT74398B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808339A (en) * 1982-04-13 1989-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoquinone derivatives
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
EP0201196B1 (en) * 1985-04-08 1991-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoquinone derivatives, their production and use
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
JPH0713146B2 (ja) * 1990-05-22 1995-02-15 信越化学工業株式会社 オルガノポリシロキサンの製造方法
KR20070020197A (ko) * 2003-12-05 2007-02-20 자임스, 엘엘씨 유비퀴논의 실용적, 비용-효율적 합성
ES2714900T3 (es) 2005-06-01 2019-05-30 Bioelectron Tech Corp Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos
WO2007035496A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
JP5374162B2 (ja) 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
US8314153B2 (en) 2008-09-10 2012-11-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398418A (en) * 1943-08-27 1946-04-16 Louis F Fieser Introduction of organic radicals into quinones
US2553648A (en) * 1948-01-08 1951-05-22 Research Corp Naphthoquinone compounds
GB1065313A (en) * 1962-11-27 1967-04-12 Lucas Industries Ltd Road vehicles
JPS5919930B2 (ja) * 1974-05-02 1984-05-09 武田薬品工業株式会社 キノン酸誘導体の製造法
JPS51128932A (en) * 1975-04-30 1976-11-10 Takeda Chem Ind Ltd Organic compounds
EP0021841B1 (en) * 1979-06-28 1984-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,3-dialkoxy-1,4-quinone derivatives; method of producing 1,4-quinone derivatives
JPS56140943A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
JPS56150014A (en) * 1980-04-21 1981-11-20 Takeda Chem Ind Ltd Antiallergic agent

Also Published As

Publication number Publication date
ES8406996A1 (es) 1984-08-16
ES522240A0 (es) 1984-08-16
ES509410A0 (es) 1983-10-01
PT74398B (pt) 1983-07-05
CA1211455A (en) 1986-09-16
PT74398A (en) 1982-03-01
DE3261489D1 (en) 1985-01-24
KR830008969A (ko) 1983-12-16
JPS57131735A (en) 1982-08-14
DK52082A (da) 1982-08-10
EP0058057B1 (en) 1984-12-12
JPH0133456B2 (hu) 1989-07-13
EP0058057A1 (en) 1982-08-18
US4831265A (en) 1989-05-16
ATE10735T1 (de) 1984-12-15
ES8308826A1 (es) 1983-10-01
KR880000760B1 (ko) 1988-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4361515A (en) Antihyperlipemic dihydro-ML-236B derivatives, their preparation and use
EP0017332B1 (en) Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them
US4694090A (en) Chroman compounds useful as analgerics and antioxidants
HU192944B (en) Process for preparing quinone derivatives
GB1561561A (en) Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments
US4713486A (en) Novel compounds
CA1324134C (en) Process for preparing (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6, 7-trimethylbenzofuranyl) acetic acids and 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl) acetic acids and esters thereof, useful as mucoregulator and antihyschaemic drugs
Baggaley et al. Hypolipidemic analogs of ethyl 4-benzyloxybenzoate
EP0051514B1 (fr) Dérivé d&#39;acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
US4699995A (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
US3345416A (en) Preparation and rearrangement of beta-ketosulfoxides
US3169144A (en) Anticholesterinemic and antilipaemic agents
JPH043377B2 (hu)
US4163859A (en) Phenoxyldialkyl acetic acids and esters
US3927084A (en) Process for the production of 2(4-alkylphenyl)propionic acid
HU197715B (en) Process for production of benzoquinon derivatives and medical compositions containing them as active substance
US3038934A (en) Iodinated 4-(4&#39;-alkoxyphenoxy)phenylpropionic acids
JPH0377179B2 (hu)
US4536515A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters
US5258544A (en) Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors
US3206501A (en) (paraacyloxyphenoxy)-benzoic acid derivatives
EP0189142A2 (en) Arylalkoxyphenyl-allylic alcohols as agents for the treatment of hypersensitive ailments
FR2602228A1 (en) New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them
AU640810B2 (en) Novel p-oxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug
US2540307A (en) 3, 4-diethoxymandelic acid and process for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee