HU192013B - Process for production of new aporincavinol esther derivatives - Google Patents
Process for production of new aporincavinol esther derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192013B HU192013B HU841582A HU158284A HU192013B HU 192013 B HU192013 B HU 192013B HU 841582 A HU841582 A HU 841582A HU 158284 A HU158284 A HU 158284A HU 192013 B HU192013 B HU 192013B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nitro
- apovincaminol
- formula
- mmol
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új apovinkaminol-észter-származékok és savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletben
Rí hidrogénatomot vagy nitro-csoportot,
R2 1-17 szénatomos alkil-, vagy nitro-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport(ok)kal helyettesített fenil-csoportot,
Rj hídroxil-csoportot vagy -ORS-csoportot - ahol Rs jelentése 2—18 szénatoinos alkanoil-, vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport(ok)kal helyettesített benzoil-csoport —,
R4 hidrogénatomot jelent, továbbá
R3 és R4 együttesen egy vegyérték-kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ez utóbbi esetben Rí nem jelenthet hidrogénatomot.
R( jelentésében a nitro-csoport előnyösen a 9-, vagy 1 í-helyzetben állhat, míg R2 jelentésében alkil-csoportként metil-, etil-, vagy magasabb szénatomszámú, például pentadecil-csoport szerepelhet.
A fenil-csoport helyettesítője előnyösen nitro-, vagy metoxi-csoport lehet. Rs jelentésében alkanoilcsoportként előnyösen acetil-, helyettesített benzoil-csoportként előnyösen pedig 3,4,5-trimetoxi-benzoil-csoport szerepelhet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak, az irodalomban a 183.323., a 183.324., a 183.325. és a 183.326. lajstromszámú magyar szabadalmi leírások ismertetnek hasonló szerkezetű vegyületeket. Ezek a szabadalmi leírások az apovínkaminol, valamint 17,18-dehidro-apovinkaminol trimetoxibenzoátját, továbbá a 9-nitro-, 11-nitro-, ΊΟ-bróm-, 11-bróm- és 10-metoxi-apovinkaminol-trimetoxibenzoátot ismertetik. A fenti szabadalmi irodalom szerint ezek a vegyületek gátolják a foszfodiészteráz-enzim aktivitását és elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ugyancsak bőrbetegségek gyógyításában lehet használni és azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy fotostabilitásuk az eddig ismert vegyületeknél nagyobb. Mint ismert, az epidermis kóros proliferációval járó megbetegedések viszonylag gyakoriak. Ezek között a betegségek között jó és rosszindulatúak egyaránt előfordulnak. Bizonyos kór-formák csak emberen, mások emberen és állaton egyaránt előfordulhatnak.
Mindhogy a kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek egy része, így például apsoriasis állatokon nem fordul elő, a vegyületek psoriasis elleni hatását állatkísérletekkel csak indirekj módon lehet valószínűsíteni.
Voorhees és munkatársai [Arch, Derm. 104 395-365 /1971/] megállapította, hogy a kóros seit-proliferáeiót a ciklusos-adonozin-monofoszfát (c-AMP) szintjének csökkenése kíséri. Mint ismeretes a c-AMP adenilcikláz hatására keletkezik és foszfodiészteráz hatására bomlik el, Voorhees eredményesen befolyásolta a psoriasisos folyamatot olyan szerekkel, melyek az adenilcikláz működését stimulálják (például norepinephrin), vagy amelyek a foszfordiészteráz működését gátolják (például papaverin).
Modell-kisérleteinkben megállapítottuk, hogy amely vegyületeknél in-vitro foszfodiészteráz-gátló hatást találtunk, azok a klinikai kísérletben is beváltak psoriasis kezelésére.
A modell kísérleteket állati testszövetekből Cpatkány-agy, marha-agy, marha-szív) izolált foszfodiészteráz segítségével végezzük. Az enzim-izolálás J. Schröder és H.V. Richenberg módszerével [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] történhet, majd az izolált foszfodiészterázt J. G. Hardman és E. W. Sutherland módszerével tisztítottuk [J. Bioi. Chem. 240 3704 (1965)}, s végül a tisztított enzim aktivitását G. Pöch rádioizotópos módszerével inkubációs rendszerben először a gátlószer nélkül, majd a vizsgált vegyület, mint gátlószer jelenlétében 20 perc inkubálási idő után megmértük [N. S. Arch. Pharmacol. 268 272 (1971)]. A vizsgált vegyűletből I mmólos sósavas-vizes törzsoldatot készítettünk, s a törzsoldat segítségével az inkubált enzim-preparátumhoz különböző mennyiségeket adtunk úgy, hogy az inkubált mintában a vegyület koncentrációja 5x10*, lxl0's és 5xl0's mól/litemek feleljen meg. Analóg módon adtuk az enzim-preparátumhoz a referenciaanyag (papaverin) oldatát is.
A kontroll (gátlószer nélküli enzim-oldat) aktivitását 100%-nak vettük, és a vizsgált vegyület, valamint papaverint tartalmazó oldatok aktivitását a kontroll százalékában fejeztük ki.
Analóg módon mértük a marha agy-, marha szív-preparátumból nyert enzimen is az eredményeket. Az eredmények felhasználásával grafikonon ábrázoltuk az enzim-aktivitását a gmólban kifejezett enzim-inhibitor koncentráció logaritmusa függvényében és a görbéről leolvastuk azt az enziminhibitor koncentrációt, mely 50%-kal csökkenti az enzimaktivitást (Ijo)· A kapott eredményeket az
1. táblázat mutatja.
192.013
1. Táblázat
Vegyület-kódszám vegyület-név | (I) képletben szubsztituensek jelentése | IsoOrM) patkány marha- marha- | ||||
R> | R, | Rs R4 | ||||
agy | agy | SZÍV | ||||
papaverín-hidroklorid | - | 120 | 100 | 50 | ||
886 (9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát) | nitro | metil | vegy értékkötés | 50 | n.a. | n.a. |
887 (1 l-nitro-17,l8-dehidro-apovinkamínol-acetát) | nitro | metil | vegyértékkötés | 30 | n.a. | n.a. |
888 (9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) | nitro | 3,4,5- -trimetoxi- -fenil | vegyértékkötés | 30 | 10 | 5 |
889 (1 l-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) | nitro | 3,4,5- ,-trimetoxi- -fenil | vegyértékkötés | 10 | 5 | 2 |
956 (180-O-acetil-apovinkaminol-O-acetát) | H | metil | -O-atetil H | 30 | 30 | 25 |
1041 (18/3-hidroxi-apovinkaminol-acetát | H | metil | -hidroxil H | 120 | 100 | 60 |
1079 (18/5-hídroxi-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi-benzoát) | H | 3,4,5- trimetoxi- -fenil | hidroxil H | 5 | 5 | 2 |
n.a.= nincs adat
Á táblázatból látható, hogy új vegyületeink marha-agyból, marha-szívből és patkány-agyból izolált enzimen többszörösen hatásosabbnak bizonyultak, mint a referencia-anyagként alkalmazott papaverin.
Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinctura, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% hatóanyagot tartalmazó krémeket alkalmaztunk.
A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alap-betegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszfv, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek.
A választott betegeket 5-ös csoportokban az úgynevezett plaque módszerrel viszgáltuk. Szimmetrikusan elhelyezkedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placeboval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést - többek között a referencia anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elteijedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone-pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak.
A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1 -6 hét).
A hatást három tünet - gyulladás, beszűrődés, és hámlás - megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0-3 ponttal minősítettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük.
gg A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új apovinkaminol-észter-származékok — ahol a képletben e szubsztituensek jelentéseit a bevezető részben ismertettük — és savaddiciós sói előállítására, olymódon, hogy egy (11) általános képletű apovinkaminol-származékot — ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — egy (III) általános képletű savval — ahol a képletben Ra jelentése a fenti — vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakftjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás foszfodiészteráz gátló hatású gyógyászati készítmények, elsösorban kóros sejtproliferációval járó bőrbetegségek ° gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására olymódon, hogy előállított új (I) általános képletű apovinkamlnol-származékot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) általános képletű anyagok részben ismertek (amikot Rj jelentése hidrogénatom, vagy nitro-csoport, vagy brómatom és
Rj, R< kettős kötést jelentenek), részben újak. Az ismert vegyületek leírása a már korábban hivatkozott 183.323,., 183.324., 183.325. és 183.326. lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban található. Az új (Π) általános kcpletíí kiindulási anyagok előállítását példáinkban részletesen ismertetjük. A (III) általános képletü vegyületek az irodalomban Ismertek.
A találmány szerinti acilezési reakciót, szerves oldószer, célszerűen benzol, vagy benzolanalóg, vagy klórozott szénhidrogén, vagy alifás keton, vagy piridin jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót a (Hl) általános képletü sav megfelelő származékával, például 3,4,5-trimetoxi-benzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötőszerként például alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat, így például piridint alkalmazhatunk. Ha a reakciót a (III) általános képletü savval, előnyösen 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxilcsoport-aktivátort és/vagy vízelvonószert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonószerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakcióelegy fonáshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyeljük ki.
A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddiciós sók közül a klórhidrát, szulfát és fószfátsó, szerves savaddiciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst például alkoholos, etiléteres vagy acetonos oldat formájában adjuk a termékhez. A sóképzést előnyösen 3—6 pH értéken végezzük.
Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressív anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, például krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk.
A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit, így például tartarát-sókat is.
A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk.
Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkoholtípusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bonokon zsiradékfázishoz keverjük.
A zsiradék-fázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót.
A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metilésztert.
A kapott krém előnyösen 0,25-2,0% hatóanyagot, 45-50% glikolt, 23-27% paraffinolajat, 11—15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz.
A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikoris a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk.
A hatóanyagból szoluciót is készíthetünk, mely oldószerként például 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40-55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat.
Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk.
Aeroszolos habot például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5-1,5% cetosztearilalkoliol, 1—3% benzilalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitán-monooleát- vagy monosztearát, és 25-30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként például freont adunk hozzá.
Parenterális adagoláshoz injekciós oldatot készíthetünk, amikoris a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pHértékét 5-re állítjuk be.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
9-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát
A) 9-Nitro-17,18-dehidro-apovinkamin g (45 mmól) 17,18-dehidro-apovinkamint (előállításit lásd a 183.323. lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban) 75 ml jégecet és 75 ml vízmentes acetonitrú elegyében oldjuk, és —5 °C-ra hűtjük. Nitrálószerként 60 ml füstölgő salétromsavat használunk, amit 30 ml jégecettel és 30 ml vízmentes acetonitrillel elegyítünk, és -5 °C-ra hűtünk, miközben nitrogéngáz átbuborékoltatásával kiűzzük belőle a nitrózus gázokat.
A iehidro-apovinkamin oldatához sós-jeges hűtés és intenzív keverés közben 10 perc alatt egyenletesen becsepegtetjük a nitrálószer elegyet olymódon, hogy a belső hőmérséklet —5 és 0 C között maradjon. Ezt kővetően a hűtést és a keverést 15 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 600 g jégre öntjük, és részletekben szilárd nátriumkarbonát óvatos hozzáadásával semelgesítjük. A kivált bázisokat kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Maradékként 17,5 g színes nyers báziskeveréket kapunk.
A nyersterméket 1 kg szilikagéllel töltött 5 cm átmérőjű kromatográfiás oszlopon benzol és absz. eta4 nol 98:2térf.arányú elegyével eluáljuk.
Az első eluátumfrakció (mely 5000 ml térfogatú) bepárlási maradéka: 5,4 g (14,2 mmól, 31,7%) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkamiii, ami etanolból átkristályosítható.
összegképlete C2iHíiÖ4N3, móltömege 379, olvadáspontja 140—142 C, [α]θ + 456° (ldoroformban, ¢=0,5), UV-spektrum (metanolban), = 217, 247 és 293 nm. ,
A következő 5000 ml eluátumfrakció bepárlási maradékaként 4,8 g (12,7 mmól, 28%) 1 l-nitro-17,17-dehidro-apovinkamint kapunk, amit alkoholból kristályosíthatunk, összegképlete C21H2iÖ4N2, móltömege 379, olvadáspontja: 153—154 eC, [α]θ + 81° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): = 218, 258 és 333 nm,
B) 9-Nitro-l 7,18-dehidro-apovinkamlnol
1,5 g (4 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkamint 50 ml absz. etanolban oldunk. 1,5 g lítium-bórhidridet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten egy éjjel állni hagyjuk. Az oldatot 250 ml vízzel hígítjuk, majd a kivált bázisokat háromszor 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos oldatokat vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 1,32 g nyersterméket kapunk, amit 150 g Brockmann-II aktivitású alumíniumoxid oszlopon kromatografálunk. Benzol és absz.. etanol 98:2 térf. arányú elegyével eluálva egy tisztán 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt tartalmazó frakciót kapunk (térfogata 800 ml), aminek bepárlási maradéka 1,05 g. összegképlete C20H2iO3N3, mőltömege 351, [a]p° -127° (metanolban, c=0,5), UV-spektruma (metanolban): \= 217, 279 és 288 nm.
' C) 9-Nitro-l 7,18-dehidro-ápovinkaminol-acetát 0,9 g (2,8 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt 60 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 5 ml absz. piridint, 2,4 g acetilkloridot és szobahőfokon állni hagyjuk az elegyet egy éjjel. Ezután az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és keverés közben lúgosítjuk. Szétválasztás után a lúgos vizes fázist még kétszer 40 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként 1,04 g (2,65 mmól, 94%) 9-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetátot kapunk, amit etanolból kristályosíthatunk, összegképlete C22H23O4N3, móltömege 393, (aj^0 +88^ (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban):
217, 280 és 287 nm, olvadáspontja 164-166 °C. '
2. példa
9-Nitro-l 7,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát
1,05 g (3 mmól) 9-nitro-17,18-dehidro-apovlnkaminolt 40 ml absz. benzolban oldunk, hozzáadunk 1 mi absz. piridint, 1,0 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot (4,3 mmól) és az elegyet 40 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet benzollal kétszeres térfogatra hígítjuk és jéggel előre hűtött 20 ml 1 n nátronlúg oldattal kirázzuk. A vizes fázist 40 ml benzollal ismét kirázzuk, az egyesített benzolos oldatokat 30 ml vízzel rázzuk ki és szárítás után 20 g alumíniumoxid-oszlopon az 1 /B. példa szerint kromatografáljuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátum bepárlási maradéka 0,75 g (1,38 mmól, 46%) amorf 9-nitro-17,18-dehldro-apovinkaminol-trimetoxibenzoát,.
összegképlete C3oH3iÖ7N3, móltömege 545, [a]rj° +38° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban) = 215 és 284 nm.
3. példa
-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-észterek
A) 1 l-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol
Az. 1. példa A) pontban leírt módon előállított 2,5 g (6,6 mmól) ll-nitro-17,18-dehidro-apovinkamint az
I. példa B) pontjában leírt módon, absz. etanolos oldatban (75 ml) lítium-borohidriddel (2,5 g) szelektíven redukáljuk. Feldolgozás után 2,1 g (6 mmól, 90%) amorf tiszta 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt kapunk, összegképlete C20H2iÖ3N3, móltömege 351, [α]ρ° = + 55b (metanolban, c=0,5), UVspektruma (metanolban): λΠ]3χ= 247, 260 és 340 nm.
B) 1 l-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetát
1,05 g (3 mmól) 11-nitro-17,18-dehídro-apovinkaminolt az 1. példa C) pontjában leírt módon acetilezve 1,1 g (2,8 mmól) 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-acetátot kapunk, amit etanolból kristályositunk. összegképlete C22H23O4N3, móltömege 393, [ajp0 = —150° (kloroformban, c=0,5), olvadáspontja
155—156 °C, UV-spektruma (metanolban) λ = = 208, 248 és 259 nm.
C) 11 -Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3 ’,4’,5 -trimetoxibenzoát
1,05 g (3 mmól) 11 -nitro-17,18-dehidro-apovlnkaminolt a 2. példában leírtak szerint 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddal acilezve 1,2 g (2,2 mmól, 73%) amorf, tiszta ll-nítro-17,18-dehidro-apovinkamínol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot kapunk, összegképlete C30H3iÖ7N3) móltömege 545, tajp = —125° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban):
= 214, 263 nm.
u) 1 l-Nitro-l7,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát előállítása (szabad karbonsavval)
1,5 g (3 mmól) 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminolt 80 ml absz. benzolban oldunk, hozzáadunk 0,05 g koncentrált kénsavat és 2,1 g (10 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat, majd 5 órán át forralva észteresítflnk, miközben a keletkező vizet benzollal azeotróp formában folyamatosan kidesztilláljuk és a távozó benzolt folyamatosan pótoljuk. A továbbiakban mindenben a 2. példában leírtak szerint eljárva 0,7 g (1,28 mmól, 42%) amorf tiszta 1 l-nitro-l7,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoátot kapunk, melynek jellemzői mindenben megegyeznek a
3. példa C) pontjában leírt termékjellemzőivel.
E) 1 l-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát hidrokloridja
1,0 g 11-nitro-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot 5 ml etanolban oldunk enyhe melegítés közben, majd hozzáadunk 20 ml n sósavat és hűtőszekrényben az elegyet állni hagyjuk 24 órát. Az oldatból kristályos formában kivált 1 l-nitro-17,-51
18-dehidro-apovinkaniinol-3 ’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hídrokloridot kiszűrjük, kevés hideg 1 n sósavval mossuk, majd szobahőmérsékleten levegőn kiterítve, később exszikkátorban szárltóanyag fölött, csökkentett nyomáson állandó súlyig szárítjuk. A kristályos termék 0,86 e fi.48 mmól, 81%). összegképlete C3 o H3,07 N3 .HC1, móltömege- 581,5. Olvadáspontja: 108-110 °C, UV-spektrum (metanolban): 0 = 214,263 és 338 nm,
4. példa
18/?-O-acetoxí-apovinkaminol-acetát
A) 180-Hidroxi-apovinkamin
Kiindulási anyagként az ismert [lásd: Tetrahedron Letters 35, 957 (1979)] 18/J-hidroxl-vinkamint használjuk.
11,1 g (30 mmól) 18(3-hidroxi-vinkamint 200 ml absz. kloroformban oldunk, majd — hangyasav hozzáadása után acetil-kloriddal - dehidratáljuk. A reakcióelegyet feldolgozva, bepárlási maradék formájában 11 g nyersterméket kapunk, melyet 150 ml olyan absz. etanolban oldjuk, amely 2 g frissen készített nátrium-etilátot tartalmaz és 1,5 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A dezacetilezett keveréket 20 ml-re bepároljuk, 200 ml jeges vízre öntjük és ötször 50 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 50 g alumíniumoxid-oszlopon átfolyatva derítjük. Az abszorbenst benzollal öblítjük. A derített benzolos oldat bepárlási maradékaként
9,37 g tiszta 18/J-hidroxi-apovinkamlnt kapunk (26,6 mmól, 88,6%). Az amorf bázis [a]j)°= + 134° (kloroformban), összegképlete (MS alapján) C2iH24O3N2, móltömege 352. t
A bázist 1 n sósavval kezelve á bázis kristályos hidrokloridját állítjuk elő. Összetétele: C21H2403N2.HCI, olvadáspontja 120-122 °C, [a]0 + 1Ö0 ° (etanolban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): λ„„ » = 204, 229, 274 és 314 nm.
B) 18(3-Hidroxi-apovinkaminol és hidrokloridja
7,0 g (20 mmól) 180-hidroxi-apovinkamint az l.B) példában leírtakkal azonos módon — absz. éteres oldatban lítium-alumínium-hidriddel — redukálunk. Bepárlási maradék formájában 6,15 g 180-hidroxi-apovinkaminoi-bázist kapunk (19 mmól, 95%), melyet benzolból átkristályosíthatunk. A termék olvadáspontja 105 °C (bomlik). Összegképlete C2 0H2 4 O2 N2 móltömege 324. 1 n sósavas oldatából előállított kristályos hidrokloridja C2oH24O2N2.HCl összetételű, olvadáspontja 190—192 C (bomlik), UV-spektruma (metanolban): λπ13Χ = 224, 256, 301 és 312 nm.
C) 18/3-O-acetoxi-apovinkaminol-acetát
1,62 g (5 mmól) 18/J-hidroxi-apovinkaminolt 50 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 2 ml absz. piridint, 1,6 g (20 mmól) acetilkloridot és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át. Ezután az oldatot 200 ml jeges vízre öntjük, a vizes fázist lúgosítjuk és a két fázist többször összerázzuk. A vizes fázist elkülönítve újabb kétszer 30 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos fázisokat 20 ml vízzel tarázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradék 1,75 g amorf anyag, amit benzolban oldunk és 10 g alumíniumoxidon átfolyatjuk,dlyen módort derítjük. A benzolos eluátum bepárlási maradéka 1,6 g (3,92 mmól, 78%) tiszta 180-acetoxí-apovinkaminol -acetát bázis, amely alkoholból kristályosítható, öszszegképlete C24H2»04N2 móltömege 408, olvadáspontja 122-124 v, [a]p = +18° (kloroformban, c= =0,5). UV-spektrum (metanolban): λ_πν = 223, 251, 301és311nm.
5. példa
18/5-Hidroxi-apovinkaininol-acetát
1,62 g (5 mmól) 180-hidroxj-apovinkaminolt 0,66 g (8,4 mmól) acetílkloriddal acilezünk az 1/C. példában leírt módon. A termékelegyet 100 g Brockmann-II aktivitású alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, benzol és etanol 98:2 térf. arányú elegyével. Az első ilyen összetételű 500 ml eluátumfrakció bepárlási maradékaként 0,17 g (0,46 mmól, 93%) 18f?-acetoxi-apovinkaminolt kapunk.
A következő 500 ml eluátumfrakció bepárlási maradéka 0,85 g (2,32 mmól, 46,5%) 18/3-hidroxi-apovinkaminol-acetát. összegképlete C22H2eO3N?, móltömege 366, [a]p = —20 (etanolban c=0,5) UV-spektruma (metanolban): 7^^= 225,257,302 és 313 nm.
6. példa
A) 180-Hidroxi-apovinkaminol-3 ’,4 ’,5 ’-trimetoxi* benzoát
2,27 g (7 mmól) 180-hidroxi-apovinkaminolt 1,10 g (14 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloriddal acilezünk a 2. példában leírt módon.
A termékelegyet 100 g alumíniumoxlddal töltött kromatográfiás oszlopon frakclonáljuk. Benzolos eluáció után benzol és etanol 98:2 térf. arányú elegyével 1,05 g (2,03 mmól, 29%) 18/3-hidroxi-apovinkaminol-trimetoxibenzoátot, majd 1,34 g (4,14 mmól, 59%) változatlan kiindulási anyagot eluálunk.
A 180-hidroxi-apovinkaminoLtrimetoxibenzoát amorf termék, [a]p = 0° (metanolban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): = 215, 258, 301 és
312 nm. összegképlete C30H34OeN2, móltömege 518.
B) 180-Hidroxi-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát-hidroklorid
0,5 g(l mmól) 18/j-hidroxi-apovínkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot 2,5 ml etanolban oldunk enyhe melegítés közben, majd hozzáadunk 15 ml n sósavat és hűtőszekrényben állni hagyjuk 24 órán át. Az oldatból kristályos .formában tóváló 180-hidroxi-apovi nkaminol-3 ’,4 ’,5 trimetoxibenzoát-hidrokloridot szűrjük, kevés 1 n sósavval öblítjük, majd levegőn szétterítve és végül exszikkátorban, csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. A kristályos termék 0,46 g (0,83 mmól, 83%). összegképlete C30H34OsN2.HC1, móltömege 554,5. Olvadáspontja; 145—146 °C. UV-spektrum (metanolban):
=215, 257, 299 és 312 nm. [a]jk°= +143 ° (metanolban, c=0,5).
7. példa
17,18-Dehldro-apovinkaminol-p-nltro-benzoát
-6192.013
5,0 g 17,18-dehidro-apovínkaminolt (16,3 mmól) (lásd 183.323. sz. magyar szabadalmi leírást) ml absz. piridinben oldunk, hozzáadunk 4,5 g 5 (24 mmól) p-nilro-benzoil-kloridot és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 3 órán át. A piridin nagy részét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml jeges vízzel elegyítjük, nátrium-hidroxi-oldattal lúgositjuk és háromszor 50 ml klóreformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel 'ü kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldva 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük és benzollal eluálva derítjük. Termékként 5,1 g nyers cím szerinti terméket kapunk, amit 10 inl benzol és 50 ml etanol elegyéből kristályosítjuk. Termék: 4,4 g 17,18-dehidro-apovinkaminol-p-nitro-benzoát. Összegképlet: CJ7H25O4N3, Ms= 455. Op.: 455 oC,[a]f>0:,= = 0 °C (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): Xn)ax =227, 260, 303. 314 nm.
8. példa
18/3-O-palmitoil-apovinkaminol-palmitát előállítása
0,66 g 18/3-hidroxi-apovinkaminolt (2,03 mmól) (lásd 4/B példa) 40 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 2,8 ml absz. piridint és 2,8 g palmitinsavkloridot és az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot azután jeges 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd kétszer 20 ml vízzel 3Q kirázzuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 g alumíniumoxiddal benzolos oldatban derítjük. A derített oldat bepárlási maradéka 4,58 g palmitát (1,98 mmól, 97%), amit 10 ml acetonból átkristályosíthatunk. Termék: 1,28 g 18/3-O-palmitoil-apovinkaminol-palmitát. összegképlet CS2H»4O4N2, 35
MS= 800, op: 56-58 °C, [α]^°= 0 6 (kloroformban c= =0,5), UV-spektrum (metanolban): λ = 224, 258,
301,312 nm.
rés közben 40—45°C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott kréniet kiír ülésig keverjük.
i 1. példa
11-Nitro-17,18-dehidro-apovinkaniinol-acetát 1,0 g
Triamcinolon acetonid 0,1 g
Glícerin-monosztearát 3,0 g
Polietilénglikol 400 5,0 g
Sztearilalkohol 13,0 g
Paraffinolaj 24,9 g
Propílénglikol 53,0 g
A 10. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ezúttal két hatóanyagot oldunk a propiiénglikolban,
12. példa
9. példa 40
180-O-benzoil-apovinkaminol-benzoát
Mindenben a 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy palmitinsavklorid helyett benzoesav-kloridot használunk. Termék: 18(3-0- 45
-benzoil-apovinkaminol-benzoát. összegképlet:
C34H33O4N2, MS 533, op.: 177-178 °C, [a]2D° = = +59° (kloroformban, c=0,5), UV-spektrum (metanolban): Án,ax = 224,257, 301,312 nm.
10. példa
18/3-acetoxi-apovinkamlnol-acetát 2 g
Propílénglikol 50 g
Paraffinolaj 26 g
Polietilcnglikol 400 5 g
Sztearilalkohol 15 g
Glícerin-monosztearát 2 g
A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladóhőmérsékletű vízfürdőn propiiénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keve60
9-Niti ο-17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát 1%
Propiíénglikol 30%
96%-os etanol 69%
A felsorolt anyagok felhasználásával tinctura oldatot készítünk.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (1) általános képletű új apovinkaminol-észter-származékok és savaddíciós sóik — ahol a képle benR, hidrogénatomot vagy nitro-csoportot,R2 1—17 szénatomos alkil-csoport, vagy nitro-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport(ok)kal helye tesített fenil-csoportot,R3 hídroxil-csoportot vagy -OR5-csoportot — ahol R5 jelentése 2-18 szénatomos alkanoil-csoport, vagy rövid; zénláncú alkoxicsoport(ok)kal helyettesített benzoil-csoport —,R4 hidrogénatomot jelent, továbbáR3 és R4 együttesen egy vegyérték-kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy ez utóbbi esetben R1 jelentése nitrocsoport - előállítására, azzal jelle m e zve, hogy egy (II) általános képletű apovinkaminol-származékot - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — egy (III) általános képletű savval — ahol a képletben R2 jelentése a fenti - vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük.
- 3. Eljárás hatóanyagként az (I) általános képletű - ahol Rj, R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vegyület vagy annak gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállítóit hatóanyagot vagy savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutaló gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841582A HU192013B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
CH1720/85A CH665418A5 (de) | 1984-04-25 | 1985-04-22 | Apovincaminol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
FR8506123A FR2563520B1 (fr) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Nouveaux derives d'apovincaminol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA000479869A CA1265520A (en) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Apovincaminol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NL8501178A NL8501178A (nl) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Nieuwe apovincaminolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. |
BE0/214892A BE902259A (fr) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Nouveaux derives d'apovincaminol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE19853514669 DE3514669A1 (de) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Neue apovincaminol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DK183385A DK183385A (da) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Apovincaminolderivater eller syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelser som farmaceutika |
GB08510370A GB2158066B (en) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Apovincaminol derivatives |
AT0122885A AT389307B (de) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Verfahren zur herstellung von neuen apovincaminolderivaten und ihren saeureadditionssalzen |
SE8501993A SE464708B (sv) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Nya apovinkaminol-derivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
FI851612A FI851612L (fi) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Nya apovinkaminolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska foereningar. |
AR85300172A AR242387A1 (es) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de apovincaminol |
JP60086607A JPS60260575A (ja) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | アポビンカミノ−ル誘導体 |
IT8520483A IT1208533B (it) | 1984-04-25 | 1985-04-24 | Derivati di apovincaminolo, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
US06/727,130 US4680397A (en) | 1984-04-25 | 1985-04-25 | Apovincaminol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU841582A HU192013B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37428A HUT37428A (en) | 1985-12-28 |
HU192013B true HU192013B (en) | 1987-04-28 |
Family
ID=10955131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU841582A HU192013B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4680397A (hu) |
JP (1) | JPS60260575A (hu) |
AR (1) | AR242387A1 (hu) |
AT (1) | AT389307B (hu) |
BE (1) | BE902259A (hu) |
CA (1) | CA1265520A (hu) |
CH (1) | CH665418A5 (hu) |
DE (1) | DE3514669A1 (hu) |
DK (1) | DK183385A (hu) |
FI (1) | FI851612L (hu) |
FR (1) | FR2563520B1 (hu) |
GB (1) | GB2158066B (hu) |
HU (1) | HU192013B (hu) |
IT (1) | IT1208533B (hu) |
NL (1) | NL8501178A (hu) |
SE (1) | SE464708B (hu) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
HU191938B (en) * | 1984-07-11 | 1987-04-28 | Andras Vedres | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid |
CN107595843A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-01-19 | 南京中医药大学 | 一类长春胺衍生物及其治疗2型糖尿病的用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
BE790837A (fr) * | 1971-11-03 | 1973-02-15 | Richter Gedeon Vegeon Vegyesze | Nouveaux esters alcaloides utiles comme vasodilatateurs cerebraux et leur procede de preparation |
US4035370A (en) * | 1971-11-03 | 1977-07-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alkaloid esters |
HU166476B (hu) * | 1972-12-15 | 1975-03-28 | ||
HU170888B (hu) * | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
HU171662B (hu) * | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov |
US4285949A (en) * | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
HU183326B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
HU183323B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
HU183324B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
SE449863B (sv) * | 1981-02-11 | 1987-05-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav |
HU183325B (en) * | 1981-02-11 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group |
HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
-
1984
- 1984-04-25 HU HU841582A patent/HU192013B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-22 CH CH1720/85A patent/CH665418A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CA CA000479869A patent/CA1265520A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 BE BE0/214892A patent/BE902259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 FR FR8506123A patent/FR2563520B1/fr not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501178A patent/NL8501178A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DE DE19853514669 patent/DE3514669A1/de not_active Withdrawn
- 1985-04-24 AT AT0122885A patent/AT389307B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 SE SE8501993A patent/SE464708B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IT IT8520483A patent/IT1208533B/it active
- 1985-04-24 FI FI851612A patent/FI851612L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 GB GB08510370A patent/GB2158066B/en not_active Expired
- 1985-04-24 DK DK183385A patent/DK183385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 JP JP60086607A patent/JPS60260575A/ja active Pending
- 1985-04-24 AR AR85300172A patent/AR242387A1/es active
- 1985-04-25 US US06/727,130 patent/US4680397A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS60260575A (ja) | 1985-12-23 |
CH665418A5 (de) | 1988-05-13 |
SE464708B (sv) | 1991-06-03 |
DK183385D0 (da) | 1985-04-24 |
FI851612L (fi) | 1985-10-26 |
DE3514669A1 (de) | 1985-10-31 |
SE8501993L (sv) | 1985-10-26 |
GB8510370D0 (en) | 1985-05-30 |
NL8501178A (nl) | 1985-11-18 |
SE8501993D0 (sv) | 1985-04-24 |
FR2563520B1 (fr) | 1988-11-18 |
US4680397A (en) | 1987-07-14 |
IT1208533B (it) | 1989-07-10 |
GB2158066B (en) | 1988-04-07 |
BE902259A (fr) | 1985-08-16 |
AR242387A1 (es) | 1993-03-31 |
ATA122885A (de) | 1989-04-15 |
GB2158066A (en) | 1985-11-06 |
FI851612A0 (fi) | 1985-04-24 |
HUT37428A (en) | 1985-12-28 |
IT8520483A0 (it) | 1985-04-24 |
DK183385A (da) | 1985-10-26 |
AT389307B (de) | 1989-11-27 |
FR2563520A1 (fr) | 1985-10-31 |
CA1265520A (en) | 1990-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
GB1566512A (en) | Fluoroacylresorcin derivatives | |
CH645642A5 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
US4328231A (en) | Method of treating psoriasis | |
HU192013B (en) | Process for production of new aporincavinol esther derivatives | |
EP0133176B1 (fr) | Composition pharmaceutique ou vétérinaire destinée à combattre des troubles ischémiques cardiaques | |
HU183323B (en) | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof | |
HU183325B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group | |
FI70215C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara apovinkaminolderivat och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter daerav | |
HU183324B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof | |
HU183326B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof | |
CA1215061A (en) | 17-18-dehydro-apovincaminol and process therefor | |
BE862019R (fr) | Nouveaux derives de la vincamine, leur preparation et leur application comme medicaments | |
HU215395B (hu) | 2-(4-Metoxi-fenoxi)-3-piridin-amin, előállítása és a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |