HU190952B

HU190952B - Process for the production of new compound medicines of syneric effect, suitable for treating ureteral, respiratory and other infections of domestic animals

Info

Publication number: HU190952B
Application number: HU122684A
Authority: HU
Inventors: Ferenc Simon; Attila Romvary; Janos Varga; Miklosne Brueckner
Original assignee: Allatorvostudomanyi Egyetem,Hu
Priority date: 1984-03-28
Filing date: 1984-03-28
Publication date: 1986-12-28
Also published as: HUT37345A

Description

A találmány tárgya a háziállatok húgyúti, légúti és egyéb vérfertőzéseinek kezelésére alkalmas, új, szinergetikus hatású gyógyszerkombináció előállítására vonatkozó eljárás. Közelebbről a találmány tárgya eljárás hatóanyagként diterpén típusú, tiamulin-hidrogén-fumarátot, aminoglycosid típusú apramycin-szulfátot vagy gentamicin-szulfátot tartalmazó antibakteriális és antiprotozoás gyógyszerkombináció előállítására, amely parenterálisan gyógykezelésre, perorálisan megelőzésre és gyógykezelésre egyaránt alkalmas.

Az antibiotikumok választékának bővülésével a bakteriális és protozoás eredetű fertözéses megbetegedéseket nagymértékben csökkenteni lehetett. Az antibiotikumok széles körű alkalmazása azonban egyre inkább olyan rezisztens törzsek kialakulását eredményezte, amelyekkel szemben az antibiotikumok önmagukban fokozatosan hatástalanná váltak.

A rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében az egyes antibiotikumokat rendszerint rövid ideig alkalmazzák és ezért mindig újabb antibiotikum előállítása válik szükségessé, aminek viszont jelentős költségkihatásai vannak.

Viszonylag új antibiotikumnak számít az állatgyógyászatban az apramycin aminoheterozid típusú antibiotikum, amely kémiailag O⁴-[3a-amino6a-(4-amino-4-dezoxi-a-D-glukopiranoziloxi)2,3,4,4ap,6,7,8,8aa-oktahidro-83-hidroxi-7P-metilaminopirano-(3,2-b)piran-2a-il]-2-dezoxi-D-streptamin. Alkalmas a coli hasmenés, oedema betegség, sertésdizentéria (Ryden, R., Moore, B. J. J. Antimicrob. Chemother. 1977.3.6.609-613), a magzatburok visszamaradás, továbbá méhgyulladás, tüdőgyulladás, baromfikolera, baromfinátha, baromfi colisepticaemia gyógykezelésére és megelőzésére. Az apramycin tehenek Gram negatív és Gram pozitív kórokozók által okozott tőgygyulladásának, kocák MMA szindrómájának orvoslására is felhasználható. Fontos a Pseudomonas törzsek okozta mastitis gyógykezelésére.

Azonban éppen a rezisztenciaveszély miatt már megfigyelhetők törekvések az apramycinnek és más kemoterápiás szerekkel való kombinálására. Ilyen kombinációt ismertet a 886 765 tsz. belga szabadalmi leírás, ahol aminoheterosid típusú antibiotikumokat (mint pl. apramycin, tobramycin, nebramycin) makrolid antibiotikumokkal (tylosin, spiramycin, oleandomycin) együtt alkalmazzák colibacillosis és Mycoplasma hyorhinis fertőzések esetén.

A tiamulin pleuromutilin származék, amely kémiailag 14-dezoxi-14-(2-dietil-aminoetil)-merkapto-acidoximutilin-hidrogénfumarát. Hatásosnak bizonyult több Gram pozitív baktérium, mycoplasma ágens és a fontosabb treponémák ellen. Perorálisan alkalmazva különösen hatásos a sertésdizentériát (2072 012 Lsz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) okozó Treponema hyodysenteriae és az enzootiás pneumonia ágense, a Mycoplasma hyopneumoniae ellen (Taylor, D. J., IPVS Congress, Mexico, 1982. július 26—31.).

A tiamuünnak kombinációban való alkalmazására történtek már kísérletek anthelmintikumokkal, tetramisol-lal, dichlorvos-sal, fen- és parbendasollal, piperazinnal és levamizollal kapcsolatban.

A kísérletek során elsősorban a kombináció toxicitását és inkompatibilitását vizsgálták. Antibiotikumokkal való kombinációja ezideig még nem vált ismertté.

A találmány célkitűzése olyan ismert antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkombináció előállítása, amely nem igényel nagy költségráfordítást, ugyanakkor a két vagy több komponens együttes alkalmazásával elért hatás felülmúlja az egyes komponensek külön-külön kifejtett hatásának összegét.

Kísérleteket végeztünk a komponensek alkotóinak önmagukban beteg állatokból kitenyésztett patogén törzsekre kifejtett hatásának megállapítására. Azt tapasztaltuk, hogy az egyes komponensek minimális gátló értéke eltérő. A mértékek adatait az 1., a 2. és a 3. táblázatban tüntetjük fel, ahol megadjuk az egyes komponensek ugyanazon tenyészetben mért minimális gátló (MIC) és minimális baktericid (MBC) mennyiségeit mg/1 egységben.

Az 1. táblázatban az apramycin-szulfát gátló értéket soroljuk fel. Ebből látható, hogy az apramycin a Gram negatív törzsekre közel azonos mennyiségben, a Gram negatív spp. közül a Pseudomonas aeruginosa kultúrákban már 5-10-szer alacsonyabb koncentrációban is hat. A Mycoplasma hyorhinis tenyészetek fejlődését is gátolja.

A 2. táblázatban a tiamulin-hidrogén-fumarát MIC és MBC értékeit tüntettük fel. Gram pozitív baktériumokra gyakorolt hatása elsősorban a Streptococcus tenyészetben feltűnően alacsony. Hatástalan gyakorlatilag in vitro az E. coli, Klebsiella, Salmonella és Proteus, továbbá a Psudomonas törzsekre. A tiamulin mérési adataink szerint a mycoplasma tenyészetekre már alacsony koncentrációban is kitűnően hat. Majd kísérleteket végeztünk a gyógyszerkombinációval ugyanazon törzsekre kifejtett hatásának megállapítására és meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállítható gyógyszerkombináció alkalmazása esetén nem egyszerűen az egyes komponensek hatásának összegeződéséből eredő hatás érvényesül, hanem a komponensek szinergetikus kölcsönhatásba lépnek és kisebb koncentrációban fejtik ki hatásukat, mint az egyes komponensek külön-külön.

A 3. táblázatban a gentamicin MIC és MBC értékeit tüntettük fel. Gram pozitív baktériumokra gyakorolt hatása elsősorban a Staphylococcus, Listeria és Corynebacterium, a Gram negatív mikroorganizmusok közül főleg a Klebsiella, Pasteurella és Pseudomonas tenyészetekben érvényesül.

A gyógyszerkompozíció hatását a 4-5. táblázatban foglalt mikrobiológiai mérési adatok mutatják. A szinergizmus tényét a 6-7. táblázat tünteti fel.

A 6. táblázatból látható, hogy a vizsgált 15 törzs közül 8 speciesnél jelentős hatásfokozódás mutatkozik. Törzstípusoktól föggően a hatás mértéke

4-10-szeres, sőt 80-100-szoros nagyságot is eléri, ami egyértelműen a szinergizmus tényét bizonyítja. Nagyon kifejezetten érvényesült az E. coli törzsekre gyakorolt erőteljes gátlás, amely ugyanolyan mértékben századnyi gyógyszerkombinációval is biztosítható volt.

A találmány szerinti gyógyszerkombinációt önmagában ismert módon, azaz a hatóanyagok és az állatgyógyászatban használatos valamely segéd-21

190 952 és/vagy hordozóanyagok összekeverésével vagy feloldásával állítjuk elő.

A komponensek súlyaránya 5:1, előnyösen 1 : 1.

A készítmény adagolási formáját az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. így alkalmazható perorálisan takarmányba vagy ivóvízbe keverve, főleg nagyüzemi körülmények között, vagy parenterálisan elsősorban egyedi, de tömeges kezelésre is.

A parenterális alkalmazási forma lehet im., intrauterin, intracysternális. A parenterális alkalmazáshoz a kombinációt a hatóanyagokhoz viszonyítva 1:1-1: 50 arányban előnyösen tejpor vivőanyagra visszük és valamely ismert, parenterális alkalmazásra használható oldószerben, előnyösen vízben, dimetilformamidban, növényi olajokban 1 : 10-1 : 25 arányban oldjuk.

A tiamulin-hidrogén-fumarát, az apramycinszulfát vagy gentamycin-szulfát ilyen arányú kombinációja keverékéből 10 mg/ttkg adag perorálisan bejuttatva alkalmas a Gram negatív ágensek előidézte gastroenteritis gyógyítására és megelőzésére. Nagyon jó hatás érhető el perorálisan az E. coli, Klebsiella, Salmonella fertőzések esetén is.

Parenterálisan im. adagolva 10 mg/ttkg adagban használható valamennyi állatfaj bronchopneumoniájának kezelésére, illetve pasteurellosis, listeriosis, staphylococcosis orvoslására. Intrauterin 5 g/állat adagban igénybevehető az ellés utáni méhgyulladásos kórképek megelőzésére, a magzatburok visszamaradás kezelésére.

Intracysternálisan tőgybe ömlesztve 0,5 g/tőgynegyed a Gram pozitív és Gram negatív ágensek mellett a mycoplasma fertőzés is kivédhető.

I. táblázat

Kemoterápiás szerek antibakteriális aktivitása mg/1-ben kifejezve

	Apramycin
MIC	MBC
Staphylococcus aureus	10	25
Streptococcus zooepidemicus	25	50
Listeria monocytogenes	5	5
Corynebacterium pyogenes	-	-
E. coli	25	25
E. coli (borjú)	> 200	> 200
Klebsiella pneumoniae	100	100
Salmonella typhimurium	10	10
Proteus vulgáris	200	200
Pasteurella multocida	10	25
Pasteurella haemolytica	10	50
Bordetella bronchiseptica	25	100
Pseudomonas aeruginosa	5	10
Mycoplasma gallisepticum	> 200	> 200
Mycoplasma hyorhinis	25	25

2. táblázat

Kemoterápiás szerek antibakteriális aktivitása mgjl-ben kifejezve

	Tiamulin
MIC MBC
Staphylococcus aureus	25 100
Streptococcus zooepidemicus	< 0,5 < 0,5
Listeria monocytogenes	50 100
Corynebacterium pyogenes	-
E. coli	50 100
E. coli (borjú)	> 200 > 200
Klebsiella pneumoniae	> 200 > 200
Salmonella typhimurium	200 > 200
Proteus vulgáris	> 200 > 200
Pasteurella multocida	25 25
Pasteurella haemolytica	10 10
Bordetella bronchiseptica	50 200
Pseudomonas aeruginosa	> 200 >200
Mycoplasma gallisepticum	< 0,5 < 0,5
Mycoplasma hyorhinis	0,5 1
3. táblázat
Kemoterápiái szer antibakteriális hatékonysága
mgjl-ben kifeje.	zve
	Gentamicin
	MIC MBC
Staphylococcus aureus	<0,5 5
Streptococcus zooepidemicus	5 5
Listeria monocytogenes	1 5
Corynebacterium pyogenes	1 5
E. coli 11	5 5
E. coli 494	5 5
Salmonella typhimurium	5 5
Klebsiella pneumoniae	< 0,5 5
Pasteurella multocida	< 0,5 1
Bordetella bronchiseptica	5 25
Pseudomonas aeruginosa	< 0,5 10
4. táblázat
Kemoterápiás szerek antibakteriális aktivitása
mgjl-ben kifeje	JVC
	Tiamulin + Apramycin
	(1 : 1)
	MIC MBC
Staphylococcus aureus	1 5
Streptococcus zooepidemicus	< 0,5 < 0,5
Listeria monocytogenes	5 5
Corynebacterium pyogenes	< 0,5 < 0,5
E. coli	5 10
E. coli (borjú)	5 10
Klebsiella pneumoniae	5 10
Salmonella typhimurium	5 5
Proteus vulgáris	10 25

190 952

4. táblázat folytatása

	Tiamulin + Apramycin
(1:	: 1)
MIC	MB'C
Pasteurella múltoddá	< 0,5	< 0,5
Pasteurella haemolytica	-	-
Bordetella bronchiseptica	5	5
Pseudomonas aeruginosa	5	5
Mycoplasma gallisepticum	< 0,5	< 0,5
Mycoplasma hyorhinis	1	1

5. táblázat

Kemoterápiái szer antibakteriális hatékonysága mg/l-ben kifejezve

	Tiamulin + Gentamicin
(1 :	1)
MIC	MBC
Staphylococcus aureus	< 0,5	5
Streptococcus zooepidemicus	5	5
Listeria monocytogenes	< 1	5
Corynebacterium pyogenes	0,5	1
E. coli 11	5	5
E. coli 494	5	5
Salmonella typhimurium	5	5
Klebsiella pneumoniae	5	5
Pasteurella multocida	< 0,5	5
Bordetella bronchiseptica	5	25
Pseudomonas aeruginosa	< 0,5	10

6. táblázat

Kemoterápiás szerek antibakteriális aktivitása mg/l-ben kifejezve

Törzs	Apramycin- szulfát	Tiamulinhidrogén- fumarát	Apramycin + tiamulin	Hatás- fokozódás
MIC	MBC	MIC	MBC	MIC	MBC
Staphylococcus aureus	10	25	25	100	1	5	20-50-szeres
E. coli	25	25	50	100	5	10	10-100-szoros
E. coli (borjú)	>200	>200	>200	>200	5	10	80-100-szoros
Klebsiella pneumoniae	100	100	>200	>200	5	¹⁰	40-80-szoros
Salmonella typhimurium	10	10	200	>200	5	5	4-80-szoros
Proteus vulgáris	200	200	200	>200	10	25	40-szeres
Pasteurella multocida	10	25	25	25	<0,5	<0,5	40-100-szoros
Bordetella bronchiseptica	25	100	50	200	5	5	10-20-szoros

7. táblázat

Kemoterápiás szerek antibakteriális aktivitása mg/l-ben kifejezve

Törzs	Gentamicin	Tiamuiinhidrogén- fumarát	Gentamicin + tiamulin HF (1:1)	Hatás- fokozódás
MIC	MBC	MIC	MBC	MIC	MBC
Staphylococcus aureus	<0,5	5	25	100	<0,5	5	2-100-szoros
Listeria monocytogenes	1	5	50	100	< 1	5	2-100-szoros
E. coli 11	5	5	50	100	5	5	2-40-szeres
Salmonella typhimurium	5	5	>200	>200	5	5	2-80-szoros
E. coli 494	5	5	200	>200	5	5	2-80-szoros
Pseudomonas aeruginosa	<0,5	10	>200	>200	<0,5	10	2-80-szoros

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás háziállatok húgyúti, légúti és egyéb vérfertőzéseinek perorális és parenterális kezelésére, és megelőzésére alkatmas, tiamulint és apramycint, vagy tiamulint és gentamicint tartalmazó szinergetikus hatású új gyógyszerkombináció előállítására azzal jellemezve, hogy tiamulin-hidrogénfumaratot [14-dezoxi-14(2-dietil-aminoetil)merkapto-acidoxi-mutilin-hidrogén-fumarat], és apramycin (O*-[3a-amino-6a-(4-amino-4-dezoxi-aD-glukopiranoziloxi)-2,3,4,4a|3-6,7,8,8aa-oktahidro-8P-hidroxí-7p-metilaminopirano(3,2-b)piran2a-il]-2-dezoxi-D-streptamin) vagy gentamicin (O6-amino-6-dezoxi-a-D-glukopiranozil-[ 1 -+ 4]-O-[3dezoxi-4-C-metil-3-(metilamino)-p-L-grabinopiranozil-(l ->6)]-2-dezoxi-D-streptamin) vízoldható, gyógyászatilag hatásos sóját 1:1-1:5 arányban egymással összekeverünk, majd a keveréket az állatgyógyászatban használatos valamely hordozóanyaggal (keményítő, tejcukor) 1 : 1-1 : 5 arányban összekeverjük, parenterális alkalmazáshoz a hatóanyagkeverékhez viszonyítva 1:1-1: 50 arányban vízoldható vivőanyaggal (dimetilformamid), előnyösen 1 : 10-1 : 25 arányban hígítóanyaggal (növényi olajok) elegyítjük és megfelelő formában kikészítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tiamulint és apramycint vagy gentamicint perorális és im. kezelésre, a hatóanyagkeverékre számítva 5-20 mg/ttkg mennyiségben 1 : 1-1 : 5 arányban hordozóanyaggal keverünk össze.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tiamulint és apramicint vagy tiamulint és gentamycint intrauterin kezelésre, a hatóanyagkeverékre számítva 1-10 mg/ttkg mennyiségben 1:1-1:5 arányban hordozóanyaggal keverünk össze.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tiamulint és apramycint vagy tiamulint és gentamicint tőgygyulladás kezelésére, a hatóanyagkeverékre számítva 150-800 mg/tőgynegyed menynyiséget 1 : 5-1 : 25 arányban hordozóanyaggal keverünk össze.
5. Az 1-4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hordozóanyagként takarmány vagy takarmányalapanyagot, a vivőanyagként tejcukrot, a hígitóanyagként vizet, növényi olajokat dimetilformamidot alkalmazunk.