HU190727B

HU190727B - Process for preparing 2-alkyl-4-amino-5-/amino-methyl/-pyrimidine derivatives

Info

Publication number: HU190727B
Application number: HU832626A
Authority: HU
Inventors: Kozo Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Swada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue; Kiyosi Oomori
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1982-09-07
Filing date: 1983-07-27
Publication date: 1986-10-28
Also published as: DK342283A; KR840006216A; KR900001197B1; DK156723C; DK342283D0; DK156723B; IT1173749B; IT8348764A0

Description

A találmány tárgya új eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására.

Ismeretes, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok a Βι-vitamin és analógjai szintézisének fontos köztitermékei (lásd Encyclopedia of Chemical Techology, 20. John Wiley and Sons, Inc., 2. kiadás, 1969. 173. o.)

A 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására ismert módszer például 2-alkil-4-amino-5-ciano-pirimidin redukálása [Yakugaku Zasshi (Journal of Pharamaceutics), Japán, 73. 9Π (1953); J.A.C.S. 66 876 (1944)]; 2-alkil-4-amino-5-(acetamido-metil)-pirimidin hidrolizálása [Chem. Bér. 106 893 (1973)] és más eljárások.

Mélyreható tanulmányokat végeztünk annak érdekében, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok előállítására új, az ismerteknél előnyösebb eljárást dolgozzunk ki.

Azt tapasztaltuk, hogy a 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin-származékok magasabb hozammal nyerhetők 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinnek hidrogénnel és ammóniával, redukciót katalizáló anyag jelenlétében végrehajtott reduktív aminálásával, mint az ismert eljárások bármelyikével.

A reakció kiindulási anyaga a (Π) általános képletű 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin. A képletben:

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport. A kiindulási anyag könnyen szintetizálható, például 2-alkil-4-amino-5-(dialkoxi-metil)-pirimidin hidrolízisával sav jelenlétében. A kiindulási anyagul szolgáló 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin alkalmazható ásványi savval, például kénsavval, salétromsavval, hidrogén-kloriddal, foszforsavval és más hasonló savakkal alkotott sója formájában is.

A redukálás katalizálására alkalmasak a VIII csoport féméi, például a palládium, platina, ródium, ruténium, nikkel, kobalt és vas valamint olyan fémek mint a réz és a króm. Ezek a fémek rendszerint önmagukban, fémes állapotban használatosak, de használhatók sójuk, oxidjuk vagy ötvözetük formájában is. Továbbá, a nikkel ismert módon előállított Raney-nikkel formájában is alkalmazható. Ezek a katalizátorok egyenként vagy két vagy több katalizátor elegyenként is használhatóak. Továbbá, a katalizátorokat alkalmazás előtt aktiválhatjuk, például hidrogénnel. Ezenkívül használhatók hordozóra, például aktív szénre, alumínium-oxidra, szilícium-oxidra, szilícium-karbidra, kovaföldre, horzsakőre, zeolitra, molekulaszűrőre és hasonló anyagokra felvitt formájukban is a katalizátorok.

mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva 0,001-3 g atom, előnyösen 0,002-2 g atom katalizátort alkalmazunk.

A hidrogént általában legalább 1 mól mennyiségben, előnyösen 5-400 mól mennyiségben alkalmazzuk egy mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva.

Az ammóniát folyékony ammónia, ammóniagáz vagy vizes ammóniaoldat formájában használjuk, az alkalmazott mennyiség legalább egy mól, előnyösen 4-500 mól mól 2-aUdl-4-aniino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva.

A reakció inért oldószerben megy végbe. A reakció szempontjából inért oldószerek a rövidszénláncú alifás alkoholok, például metanol, etanol, propanol és butanol;

az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán és díetil-éter; a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, hexán és ciklohexán; valamint a víz.

A reakciót 60-110 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-10 óra alatt játszatjuk le. Bár a reakció légköri nyomáson is lezajlik, mégis általában 9,8 · 10⁴—9,8 · 10® Pa parciális hidrogén nyomást alkalmazunk, mivel a nyomás növelésével a reakció sebessége megnő.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint úgy redukáljuk, hogy az előzőekben említett katalizátorok mellett nikkel(II)-sőkat is alkalmazunk.

Nikkel(H)-sóként alkalmazhatók a találmány szerinti eljáráshoz például a nikkel-klorid, nikkel-bromid, nikkel-szulfát, nikkel-nitrát, nikkel-foszfát, nikkel-karbonát, nikkel-hidroxid, nikkel-acetát, nikkel-oxalát, nikkel-benzoát, nikkel-ammónium-klorid, nikkel-ammónium-szulfát és nikkel-kálium-szulfát. Ezek a nikkel(II)-sók alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva. Használhatók a nikkel(II)-sók hidrátjuk formájában (kristályvizes formában) is. A fenti sókból 0,1-5 mól — előnyösen 0,4-1,0 mól — mennyiséget használunk 1 mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva. Ha a megadott mennyiség alsó értékénél kisebb mennyiséget alkalmazunk, nem várható olyan melléktermékek, mint a 2-alkil-4-amino-5-hidroxi-metil-pirimidin, a di(2 alkil-4-ammo-5-pirimidil-metil)-amin és hasonló melléktermékek képződésének visszaszorítására. Másrészt viszont, ha a megadott mennyiség felső értékénél nagyobb menniységet alkalmazunk, a kívánt termék hozama várhatóan csökken.

A. reakció oly módon is végbemegy, ha 2-aIkiI-4-amino-5-formil-pirimidint reagáltatunk egyidejűleg ammóniával és hidrogénnel vagy 2-alkil-4-amino-5-formil pirimidint reagáltatunk ammóniával, majd az így kapott reakcióelegybe hidrogént vezetünk be. Mindkét eljárás alkalmazása esetén nikkel(II)-só és a redukció katalizálására alkalmas katalizátor jelenlétében végezzük az eljárást. Továbbá lejátszódik a reakicó oly módon is, hogy először 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint reagáltatunk nikkel(U)-só jelenlétében ammóniával, majd a reakcióelegyhez redukció katalizálására alkalmas katalizátort adunk és hidrogéngázt vezetünk a reakcióelegybe.

A találmány másik előnyös megvalósítási módja értelmében 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint úgy állítunk elő, hogy 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidint inért oldószerben ammóniával reagáltatunk, és az így kapott reakcióterméket — anélkül, hogy azt a reakcióelegyből izolálnánk — ammóniát, hidrogént és redukciós katalizátort tartalmazó közömbös oldószerhez hozzáadva redukáljuk.

Az eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a 2 alkil-4-amino-5-formil-pirimidint először ammóniával reagáltatjuk inért oldószerben.

Az ammóniát cseppfolyós vagy gáz állapotban vagy vizes oldata formájában alkalmazhatjuk a kiindulási 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinre számítva legalább 1, előnyösen 4-500 mól/mól arányban.

Az alkalmazható inért oldószerek megegyeznek az előzőekben ismerteitekkel.

Az alkalmazott oldószer mennyisége előnyösen 3—30 súlyrész egy súlyrész 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidinre számítva.

Az első reakciót, melyet ammóniával végzünk 60— —110 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Bár a reakció

190 727 légköri nyomáson is végbemegy, általában 9,8 · 10⁴— —9,8 · 10⁶ Pa parciális ammónia nyomáson hajtjuk végre, mivel a reakció légkörinél nagyobb nyomáson gyorsabban zajlik le. A reakció végrehajtására 0,5-10 óra körüli időtartam elegendő.

Feltételezzük, hogy a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin a reakció során a (ΠΙ) általános képletű aldiminné alakul — a képletben R jelentése az előzőekben megadott.

A második reakciólépésben a kapott reakcióelegyet, amely a feltehetőleg (III) általános képletű vegyületet tartalmazza — kívánt esetben az inért oldószerben oldhatatlan ammónia eltávolítása után — ammóniát, hidrogént és redukciós katalizátort tartalmazó inért oldószerhez adva redukáljuk. Bár az előzőekben említett reakcióelegyet egy részletben is hozzáadhatjuk a fenti anyagokat tartalmazó inért oldószerhez, általában célszerű az adagolást folyamatosan, 0,5-8 óra alatt elvégezni.

A katalizátort szokásosan az előzőekben ismertetett mennyiségben használjuk fel.

Az ammóniát cseppfolyós vagy gáz halmazállapotban vagy vizes oldata formájában alkalmazhatjuk éppúgy, mint az előzőekben ismertetett lépésben, a 2-alkiI-4-amino-5-formil-pirimidin ammóniával való reagáltatása során. Az alkalmazandó ammónia mennyisége legalább 1 mól, előnyösen 4-300 mól 1 mól 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra vonatkoztatva.

A hidrogént szokásosan az előzőekben ismertetett menynyiségben alkalmazzuk.

Az alkalmazott inért oldószer előnyösen azonos azzal az oldószerrel, amelyet az előző reakciólépésben, a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin ammóniával való reagáltatása során alkalmaztunk. Az inért oldószer mennyisége előnyösen 2-20 tömegrész, 1 tömegrész 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra számítva.

Ezt a második reakciót 60-110 °C hőmérsékleten játszatjuk le. Bár a reakció légköri nyomáson is végbemegy, általában 9,8 · 10⁴—9,8 · 10⁶ Pa parciális hidrogénnyomást alkalmazunk. A reakció végrehajtására általában 0,5—2 óra elegendő a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin és ammónia reagáltatásával nyert reakciótermék adagolásának befejeztétől számítva.

Az előzőekben említett nikkel(H)-sók kívánt esetben az első és/vagy a második reakciólépésben hozzáadhatók a reakcióelegyhez a kívánt termék hozamának növelésére.

A reakció befejeződése után a (I) általános képletű — R jelentése az előzőekben megadott — 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin szabad formában vagy ásványi savval alkotott sója formájában kinyerhető — például a reakcióelegy lehűtését és az oldhatatlan katalizátor kiszűrését követően — szokásos izolálást műveletekkel.

A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be. A példákban szereplő hozamok minden esetben a 2-alkil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyagra vonatkoznak.

7. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, oldószerként 15 ml metanolt és 0,5 g aktívszénhordozós 5 t% fémet tartalmazó palládiumkatalizátort viszünk, és a berendezést megtöltjük nitrogéngázzal, majd 13,4 g cseppfolyós ammóniát adagolunk a reakcióelegybe.

A kevert reakcióelegy hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük és 1 órán át ezen az értéken tartjuk. Ezután — a hőmérsékletet változatlanul tartva —3,9 · 10‘ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba, és változatlan hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk a reagáltatást.

A reakció befejeződése után a reakcióelegyet lehűtjük, a reakcióban részt nem vett ammóniagázt és hidrogéngázt kiengedjük és a berendezést levegővel kiöblítjük. Ezután az autoklávot felnyitjuk és a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből. Ezután a szűrlethez 1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk, amellyel az elegy pH-ját 3-ra állítjuk.

Ezután a kívánt termék, a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin és a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin melléktermék hozamát hidrokloridjuk és kloridjuk formájában folyadékkromatográfiás eljárással — belső standard aklalmazása mellett — mennyiségileg meghatározzuk.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 90%-os, a 2-metil-4-amino-5-hidroxi-metil)-pirimidint 5%-os hozammal nyerjük.

2. Példa

Az 1 példában ismertetett módon járunk el, de 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidin helyett 1,51 g (10 mmól) 2-etil-4 amino-5-formil-pirimidint és metanol helyett 15 ml etanolt alkalmazunk.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-etil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 91%-os, a 2-etil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 4,5%-os hozammal nyerjük.

3. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pinmidint, oldószerként 15 ml etanolt és 1,0 g Stabilizált Nikkel N 103-t (a Nikki Eagaku Co., Ltd. gyártmánya; nikkeltartalma 50% körüli, kovaföldtartalma 50% körüli) visszük. A berendezést nitrogéngázzal töltjük meg, majd 9,0 g cseppfolyós ammóniát adagolunk az autoklávba. A kevert reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 90 °C-ra emeljük és 30 percig ezen az értéken tartjuk. Ezután — a hőmérsékletet változatlanul tartva — 4,9 · 10⁶ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba, és a reagáltatást azonos hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk.

A reakció lezajlását követően az 1. példában ismertetett módon járunk el.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 89%-os, a 2-metil~4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 5%-os hozammal nyerjük.

4. Példa

A 3. példában ismertetett módon járunk el, de Stabilizált Nikkel helyett 1,0 g alumíniumhordozós, 5% fémtartalmú platinakatalizátort alkalmazunk.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 87%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 6%-os hozammal nyerjük.

5. Példa

A 3. példában ismertetett módon járunk el, de Stabilizált Nikkel katalizátor helyett, 1,0 g réz-króm port alkalmazunk katalizátorként és az alkalmazott hidrogéngáz nyomását 7,8 · 10⁶ Pa értékre növeljük.

-3190 727

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 77%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin mellékterméket 20%-os hozammal kapjuk.

ά Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,74 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidin-hidrogénkloridot, 25 g 28 t%-os vizes ammóniaoldatot és 1,0 g 40 t% körüli nikkel tartalmú vízben előállított és vízzel mosott (5 ml körüli víz) Raney-nikkelt viszünk. A berendezést megtöltjük nitrogéngázzal, majd hidrogéngázt vezetünk be 3,9 · 10⁶ Pa nyomás eléréséig. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük, és a reagáltatást 3 órán át ezen a hőmérsékleten végezzük. A továbbiakban az 1. példában ismertetett módon járunk el.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 74%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 14%-os hozammal nyerjük.

7. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, 30 ml 17 s%-os metanolos ammóniaoldatot és 2,0 g 40% t% körüli nikkel tartalmú Raney-nikkel katalizátor vizes mosását követően a víznek metanolra (8 ml körüli metanol) való cserélésével kapott katalizátort viszünk. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át végezzük a reagáltatást. Ezt követően a készülékbe 3,9 · 10⁶Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk — a hőmérsékletet az előbbivel azonos értéken tartva és ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át végezzük a reagáltatást. A reakció lejátszódása után az 1. példában ismertetett módon járunk el.

Eredményként megállapítottuk, hogy a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint 85%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint 4%-os hozammal nyerjük.

8. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, 24 g 20 s%-os metanolos ammóniaoldatot és 0,74 g (5,7 mmól) vízmentes nikkel-kloridot viszünk. A berendezést megtöltjük nitrogéngázzal, majd a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük, és ezen a hőmérsékleten egy órán át folytatjuk a reagáltatást. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az autoklávot felnyitjuk és 0,46 g Stabilizált Nikkel N103BB-t (a Nikki Kagaku Co., Ltd. terméke 501% körüli nikkel és 501% körüli kovaföld tartalmú) adunk az elegyhez. Ezt követően a berendezést ismét nitrogéngázzal töltjük meg, majd 2,9 · 10⁶ Pa nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba, majd a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékűre emeljük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át végezzük a reagáltatást. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük és a reagálatlan gázokat kiengedjük és a berendezést levegővel kiöblítjük. Ezután az autoklávot felnyitjuk és a katalizátort metanollal mossuk, és a mosófolyadékot az előbbi szűrlettel egyesítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, eltávolítva ezáltal az ammónia jelentős részét. Ezután az elegy pH-ját 1 n hidro4 gén-klorid-oldattal 3-ra állítjuk, és az elegy összetételét folyadékkromatográfiás eljárással — belső standard alkalmazása mellett — mennyiségileg meghatározzuk.

A meghatározás eredménye szerint a 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint

94,5%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint

0,3%-os a di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amint

2,5%-os hozammal nyerjük.

9. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, 24 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot, 0,74 g (5,7 mmól) vízmentes nikkel-kloridot és 0,46 g Stabilizált Nikkel N103B-t viszünk. A berendezést nitrogéngázzal töltjük meg majd a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük, és 30 percig ezen az értéken tartjuk. Ezután a — hőmérsékletet azonos értéken tartva — 2,9 · 10⁶ Pa nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba és változatlan hőmérsékleten 2 órán át végezzük a reagáltatást. A reakció lejátszódása után a reakció termékeit a 8. példában ismertetett eljárással mennyiségileg meghatározzuk.

93,8%-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint

0,5%-os, a di(2-meti-4-amino-5-pirimidil-metil)-amint

2,5%-os hozammal nyerjük.

10. Példa

A 9. példában ismertetett módon járunk el, de nikkelklór dót nem alkalmazunk.

A 2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidint

88,3 %-os, a 2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidint

4,1%-os, a di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amint 5,8%-os hozammal nyerjük.

11. Példa

100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 1,37 g (10 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint, 24 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot és 1,34 g (5,4 mmól) nikkel-acetát-tetrahidrátot viszünk. A berendezést nitrogéngázzal töltjük meg, majd a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük és 1 órán át ezen az értéken tartjuk. Az autoklávot lehűtjük, majd felnyitjuk. 2,0 g 40 t% körüli nikkeltartalmú RaneyNikkel vizes mosása után a vizet metanollal (6 ml körüli metanol) helyettesítjük és ezt a katalizátort az autoklávba adjuk, majd a berendezést ismét nitrogéngázzal töltjük meg Ezután a 3,9 · 10⁶ Pa nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk az autoklávba. A reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C körüli értékre emeljük és 2 órán át ezen az értéken tartjuk. A kapott reakciótermékek hozama a következő:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 92,9%,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 0,6 %, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 2,5%.

190 727

72. Példa

A 8. példában ismertetett módon járunk el, de nikkelklorid helyett 0,75 g (5,3 mmól a nikkelsókra együtt számolva) NiCO₃ · Ni(OH)₂ · 4Η₂Ο katalizátort alkalmazunk. A kapott reakciótermékek hozama a következő:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 93,4%,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 0,4%, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 2,9 %.

13. Példa

A 8. példában ismertetett módon járunk el, de a 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidin kiindulási anyag helyett 1,51 g (10 mmól) 2-etil-4-amino-5-formil-pirimidint és a 20 t%-os metanolos ammóniaoldat helyett 30 g 20 t%-os etanolos ammóniaoldatot alkalmazunk. A kapott reakciótermékek hozama a következő:

2-etil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 95,1 %,

2-etil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 1,5 %, és di(2-etil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 2,0%.

14. Példa

100 rríl-es rozsdamentes acél, nagynyomású tápszivaty tyúval ellátott autóklávba 11,0 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot és 0,67 g Stabilizált Nikkel N103B-t (a Nikki Kagaku Co., Ltd. terméke, nikkeltartalma 50 t% körüli, kovafóld tartalma 50 t% körüli) viszünk és annyi hidrogéngázt vezetünk be, hogy a nyomás elérje a

29,4 · 10^s Pa körüli értéket. A reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 110 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsélJeten tartjuk.

Egy másik 100 ml-es rozsdamentes acél autóklávba 2 g (14,6 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint és 24 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot viszünk és a reakcióelegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az autoklávot lehűtjük és felnyitjuk. A teljes reakcióelegyet két óra alatt átnyomjuk a nagynyomású tápszivattyú segítségével a másik autoklávban lévő, 110 °C hőmérsékleten tartott reakcióelegybe és a reagáltatást további 30 percig azonos hőmérsékleten folytatjuk.

A reakció lezajlása után az autoklávot lehűtjük, és a reagálatlan gázt kiengedjük, és a berendezést levegővel kiöblítjük. Ezután az autoklávot felnyitjuk, és a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből. A katalizátort metanollal mossuk és a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. Az oldatot vákuumban bepárolva eltávolítjuk az ammóniát belőle. A visszamaradó anyag pH-ját 1 n hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk és a reakciótermékek mennyiségét folyadékkromatográfiás eljárással — belső standard alkalmazása mellett — meghatározzuk. Az eredmények a következők:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 94,8 %,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 0,6%, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 0,9 %.

75. Példa

A 14. példában ismertetett módon járunk el, de a Stabilizált Nikkel N103B-t 1,33 g mennyiségben és a 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint 4 g (29,2 mmól) mennyiségben alkalmazunk, és az egyik reakcióelegynek nagynyomású tápszivattyú segítségével a másik reakcióelegybe való benyomását 4 óra alatt végezzük el. A kapott reakciótermékek hozama a következő:

2-metiI-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 92,9%,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 0,8 %, és di(2 - metil-4-amino-5-pirimidiI-metil)-amin 1,5 %.

Példa

100 ml-os rozsdamentes acél, nagynyomású tápszivatytyúval ellátott autóklávba 10 g 6:4 tőmegarányú metanoldioxán oldószerkeveréket, 2 g cseppfolyós ammóniát és

1,33 g Stabilizált Nikkel 103B katalizátort viszünk és az autóklávba 2,0 · 10⁶ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk. Ezután az elegyet keverés közben 110 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk.

Másik 100 ml-es rozsdamentes acél autoklávban 4 g (29,2 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint és 25 g cseppfolyós ammóniát reagáltatunk 18 g metanol-dioxán oldószerkeverékben keverés közben 60 °C-on 3 órán át. Az autoklávot lehűtjük, majd felnyitjuk és az ammóniafelesleget eltávolítjuk. A kapott reakcióelegy teljes mennyiségét nyomás alatt, a nagynyomású tápszivattyú segítségével 4 óra alatt átvisszük az előzőleg az előbbi autoklávban elkészített — 110 °C hőmérsékleten tartott — reakcióelegybe, és a reagáltatást azonos hőmérsékleten vég 30 percig folytatjuk.

A reakció lezajlását követően a 14. példában ismertetett módon járunk el. A reakciótermékek hozama a következő:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 90,4%,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 1,1%, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 1,8 %.

Példa

100 ml-es saválló acél, nagynyomású tápszivattyúval ellátott autóklávba 12 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot és 0,67 g Stabilizált Nikkel N103B-t viszünk, és az autóklávba 2,9 · 10⁶ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk be. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben 100 °C-ra emeljük és ezen az értéken tartjuk

100 ml-es kétnyakú, üvegszűrős gázbevezetőcsővel és szilikagél-csővel felszerelt visszafolyóhűtővel ellátott lombikba 4 g (29,2 mmól) 2-metil-4-amino-5-formilpirimidint és 26 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot viszünk. 100 ml/perc sebességgel való ammónia bevezetéssel keverés közben 40 °C-on 10 órán át végezzük a reagáltatást, majd lehűtjük a reakcióelegyet. A kapott reakcióelegy teljes mennyiségét a nagynyomású tápszivattyú segítségével átnyomjuk az autoklávban előzőleg elkészített — 00 °C hőmérsékleten tartott — reakcióelegybe, és a reagáltatást azonos hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk.

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 90,5 %,

2-metil -4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 1,1%, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 1,6%.

Pél, la

100 ml-os rozsdamentes acél, nagynyomású tápszivatytyúval ellátott autóklávba 2 g 401% körüli nikkelt tartalmazó Raney-nikkel katalizátor vizes mosását követően a vizet metanolra cserélve (12 g körüli metanol) kapott ka5

190 727 talizátort és 3 g cseppfolyós ammóniát viszünk, és az autoklávba 2,9 · 10‘ Pa körüli nyomás eléréséig hidrogéngázt vezetünk. Ezután az elegy hőmérsékletét keverés közben 90 °C-ra emeljük és ezen az értéken tartjuk.

Másik, 100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba 2 g g (14,6 mmól) 2-metil-4-amino-5-formil-pirimidint és 28 g 20 t%-os metanolos ammóniaoldatot viszünk és az elegyet 90 °C-on keverés közben 2 órán át reagáltatjuk. Ezután az autoklávot lehűtjük és felnyitjuk. A kapott reakcióelegy teljes mennyiségét nagynyomású tápszivattyúval 2 óra alatt átnyomjuk az előzőén elkészített, 90 °C-on tartott reakcióelegybe és a reagáltatást azonos hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk.

A reakció lezajlását követően a 14. példa szerinti módon járunk el. A reakciótermékek hozama a következő: ₁ g

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin 91,7 %,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin 1,8%, és di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin 1,2%.

Az előző példák szerint nyert vegyületek fizikai jellemzői a következők:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin: Op.: 131-132 °C,

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin: Op.: 195 25 °C, di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin: Op.: 283 °C.

Az alkilcsoportként etilcsoportot tartalmazó terméket és melléktermékeket folyadékkromatográfiás vizsgálat- 30 tál, a kapott retenciós idő alapján azonosítottuk. A vizsgálatot 4 mm belső átmérőjű, 25 cm magas, Finepack SiL C18 töltetű oszlopon, ecetsavval pH = 6,8-ra állított

500:500:2 térfogatarányú víz — acetonitril — trietilamin eluenselegy alkalmazásával végezzük. Eredménye- 35 ink a következők:

2-metil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidin: R_f = 12,3 perc

2-metil-4-amino-5-(hidroxi-metil)-pirimidin: Rf = 6,0 perc 40 di(2-metil-4-amino-5-pirimidil-metil)-amin: R_f = 25,1 perc.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45

1. Eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metíl)-pirimidinszármazékok előállítására — az alkilcsoport 1-4 szénatomos —, azzal jellemezve, hogy 2-alkil-4-amino-5-formilpirimidint — az alkilcsoport 1-4 szénatomos — egymást 50 követően vagy egyidőben ammóniával és hidrogénnel egy mól kiindulási vegyületre számítva 0,001-3 g atom legalább egy, a VIII. csoportba tartozó fémet, rezet és/vagy krómot tartalmazó redukciós katalizátor és adott esetben nikkel(II)-só jelenlétében 60-110 °C hőmérsékleten,

9,8 · 10⁴—9,8 · 10⁶ Pa nyomáson reagáltatunk, a kiindulási pirimidinszármazékok 1 móljára számítva 5-400 mól hidrogént és 4-500 mól ammóniát alkalmazva. Elsőbbsége: 1982. 09. 07.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ammóniát cseppfolyós vagy gázállapotban vagy vizes oldat formájában alkalmazzuk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 07.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 mól kiindulási vegyületre számítva 0,1-5 mól nikkel(II)-sót alkamazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 07.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy palládium-, rádium-, platina-, ruténium-, nikkel-, kobalt-, vas-, réz- és/vagy króm tartalmú redukciós katalizátort alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 07.
5. Eljárás 2-alkil-4-amino-5-(amino-metil)-pirimidinszármazékok előállítására — az alkilcsoport 1-4 szénatomos —, azzal jellemezve, hogy 2-alkil-4-amino-5-formilpirimidint — az alkilcsoport 1-4 szénatomos — inért oldószerben — előnyösen metanolban, vagy metanoldioxán elegyben-ammóniával reagáltatunk, és az így kapott terméket izolálatlanul, az azt tartalmazó teljes reakcióeleggyel együtt ammóniát, hidrogént és legalább egy, a Vili. csoportba tartozó fémet, rezet és/vagy krómot tartalmazó redukciós katalizátort tartalmazó reakcióelegyhez adjuk hozzá; a reagáltatás során a kiindulási pirimidinszármazék egy móljára számítva 4-500 mól ammóniát, és a kiindulási vegyület egy tömegegységére számítva 3-30 tömegegység oldószert alkalmazunk. 63 a reakciót 9,8 · 10⁴—9,8 · 10⁶ Pa nyomáson, 60-110 C hőmérsékleten játszatjuk le.

Elsőbbsége: 1982. 09. 14.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy cseppfolyós ammóniát, ammóniagázt vagy vizes ammóniaoldatot alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 14.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kiindulási pirimidinszármazék egy móljára számítva 4-300 mól cseppfolyós ammóniát, ammóniagázt vagy vizes ammóniaoldatot alkalmazunk. Elsőbbsége: 1982. 09. 14.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kiindulási pirimidinszármazék egy tömegegységére számítva 2-20 tömegrész oldószert alkalmazunk.

Elsőbbsége: 1982. 09. 14.
9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy palládium-, rádium-, ruténium-, nikkel-, kobalt-, vas-, réz és/vagy krómtartalmú katalizátort alkalmazunk.