HU190154B - Process for producing new steroide-17-spiro-lactones - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás I általános képietű új, antimineralokortikoid-hatású szteroid-spiro-laktonok - ahol Z jelentése II képietű csoport, R’ és R² jelentése metil-csoport, X jelentése metin-, metilénvagy ciklopropilidén-csoport, az 1-2 szénatomok között pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, A jelentése (a), (b) vagy (c) képietű csoport, amely képletekben Y¹ hidrogénatomot, hidroxil-csoportot, vagy 2-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot jelent, s ha Y¹ jelentése hidrogénatom a 3-4 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, B jelentése (d) (e) vagy (g) képletü csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 2-3 szénatomszámú alkanoiltio-csoport és az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal további vegyérték kötést jelent, ha A = a) vagy b) képietű csoport, s ha A = c) képietű csoport, az 5-6 helyzetben nem lehet kettőskötés, D jelentése (h), (i) vagy (j) képietű csoport, ahol a 15-16 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a 2-es és 16-os szénatomok közül legalább az egyik helyén ciklopropilidén-csoport található, továbbá, ha X ciklopropilidén-csoportot jelent, akkor A helyén (c) képletü csoport áll és a 15-16 szénatomok között további kettöskötés vagy metilén-csoport csak ez esetben lehet - előállítására.

II

190 154

1. táblázat

Antimineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint

A találmány tárgya eljárás I általános képletű új szteroid-spiro-laktonok - ahol Z jelentése II képletű csoport, R¹ és R² jelentése metil-csoport, X jelentése metin-, metilén- vagy ciklopropilidéncsoport, az 1-2 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, A jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, amely képletekben Y¹ hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy 2-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot jelent, s ha Y^l jelentése hidrogénatom a 3-4 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, B jelentése (d), (e) vagy (g) képletű csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 2-3 szénatomszámú alkanoiltio-csoport és az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal további vegyértékkötést jelent, ha A = a vagy b képletű csoport, s ha A = c képletű csoport, az 5-6 helyzetben nem lehet kettőskötés, D jelentése (h), (i) vagy (j) képletű csoport, ahol a

15-16 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a 2-es és 16-os szénatomok közül legalább az egyik helyén ciklopropilidén-csoport található, továbbá, ha X ciklopropilidén-csoportot jelent, akkor A helyén (c) képletű csoport áll és a 15-16 szénatomok között további kettőskötés vagy metilén-csoport csak ez esetben lehet - előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű új szteroid-spiro-laktonok jelentős biológiai hatással rendelkeznek. Egyes vegyületek kimagasló antimineralokortikoid hatást mutatnak.

A találmány szerinti eljárással előállított új szteroid-17S-spirolakton-származékok antimineralokortikoid hatását patkányokon Kagawa szerint [C. M. Kagawa és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 126, 123 (1959)] vizsgáltuk.

A kezelés előtt 18 órával a patkányokon mellékveseirtást hajtottunk végre. A tesztanyaggal történő kezeléssel egyidőben aldoszteron-hatást pótló dezoxi-kortikoszteron-acetátot (DOCA) adagoltunk, majd a patkányok vizeletében lángfotometriásan meghatároztuk a Na⁺ és K⁺-tartalmat.

Referensként 0,5 mg/állat p. o. spironolaktont (17-alfa-karboxietil-17-beta-hidroxi-7-alfa-acetiltio· androszt-4-én-3-on-lakton) használtunk.

Na⁺ x 10 K⁺

A kiértékelést a lóg ( ) értékek alapján végeztük. A vegyületek vizsgálata során kapott eredményeket, példák szerint, az 1. táblázatban foglaltuk össze.

A DOCA mineralokortikoid hatását mindegyik vegyület felfüggesztette. Különösen előnyös hatással a 4. és 12. példa szerinti vegyületek rendelkeztek, melyek hatáserősségre nézve meghaladták a spironolakton hatékonyságát.

A példa száma	Dózis mg/állat p. o.	N	Vizelet , ,Na+ x 10. Ioe( K* >
4.	0,5	10	1,24 ±0,04
5.	0,5	8	l,14±0,05
12.	0,5	10	1,31 ±0,06
13.	0,5	11	l,18±0,03
DOCA		28	0,78 ±0,04
spironolak-	0,5	21	1,21 ±0,05
tón

Megjegyzés: minden kísérleti állat 12,5 pg/állat s. c. DOCA adagolásban részesült, N = a kezelt állatok száma a közölt vizeletértékek csoportátlag-értékek

Az I általános képletű új szteroidvegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely IV általános képletű vegyületet ahol R¹, R² X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R³ jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - oxidálunk, vagy

b) valamely V általános képletű vegyületet - ahol R¹, R², X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R⁴ -jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - víz jelenlétében hevítünk, majd kívánt esetben i) egy az a) vagy b) eljárással előállított olyan I általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport, s az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ 2-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoportot jelent, mimeliett a 3-4 szénatomok között nincs kettőskötés, valamint B jelentése (d) képletű csoport, amelyben Y² hidrogénatomot s az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent - krómtrioxiddal alliloxidációnak vetünk alá, majd kívánt esetben az így kapott olyan I általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilénvagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ jelentése 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, mimeliett a 3-4 szénatomok között nincs kettőskötés, valamint B jelentése (g) képletű csoport - bázissal olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ jelentése hidrogénatom, mimeliett a 3-4 szénatomok között kettöskötés található, valamint B jelentése (g) képletű csoport vagy ii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületen - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén-csoport, mimeliett az 1-2 szénatomok között nincs kettős-21

190 154 kötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (c) képletű csoport valamint B jelentése (d) képletű csoport, amely képletben az 5-6 szénatomok között nincs kettőskötés s Y² jelentése hidrogénatom - egy benzokinonszármazékkal az 1-2 szénatomok között egy további, konjugált kettőskötést alakítunk ki; vagy iii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületre - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (c) képletű csoport, valamint B jelentése (e) képletű csoport - egy 1-3 szénatomszámú alkil-merkaptánt vagy egy 2-3 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálunk; vagy iv) egy a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y¹ jelentése hidrogénatom, mimellett a 3-4 szénatomok között kettőskötés található, valamint B jelentése (g) képletű csoport - dimetil-szulfoxónium-metiliddel reagáltatunk; vagy v) egy 3P-alkanoiloxi-csoportot 3β-ΟΗ csoporttá hidrolizálunk.

Az I általános képletű, ciklopropilidén-csoporttal helyettesített új szteroid-spiro-laktonokat a találmány szerinti a) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelően helyettesített szteroid-17-spiro-2’-(5’-hidroxi- vagy 5’-metoxi)-tetrahidrofurán (más néven: 17P-hidroxi-17a-pregnán-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál_ metil-éter)-származék ciklusos félacetál-metil-étercsoportját lakton-csoporttá oxidáljuk. Ez az oxidáció előnyösen végrehajtható acetonos közegben krómsavval oly módon, hogy a ciklusos félacetálmetil-éter acetonos oldatához csepegtetjük a kénsav-víz-elegyben oldott krómtrioxidot (Jones reagens).

A találmány szerinti a) eljárás kiindulási anyagát képező ciklusos félacetál-metil-éter-származékok új vegyületek, s célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy egy megfelelően szubsztituált 17-oxoszteroidot lítium jelenlétében β-klór- vagy brómpropionaldehid-etilén-acetállal reagáltatunk. Ily módon egy olyan 17P-hidroxi-szteroid-vegyülethez jutunk, mely a 17a helyzetben egy propion-aldehidetilén-acetál-csoportot tartalmaz. Ez utóbbi vegyület metanolos közegben sav jelenlétében ciklusos félacetál-metil-éterré [szteroid-17-spiro-2’-(5’Smetoxi)-tetrahidrofurán származékká] alakul. (Metanol nélkül a ciklusos-félacetál jön létre.)

A fent leírt szintézis egyes fázistermékei több lehetőséget is nyújtanak további funkciók, illetve csoportok kiépítésére, így pl. 3 β-hidro xi-5-én-rendszerek Oppenauer típusú oxidációval 3-oxo-4-éntípusú vegyületekké alakíthatók. Ez utóbbiakat bázis - előnyösen nátrium-metílát - jelenlétében etilformiáttal kondenzálva 2-hidroximetilén-vegyületek állíthatók elő. A 2-hidroximetilén-típusú intermedierekből formáimnál kálium-karbonát jelenlétében 2-metilén-szteroidok [lásd ehhez A. J. Manson és D. Wood: J. Org. Chem. 32, 3434 (1967)] állíthatók elő.

A 2-es helyzetű spiro-ciklopropil-szubsztitúciót célszerűen a 2-metilén-szteroid-származékokból dimetil-szulfoxónium-metiliddel vagy diazometánaddícióval és a kapott spiro-pirazolin-intermedier bórtrifluoridos elbontásával állíthatjuk elő. [E módszereket J. Fried és J. A. Edwards, az Organic reactions in steroid chemistry című monográfia (Kiadó: Van Nostrand Reinhold Co., New York)

II. kötetének 100. és 113. oldalán ismerteti.]

A 3-oxo-4-én-típusú szteroidokból benzokinonszármazékkal történő oxidációval 3-oxo-4,6-diénés 3-oxo-1,4-dién-típusú vegyületek állíthatók elő.

A találmány szerinti b) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint I általános képletű új szteroidspiro-laktonok úgy állíthatók elő, hogy 21ő-etoxikarbonil-spiro-laktonokat víz jelenlétében hevítünk. Ekkor a hidrolízissel egyidejűleg dekarboxilezés is történik. Ezt a reakciót célszerűen valamilyen magasabb forrpontú oldószerben, előnyösen toluolban hajtjuk végre, oly módon, hogy a 21-etoxikarbonil-spiro-laktont toluolban oldjuk és kevés víz hozzáadása után bombacsőben hevítjük. A hőmérséklet tág határok között választható, előnyös azonban 100-150 °C közötti tartományt alkalmazni.

A találmány szerinti b) eljárás kiindulási vegyületei is új vegyületek, amelyeket célszerűen úgy állítunk elő, hogy egy megfelelően helyettesített androsztén-17S-spiro-oxirán-származékot alkoholát jelenlétében malonsav-dimetil-észterrel reagáltatjuk, amikor is az oxirán-gyűrű felnyílásával egy lépésben keletkezik a lakton-21ő-etoxikarbonilszármazék.

A találmány szerinti b) eljárás kiindulási vegyületeinek szintézise során a korábban vázoltakkal analóg lehetőségek adódnak további funkciók, így kettőskötés, 2-hidroximetilén-, 2-metilén- és 2,2etilén-szubsztitúció kialakítására.

A találmány szerinti eljáráshoz tartoznak az a) vagy b) eljárással kapott I általános képletű spirolaktonokon végrehajtott alábbi átalakítások is, melyek a szteroid-kémiában általában ismert módszerekkel hajthatók végre:

- 3-oxo-4-én-kötésrendszer mellett hidrokinonszánnazékkal 1 további konjugált kettőskötés kiépítése;

- 3P-acetoxi-5-androsztén-származékon krómtrioxiddal történő alliloxidációval 7-oxo-csoport kialakítása. Ez utóbbi eljárás előnyösen és gyorsan hajtható végre 3,5-dimetil-pirazol jelenlétében, oly módon, hogy előbb elkészítjük a krómtrioxiddimetil-pirazol-komplexet, majd ehhez adagoljuk a szteroidot;

3p-acetoxi-7-oxo-5-androsztén-vegyületböl ecetsav-elimináció általában valamilyen indifferens oldószerben bázissal történő hevítéssel hajtható végre. Bázisként előnyös l,4-diaza-biciklo[2,2,2 oktánt] alkalmazni. E reakció előnyösen 100-130 °C közötti hőmérséklet-tartományban valósítható meg;

- Konjugált kettőskötéseket tartalmazó, dienontípusú szteroidokra metilén-csoport bevitelét előnyösen dimetilszulfoxidban trimetil-szulfoxóniumjodidból nátrium-hidriddel előállított dimetil-szul-31

190 154 foxónium-metiliddel végezzük. Ily módon a 7-oxo3,5-dién-típusú vegyületekből 3,4-metilén-7-oxo-5én-szteroid-származékok jönnek létre. Utóbbi vegyületek megfelelő fölöslegü reagensek alkalmazása esetén 33-acetoxi-7-oxo-5-én-típusú spiro-laktonokból egyetlen reakciólépésben is előállíthatok;

- 3P-alkanoiloxi-csoportot vizes lúggal 3P-hidroxi-csoporttá hidrolizálhatunk;

- Konjugált kettőskötéseket tartalmazó dienontípusú szteroidokra tiol-karbonsavakat pl. tioecetsavat és merkaptánokat addicionálhatunk. Előbbi esetben előnyös a reakciót a tioecetsav feleslegében történő hevítéssel végrehajtani. Metanol vagy etanol adalékként való alkalmazása a termék izolálását könnyíti meg. Alkilmerkaptánok addíciójakor hasonló módon járva el, a szteroidot a reagens feleslegében hevítjük. E reakciót bázis, mint pl. piperidin hozzáadásával katalizáljuk.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

3$-Acetoxi-16,16-etilén~17a-pregn-5-én-21,17karbolakton

7,9 g 3 β-Acetoxi-16,16-etilén-17β-hidroxi-17 apregn-5-én-21-karbaldehid - ciklusos félacetál metil-éter 140 ml acetonnal készült oldatához 0 ’Con, keverés közben, 1,5 óra alatt 42 ml Jonesreagenst [C. Djerassi, R. R. Engle, A. Bowers, J. Org. Chem. 21, 1547 (1956)] csepegtetünk. További 0,5 óra után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott 5,87 g nyersterméket etilacetátból kristályosítjuk át. O. p.: 216-218 ’C, [a]_D: -94,1° (c = 0,5, kloroform).

A példa kiindulási anyagául szolgáló ciklusos félacetál-metil-étert célszerűen az alábbi módon állíthatjuk elő: 19,0 g 3β-Μ0Γθχΐ-16,16-εΰ1έη-5androsztén-17-on [H. G. Lehmann, H. Müller, R. Wiechert, Chem. Bér. 98, 1470 (1965)] 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 8,1 g lítiumot adunk, majd 0-5 ’C közötti hőmérsékleten, keverés közben, 2 óra alatt 62,5 g β-klór-propionaldehidetilén-acetál 62 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 1,5 órai keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált nyers β-(3 β, 17β-όίΰϊ0Γθχϊ-16,16-etilén-5-androsztén-17il)-propionaldehid-etilén-acetált kiszűrjük. Hozam: 20,9 g. (A nyers terméket diizopropil-éterbőí átkristályositva 135-136 ’C olvadáspontú tiszta anyagot kapunk.)

A fenti nyers terméket 500 ml metanolban felold juk és 0 ’C-on keverés közben fél óra alatt 72 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A becsepegtetés vége felé kristályos anyag válik ki. A keverést további fél órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízre öntjük. Szűrés és szárítás után 20,4 g fehér, kristályos 3β,17β-όΐ1π0Γθχί-16,16-εύ1έη-17αpregn-5-én-21 -karbaldehid-ciklusos-félacetál-metil-étert kapunk, mely két izomer keveréke. O. p.: 94-96 ’C. (Metanolból történő átkristályositás után az o. p.: 85-86 ’C.)

12,0 g előbbi 3 β,17 β-dihidroxi-16,16-etilén-17αpregn-5-én-21 -karbaldehid-ciklusos-félacetát-metil-étert 240 ml benzol és 24 ml piridin elegyében ml ecetsavanhidriddel 40 ’C-on, 5 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel átrázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3β-acetoxi-vegyület (13,8 g) tapadós, kristályos anyag, amely tisztítás nélkül alkalmas az 1. példa kivitelezésére.

2. példa

3$-Hidroxi-16,16-etilén-17a.-pregn-5-én-21,17karbolakton

Az 1. példa szerint előállított 3β-acetoxi-vegyület 1,65 g-át 53 ml metanolban feloldjuk, majd 0,89 g kálium-hidroxid 6,6 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy órán át forraljuk.

A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 240 ml vízzel felvesszük, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A kezdeti olajos kiválás lassan átkristályosodik és szűrhetővé válik. Hozam: 1,29 g cím szerinti termék. O. p.: 257-265 ’C. A terméket etanolból átkristályositva az o. p.: 266-269 ’C-ra emelkedik.

[a]_D: - 100° (c = 0,5, kloroform).

3. példa

3-Oxo-16,16-etilén-17a-pregn-4-én-2l ,17-karbolakton

7,58 g nyerstermékként kinyert, 3-oxo-16,16etilén-17 β-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehidciklusos félacetál-metil-étert 320 ml acetonban, + 5 ’C-on, 45 ml Jones reagenssel az 1. példa szerint oxidálunk. A szűréssel elkülönített 6,5 g nyersterméket szilikagél-oszlopon toluol-etilacetátaceton (8:1:1) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 3 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, amely metanolos átkristályositás után 185-187 ’Con olvad. [a]_D: +46,8’ (c = 0,5, kloroform).

A példa kiindulási anyagát célszerűen az I. példa kiindulási anyagánál leírt szintézis 3f), 17p-dihidroxi-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21 -karbaldehidciklusos félacetál-metil-éter fázistermékének Oppenauer szerinti oxidációjával állíthatjuk elő:

13,15 g előbbi 3P-hidroxi-cikiusos félacetál-metiléter származékot 520 ml toluolban oldunk, majd az oldatot kevés toluol ledesztillálásával kiszárítjuk. 7,7 g alumínium-izopropilátot és 52 ml metiletil-ketont adunk hozzá, és az elegyet 7 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor 100 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal átrázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 13,2 g olajos terméket kapunk, amely nem kristályosítható, ezért ebben a formában alkalmazzuk a 3. példában kiindulási anyagként.

4. példa

3- Oxo~16,16-etilén-17a-pregna-4,6-dién~21,17karbolakton

Nyerstermékként kinyert 11,9 g 3-oxo-16,16etilén-17 β-hidroxi-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert 200 ml aceton-41

190 154 amely etilacetátból átkristályosítva 252-254 °C-on olvad.

[a]₀: -60,6° (c = 0,5, kloroform).

bán oldunk és 45 ml Jones reagenssel az 1. példában leírt módon oxidálunk. A vízreöntéssel kapott kristályos terméket szilikagél-oszlopon benzolaceton-etilacetát (8 : 1 : 1) eleggyel kromatografáljuk. Főtermékként 5 g olaj-kristály keveréket különítünk el, amely diizopropil-éterrel kezelve 4,15 g cím szerinti terméket eredményez. A termék etilacetátos átkristályosítás után előbb 156-158 °C-nál olvad, majd megszilárdul és 173-174 °C-nál újra olvad. [a]_D: -9,8° (c = 0,5, kloroform), λ^°^Η: 282 nm (ε = 25200).

A példa kiindulási anyagát célszerűen a 3. példa kiindulási anyagaként leírt 3-oxo-16,16-etilén-17Phidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusosfélacetál-metil-éterből klór-anilos oxidációval állíthatjuk elő:

mM 3-oxo-16,16-etilén-17p-hidroxi-17apregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert tartalmazó, nyerstermékként kinyert olajos anyagot 800 ml metanolban oldunk, és 8,6 g (33 mM) 95%-os klóranillal forraljuk. A klóranil

2,5 óra után oldatba megy. További 6 óra forralás után a reakcióelegyet bepároljuk, és szilikagéloszlopon benzollal kromatografáljuk. A főtermékként kapott 11,9 g 3-oxo-16,16-etilén-l7P-hidroxi17a-pregna-4,6-dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter nem kristályosítható olaj, ezért ebben a formában használjuk fel a 4. példa kiindulási anyagaként.

5. példa

3-Oxo-16,16-etilén-17a-pregna-l,4-dién-21,17karbolakton

0,50 g, 3. példa szerint előállított, 3-oxo-16,16etiién-17a-pregn-4-én-21,17-karbolaktont 10 ml benzolban feloldunk, és az oldatot 0,36 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal 20 órán át forraljuk. A kivált barna csapadékot kiszűrjük, benzollal átmossuk, és az egyesített benzolos részt vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után a kapott olajat diizopropil-éterrel eldörzsöljük, és így 0,34 g cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 6 ml metanolban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük és 1 ml térfogatra bekoncentráljuk, majd 1 ml diizopropilétert adunk hozzá. 0,20 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, o. p.: 201-204’C, [a]_D: 0° (c = 0,5, kloroform). λ^'°^Η: 242 nm (ε = 15100), 298 nm (ε = 1430).

6. példa

3-Oxo-7a-acetiltio-16,16-etilén-17a.~pregn-4-én21,17-karbolakton

A 4. példa szerint előállított 3-oxo-16,16-etilén17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 1,0 g-ját 2 ml tioecetsavval 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, majd lehűlés után az oldatot petroléterrel meghígítjuk. A kivált anyag dörzsölgetve átkristályosodik. A kapott 0,90 g terméket szilikagél-oszlopon kloroform-etilacetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk. 0,50 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk,

7példa

3-Oxo-7a-etiltio-16,16-etilén-17a-pregn-4-én21,17-karbolak tón

A 4, példa szerint előállított 3-oxo-16,16-etilén17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolakton 1,5 g-ját 10 ml etilmerkaptánban oldjuk, és az oldatot 1 ml piperidin hozzáadása után 24 órán keresztül forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet n-hexánnal meghígítjuk, és a kicsapódott kristályos anyagot szűrés és mosás után 50 ml metanolból átkristályositjuk. Hozam: 0,52 g cím szerinti termék. O. p.: 238-240 ’C.

[a]_D: -39,4° (c = 0,5, kloroform).

8. példa

3β- Acetoxi-7-oxo-16,16-etilén-17a-pregn-5-én21,17-karbolakton

160 ml diklórmetán és 20,0 g krómtrioxid szuszpenziójához - 25 °C keverés közben, egy tételben

19,2 g 2,5-dimetil-pirazolt adunk. Negyed órai keverés után 5,47 g, az 1. példa szerint előállított, β-acetoxi-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21,17karbolakton 25 ml diklórmetános oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez 10 perc alatt. A keverést -15’C-on további 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 800 ml 5%-os jeges sósavoldattal elkeverjük. Elválasztás után a vizes részt háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az összes szerves fázist háromszor 150 ml 5%-os sósavoldattal mossuk. A diklórmetános fázist vizes mosás és szárítás után semleges alumínium-oxid-rétegen átszűrjük, és bepároljuk. A kristályos maradékot 50 ml etanolból csontszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam: 2,7 g, cím szerinti termék. O. p.: 240-241 °C, [a]_D: - 140,9° (c = 0,5, kloroform).

9. példa

7-Oxo-16,16-etilén- 17a-pregna-3,5-dién-21,17karbolakton

0,55 g, a 8. példa szerint előállított, 3β-3οεΙοχί-7oxo-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21,17-karbolaktont 10 ml dietilénglikol-dimetil-éterben 0,50 g 1,4diazabiciklo [2,2,2] oktánnal 120 ’C-on, 24 órán át keverünk. A reakcióelegyet 100 ml 2,5%-os vizes sósavoldatra öntjük, és a kivált barna kristályos terméket szűrjük és vízzel mossuk. 0,41 g nyersterméket kapunk, amelyet etilacetátból csontszenes derítéssel kristályosítunk át. Hozam: 0,31 g cím szerinti termék. O. p.: 257-259 ’C.

[a]_D: -369,1’ (c = 0,5, kloroform), λ^θ: 279 nm (ε = 25700).

190 154

10. példa

3a,4a-metilén-7-oxo-16,16-etilén~17a-pregn-5-én21,17-karboIakton ml dimetilszulfoxid és 2 g trimetil-szulfoxónium-jodid oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverés közben 0,54 g, 20% paraffintartalmú nátrium-hidridet adunk. 1 óra keverés után 1,7 g, a 8. példa szerint előállított, 3p-acetoxi7-oxo-16,16-etilén-17a-pregn-5-én-21,17-karboIaktont adagolunk a reakcióelegybe, és a keverést 24 órán át folytatjuk. Az elegyet 500 ml jeges 5%-os sósavoldatra öntjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. A terméket szilikagéloszlopon kloroform-etilacetát (3:1) eleggyel kromatografáljuk. A bepárlás után kapott kristályos főfrakciót etilacetátból kristályosítjuk át. Hozam: 0,86 g cím szerinti termék. O. p. : 274-275 °C, [a]_D: -291,7° (c = 0,5, kloroform).

11. példa

2.2.16.16- bisz~etilén-3-oxo-17a-pregn-4~én-21,17karbolakton

0,72 g 2,2,16,16-bisz-etilén-17p-hidroxi- 17apregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert 18 ml acetonban oldunk, és + 5 °C-on keverés közben 4,5 ml Jones reagenst csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. 3 órai keverési után az elegyet jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A nyersterméket szilikagél-oszlopon benzol-metanol-aceton- (8:1 : 1) eleggyel kromatografáljuk, majd a bepárlás során kapott kristályos terméket etilacetátból kristályosítjuk át. Hozam: 0,31 g cím szerinti termék. O. p.: 237-238 °C, [a]_D: —18,9° (c = 0,5, kloroform).

A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő:

a) lépés

16.16- etilén-4-androsztén-3,17-dion

2,50 g 3β-hidroxi-16,16-etilén-5-androsztén-17ont 50 ml toluolban 0,92 g alumínium-izopropiláttal és 8,4 ml c-hexanonnal 6 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután 10 ml 2N sósavoldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal átrázzuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat szilikagél-oszlopon benzol-metanol-aceton (8 : 1 : 1) eleggyel kromatografáljuk. Bepárlással kristályos cím szerinti terméket kapunk. O. p.: 170-172 °C [ct]_D: + 120,3° (c = 0,3, kloroform).

b) lépés

2-Hídroximetilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17dion

1,04 g, az előző a) lépés szerint előállított, 16,16etilén-4-androsztén-3,17-dion 15 ml benzollal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,16 g nátriumból frissen készített, és 60 ’Con szárított nátrium-metilátot, majd 2,05 ml etilformiátot adunk. 3 órai keverés után a reakcióelegyet 30 °C-on bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel felvesszük. A kapott vizes oldatot 40 ml éterrel extraháljuk, majd jeges hűtés mellett 0,9 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált anyagot szűr6 jük, és vízzel mossuk. Ily módon 0,95 g terméket kapunk, amely metanolból átkristályosítva, 192-193 ’C-on olvad.

[a]_D: +44,2° (c = 0,5, kloroform), λ *°^H: 250 nm (ε = 14000), 305 nm (ε = 6000).

c) lépés

2-metilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17-dion

5.67 g, a b) lépés szerint előállított, 2-hidroximetilén-16,16-etilén-4-androsztén-3,17-diont 90 ml acetonban oldunk, 12 g finoman porított káliumkarbonátot adunk hozzá és élénk keverés mellett, szobahőfokon 6 ml formáimnál reagáltatjuk. Fél órai keverés után az elegyet jeges vízre öntjük, és a terméket szűréssel elkülönítjük. A kapott 5,28 g terméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk. Hozam: 3,03 g, o. p.: 178-183 °C, [a]_D: + 167,7° (c = 0,5, kloroform), λ*'°^Η: 257 nm (ε = 14500).

d) lépés

2.2.16.16- bisz-etilén-4-androsztén-3,17-dion ml 40%-os vizes kálium-hidroxid és 100 ml éter élénken kevert elegyéhez 5 °C-on 10 g N-metilN-nitrozó-karbamidot adagolunk. Az anyag feloldása után az éteres fázist elválasztjuk, és rövid ideig szilárd kálium-hidroxidon szárítjuk, majd ezt a diazometán-tartalmú oldatot 3,15 g, az előző c) lépés szerint előállított, 2-metilén-16,16-etilén-4androsztén-3,17-dion 24 ml dioxánnal készített oldatához adjuk. Hamarosan kristályos anyag kezd kiválni. 1 órai keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott sárga kristályos anyagot 80 ml acetonban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 0,6 ml bórtrifluorid-éterátot adunk és az oldatot 16 órán át állni hagyjuk. Bepárlás után a kapott kristályos maradékot (3,19 g) szilikagél-oszlopon kloroformetilacetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk. Az így kapott 1,89 g cím szerinti termék etilacetátból átkristályositva 222-223 °C-on olvad.

[ct]_D: +51,4°(c - 0,5, kloroform).

e) lépés

1.67 g, az előző d) lépés szerint előállított

2.2.16.16- bisz-etilén-4-androsztén-3,17-dion, 6,7 ml etanol és 1,67 ml ortohangyasav-trietil-észter szuszpenziójához keverés közben 16,7 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. 24 órai keverés után a szuszpenziót telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük, és a keletkezett 2,2,16,16bisz-etilén-3-etoxi-androszta-3,5-dién-17-ont kiszűrjük. (Hozam: 1,90 g, metanolból nyomnyi piridin jelenlétében átkristályosítva az o. p.: 185-187 °C).

Az előbbi 1,90 g enoléter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,37 g szeletelt fémlítiumot adunk, majd nitrogénatmoszférában - 5 °C-on, fél óra alatt 3,1 g β-bróm-propionaldehid-etilén-acetál 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A keverést 0 °C-on folytatjuk. Másfél óra után a fölös lítiumot kiszűrjük, és a reakcióelegyet 300 ml jeges vízre öntjük. Az olajos anyagot négyszer 50 ml éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 60 ml metanolban oldjuk, és keverés közben 5 °C-on 7 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Néhány perc

190 154 után az oldat opálos lesz, majd kristályos anyag kezd kiválni. Fél óra után az elegyet 1200 ml jeges vízre öntjük, és a kivált fehér kristályos 2,2,16,16bisz-etilén-17 β-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kiszűrjük. Hozam: 1,72 g, op.: 72 °C.

12. példa

2,2-Etilén-3-oxo-17a-pregna-4,15-dién~21,17karbolakton

1,52 g 2,2-etilén-3-oxo-17p-hidroxi-17a-pregna4,15-dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metiléter 25 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on 20 perc alatt 6,5 ml Jones reagenst csepegtetünk. 40 perc után az elegyet 500 ml vízre öntjük, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Vizes mosás és szárítás után az oldatot bepároljuk és a visszamaradó 1,0 g olaj-kristály keveréket szilikagél-oszlopon kloroform-etil-acetát (3 : 1) eleggyel kromatografáljuk.

A bepárlással kinyert főfrakció diizopropil-éterrel eldörzsölve átkristályosodik. Hozam: 0,40 g. A metanolból átkristályosított cím szerinti termék 162-163 °C-on olvad.

[a]_D: -26,5° (c = 0,5, kloroform).

A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő:

10,14 g 3p-hidroxi-androszta-5,15-dién-17-on 160 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,88 g apró szeletekre vágott fémlítiumot adunk, majd keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on 22,64 g β-brómpropionaldehid-etilén-acetál 52 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 40 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 5 °Con 3 órán át keverjük. A fölös lítium eltávolítása után az elegyet 3 1 jeges vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, majd diklórmetán és víz elegyével elkeverjük. Elválasztás után a diklórmetános fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A sárga kristályos maradék β-(3β,17β-όίΰί0Γθχΐ-5,15-3η0Γθ5ζΐΗdién-17-il)-propionaldehid-etilén-acetál. Súlya:

9,15 g, o. p.: 196-198 ’C.

Ezt a fázisterméket 390 ml toluolban feloldjuk, az oldatot 100 ml oldószer ledesztillálásával megszárítjuk, majd hozzáadunk 2,35 g alumíniumizopropilátot és 20 ml c.hexanont, és 1,5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után 300 ml N nátriumhidroxid-oldattal elkeverjük, elválasztás után a vizes részt kétszer 150 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített toluolos fázist 10%-os nátrium-kloridoldattal semlegesre mossuk. Szárítás és bepárlás után egy vizes olajat kapunk, mely diizopropil-éterrel dörzsölve átkristályosodik. A kristályos fázistermék (6,56 g, o. p.: 134-136 °C) β-(3-οχο-17βhidroxi-4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehidetilén-acetál. 14,68 g előbbi β-(3-οχο-17β4π0Γθχί4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehid-etilénacetált 420 ml száraz benzolban oldunk, majd 3,75 g fémnátriumból készült és 60 °C-on szárított nátrium-metilátot és 47,5 ml etilformiátot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk, és a maradékot 800 ml vízben feloldjuk. 300 ml éterrel átrázzuk, majd a vizes részt jeges hűtés mellett 12 ml ecetsavval megsavanyítjuk, Az olajos kiválást diklórmetánnal extraháljuk, amit vízzel mosunk és szárítunk. Bepárlással, 10,77 g β-(2-1ιϊ0ΓθχίιηεΙί1έη-3-οχο-17βhidroxi-4,15-androsztadién-17-il)-propionaldehidetilén-acetált kapunk olaj formájában.

Ezt a terméket 200 ml acetonban oldjuk és 29,3 g porított kálium-karbonát hozzáadása után szobahőmérsékleten 14,6 ml 39%-os vizes formaldehidoldattal reagáltatjuk. Az elegyet 1 órai keverés után 4 1 jeges vízre öntjük, és a kivált sárgás kristályos anyagot kiszűrjük. 12,18 g nyersterméket semleges alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva [kloroform-etilacetát (3 : 1) elegy] 7,5 g (o. p.:

153-154 °C) β-(2-ΓηβΕ1έη-3-οχο-17β-1ιί0Γθχί-4,15androsztadién-17-il)-propionaldehid-etilén-acetált kapunk. (Etilacetátból átkristályosítva a termék 159-161 °C-on olvad).

Ez utóbbi fázisterméket (7,50 g) 350 ml metanolban oldjuk és 0 °C-on keverés közben 26 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. 1,5 óra után az elegyet jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük.

Hozam: 6,48 g 2-metilén-3-oxo-173-hidroxi-17upregna-4,15-dién-21 karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter, mely 116-117 °C-on olvad. A kapott termékben az izomerek aránya kb. 1 : 1.

ml száraz dimetilszulfoxid és 2,92 g trimetilszulfoxónium-jodid oldatához nitrogénatmoszférában 0,60 g 64%-os nátrium-hidrid/paraffin-diszperziót adunk. 1 órai keverés után 4,05 g előbbi 2-metilén-3-οχο-17 β-hidroxi-17a-pregna-4,15-dién-21 karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert adagolunk a reakcióelegyhez. A keverést 3,5 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot kloroformban oldjuk és elválasztás, vizes mosás és szárítás után az oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot semleges alumínium-oxid-oszlopon kloroform-aceton (98 : 2) eleggyel kromatografáljuk. A főtermékként 1,52 g

2,2-etilén-3-oxo-17 β-hidroxi-17a-pregna-4,15dién-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter olaj formájában különíthető el. A termék izomerkeverék, és ilyen formában használjuk a 12. példában kiindulási anyagként.

13. példa

2,2-Etilén-3-oxo-15$,16$-metilén-17a-pregn-4~én21,17-karbolakton

1,53 g 2,2-είί1έη-3-οχο-15β,16β-πιεΐϊ1έη-16βhidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-éter 30 ml acetonos oldatához 0 °Con keverés közben 6,7 ml Jones reagenst csepegtetünk. 1,5 órai keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. A bepárlás után kapott 1,22 g nyersterméket szilikagél-oszlopon benzol-aceton-etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. Hozam: 0,40 g cím szerinti termék. Etilacetátos átkristályosítás után az anyag kristályai 162-165 °C-on előbb transzparenssé válnak, majd 166-169 °C-on olvadnak. [a]_D: +13,5° (c = 0,5, kloroform).

A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő:

7,0 g 3β-Ηΐ0Γθχί-15β,16β-ιη6ύ1έη-5-3ηάΓθ8ζΙέη7

190 154

17-on (előállítása a 1 593 500 német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat alapján történt 3βhidroxi-5,15-androsztadién-17-onból kiindulva)

154 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,62 g fémlítiumot adunk apró szeletek formájában, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 5 ’Con 20,16 g β-bróm-propionaldehid-etilén-acetál 42 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez 1 óra 20 perc alatt. 0,5 órán át hidegen, majd 1,5 órán keresztül szobahőfokon keverjük. Ezután újra 5 °C-ra hűtjük, és az előbbi módon további 0,81 g fémlitiumot és 10,8 g βbróm-propion-aldehid-acetált adagolunk. További 2 órai keverés után a fölös lítiumot eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük. A csapadékot szűrés után diklórmetán és víz elegyében feloldjuk, a diklórmetános fázist vízzel mossuk és bepároljuk. Az olajos maradékot, mely β-(3β,17β^ϋ^Γοχί15β, 16β-τηεΙϊ1έη-5-3η<ΐΓθ8ζΐέη-17-il)-propionaldehid-etilén-acetál, 185 ml metanolban oldjuk és 0 °C-on 27 ml tömény sósavat csepegtetünk az oldathoz. 1 órai keverés után az elegyet vízre öntjük, és a kivált 3β-1^Γθχΐ-15β,16β-πιεύ1έη-17β-ΗκΐΓθxi-17a-pregn- 5-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kiszűrjük (5,24 g). Ezt a fázisterméket 580 ml toluolban oldjuk, az oldatot 120 ml toluol ledesztillálásával megszárítjuk, majd 2,3 g alumínium-izopropilát és 16,2 ml c.hexanon hozzáadása után 4,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 270 ml N nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük. Elválasztás után a vizes részt még háromszor 100 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített toluolos fázist 10%-os vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos terméket semleges aluminium-oxid-oszlopon benzol-aceton (96 :4) eleggyel kromatografáljuk. Főtermékként 4,23 g 3-oxo-15β, ^-metilén-17βhidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert különítünk el olajként.

Ez utóbbi terméket (4,23 g) 160 ml száraz benzolban oldjuk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,53 g fémnátriumból frissen készített és 60 ’Con szárított nátrium-metilátot, majd 7,5 ml etilformiátot adunk hozzá. 16 óra után az elegyet bepároljuk és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot háromszor 70 ml éterrel extraháljuk, majd jeges hűtés mellett a vizes fázist 3,4 ml jégecettel megsavanyítjuk. A kivált anyagot háromszor 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Vizes mosás és szárítás, majd bepárlás után 4,24 g 2-hidroximetilén-3-οχο-15β, 16|3-metilén- ^-hidroxi-17a-pregn4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert kapunk olaj formájában.

E vegyületet 82' ml acetonban oldjuk, előbb

8,16 g porított kálium-karbonátot, majd 4,1 ml 39%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. 0,5 órai keverés után az elegyet 1500 ml jeges vízre öntjük, és a kivált kristályos terméket szűrjük. Az így kapott nyers 2-metilén-3-oxo-^,^-metilén1 ^-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert benzol-aceton (96 :4) elegyben oldva, semleges alumínium-oxid-rétegen átengedve tisztítjuk. Bepárlás után ezt a fázisterméket is olajként izoláljuk. Súlya: 2,45 g.

ml száraz dimetilszulfoxidban 1,70 g trimetil8 szulfoxónium-jodidot oldunk, és nitrogénatmoszférában 0,43 g 20% paraffintartalmú nátrium-hidridet adunk hozzá. 1 órai keverés után a fent kapott 2,45 g 2-metilén-3-oxo-15P,^-metilén-173-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 -karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert 10 ml dimetil-szulfoxidban oldva az előbbi oldatba csepegtetjük. 4 órai keverés után a reakcióelegyet 1 1 2,5%-os vizes sósavoldatra öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott 2,43 g nyersterméket diklórmentánban oldva semleges alumínium-oxid rétegen átengedjük, majd az oldatot bepároljuk. 1,53 g 2,2-etilén-3-oxo15 β, 16β-πιεΰ1έη-17β-hidroxi-17a-pregn-4-én-21 karbaldehid-ciklusos félacetál-metil-étert izolálunk olajként, és ilyen formában használjuk a példa kiindulási anyagaként.

14. példa

2,2-etdén-3-oxo-17a-pregna-4,6~dién-21,17-karbolakton

1,5 g 2,2-Etilén-3-oxo-2^-etoxikarbonil-17apregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont 28,5 ml toluol és 1,5 ml víz elegyében szuszpendálunk és bombacsőben 24 órán át 130 ’C-on hevítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a bepárlási maradékot etilacetátból csontszenes derítéssel átkristályosítjuk. így 0,9 g kristályos cím szerinti terméket kapunk. O. p.: 234-236’C [a]_D: -136,5’ (c = 0,5, kloroform), 1*°^H: 285 nm (ε = 24900).

A példa kiindulási anyagát célszerűen az alábbi módon állítjuk elő:

a) lépés

2-hidroximetilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17Sspiro-oxirán

1,49 g 3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spirooxiránt (2 404 947 sz. német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat) 30 ml benzolban szuszpendálunk, és 1,55 ml etilformiátot adunk hozzá. Nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,37 g, 20% paraffint tartalmazó nátrium-hidridet adunk hozzá kis adagokban. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml metanolt és 50 ml étert adva hozzá még egy órát keverjük. A leváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. Az 1,79 g légszáraz anyagot 100 ml 2,5 %-os vizes sósavban szuszpendáljuk, majd egy órai keverés után szűrjük, szárítjuk. így 1,28 g (o. p.: 172-8°) nyersterméket kapunk, amelyet 50%-os vizes dioxánból kristályosítunk át. Hozam: 0,84 g. O. p.: 175-82°. [a]_D: -308,30’ (c = 0,5, kloroform), λ™^Η: 287 nm (ε = 16800); 333 nm (ε = 6300).

b) lépés

2-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spirooxirán

3,28 g, az előző a) lépés szerint előállított vegyületet 330 ml acetonban oldunk, majd 6,52 g káliumkarbonátot és 6,52 ml 36%-os vizes formaiint adunk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten intenzíven keverjük 2 órán át, majd keverés közben 1500 ml vízhez öntjük. A leváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A szárítás után kapott 2 g nyers terméket (O. p.: 172—181°) átkristályosítás nélkül használjuk fel a további reakció során. (A termék etilacetátból átkristályosítva 178-81 ’C-on olvad).

190 154 [a]_D: +24,3° (c = 0,5, kloroform), λ“^Η: 302 nm (ε = 22800).

c) lépés

2.2- etilén-3-oxo-4,6-androsztadién-17S-spirooxirán ml dimetilszulfoxidban 2,26 g trimetil-szulfoxónium-jodidot oldunk, és nitrogénáramban keverés közben 0,37 g, 20% paraffiníartalmú nátriumhidridet adunk hozzá kis adagokban. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,26 g, az előző b) lépés szerint előállított vegyületet adunk hozzá. A keverést szobahőfokon 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 3 ml ecetsavat tartalmazó 1400 ml vízre öntjük. 15 perc keverés után a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. Szárítás után 2,47 g nyersterméket kapunk, amelyet semleges alumínium-oxid-oszlopon 3 : 1 arányú kloroformetilacetát-eleggyel kromatografálunk. A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk, és a kapott 0,63 g nyersterméket etilacetáttal eldörzsölve szűrjük. O. p.: 199-201 °C [a]_D; - 150° (c = 0,5, kloroform), λ*°^Η: 285 nm (ε = 25 300).

d) lépés

2.2- Etilén-3-oxo-2^-etoxikarbonil-17a-pregna4,6-dién-21,17-karbolakton

0,27 g fémnátriumot 17,5 ml vízmentes etanolban oldunk és a kapott nátriumetilát-oldathoz

1,9 g, az előző c) lépés szerint előállított vegyületet és 2,35 g dietil-malonátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, miközben a szuszpenzió kitisztul és vörös oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és keverés közben 8,75 g ammónium-klorid 44 ml vízzel készült oldatához öntjük. Az először összetapadó anyag dörzsölésre szétesik, amit szűrünk és vízzel mosunk. így 2,44 g nyersterméket kapunk, amelyet vízmentes etanolból kristályosítunk át. Termelés: 1,99 g O. p.: 205-7°.

[a]_D: - 169,2° (c = 0,5, kloroform), λ^^Η: 284 nm (ε = 25 600).

75. példa

2,2-Etilén-3-oxo~7a.-acetiltio-17a~pregn-4-én21,17-karbolakton

1,6 g, a 14. példa szerint előállított, 2,2-etilén-3oxo-17a-pregna-4,6-dién-21,17-karbolaktont

3,4 ml tioecetsav, 2,8 ml metanol és 0,3 ml víz elegyében 1 órán keresztül forralunk. Ezután a reakcióelegyet metanollal meghígítjuk, és kezdődő csapadékkiválásig bepároljuk. A hűtésre kivált cím szerinti terméket (1,31 g) kiszűrjük, és etanolból kétszer átkristályosítjuk. Hozam: 0,97 g. O. p.: 266-267 °C, [a]_D: -99,6° (c = 0,5, kloroform).

Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás I általános képletű új szteroid-spirolaktonok és a laktongyürű felnyitásával kapott sók - ahol Z jelentése II képletű csoport, R¹ és R² jelentése metil-csoport, X jelentése metin-, metilénvagy ciklopropilidén-csoport, az 1-2 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelenthet, A jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, amely képletekben Y¹ hidrogénatomot, hidroxil-csoportot vagy 2-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot jelent, s ha Y¹ jelentése hidrogénatom a 3-4 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent, B jelentése (d), (e) vagy (g) képletű csoport, ahol Y² jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkiltio-csoport vagy 2-3 szénatomszámú alkanoiltio-csoport és az

   5-6 szér atomok közötti pontozott vonal további vegyértékkötést jelent, ha A = a) vagy b) képletű csoport, s ha A = c) képletű csoport, az 5-6 helyzetben nem lehet kettöskötés, D jelentése (h), (i) vagy (j) képletű csoport, ahol a 15-16 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötés.t jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy a 2-es és

   16-os szénatomok közül legalább az egyik helyén ciklopropilidén-csoport található, továbbá, ha X ciklopropilidén-csoportot jelent, akkor A helyén (cí képletű csoport áll és a 15-16 szénatomok között további kettöskötés vagy metilén-csoport csak ez esetben lehet - előállítására azzal jellemezve, hogy

   a) valamely IV általános képletű vegyületet ahol R¹, R² X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R³ jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - oxidálunk, vagy

   b) valamely V általános képletű vegyületet - ahol B¹, R², X, A, B, D és a pontozott vonal jelentése a fenti, továbbá R* jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-csoport - víz jelenlétében hevítjük, majd kívánt esetben i) egy, az a) vagy b) eljárással előállított olyan I általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport, s az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ 2-4 szénatomszámú alkar oiloxi-csoportot jelent, mimellett a 3-4 szénatomok között nincs kettöskötés, valamint B jelentése (d) képletű csoport, amelyben Y² hidrogénatomot s az 5-6 szénatomok közötti pontozott vonal egy további vegyértékkötést jelent - krómtrioxiddal allil-oxidációnak vetünk alá, majd kívánt esetben az így kapott olyan I általános képletű vegyületet ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése meti'én- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Zjelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ jelentése 2-4 szénitomszámú alkanoil-oxi-csoport, mimellett a 3-4 szénatomok között nincs kettöskötés, valamint B jelentése (g) képletű csoport - bázissal olyan I általános képletű vegyüíetté alakítjuk - ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amely képletben Y¹ jelentése hidrogénatom, mimellett a 3-4 szénatomok között kettöskötés található, valamint B jelentése (g) képletű csoport vagy ii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületen - ahol R¹, R²

   190 154 és D jelentése a fenti, X jelentése metilén-csoport, mimellett az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletü csoport, továbbá A jelentése (c) képletű csoport, valamint B jelentése (d) képletű csoport, amely képletben a 5-6 szénatomok között nincs kettőskötés, s Y² jelentése hidrogénatom - egy benzokinon-származékkal az 1-2 szénatomok között egy további, konjugált kettőskötést alakítunk ki; vagy iii) egy, az a) vagy b) eljárással kapott olyan I általános képletű vegyületre - ahol ¹ R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilénvagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (c) képletű csoport, valamint B jelentése (e) képletű csoport - egy 1-3 szénatomszámú alkil-merkaptánt vagy egy 2-3 szénatomszámú tiol-karbonsavat addicionálunk; vagy iv) a) vagy b) eljárással kapott képletű vegyületet, ahol R¹, R² és D jelentése a fenti, X jelentése metilén- vagy ciklopropilidén-csoport és az 1-2 szénatomok között nincs kettőskötés, Z jelentése II képletű csoport, továbbá A jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Y¹ jelentése hidrogénatom, mimellett a 3-4 szénatomok között kettőskötés található, valamint B jelentése (g) képletű csoport - vagy

   v) egy 3p-alkanoiloxi-csoportot 3β-ΟΗ csoporttá hidrolizálunk.
2. 2. Eljárás diuretikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet önmagában vagy egyéb hasonló hatású, de az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató vegyületekkel együtt, adott esetben töltő-, hordozó-, felületaktív, ízesítő anyagokkal kombinálva, tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekciós oldat alakjában gyógyszerré alakítunk.

   2 ól lal rajz

   Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878130/09) 88-0980 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

   -10190 154

   NSZO₄ : C 07 J 21/00 ; C 07 J 31/00;