HU189402B - Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU189402B
HU189402B HU84381A HU38184A HU189402B HU 189402 B HU189402 B HU 189402B HU 84381 A HU84381 A HU 84381A HU 38184 A HU38184 A HU 38184A HU 189402 B HU189402 B HU 189402B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
compound
formula
phenyl
yield
Prior art date
Application number
HU84381A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Maillard
Van Tri Vo
Jacky Legeai
Marguerite Benharkate
Original Assignee
Laboratories Jacques Logeais,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratories Jacques Logeais,Fr filed Critical Laboratories Jacques Logeais,Fr
Publication of HU189402B publication Critical patent/HU189402B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-imino-pirrolidinek és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2-imino-pirrolidinek kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek, fenti hatásuk révén gyógyászati célra használhatók.
A 4-helyzetben helyettesítetlen 2-imino-pirrolidinek már ismert vegyületek. Például a 1770 752 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésből ismert az l-metil-2-[(3,4-dimetoxi-fenil-etil)-imino]-pirrolidin. A fenti vegyület - továbbiakban (A) vegyület szívritmus-csökkentő hatását leírták. Mint az a leírás farmakológiai vizsgálatokkal foglalkozó részéből látható, az (A) vegyület sem vérlemezke-aggregációt gátló, sem anti-aritmiás hatással nem rendelkezik.
A találmány szerinti eljárás a 4-helyzetben aromás jellegű szubsztituenset tartalmazó 2-iminopirrolidinek előállítására vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport;
R' jelentése adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2-benzo-furil-csoport, vagy adott esetben a fenilgyűrün 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenoxi-metil-csoport;
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport, a fenilcsoporton adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport.
A találmány további tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
A fenti gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek a szabad bázis biológiai tulajdonságaival rendelkeznek, ugyanakkor nincsenek nemkívánatos mellékhatásaik. A fenti sók például szervetlen savakkal így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, savas karakterű fémsókkal, például dinátrium-ortofoszfáttal vagy kálium-hidrogén-szulfáttal vagy szerves savakkal - például hangyasavval, ecetsavval, propionsawal, glikolsavval, oxálsawal, fumársavval, citromsavval, almasavval, metánszulfonsawal, tejsawal, borostyánkősavval, borkősavval vagy pamoesawal - képzett sók lehetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése adott esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, közelebbről fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, 3,4-dimetoxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
i) egy (II) általános képletű pirrolidin-2-ont - a képletben R' jelentése a fenti - alkilezünk, ii) a kapott (III) általános képletű pirrolidin-2ont - a képletben R és R' jelentése a fenti - (IV) általános képletű 2-alkoxi-A2-pirrolinná - a képletben R és R' jelentése a fenti és R* jelentése metilvagy etilcsoport - alakítjuk, iii) a (IV) általános képletű 2-aIkoxi-A2-pirrolint egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R* jelentése a fenti - reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű pirrolidin-2-onok ismert vegyületek, előállításuk például a 2 100 946 számú francia szabadalmi bejelentésben található, vagy az ismert vegyületek előállítására használt eljáráshoz hasonló módon előállíthatok.
A (II) általános képletű 2-pirrolidinon-származékok alkilezését a szokásos módon hajthatjuk végre. Eszerint a (II) általános képletű pirrolidin-2-ont alkilezőszerrel - például halogeniddel, szulfáttal vagy toziláttal - reagáltatjuk. A reakciót vagy egyszerű melegítéssel segítjük elő, vagy a pirrolidinonszármazékot először nátrium-hidriddel nátriumsóvá alakítjuk. Az eljárást úgy is módosíthatjuk, hogy a reakciót ismert módon fázis-átvétellel, kvaterner bázis jelenlétében folytatjuk le.
Abban az esetben, ha R' adott esetben helyettesített fenoxi-metil-csoportot jelent, előnyösen egy (ΙΓ) általános képletű kiindulási pirrolidin-2-ont alkilezünk, majd a hidroxilcsoportot fenoxicsoporttá alakítjuk, rendszerint toziláton keresztül, alkálifém-fenoláttal végzett reakcióval.
A (III) általános képletü pirrolidon-2-ont oly módon alakítjuk (IV) általános képletű 2-aIkoxiA2-pirrolinná, hogy a vegyületet dimetil-szulfáttal, majd nátrium-etiláttal vagy -metiláttal melegítjük.
Az átalakítást L. F. Fieser és M. Fieser [Reagents fór Organic Synthesis, Wiley, 1. kötet, 1210. oldal] módszere szerint trietil-oxónium-tetrafluor-borátos reakcióval is elvégezhetjük, szobahőmérsékleten, előnyösen valamely klórozott oldószerben. Az utóbbi esetben a 2-alkoxi-A2-pirrolint általában nem izoláljuk, hanem a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználjuk.
A (IV) általános képletű 2-alkoxi-A2-pirrolinokat általában úgy reagáltatjuk az (V) általános képletű primer aminokkal, hogy a reaktánsokat szobahőmérsékleten egyszerűen összekeverjük.
A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.
1. példa
-Metil-4-fenil-2-fenil-etil~imino~pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója (I; R = —CH3; R' = -C6H5;
R = —CH2CH?C6Hs) (a) 1 -Metil-4-fenil-pirrolidin-2-on
16,1 g (0,1 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-on 40 ml benzollal készült oldatát 60-70 ’C-ra melegítjük, és
189 ι
hozzáadunk 12,6 g (0,1 mól) dimetil-szulfátot. Az elegyet 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Lúgosítás után a szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat nátrium-hidroxid-pasztilla felett ! szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, forráspontja 1,29 · 103 Pa nyomáson 180 ’C.
Módosítás fázis-átvitellel
32,2 g (0,2 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-on, 37,8 g 1 (0,3 mól) dimetil-szulfát, 3,4 g (0,01 mól) tetrabutilammónium-szulfát, 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 200 ml toluol elegyét 36 °C-ón 5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd a vizes fázist dekantáljuk, metilén-kloriddal extra- 15 háljuk és egyesítjük a toluolos fázissal. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, forráspontja 25,8 Pa nyomáson 120’C. A hozam 79%.
(b) 1 -Metil-4-fenil-2-etoxi-/3.2-pirrolin g (0,13 mól) (a) lépésben kapott termék és 16,6 g (0,13 mól) dimetil-szulfát elegyét 80 ’C-on 3 órán át keverjük. Miután a hőmérséklet 50-60 °Cra csökkent, az elegyet 2,9 g nátriumból és 55 ml 25 abszolút etanolból készült nátrium-etilát-oldathoz adjuk.
A kapott elegyet 50-60 ’C-on 6 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, forráspontja 12,9 3θ Pa nyomáson 104—114 °C.
(c) l~Metil-4-fenil-2-fenil-etil-imino-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója g (0,54 mól) (b) lépésben kapott termék és 35 5 ml fenil-etil-amin 70 ml etanollal készült oldatát 24 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot ledesztilláljuk, forráspontja 12,9 Pa nyomáson 166 °C.
A hozam 67%. 40
A kapott bázist ekvimoláris mennyiségű fumársav hozzáadásával etanolban, visszafolyatva forralás közben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. Olvadáspontja 124 °C, a hozam 45 kvantitatív.
2. példa l-Metil-4-fenil-2~fenil-izopropil~imino-pirroUdin és 50 hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = -C6H5; R = (a)]
A bázist az 1. példa szerint állítjuk elő, l-metil-4feníl-2-etoxi-A2-pirrolinból és fenil-izopropil-amin- 55 ból. Forráspontja 12,9 Pa nyomáson 150-152’C, a hozam 61%.
A bázist az 1. példa szerint alakítjuk hidrogénfumarát-sóvá. A só olvadáspontja 110 ’C, a hozam kvantitatív. 60
402
3. példa
1- Metil-4-fenil-2- (2-fenoxi-etil-imino) -pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója (I;R = —CH3, R' = — C6Hs;
R = —CH2CH?OC6H5)
A szabad bázist az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-metil-4-feniI-2-etoxi-Á2-pirrolinból és
2- fenoxi-etil-aminból. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 188-190 ’C, a hozam 70%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 104 ’C, a hozam kvantitatív.
4. példa l-Metil-4-fenil-2-( 3' ,4'-dimetoxi-fenetil-imino)pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = — C6H5; R = (b)]
A szabad bázist az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő l-metil-4-fenil-2-etoxi-Á2-pirrolinból és 3',4'-dimetoxi-fenetiI-aminból. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 216 ’C, a hozam 59%.
A bázist az 1. példában leírtak szerint hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. Olvadáspontja 216 ’C, a hozam 75%.
5. példa l-Etil-4-fenil-2-(3' ,4'~dimetoxi-fenetil-imino)~ pirrolidin és foszfátsója [I; R = —C2H5; R' = -C6H5; R = (b)l (a) l-Etil-4-fenil-pirrolidin-2-on
24,2 g (0,15 mól) 4-fenil-pirrolidin-2-ont és 5,4 g (0,18 mól) 80%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránban
2.5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az elegyhez lehűlés után 29 g (0,185 mól) etil-jodidot adunk és a kapott elegyet 5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és desztilláljuk. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 124-126 ’C, a hozam 57%.
(b) és (c) l-Etil-4-fenil-2-(3',4'-dimetoxi-fenetilimino)-pirrolidin és foszfátsója
7,55 g (0,04 mól) l-etil-4-fenil-pirrolidin-2-on,
8.6 g (0,04 mól) trietil-oxónium-tetrafluoro-borát és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Az elegyet jeges vizes fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 9,1 g (0,05 mól) 3',4'dimetoxi-fenetil-amint, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 40 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és desztilláljuk. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 198 ’C, a hozam 56%.
A szabad bázist ekvivalens mennyiségű foszforsavval etanolban egybázisos foszfátsóvá alakítjuk.
-3I
189 402 2
A só két órán át tartó keverés után kristályosodik. Olvadáspontja 128 ’C, a hozam 98%.
6. példa l-n-Propil-4-fenil-2-(fenoxi-etil-imino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója (I; R = n—C3H7; R' = —C6H5;
R = — CH2CH2—O—C6Hs).
(a) 7 -n-Propil-4-fenil-pirrolidin-2-on
A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő n-propil-bromid és 4-fenil-pirrolidin-2-on reagáltatásával nátrium-hidrid jelenlétében. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 128-130 °C, a hozam 62%.
(b) és (c) I-n~Propil-4-fenil-2-(fenoxi-etil-imino)pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A szabad bázist az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy az l-propiI-4-fenilpirrolidin-2-ont trietíl-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd fenoxi-etil-aminnal reagáltatjuk. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 186-187 ’C, a hozam 98%.
A bázist az 1. példában leírtak szerint alakítjuk hidrogén-fumarát-sóvá, a termék olvadáspontja 126 ’C, a hozam 98%.
7. példa l-Allil~4-fenil-2-(3\4'-dimetoxi-fenetil~imino)pirrolidon és foszfátsója [I; R = — CH2CH=CH2; R' = — C6H5;
R = (b)] (a) l-Allil~4-fenil-pirrolidin-2~on
A vegyületet az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy allil-bromidot 4-fenilpirrolidin-2-onnal reagáltatunk nátrium-hidrid jelenlétében. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 128 ’C, a hozam 75%.
(b) és (c) l-Allil-4-fenil-2~(3',4'-dimetoxi-fenetilimino)-pirrolidin és foszfátsója
A szabad bázist az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy az l-allil-4-fenil-pirrolidin-2-ont trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 3',4'-dimetoxi-fenetil-aminnal reagáltatjuk. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 222-224 ’C, a hozam 70%.
A bázist az 5. példában leírt módon monobázisos foszfátsóvá alakítjuk, olvadáspontja 106 ’C.
8. példa l-Metil-4-(2-benzo furil) -2-n-propil-imino-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (c); R = -C3H7] (a) 1 -Metil-4-( 2-benzo-furil) -pirrolidin-2-on
A vegyületet 4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból, nátrium-hidridből és metil-jodidból állítjuk elő az 5. példában leírtak szerint. Forráspontja 38,7 Pa nyomáson 172’C, olvadáspontja 73’C, a hozam 81%.
c (b) és (c) l-Metil-4-(2-benzo-furil) -2-n-propilimino-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet az 5. példában leírtak szerint trietil-oxóniumtetrafluoro-boráttal, majd n-propil-aminnal kezeljük. A vegyület forráspontja 25,8 Pa nyomáson 150-152’C, a hozam 78%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a hozam 86%.
9. példa l-Metil-4- ( 2-benzo-furil) -2-allil-imino-pirrolidin 20 és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R'= (c);
R = — CH2CH=CH2]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyüle5 tét trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd allilaminnal kezeljük az 5. példában ismertetett módon. A vegyület forráspontja 12,9 Pa nyomáson
156-158 ’C, a hozam 85%.
A bázist az 1. példában leírt módon alakítjuk hidrogén-fumarát-sóvá, olvadáspontja 136’C, hozama 89%.
l-Metil-4- (2-benzo-furil) -2-propargil-imino-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (c); R = —CH2=CH] A bázist az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy az l-metil-4-(2-benzo-furil)-pin-olidin-2-ont trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd propargil-aminnal kezeljük. A vegyület forráspontja 38,7 Pa nyomáson 168-170 ’C, a hozam
72%.
45 A bázist az 1. példában leírtak szerint hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, olvadáspontja 152’C, hozam 76%.
50 11. példa l-Metil-4-( 2-benzo-furil )-2-( 2-hidroxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (c);
R = —CH2CH2OH]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2on-ból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2hidroxi-etil-aminnal kezeljük, az 5. példában leír60 tak szerint. A termék forráspontja 64,5 Pa nyomáson 184 ’C, a hozam 52%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, melyet izopropanolból átkristályosítunk. A termék olvadáspontja 121 ’C, a hozam 56%.
-4189 402
12. példa l-Metil-4- (2-benzo-furil) -2- (2-metoxi-etilimino)-pirrolidm és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (c);
R = —CH2CH2OCH3]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2metoxi-etil-aminnal kezeljük az 5. példában leírtak szerint. A vegyület forráspontja 12,9 Pa nyomáson 168-170 °C, a hozam 78%.
A bázist az 1. példában leírt módon alakítjuk hidrogén-fumarát-sóvá. A só olvadáspontja 136 ’C, a hozam 87%.
76. példa l-Metil-4- (2-benzo-furil) -2- (3',4'-dimetoxi-fenetilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (c); R = (b)]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-(3',4'dimetűxi-fenil)-etil-aminnal reagáltatjuk az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 226’C, a hozam 93%.
A bázist az 1. példában leírtak szerint hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 106 ’C, a hozam 93%.
13. példa l-Metil-4- i 2-benzo-furil) -2-fenetil-imino-pirrolidin és metánszulfonátsója [I; R = —CH3; R' = (c);
R = —CH2CH2—CeH5]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd fenetil-aminnal kezeljük az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 200-202 ’C.
A bázist oly módon alakítjuk metánszulfonátsóvá, hogy a vegyületet kis feleslegben adjuk a savhoz, etil-acetátos közegben, amelyből a só kristályosodik. A hozam 86%.
14. példa l-Metil-4- (2-benzo-furil) -2-fenil-izopropil-iminopirrolidin és metánszulfonátsója [I; R = —CH3; R' = (c); R = (a)
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd fenilizopropil-aminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A tennék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 180-185 °C, a hozam 66%.
A bázist a 13. példában leírt módon alakítjuk metánszulfonátsóvá, a só olvadáspontja 172 °C.
75. példa l-Metil-4-(2-benzo-furil) -2- (2-fenoxi-etil-imino) pirrolidm és hidrogén-fumarát-sója [I; R = -CH3; R' = (c);
R = -CH2CH2O-C6H5]
A bázist l-metil-4-(2-benzo-furil)-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxi-etil-aminnal kezeljük az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 212-218 ’C, a hozam 73%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, olvadáspontja 129’C, a hozam 90%.
77. példa l-Metil-4-fenoxi-metil-2- (2-fenoxi-etil-imino ) pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója (I; R = —CH3; R' = — CH2—O—CeH5; R = —CH2CH2O—C6Hs) (a) l-Metil~4-fenoxi-metil-pirrolidin-2-on g (0,53 mól) l-metil-4-hidroxi-metil-pirrolidin2-ont 110 g (0,58 mól) p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk 170 ml piridinben, miközben az elegyet -10 ’C-ra hűtjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk, jégre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert elpárologtatva kristályos maradékként 1-metil-4-tozil-oxi-metil-pirrolidin-2-ont kapunk, olvadáspontja 66 ’C, a hozam 76%.
21,5 g (0,075 mól) fenti tozilát és 10 g (0,075 mól) kálium-fenolét 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 2 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és kristályosítjuk. Forráspontja 38,7 Pa nyomáson 154—156 ’C, a hozam 79%.
(b) és (c) l-Metil-4-fenoxi-metil-2-(2-fenoxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist az (a) lépésben kapott pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxi-etil-aminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A tennék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 210’C, a hozam 58%.
A bázist az 1. példában leírt módon alakítjuk hidrogén-fumarát-sóvá, a só olvadáspontja 144 ’C, a hozam 94%.
18. példa l-Metil-4~fenoxi-metil-2- (3' ,4'-dimetoxi-fenetilimino)-pirrolidin és foszfátsója [I; R = — CH3; R' = — CH2—O—C6H5; R = (b)]
A bázist l-metil-4-fenoxi-metil-pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 3',4'dimetoxi-fenetil-aminnal kezeljük az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 230 ’C, a hozam 62%.
189 402
A bázist az 5. példában leírt módon egybázisos foszfátsóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 230 ‘C (bomlás közben), a hozam 62%.
19. példa l-Metil-4-(3' ,4’ -metilén-dioxi-fenoxi-metil)-2-(2fenoxi-etil-imino) -pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (d);
R = — CH2CH2O—C6H5] (a) l-Metil-4- (3' ,4'-metilén-dioxi-fenoxi-metil) pirrolidin-2-on
A 17. példa szerint előállított l-metil-4-tozil-oximetil-pirrolidin-2-ont a 17. példában leírt módon kálium-3,4-metilén-dioxi-fenoláttal reagáltatva cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 25,8 Pa nyomáson 190 ’C, a hozam 69%.
(b) és (c) 1-Metil-4-( 3’,4'-metilén-dioxi-fenoximetil )-2-( 2-fenoxi-etil-imino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist az (a) lépésben kapott pirrolidin-2onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxi-etil-aminnal reagáltatjuk, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 25,8 Pa nyomáson 200 ’C, a hozam 73%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 148 ’C, a hozam 78%.
20. példa l-Metil-4- (3' ,4' -metilén-dioxi-fenoxi-metil) -2(3’,4'-dimetoxi-fenetil-imino) -pirrolidin és foszfátsója [I; R = —CH3; R' = (d); R' = (b)]
A bázist a 19. példa (a) lépésében előállított pirrolidinból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 3',4'-dimetoxi-fenetil-aminnal kezeljük az 5. példában leírtak szerint. A tennék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 56 ’C, a hozam 66%.
A bázist az 5. példában leírtak szerint egybázisos foszfátsóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 211 ’C, a hozam 80%.
21. példa l-Metil-4- (2'-etil-fenoxi-metil) -2- (3',4'-dimetoxifenetil-imino)-pirrolidin és foszfátsója [I; R = —CH3; R' = (e); R = (b)] (a) l-Metil-4- (2'-etil-fenoxi-metil) -pirrolidin-2-on A 17. példa szerint előállított l-metil-4-tozil-oximetil-pirrolidin-2-ont a 17. példában leírtak szerint kálium-2-etil-fenoláttal reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 186 ’C.
(b) és (c) l-Metil-4-( 2'-etil-fenoxi-metil)-2-( 3',4’dimetoxi-fenetil-imino)-pirrolidin és foszfát sója
A bázist az (a) lépésben előállított pirrolidinonból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 3',4'-dimetoxi-fenetil-aminnal reagáltatjuk, az 5. példában leírtak szerint.
A bázist az 5. példában leírt módon monobázisos foszfátsóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 208 ’C, a hozam 91%.
22. példa l-Metil-4- ( 2'-ciano-fenoxi-metil) -2- ( 2-fenoxi-etiiimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (f>;
R = — CH2CH2O—C6H5] (a) l-Metil-4- (2'-ciano-fenoxi-metil) -pirrolidin-2on
A 17. példa szerint előállított 4-tozil-oxi-metilpirrolidin-2-ont a 17. példában leírt módon nátrium-2-ciano-fenoláttal reagáltatva cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 25,8 Pa nyomáson 196 ’C, a hozam 68%.
(b) és (c) l-Metil-4-(2’-ciano-fenoxi-metil)-2-(2fenoxi-etil-imino)-pirrolidin és hidrogén-fumarátsója
A bázist az (a) lépésben kapott pirrolidinonból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxietil-aminnal reagáltatjuk, az 5. példában leírtak szerint.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 160 ’C, a teljes hozam 52%.
23. példa l-Metil-4- (3-metoxi-fenil)-2-( 2-fenoxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (g);
R = — CH2CH2O—C6H5] (a) 4- (3-Metoxi-fenil) -pirrolidin-2-on
A vegyületet a 2 100 946. számú francia szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletű pirrolidin-2-onok előállítására ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
(b) l-Metil-4- (3-metoxi-fenil) -pirrolidin-2-on
A vegyületet az (a) lépésben kapott pirrolidin-2on metilezésével állítjuk elő, az 1. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 51,6 Pa nyomáson 150 ’C, a hozam 73%.
(c) l-Metil-4- (3-metoxi-fenil)-2-( 2-fenoxi-etilimino) -pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist a (b) lépésben kapott pirrolidinonból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxietil-aminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 38,7 Pa nyomáson 209 ’C, a hozam 46%.
A bázist az 1. példában leírtak szerint alakítjuk hidrogén-fumarát-sóvá, a só olvadáspontja 142 ’C, a hozam 89%.
.189 402
24. példa l-Metil-4- (2-klór-fenil)-2- (2-fenoxi-etil-imino ) pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R' = (h);
R = — CH2CH2O—C6Hs] (a) 4-(2-Klór-fenil) -pirrolidin-2-on
A vegyületet a 2 100 946. számú francia szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletű pirrolidin-2-onok előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
(b) l-Metil-4-(2-klór-fenil)-pirrolidin-2-on
Az (a) lépésben kapott terméket az 1. példában leírtak szerint metilezve cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 132 °C, hozama 74 %.
(c) l-Metil-4-( 2-klór-fenil)-2-( 2-fenoxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist a (b) lépésben kapott pirrolidin-2-onból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxietil-aminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 192 ’C, a hozam 42%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 170 ’C, hozama 92%.
25. példa l-Metil-4- (4-fluor-fenil) -2- (2-fenoxi-etil-imino ) pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója [I; R = —CH3; R'= (i);
R = — CH3CH,0 — C6H5] (a) 4-(4-Fluor-fenil)-pirrolidin-2-on
A vegyületet a 2 100 946. számú francia szabadalmi bejelentésben a (II) általános képletű pirrolidin-2-onok előállítására ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
(b) l-Metil-4-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-on
Az (a) lépésben kapott pirrolidin-2-ont az 1. példában leírt módon metilezve cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 38,7 Pa nyomáson 128 ’C, a hozam 83%.
(c) l-Metil-4- (4-fluor-fenil) -2- (2-fenoxi-etilimino)-pirrolidin és hidrogén-fumarát-sója
A bázist a (b) lépésben kapott pirrolidinból állítjuk elő oly módon, hogy a fenti vegyületet trietiloxónium-tetrafluoro-boráttal, majd 2-fenoxi-etilaminnal kezeljük, az 5. példában leírtak szerint. A termék forráspontja 12,9 Pa nyomáson 184 ’C, a hozam 22%.
A bázist az 1. példában leírt módon hidrogénfumarát-sóvá alakítjuk, a só olvadáspontja 107 °C, a hozam 83%.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hasznos szív- és érrendszeri hatással rendelkeznek.
Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek. A fenti hatáson kívül az R helyén fenil-alkil- vagy fenoxi-alkil-csoportot tartalmazó előnyös (I) általános képletű vegyületeknek figyelemreméltó anti-aritmiás hatásuk is van.
Az (I) általános képletű vegyületek csak a gyógyászatilag hatásos dózist jóval meghaladó dózisban mutatnak toxikus hatást, ennélfogva gyógyászati célokra használhatók, különösen kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai és toxikológiai vizsgálati eredményeit az alábbiakban adjuk meg.
Akut toxicitás egéren
A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás sóoldatban (0,9%-os nátrium-klorid-oldat) oldva orálisan vagy intraperitoneálisan adagoljuk 22-25 g súlyú hím egereknek (Swiss törzs). A kezelés utáni 9. napon feljegyezzük az állatok elhullását. A vegyületeket 10, 30,100 és 200 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Vegyület (példa száma) só formában Dózis (mg/kg) Akut toxicitás Alkalmazás módja Pusztulás (%)
1 100 i. p. 80
200 p. O. 0
2 100 i. p. 100
200 p. O. 83
3 200 J. p. 0
200 p. O. 0
4 200 i. p. 100
200 p. O. 0
5 100 i. p. 20
200 p. 0. 0
9 100 1. p. 60
100 p. o. 0
11 200 i. p. 80
200 p. 0. 0
12 100 i. p. 100
200 p. 0. 0
13 100 i. p. 100
200 p. o. 0
14 100 i. p. 80
200 p. 0. 0
15 100 i. p. 100
200 p. 0. 0
16 100 i. p. 100
200 p. o. 0
18 100 i. p. 40
200 p. 0. 0
19 100 i. p. 80
200 p. 0. 0
20 100 i. p. 80
200 p. 0. 0
- 189 402
I. táblázat (folytatás)
Vegyüld Akut toxieitás
(példa
száma) Dózis Alkalmazás Pusztulás
SÓ formában (mg/kg) módja (%)
21 33 i. p. 20
200 p. O. 0
22 33 1. p. 40
200 p. 0. 0
A*» 200 200 1. p. p. 0. 60 0
A**: összehasonlító vegyület: l-metil-2-[(3,4-dimetoxi-fenetil)imino]-pirrolidín 'ö
Vérlemezke-aggregációt gátló hatás Kollagénnel indukált vérlemezke-aggregáció A vérmintát nyúl nyaki verőeréből vesszük, antikoagulánsként 9 térfogat vérhez 1 térfogat 3,8%-os 20 nátrium-citrát-oldatot használunk. A vérlemezkében dús plazmát (PRP) alacsony fordulatszámú (1200 fordulat/perc, 10 perc) centrifugálással nyerjük, míg a vérlemezke-szegény plazmát (PPP) magasabb fordulatszámú (4500 fordulat/perc, 15 perc) 25 centrifugálással választjuk el. A PRP mintákat az aggregométer kamrájába visszük, és 37 °C-on inkubáljuk, majd 0,04 ml, vizsgálandó vegyületet tartalmazó Michaelis-puffert, és ezután 0,08 ml aggregálószert (előzőleg 33 °C-on 90 másodpercen át 30 inkubált kollagén-szuszpenziót) adunk hozzá.
A vérlemezke-aggregációt a PRP optikai sűrűségének csökkenése jelzi (a PRP kiindulási optikai sűrűsége 100%, a PPP-é 0%).
A kapott eredményeket a II. táblázatban adjuk 35 meg.
II. táblázat
Vegyület (példa száma) só formában Kollagén-indukálta vérlemezke-aggregáció 40
Küszöb-koncentráció (hg/ml) (aggregációgátlás <50%) Erősen gátló koncentráció (pg/ml) (aggregációgátlás >50%)
1. 100
2. 10 30-100 45
3. 1-3 10-100
4. 10-30 100
5. 3-10 30-100
6. 1-3 10-100
7. 10 30-100 50
8. 10-30 100
9. 3-10 30-100
10. 100
11. 10-100
12. 3-30 100 55
13. 3-30 100
14. 3-10 30-100
16. 10-30 100
17. 3 10-100
18. 10-30 100 60
19. 3-10 30 100
20. 10-30 100
21. 3 10-100
22. 30 100
A inaktív
Fibrinolitikus hatás
A vérlemezke-aggregációt gátló hatáson kívül a vegyületek egy része fibrinolitikus hatással is rendelkezik, melyet a kővetkezők szerint mutatunk ki.
A humán plazmarögöt rekalcifikációval nyerjük oly módon, hogy 0,5 ml plazmához egy csepp 20 egység/ml koncentrációjú kalcium-trombázt adunk, a rögöt egy üvegrúd kampója körül alakítjuk ki. A rögöt ezután veronál pufferoldatban (pH 7,2-7,4) szuszpendáljuk és 37 °C-on inkubáljuk. A lízis bekövetkeztét 24 óra és 48 óra inkubálás után állapítjuk meg.
A kapott eredményeket a III. táblázatban közöljük.
III. táblázat
Vegyület (példa száma) só formában A rög lízisét kiváltó koncentráció (mmól/1)
24 órán belül 48 órán belül
1. 10-20
2. 20
3. 10-20
6. 5-10
7. 10-20
8. 20
13. 10 2,5-5
18. 20
21. 10-20
22. 20 5-10
Anti-aritmiás hatás
Patkányokkal végzett akonitin vizsgálat Az állatokat 1 g/kg i. p. adott uretánnal altatjuk, majd 27,5 pg/kg dózisban akonitin-szulfátot tartalmazó injekciót adunk az előzőleg katéterrel ellátott nyaki vénába, 30 perc múltán ugyanilyen módon a vizsgálandó vegyülettel kezeljük az állatot. Elektrokardiogramon meghatározzuk azt az időtartamot, ami az első aritmiás jel megjelenéséig eltelik (D2 elvezetésű EKG), és összehasonlítjuk a kezeletlen állaton mért idővel. Az eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
IV. táblázat
Vegyület (példa száma) só formában Akonitin-indukált aritmia
dózis (mg/kg) védett állatok %-a
1. 1 25
2. 1 67
3. 10 83
4. 7,5 90
13. 5 50
14. 5 100
15. 5 80
16. 3 80
17. 10 100
18. 5 100
19. 2,5 25
20. 10 100
21. 7,5 100
A 5 0
-8189 402
A fenti eredmények alapján a 3. példa szerint előállított vegyidet különösen hasznosnak tűnik.
A fenti vegyület egéren a legkevésbé toxikus, és vérlemezke-aggregációt gátló hatása, anti-aritmiás hatása és fibrinolitikus hatása mellett a-adrenoliti- 5 kus hatással is rendelkezik, mely utóbbi hatást kutyán figyeltük meg, nor-adrenalin injekció után.
A fenti vegyület különösen előnyösen használható a miokardiális infarktus után fellépő szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére, vagy az 10 olyan betegek esetén, akiknél nagy a rizikófaktor, a szívritmus rendellenességek megelőzésére használhatói
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat humán gyógyászati 15 célra gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, parenterális, orális, rektális vagy perkután módon.
A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerké- „ szítmények általában a sók vizes oldatából állnak, amely oldat a hatóanyag mellett adott esetben oldhatóságot elősegítő anyagokat - például benzilalkoholt vagy propilénglikolt -, vagy késleltetett felszívódást biztosító adalékanyagot tartalmazhat.
Az egyéb alkalmazási módok esetén a gyógyszer- 25 készítmények tabletta, kapszula, mikrogranula, kúp, kenőcs, vagy krém formában lehetnek, a készítmények adott esetben a gyógyszerkészítésben az adott formálási módnak megfelelő adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Orális alkalmazás esetén a készítmény vízoldékony só vizes oldata is lehet, amely adott esetben oldhatóságot elősegítő adalékanyagot is tartalmazhat.
A különféle gyógyszerkészítmények dózisegységenként 5-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, a készítmény kikészítési módjától és az alkalmazási módtól függően. A napi dózistartomány 0,15 és 3 mg/kg között változhat, a beadási módtól és gyógyászati indikációktól függően.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,
    R' jelentése adott esetben halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2-benzo-furil-csoport, vagy adott esetben a fenilgyűríín 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenoxi-metil-csoport;
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport, a fenilcsoporton adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy fenoxi(l-4 szénatomos)alkil-csoport - valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a tárgyi körben megadott - alkilezünk, (ii) a kapott (III) általános képletű vegyületet a képletben R és R' jelentése a tárgyi körben megadott - (IV) általános képletű 2-alkoxi-Á2-pirrolinná - a képletben R és R' jelentése a tárgyi körben megadott és R' jelentése metil- vagy etilcsoport alakítjuk és (iii) a (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R'jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt eset30 ben valamely gyógyászatiig elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése adott 35 esetben helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, vagy fenoxi-(l-4 szénatomosjalkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű aminként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R jelentése a tárgyi körben meg40 adott.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R' és R jelentése az l.
    45 igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU84381A 1983-01-28 1984-01-27 Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU189402B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301360A FR2540109B1 (fr) 1983-01-28 1983-01-28 Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189402B true HU189402B (en) 1986-07-28

Family

ID=9285402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84381A HU189402B (en) 1983-01-28 1984-01-27 Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4556674A (hu)
EP (1) EP0117771B1 (hu)
JP (1) JPS59141558A (hu)
AT (1) ATE30719T1 (hu)
AU (1) AU562183B2 (hu)
CA (1) CA1223597A (hu)
DE (1) DE3467346D1 (hu)
DK (1) DK39084A (hu)
ES (1) ES529223A0 (hu)
FI (1) FI77021C (hu)
FR (1) FR2540109B1 (hu)
HU (1) HU189402B (hu)
IE (1) IE56547B1 (hu)
OA (1) OA07642A (hu)
ZA (1) ZA84562B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540109B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-30 Logeais Labor Jacques Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
US6011028A (en) * 1995-04-20 2000-01-04 G.D. Searle & Co. Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
EP1086108A1 (en) 1998-06-10 2001-03-28 G.D. Searle &amp; Co. Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE10214832A1 (de) * 2002-04-04 2003-10-16 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 4
US8470859B2 (en) * 2006-10-23 2013-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US20110039892A1 (en) * 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US8481569B2 (en) * 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
BRPI0910737A2 (pt) * 2008-04-23 2019-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co composto, pró-droga, agente farmacêutico, método para profilaxia ou tratamento de doenças do trato urinário inferior em um mamífero, e, uso de um composto ou uma pró-droga do mesmo.
WO2020121334A1 (en) * 2018-12-15 2020-06-18 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of tipiracil hydrochloride and intermediates thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516776A (fr) * 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
DE1770752A1 (de) * 1968-06-29 1971-11-25 Mcneilab Inc 2-Imino-methylenimine
GB1210848A (en) * 1968-07-01 1970-11-04 Mcneilab Inc 2-imino-methyleneimines
US3632604A (en) * 1970-04-09 1972-01-04 Sandoz Ag 2-substituted-4-phenyl and substituted phenyl-1-pyrrolines
US3887569A (en) * 1970-10-30 1975-06-03 Mcneilab Inc 2-Imino-piperidines
US3725435A (en) * 1970-11-05 1973-04-03 Mc Neil Labor Inc 2-imino-pyrrolidines
FR2186236B1 (hu) * 1972-05-03 1975-08-01 Logeais Labor Jacques
US4055561A (en) * 1973-04-25 1977-10-25 Richardson-Merrell Inc. α-Alkylbenzyl lactamimides
NZ179580A (en) * 1974-12-30 1978-04-03 Mcneilab Inc 2-or 3-(w-tertiaryaminoalkyl)-thioindoles and the corresponding sulfinyl and sulfonyl analogs
FR2431494A1 (fr) * 1978-07-17 1980-02-15 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2540109B1 (fr) * 1983-01-28 1985-08-30 Logeais Labor Jacques Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US4699918A (en) 1987-10-13
JPS59141558A (ja) 1984-08-14
ATE30719T1 (de) 1987-11-15
DK39084A (da) 1984-07-29
AU562183B2 (en) 1987-06-04
FI840322A (fi) 1984-07-29
EP0117771A1 (fr) 1984-09-05
FR2540109A1 (fr) 1984-08-03
ES8500226A1 (es) 1984-10-01
AU2371184A (en) 1984-08-02
CA1223597A (en) 1987-06-30
DK39084D0 (da) 1984-01-27
IE56547B1 (en) 1991-08-28
FI77021C (fi) 1989-01-10
US4556674A (en) 1985-12-03
DE3467346D1 (en) 1987-12-17
EP0117771B1 (fr) 1987-11-11
FI77021B (fi) 1988-09-30
FI840322A0 (fi) 1984-01-26
ES529223A0 (es) 1984-10-01
FR2540109B1 (fr) 1985-08-30
OA07642A (fr) 1985-05-23
IE840085L (en) 1984-07-28
ZA84562B (en) 1984-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
HU189402B (en) Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
US4808718A (en) Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers
US4791132A (en) Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US4156002A (en) Pharmaceutical compositions
US4616017A (en) Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds
FR2527608A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FI57104B (fi) Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
EP0157399B1 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
US4180581A (en) N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative
US4461771A (en) Treatment of migraine with dioxopiperidine derivatives
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
FI76786B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
US4499095A (en) Indolizine derivatives and their use in treating heart ailments
JPH02243673A (ja) シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途
US4610998A (en) Imidazolylethoxyindanes and use as antithrombotic agents
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
US4477465A (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
IL46593A (en) 2-amino-6-dialkylamino-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them
US4276296A (en) Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof
US4661603A (en) Imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee