HU189271B - Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU189271B
HU189271B HU831431A HU143183A HU189271B HU 189271 B HU189271 B HU 189271B HU 831431 A HU831431 A HU 831431A HU 143183 A HU143183 A HU 143183A HU 189271 B HU189271 B HU 189271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxamide
formula
methyl
isoquinoline
chlorophenyl
Prior art date
Application number
HU831431A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Christian Renault
Fur Gerhard Le
Original Assignee
Pharmuka Laboratories,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmuka Laboratories,Fr filed Critical Pharmuka Laboratories,Fr
Publication of HU189271B publication Critical patent/HU189271B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A benzodiazepinek különböző klinikai hatásait (szorongásellenes, görcsoldó, hipnotikum) az emlősök központi idegrendszerén belüli nagy affínitású, sztereospecifikus tulajdonságú, telíthető kötéshelyeknek tulajdonítják [C. Braestrup & al., Natúré 269 (1977), 702, J. F. Tallmann & al., Science 207 (1980) 274],
Egyes benzodiazepinek nagy affinitással kötődnek perifériás szövetek, - például vese - hártyáihoz is [C. Braestrup & al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74 (1977) 3805]. Az ilyen szövetekben jelenlevő benzodiazepin receptorok különböznek az agyi (3H) diazepam vagy (3H) flunitrazepam receptoroktól; például a clonazepam, amely igen nagy affínitású az agyi (3H) diazepam kötéshelyeihez, a vese (3H) diazepam kötéshelyeivel szemben gyakor latilag hatástalan. Ezzel szemben, a diazepam kló rozott származéka, az Ro-5-4864 igen aktív a peri fériás részben, de inaktív a központi részben, így kétfajta benzodiazepam receptort különböztethetünk meg, az egyik az „agyi típus, amelynek farmakológiai kritériuma, hogy affinitása a következők szerint csökken; clonazepam > diazepam > Ro-5-4864, és a másik a „perifériás típus, amelynek farmakológiai kritériuma, hogy affinitása a következők szerint csökken: Ro-5-4864 > diazepam > clonazepam.
A „perifériás” típusú receptorok több szervben jelen vannak, így a szívben, a vesében, a tüdőben, a vérlemezkékben, valamint az agyban (itt mindkét típusú receptor jelen van) [L. P. Davies & al,, Eur. J. Pharmacol, 73, (1981), 209; J. K. T. Wang & al., Life Science 27 (1980) 1881; J. W. Regan & al., Life Sciences, 28, (1981) 991; H. Schoemaker, Eur. J. Pharmacol,, 71 (1981), 173]. A „perifériás” típusú receptorok jelenlétét kimutatták thymocitákban is [J. K. T. Wang & al., Pharmacologist, 23, (1981), 160], és megállapították, hogy ezek a receptorok szabályozzák a timusz-sejtek burjánzását [J. K. T. Wang, & al., Fed. Proc. 41 (1982), 1328].
A találmány tárgya eljárás új vegyületek előállítására, amelyek szerkezete más, mint a benzodiazepineké, és így különösen kötődnek a „perifériás” benzodiazepin receptorokhoz. Ezeket a vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, amely képletben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenil- 1-3 szénatomos alkil-csoport.
R, és R2 jelentése lehet 3-6 szénatomos alkenílvagy álkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a kettős- vagy hármaskötés nem lehet a nitrogénhez viszonyított 1-2-es helyzetben.
Továbbá R, és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal alkothatnak hattagú heterociklusos gyűrűt, amely további egy heteroatomként tartalmazhat oxigén vagy nitrogénatomot, tehát az
R —N<Cd '-csoport lehet pirrolidin, piperidin, morK2 folin vagy piperazin-gyűrü, amelyek a nítrogénatomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek.
Ar jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport, vagy halogénatommal, előnyösen egy vagy két klór-, bróm-, fluor-atommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A és B jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH-csoport.
A C< csoport (K,) kötést, vagy ha A nitrogénatom és B CH-csoport, a (K2) vagy (K3) kötés valamelyikét jelenti.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát a (II), (III), (IV) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
A (II), (III), (IV) általános képletű vegyületekben Rp R2, Ar, A és B jelentése a fentiek szerinti, X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluor-, klór-, brómatom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport.
JY
Ha az — N<jp'-csoport aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, azenantiomorf és racém vegyületek előállítása is a találmány tárgyához tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket - ismert módszer szerint - előállíthatjuk, ha az (V) általános képletü sav (VI) állalános képletű reakcióképes
R származékát a HN<^' általános képletű aminnal reagáltatjuk az (A) reakcióvázlat szerint.
A (VI) általános képletü vegyület reakcióképes származéka többnyire észter (W jelentése kis molekulasúlyú alkoxicsoport), vagy anhidrid (W jelentése kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxicsoport), vagy savklorid (W jelentése klóratom) (C. A. Buehler és D. E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970, 894).
A (VI) általános képletű vegyület észterét az (V) általános képletű savból és kis molekulasúlyú alkoholból (például metanol vagy etanol) állíthatjuk elő visszafolyatás mellett, ásványi sav (például kénsav vagy sósav) jelenlétében. Az igy nyert észtert légalább ekvivalens mennyiségű HN<Cn általános K2 képletű aminnal reagáltatjuk fémező-szer (például butil-litium) és inért oldószer (például etil-éter vagy tetrahidrofurán) jelenétében - 10 ’C és + 30 ’C közötti hőmérsékleten
A (VI) általános képletű vegyület savkloridját klórozószer (mint például tionil-klorid) és a megfelelő (V) általános képletű sav reagáltatásával állíthatjuk elő oldószer nélkül, vagy inért oldószer (mint például kloroform) jelenlétében visszafolyaR tás mellett. Az így nyert savkloridot az HN<O' általános képletű aminnal reagáltatjuk inért oldószer (mint például toluol vagy kloroform) jelenlétében, szobahőmérsékleten. Előnyös a reakciót aminfelesleggel, de legalább ekvivalens mennyiségű aminnal végezni, mivel ez mint szerves bázis a képződő savkloridot semlegesíti. Végezhetjük a reakciót piridin jelenlétében is, mivel az egyidejűleg oldószerként és bázisként is hat.
A (VI) általános képletű vegyületek vegyes anhidridjét előállíthatjuk, ha az (V) általános képletű savat Cl—COO—R' általános képletű klórhangyasav-alkilészterrel (R' jelentése kis molekulasúlyú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport) reagáltatjuk tercier-amin (mint például trietil-21
189 271 amin) jelenlétében, majd a kapott terméket az
HN</Rl általános képletű aminnal reagáltatjuk. R2
Előnyös a reakciót azonos készülékben végezni anélkül, hogy a vegyes anhidridet elválasztanánk. Az anhidrid előállítását — 5 ’C és +20 ’C közötti hőmérsékleten végezzük kloroform vagy metilénklorid jelenlétében, az HN<R| amint adagolhatjuk tisztán vagy inért oldószerrel (mint például benzol, toluol, kloroform vagy metilén-klorid) készült oldat formájában, az előző reakcióval megegyező hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű karbonsavak A, B és C jelentéseitől függően a (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XN) általános képletű vegyületek valamelyikének felelnek meg.
A (VII) általános képletű vegyületek közül néhány vegyület ismert, különösen a 4-fenil-naftalin2-karbonsav. A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő prekurzorjaik alkalmazásával állítjuk elő, az ismert származékok előállítására szolgáló reakciók szerint [R. Fillér & al., J. Org. Chem., 27, (1962) 4440],
Hasonló módon, a (VIII) általános képletű vegyületeket is a (Vili) képletű vegyületek ismert származékainak előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatjuk elő [K. Takahashi & al., J. Heterocycl. Chem. 14 (1977) 881],
A (IX) általános képletű vegyületek közül néhány ismert, különösen az l-fenil-izokinolin-3karbonsav [R. Fillér et al.: J. Med. Chem. 27, (1962), 2403, D. A. Walsh et al.: J. Med. Chem., 27, (1978), 582]. E közleményekben ismertetett eljárásokat a megfelelő prekurzorokból kiindulva alkalmazhatjuk a (IX) általános képletű vegyületek előállítására.
A (X) és az új (XI) általános képletű vegyületek előállítására előnyös az R. Fillér et al. által leirt [J. Org. Chem., 27, (1962), 2403], a (B) és (C) reakcióvázlatoknak megfelelő eljárás.
A reakció kivitelezésénél a kiindulási oxazolénokat 3 ekvivalens mennyiségű alumínium-kloriddal kezeljük 1,1,2,2-tetraklór-etán jelenlétében 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (XII) általános képletű vegyületek közül néhány ismert (fontosak azok a vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése klóratom a 6-os helyzetben és Ar jelentése fenil- vagy 2-klór-fenil-csoport), és benzodiazepinekből kiindulva állíthatók elő [Sternbach et al., J. Org. Chem., 29, (1964), 332]. Még előnyösebb azonban ezeknek és minden (XII) általános képletű vegyületnek az előállítása a (XIII) általános képletű 2-aroil-anilinekből kiindulva, a (D) reakcióvázlat szerint.
A (XIII) általános képletű 2-aroil-anilineket legalább 1 ekvivalens mennyiségű Cl—CO—COOR' általános képletű alkoxi-karbonil-klór-karbonil (R' jelentése kis molekulasúlyú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport) reagáltatjuk piridin jelenlétében, 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten. Az igy nyert (XIV) általános képletű vegyületet nagy feleslegben alkalmazott ammónium-acetáttal kezeljük ecetsav jelenlétében visszafolyatás mellett.
A fentiekben leírt eljárásokkal nyert reakciókeverékekből az (I) általános képletű vegyületek elválasztását klasszikus módszerek szerint vagy fizikai úton (bepárlás, oldószer-extrakció, desztilíáció, kristályosítás, kromatografálás), vagy kémiai úton (sóképzés és savval vagy bázissak történő átalakítás stb.) végezzük.
A következő példákban a találmány szerinti eljárást ismertetjük anélkül, hogy azokra korlátoznánk.
7. példa
N,N-Dietil-4-fenil-naftalin~2-karboxamid g 4-feniI-naftalin-2-karbonsavat 16 ml tionilklc ridban oldunk, 4 órán át 80 ’C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml piridinben felvesszük és 3,8 ml dietilamint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órai keverés után a reakciókeveréket 200 ml vízbe öntjük. Az oldhatatlan részt ezután 3x80 ml éterrel extraháljuk. A szerves részt 3 * 50 ml vízzel, utána 3 x 50 ml 0,1 n sósavval, majd végül ismét 1 x 80 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után a terméket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, etil-éterből átkristályosítjuk, a maradék 2 g N,N-fenil-naftalin-2-karboxamid, o.p.: 130 ’C. A 4-fenil-naftalin-karbonsava’: R. Fillér et al. szerinl állítjuk elő [J. Org. Chem,, 27, (1962), 4440],
2. példa
N-Metil~N-( l-metil-propil)-4~fenil~naftalin-2karboxamid
4,3 g 4-fenil-naftalin-2-karbonsavat 20 ml tionilklo ridban oldunk, majd 1,5 g N-metil-2-butil-amin 20 ml piridines oldatát adjuk hozzá. Minden műveletet az 1. példánál leírt módon végezve 3 g 4-fenilnaf alin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.: 108 ’C.
3. példa
N ,N-Dietil-4~fenil-kinolin-2-karboxamid g 4-fenil-kinolin-2-karbonsavból, 6 ml tionilkloridból és 8,3 ml dietil-aminból kiindulva, a műveleteket az 1. példánál leírtak szerint végezve, 2,3 g N,M-dietil-4-fenil-kinolin-2-karboxamidot nyerünk narancssárga olaj formájában. 50/50 arányú hexán/éter elegyböl átkristályositva a termék o.p.ja a'acsonyabb mint 50 ’C.
A 4-fenil-kinolin-2-karbonsavat Takahashi és Mitiuhashi szerint [J. Hét. Chem., 75, (1977), 881] állíthatjuk elő.
4. példa
N ,Ν-Dimetil-1 -fenil-izokinolin-2-karboxamid
1,1 g dimetil-amin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez nitrogén-atmoszférában, - 10 ’Con 10,5 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítiumoldatot adunk. 45 perces keverés után 2,2 g etil-1 fenil-izokinolin-3-karboxilátot adunk az elegyhez
139 271 és szobahőmérsékleten további 4 órán át folyamatosan keverjük. Ezután 50 ml vizet adagolunk hozzá, az oldhatatlan részt 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma* radékot izopropil-éterből átkristályositjuk, az így nyert termék 1,5 g Ν,Ν-dimetil-l-fenil-izokinolin3-karboxamid, o.p.: 157’C.
Az etil-l-fenil-izokinoIin-3-karboxilátot etanol és l-fenil-izokinolin-3-karbonsav tömény kénsav jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 114-116 °C.
Az l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat R. Fillér et al. szerint állíthatjuk elő [J. Org. Chem 27, (1962), 2403],
5. példa
Ν,Ν-Dietil-1 -fenil-izokinolin-3-karboxamid
3,9 g l-fenil-izokinolin-3-etil-karboxilátból,
3,4 g dietil-aminból és 19 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítium oldatból kiindulva, a műveleteket a 4. példánál leírtak szerint végezve, 1,75 g
N, N-dietil-l-feni!-izokinoIin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 72 ’C.
6. példa
N,N-Dietil~l-(2-klör-fenil)-izokinolin~3karboxamid
A műveleteket a 4. példánál leírtak szerint végezzük, kiindulási anyagként 3,4 g etil-l-(2-klór-fenil)izokinolin-3-karboxilátot, 2,4 g dietil-amint és 14 ml 1,6 mólos hexánnal készült butil-lítium oldatot használva, szilikagélen történő kromatografálás után (eluáló anyag ciklohexán - etil-acetát 1 : 1) a kapott anyagot izopropil-éterből átkristályositjuk. így 0,85 g N,N-dietil-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 112 ’C. Az etil-1-(2klór-fenil)-izokinolin-3-karboxilátot etanol és l-(2klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsav tömény kénsav jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 126 ’C.
Az l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat
O, 165 mól alumínium-klorid és 0,055 mól 2-(klórfenil)-4-fenil-metilén-5-4H-oxazolon 250 ml tetraklór-etánban szobahőmérsékleten végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, o.p.-ja 195-196’C.
7. példa l-[3-( I-Fenil-izokinolil)-karbonil ] -piperidin
3,4 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat 150 ml kloroformban oldunk és hozzáadunk 1,73 g trietilamint, majd 10 °C-ra hütjük és 1,86 g klórhangyasav-etilésztert adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml toluolban oldott 1,63 g piperidint adagolunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag ciklohexánetil-acetát elegye), majd a terméket izopropil-éter4 bői átkristályositjuk. Az így nyert anyag 2,4 g l-[3-(l-fenil-izokinolil i-karbonil]-piperidin, o.p.-ja 179 ’C.
<?. példa
4-[3-( 1-Fenil-izokinolil) -karbonil ]-morfoiin
A műveleteket a 7. i>élda szerint végezve, kiindulási anyagként 3,74 g l-fenil-izokinoIin-3-karbonsavat, 1,73 g trietil-amint, 1,86 g klórhangyasavetilésztert és 1,67 g morfoiin 150 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 3g 4-[3-( 1 -fenil-izokinolil)-karbonil]-morfolint nyerünk, o.p.-ja 178 ’C.
9. példa
4-Metil-1-[ 3- (l-fenil-izokinolil) -karbonil ]piperazin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,74 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,73 g trietil-amint, 1,86 g klórhangyasavetilésztert és 1,92 g N-metil-piperazin 150 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,7 g 4-metill-[3-(l-fenil-izokinolil)-karbonil]-piperazint nyerünk, o.p.-ja 172’C.
10. példa
N-Metil-N-( 1 -metil-propil)-! -fenil-izokinoIin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,96 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,33 g trietil-amint, 1,49 g klórhangyasavetilésztert és 1,34 g N-metil-2-butil-amin 120 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 2,4 g Nmetil-N-(l-metil-propil)-l-fenil-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 95 ’C.
ll. példa
N,N-Dietil-1-(3-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,7 g l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 0,69 g trietil-amint, 0,74 g klórhangyasav-etilésztert és 0,56 g dietil-amin 60 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,45 g N,Ndietil-l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 116 ’C.
Az l-(3-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,369 mól alumínium-klorid és 0,123 mól 2-(3-klór-fenil)-4-fenil-metilén-4H-5oxazolon 500 ml tetraklór-etánban való reagáltatásával, o.p.-ja 236 ’C.
72. példa
N,N-Diefil-l-(4-metil-fenil)-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 5 g l-(4-metil-fenil)-izokinolin-3-41
189 271 karbonsavat, 2,18 g trietil-amint, 2,39 g klórhangyasav-etilésztert és 1,83 g dietil-amin 190 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 3,25 g N,Ndietil-1 -(4-metil-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 113°C.
Az 1 -(4-metil-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,138 mól alumínium-klorid és 0,046 mól 2-(4-metil-fenil)-4-fenil-metilén-4H-5oxazolon 200 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával, 60 ’C-on, o.p.-ja 204 ’C.
13. példa l-[ (l-(2-Klór-fenil) -3-izokinolil)-karbonil]piperidin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,42 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 0,58 g trietil-amint, 0,62 g klórhangyasav-etilésztert és 0,55 g piperidin 50 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,2 g [(1-(2klór-fenil)-3-izokinolíl)-karbonil]-piperidint nyerünk, o.p.-ja 161 ’C.
14. példa
N ,N-Dipropil-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,42 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 0,58 g trietil-amint, 0,62 g klórhangyasav-etilésztert és 0,66 g N-propil-(propil-amid) 50 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva 1,40 g N,N-dipropil-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 101 ’C.
15. példa
N,N-Dietil-l-( 3-fluor-fenil fizok inolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,32 g l-(3-fluor-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 0,57 g trietil-amint, 0,62 g klórhangyasav-etilésztert és 0,47 g dietil-amin 50 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,86 g N,Ndietil-1 -(3-fluor-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 92 ’C.
Az 1 -(3-fluor-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,219 mól alumínium-klorid és 0,073 mól 2-(3-fiuor-fenil)-4-fenil-metilén-4H-5oxazolon 120 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával, szobahőmérsékleten, o.p.-ja 240 ’C.
16. példa
N-Meti!-N-(Imeiilpropil jl ( 2-fiuorfenit) izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,3 g l-(2-fluor-fenil)-izokrnolin-3karbonsavat, I g trietil-amint, 1,06 g klórhangyasav-etilésztert és 0,96 g N-metil-2-butil-amin 85 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,85 g
N-metil-N-( 1 -metil-propil)-1 -(2-fluor-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 85 ’C.
17. példa
N-Metil-N-(fenil-metil )-1-( 2-klór-fenil j-izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,83 g 1-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasav-etilésztert és 1,56 g N-metil-benzil-amin 100 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva
2,5 g N-metil-N-(fenil-metil)-l-(klór-feni1)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 128 ’C.
18. példa
N-Ciklohexil-N-metil-1 -(2-klór-fenil)-izokinolin3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,83 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3f arbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasáv-etilésztert és 1,46 g M-metil-ciklohexil-amin 100 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 2,45 g N-ciklohexil-N-metil-l-(2-klór-fenil)-izokirolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 131 ’C.
19. példa
N-Metil-N-(l-metil-propil)-l~(2-klör-fenil)-7metil-izokinolin-3-karboxamid g l-(2-klór-fenil)-7-metil-izokinolin-3-karbonsivat 30 ml tionil-kloriddal forráspontig melegítünk, majd a tionil-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml toluolban felvesszük, amit utána szintén elpárologtatunk. A maradékot ismét 30 ml toluolban oldjuk és 2,61 g N-metil-2-butilaminlO ml toluollal készült oldatát adagoljuk hozzá. 4 óra után a toluolt elpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist nátrium-karbonát vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag ciklohexán-etil-acetát 1 : 1 arányú elegye) és éterből átkristályosítjuk. így 1,95 g N-metil-N-( 1 -metil-propil)-1 -(2-klór-feni 1)7-metil-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.ja 132 ’C.
Az l-(2-klór-fenil)-7-metil-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,219 mól alumínium-klorid és 0,073 mól 2-(2-klór-fenil)-4-[(4-metil-fenil)-metilén]-4H-5-oxazolon 160 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával, szobahőmérsékleten, o.p.-ja 160 ’C.
20. példa
N,N-Dietil-l-(2-klór-feniI)-7-metil-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 19. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3g l-(2-klór-fenil)-7-metil-izokinolin-3-karbonsavat, 30 ml tionil-kloridot, 1,46 g dictil-amint és 40 ml toluolt alkalmazva, 2,08 g
189 271
N,N-dietil-l-(2-klór-fenil)-7-metil-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 162 ’C.
21. példa
N- Metil-N- (I-metil-propil)-1-( 2-klór-fenii) izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindu lási anyagként 1,68 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3 karbonsavat, 0,7 g trietil-amint, 0,75 g klórhangya sav-etilésztert és 0,68 g N-metil-2-butamin 60 m: kloroformmal készült oldatát alkalmazva 1,46 g N-metil-N-(l-metil-propil)-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 136’C.
22. példa
N ,N-Dietil-7-klór-l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,18 g 7-klór-l -(2-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat, 1,16 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert és 0,95 g dietil-amin lOOml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 2,2 g N,N-dietil-7-klór-l-(2-klór-feniI)-izokinolin3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 145 ’C.
A 7-klór-1 -(2-klór-fenil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,33 mól alumíniümklorid és 0,11 mól 2-(2-klór-fenil)-4Í(4-klör-fenil)-metilén] 4H-5-oxazolon 460 ml tetraklór-etánban 60 °C-on végzett reagáltatásával, o.p.-ja 180-182 ’C.
23. példa l-[ 3 - ( - ( 2-Klör-fenil) -izokinolil) -karbonil]-4metil-piperazin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,13 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 0,88 g trietil-amint, 0,95 g klórhangyasav-etilésztert és 0,95 g N-metil-piperazin 75 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 1,05 g l-[3-(l-(2-klór-fenil)-izokinolil)-karbonil]-4-metilpiperazint nyerünk, o.p.-ja 139 ’C.
24. példa
N,N-di( 1-Metil-etil )-l-(2~klór-fenil)~izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,83 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 1,17 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert és 1,31 gdiizopropil-amin lOOml kloroformmal készült oldatát alkalmazva 0,85 g N,N-di( 1 -metil-etil)-1 -(2-klór-fenil)-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 161 ’C.
karbonsavat, 3,8 g trietil-amint, 4,08 g klórhangyasav-etilésztert és 3,6 g N-metií-(l-metil-propen-2il)-amin 325 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 7,9 g N-metil-N-(l-metil-propen-2-il)-l(2-klór-fenil)-izokino lin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 108 ’C.
26. példa
N-Metil-N-( I-metil-propil)-l-(2-tienil)-izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3 g l-(2-tienil)-izokinolin-3-karbonsavat, 1,73 g trietil-amint, 1,86 g klórhangyasavetilésztert és 1,69 g N-metil-2-butil-amin 150 ml kloroformmal készült oldatát alkalmazva, 2,5 g Nmetil-N-(l-metil-propil)-l-(2-tienil)-izokinolin-3karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 146 °C.
Az l-(2-tienil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk 0,42 mól alumínium-klorid és 0,14 mól 4-fenil-metilén-2-(2-tienil)-4H-5-oxazolon 300 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával, o.p.-ja 162 ’C.
27. példa
N ,Ν-Dietil-1 -( 4 -klór-fenil) -izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,83 g l-(4-klór-fenil)-izokinolin-3karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasav-etilésztert és 0,95 g dietil-amint és lOOml kloroformot alkalmazva, 1,55 g N,N-dietil-l-(4klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 122 ’C.
Az l-(4-klór-fenil}-izokinolin-3-karbonsavat 1(4-klór-fenil)-3-metil-izokinolinból állítjuk elő. Nbróm-szukdinimidde’l először l-(4-klór-fenil)-3díbróm-metil-izokinolin képződik, amelyet azután ezüst-nitráttal először semleges, majd bázikus közegben oxidálunk. A sav o.p.-ja 232-234 ’C.
28. példa
N,N-Dietil-6,7-dimetoxi~l-fenil-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 4. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,26 g etil-6,7-dimetoxi-l-fenilizokinolin-3-karboxilátot, 0,81 g dietil-amint, 4,6 g
1,6 mólos hexánnal készült butil-lítium oldatot és 50 ml tetrahidrofuránt alkalmazva, 0,95 g N.Ndietil-6,7-dimetoxi-1 -fenil-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 134’C.
Az etil-6,7-dimetoxi-l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat T. Hosono szerint [J. Pharm. Soc. Japan, 65, 7/82 sz. (1945) 11] állíthatjuk elő.
25. példa
N-Metil-N-( l-metil-propén-2-il)-l-(2-klór-fenil)izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 9,2 g l-(2-klór-fenil)-izokinolin-36
29. péida
N-Metil-N-( 1-metil-propil)-7-fenii-[2,3-cjtienopiridin-5-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,82 g 7-fenil-[2,3-c]tieno-piridin-5-61
189 271 karbonsavat, 1,74 g trietil-amint, 1,87 g klórhangyasav-etilésztert, 1,7 g N-metil-2-butamint és 150 ml kloroformot alkalmazva, 3,15 g N-metil-N(l-metil-propil)-7-fenil-[2,3-cjtieno-piridin-5karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 117’C.
A 7-fenil-[2,3-c]tieno-piridin-5-karbonsavat előállíthatjuk 0,225 mól alumínium-klorid és 0,075 mól 2-fenil-4-[(3-tienil)-metilén]-4H-5-oxazolon 150 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával szobahőmérsékleten, o.p.-ja 208 ’C.
30. példa
N-Metil-N-( 1-metil-propil)-4-fenil-[ 3,2-c]tienopiridin-6-karboxamid
A műveleteket a 7. példánál leírtak szerint végezve, kiindulási anyagként 3,82 g 4-fenil-[3,2-c]tienopiridin-6-karbonsavat, 1,74 g trietil-amint, 1,87 g klórhangyasav-etilésztert, 1,7 g N-metil-N-(lmetil-propil)-4-fenil-[3,2-c]tieno-piridin-6-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 104 °C.
A 4-fenil-[3,2-c]tieno-piridin-6-karbonsavat előállíthatjuk 0,352 mól alumínium-klorid és 0,117 mól 2-fenil-4-(2-tienil-metilén)-4H-5-oxazolon 235 ml tetraklór-etánban végzett reagáltatásával szobahőmérsékleten. O.p.-ja 165 ’C.
31. példa
N ,N-Dietil-4-(2-klör-fenil)-[ 3,2-c]tíeno-piridin-6karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,9 g 4-(2-klór-fenil)-[3,2-c]tienopiridin-6-karbonsavat, 1,17 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert, 0,94 g dietil-amint és 100 ml kloroformot alkalmazva 2,1 g N,N-dietil-4(2-klór-fenil)-[3,2-c]tieno-piridin-6-karboxamidot nyerünk, o.p.; 119 °C.
A 4-(2-klór-fenil)-[3,2-c]tieno-piridin-6-karbonsavat előállíthatjuk 0,103 mól alumínium-klorid és 0,034 mól 2-(2-klór-fenil)-4-(2-tienil-metilén)-4H5-oxazolon 145 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban végzett reagáltatásával 60 °C-on. O.p.: 210’C.
32. példa
Ν, N- Dietil-7- ( 2-klór-fenil)-[ 2,3-c ]tieno-piridin-5karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,9 g 7-(2-klór-fenil)-[2,3-c]tienopiridin-5-karbonsavat, 1,17 g trietil-amint, 1,25 g klórhangyasav-etilésztert, 0,94 g dietil-amint és 100 ml kloroformot alkalmazva 1,4 g N,N-dietil-7(2-klór-fenil)-[2,3-c]tieno-piridin-5-karboxamidot nyerünk, o.p.: 86 ’C.
A 7-(2-klór-fenil)-[2,3-c]tieno-piridin-5-karbonsavat előállíthatjuk 0,342 mól alumínium-klorid és 0,114 mól 2-(2-klór-fenil)-4-(3-tienil-metilén)-4H5-oxazolon 475 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban végzett reagáltatásával 60’C-on. O.p.: 152’C.
33. példa
N,N-Dietil-4-fenil-kinazo!in-2-karboxamid
A műveleteket a 19. példa szerint végezve kiindulási anyagként 2,5 g 4-fenil-kinazolin-2-karbonsavar, 10 ml tionil-kloridot, 25 m, toluolt és 25 ml dietil-amint alkalmazva 1,27 g N,N-dietil-4-fenilkirazolin-2-karboxamidot nyerünk. O.p.: 101 ’C.
A 4-fenil-kinazolin-2-karbonsavat előállíthatjuk metil-oxalil-klorid és 2-amino-benzofenon piridinben végzett reagáltatásával. A képződő N-(metiloxaIil)-2-benzoiI-aniIint ammónium-acetáttal kezeljük ecetsavas közegben, annak forráspontján. Az így képződő sav o.p.-ja 167 ’C.
34. példa
N-Metil-N- (1-metil-propil) -4-fenil-kinazolin-2karboxamid
A műveleteket a 19. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g 4-fenil kinazolin-2-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot, 25 ml toluolt és 10 ml N-metil-2-butil-amint alkalmazva, 2,2 g N-metilN-( 1 -metil-propil)-4-fenil-kinazolin-2-karboxamidol nyerünk, o.p.: 128’C.
35. példa
N-Metil-N-( 1-metil-propil) -4-( 2-fluor-fenil)kinolin-2-karboxamid
3,3 g 4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karbonsavat 10 ml tionil-kloriddal forráspontjáig melegítünk. A reakció végbemenetele után a tionil-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml toluolbán felvesszük, amelyet ismét elpárologtatunk. A maradékot ismét oldjuk 100 ml toluolbán és 4,8 ml trietil aminban és keverés közben 1,8 g N-metil-2butil-amin-hidrokloridot adagolunk hozzá. 14 óra eltelte után a reakciókeveréket 100 ml vízben felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist háromszor, 100-100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen krom atografáljuk (eluáló anyag ciklohexán/etil-acetát 70 : 30 arányú elegye), és izopropil-éter/éter 5 : 2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 1,16 g N-metil-N-(l-metil-propil)4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja: 86 °C.
A 4-(2-fluor-fenil)-kinolin-2-karbonsavat 400 ml koncentrált sósav és 2-tribróm-metil-4-(2-fluorfenil)-kinolin reagáltatásával állítjuk elő (forrásponton, 48 óra). A termék o.p.-ja: 210 ’C.
A 2-tribróm-metil-4-(2-fluor-fenil)-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 2,7 x 10“’ mól Br 36 ml ecetsavval készült oldatát 4,6 * 10“2 mól 4-(2-fluor-fenil)2-metil-kinolin 55 ml ecetsavval készült oldatával reagáltatjuk, 1,8x10“'mól nátrium-ecetát és
4,9 x 102 mól ecetsav-anhidrid jelenlétében.
A 4-(2-fluor-fenil)-2-metil-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 5,6 x 10“2 mól acetont 5,6 x 10”2 mól (2amno-fenil)-(2-fluor-fenil)-metanon 60 ml ecetsav7
189 271 val készült oldatával reagáltatunk, 0,6 ml kénsav jelenlétében. O.p.: 119 ’C.
36. példa ‘ N-Metil-N~( l-metil-propil)-4-(4-metoxi-fenil) kinolin-2-karboxaimd
A műveleteket a 35. példa szerint végezzük, kiindulási anyagként 2,1 g 4-(4-metoxi-fenil)-kinolin-2karbonsavat, 6.4 ml tionil-kloridot és 1,4 g Nmetil-2-butil-amint alkalmazunk.
A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluáló anyag cíklohexán/etil-acetát 60 ; 40 arányú elegye), majd izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 0,77 g N-metil-N-(l-metil-propil)-4-(4-metoxifenil)-kinolin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja; 114 ’C.
A 4-(4-metoxi-fenil)-kinolin-2-karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy 5,6 x 10 mól 4-(4-metoxi-fenil.i2-metil-kinoIint először 5,6 χ 10 2 mól szelén-dioxiddal 50 ml acetonban oxidálunk, majd a kapott 4-(4metoxi-fenil)-kinolin-2-aldehid 2,2 χ 10-3 mólnyi mennyiségét 18 ml H2O2-dal 200 ml acetonban tovább.oxidáljuk. A nyert 4-(4-metoxi-fenil)-kinolin2-karbonsav o.p.-ja 213’C. (A termék 130’C-nál olvad, majd visszadermed.)
A 4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 1,48 x 10 ' mól acetont 7,4 χ 10 3 mól (2-amino-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanon 85 ml ecetsavval készült oldatával reagáltatjuk 0,85 ml kénsav jelenlétében, o.p.-ja 101 ’C.
A (2-amino-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanont Ullmann és Bleier szerint állítjuk elő [Bér., 35, (1902) 4278],
37. példa
N,N-Dietil-4-(4-meto.xi-feni!)-kinolin-2karboxamid
A műveleteket az 1. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 21 g 4-(4-metoxi-fenil)-kinolin-2karbonsavat, 64 ml tionil-kloridot és 39 ml dietilamint alkalmazva, 2,2 g N,N-dietil-4-(4-metoxifenil)-kinolin-2-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 91 ’C.
38. példa
N,N-Dietil-4- (3-nitro-fenil) -kinolin-2-karboxamid
A műveleteket az 1. példa szerint végezzük, kiindulási anyagként 57 g 4-(3-nitro-fenil)-kinolin-2karbonsavat, 28,5 ml tionil-kloridot, 9,9 ml dietilamint és 50 ml toluolt alkalmazunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk az eluálást először kloroform/éter 90 : 10 arányú elegyével, majd másodszor ciklohexán/dietil-éter 90 ; 10 arányú elegyével végezve, 1 g N,N-dietil-4-(3-nitrofenil)-kinolin-2-karboxamidot nyerünk, barnaszínü lakk formájában.
A termék NMR spektruma;
aromás protonok: δ = 7,3-8,4 ppm
E, képletű csoporthoz tartozó δ = 8,4 ppm
E2 képletű csoporthoz tartozó δ = 7,6 ppm
A 4-(3-nitro-fenil)-kinolin-2-karbonsav előállítását a 36. példánál az 4-(4-metoxi-fenil)-kinolin-2karbonsav előállításánál leírtak szerint végezzük, 2,4 x 10 3 mól 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-kinolinból, 2,73 g szelén-oxidból és 20,9 ml H2O2-ből kiindulva.
A 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-kinolint úgy állítjuk elő, hogy 1,36x10”'mól 2-metil-4-fenil-kinolint 90 ml 60%-os salétromsav és 90 ml koncentrált kénsav elegyével 0 C-on nitráljuk, majd az izomereket szétválasztjuk. O.p.: 157 ’C.
A 2-metil-4-fenil kinolint Geigy és Koenigs szerint állítjuk elő [Bér., 18, (1885). 2406],
39. példa
N ,Ν-Dibutil- / -fenii-i:okinoiin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasavetilésztert, 1,66 g dibutil-amint és 100 ml toluolt alkalmazva, a terméket kromatografálva és petroléterből átkristályosítva, 1,5 g N,N-dibutil-l-fenilizokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 62 ’C.
40. példa
2-Etil-[ (l-fenil-3-l:ok inaid) -karbonil]-piperidin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasavetilésztert, 1,46 g 2-etil-piperidint és 100 ml toluolt alkalmazva, a terméket petroléterből átkristályosítva, 2,2 g 2-etil-l-[(fenil-3-izokinolil)-karbonil]piperidint nyerünk, o.p.-ja: 86’C.
41. példa
2-( R)-Etil-I-[ (l-fenil-3-i:okinolil)-karbond]piperidin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g l-fenil-izokinolin-3-karbónsavat, 2,86g trietil-amint, I,24g klórhangyasavetilésztert, 1,93 g 2-(R)-etiI-piperidin-hidrokloridot és 100 ml toluolt alkalmazva, a termék kromatografálása után 2 g 2-(R)-etil-1 -[(I -fenil-3-izokinolil)karbonilj-piperidint nyerünk olaj formájában, a” = +1,4’ (2% etanolban).
42. példa
2( SfiEtil-1-[ (I-fcnil-3-i:okinoIil) -karbonil jpiperidin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,5 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,15 g trietanol-amint, 1,24 g klórhangyasavetilésztert, 1,2 g 2(S)-etil-piperídint és 100 ml tolu-81 . 189271 olt alkalmazva, a terméket kromatografálva, 3 g 2(S)-e til -1 -[(1 -fenil-3-izokinolil)-karbonil]-piperidint nyerünk olaj formájában, = -2,4° (2% etanolban).
43. példa
N, N-Dietil-l-( 3-trifluor-metil-fenil)-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,55 g l-(3-trifluor-metil-fenil)izokinolin-3-karbonsavat, 0,57 g trietil-amint,
O, 62 g klórhangyasav-etilésztert, 0,48 g dietil-amint és 50 ml toluolt alkalmazva, a terméket petroléterből átkristályosítva 0,95 g N,N-dietil-l-(3-trifluormetil-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.-ja 76 ’C.
Az l-(3-trifluor-metil-fenil)-izokinolin-3karbonsavat 3-metil-l-(3-trifiuor-metil-fenil)-izokinolinból állítjuk elő, úgy, hogy először N-brómszukeinimiddel reagáltatjuk, majd a keletkezett 3dibróm-metil-1 -(3-trifluor-metil-fenil)-izokinolint ezüst-nitráttal kezeljük először semleges, majd lúgos közegben. A termék o.p.-ja 170’C.
44. példa
N-Metil- N-[ 1(S) -metil-propilj-í-i 2-k lór-fenil) izokinolin-3-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,7 g l-(2-klór-fenil)-izokino!in-3karborisavat, 2,1 g trietil-amint, 0,75 g klórhangyasav-etilésztert, 0,96 g N-metil-2(S)-butil-aminhidrokloridot és 60 ml toluolt alkalmazva, a terméket kromatografálva, majd ciklohexánból átkristályosítva 0,5 g N-metil-N-[l(S)-metil-propil]-l-(2klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, a2,7 = + 53,7 0 (0,5% CHCl3-ban).
45. példa
N-Metti-N-[ l( R) -metil-propil]-!-(2-klór-fenil) izokinolin-2-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 1,7 g l-(2-klór-feniI)-izokinolin-3karbonsavat, 0,75 g klórhangyasav-etilésztert, 2,1 g trietil-amint, 0,96 g N-metil-2-(R)-butiI-aminhidrokloridot és 60 ml toluolt alkalmazva, a terméket kromatografálva és ciklohexánból átkristályosítva, 0,6 g N-metil-N-[l(R)-metil-propil]-I-(2klór-fenil)-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.: 134 ’C, = -51’ (0,5% CHCl3-ban).
46. példa
N-Metil-N-( l-metil-propil)-7-( 2-klór-fenil)[2,3-e]-tieno-piridin-5-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 3,5 g 7-(2-klór-fenil)-[2,3-c]-tienopiridin-5-karbonsavat, 5,85 ml trietil-amint, 1,33 g klórhangyasav-etilésztert, 1,94 g N-metil-2-butilamin-hidrokloridot és 60 ml toluolt alkalmazva, a terméket petroléterből átkristályosítva, 0,6 g Nmetil-N-(l-meti]-propil)-7-(2-klór-fenií)-[2,3-c]t eno-piridin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.: 97 ’C.
47. példa
N-Metil-N-( l -metil-propil) -4- (2-klór-fenil)[ 3,2-c ] tieno-piridin-6-karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 10 g 4-(2-klór-fenil)-[3,2-c]-tienopiridin-6-karbonsavat, 11,9 ml trietil-amint, 4 ml Hórhangyasav-etilésztert, 4,8 ml N-butil-2-butilrmint és 200 ml CHCl3-ot alkalmazva, a terméket 1 romatografálva és petroléterből átkristályosítva, g N-metil-N-(l-metil-propil)-4-(2-klór-fenil)[1,2-cj-tieno-piridin-karboxamidot nyerünk, o.p.: 82 ’C.
48. példa
-[3-(1 -fenil-izokinolil) karbonil]-pirrolidin
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,49 g l-feni!-izokinolin-3-karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasavetilésztert és 0,92 g pirrolidint alkalmazva 100 ml toluolban, 2,3 g l-[3-(l-fenil-izokinolil)-karbonil]pirrolidint nyerünk, o.p.: 150 ’C.
49. példa
N-metil-N-(propin-2-il)- l-fenil-izokinolin-3karboxamid
A műveleteket a 7. példa szerint végezve, kiindulási anyagként 2,49 g l-fenil-izokinolin-3-karbonsavat, 1,15 g trietil-amint, 1,24 g klórhangyasavetilésztert és 0,89 g N-metil-propargil-amint alkalmazva 100 ml toluolban, 2,15 g N-metil-N-(propin-2-il)-l-fenil-izokinolin-3-karboxamidot nyerünk, o.p.: 106 ’C.
50. példa
N-metil-N-( I-metil-propil)-l-(2-piridil)-izokinolin-3-karboxamid
2g l-(2-piridil)-izokinolin-3-karbonsavat és 0,92 g trietil-amint 80 ml toluolban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,99 g klórhangyasav-etilésztert, majd egy óra elteltével 1,6 g trietilamint és 1,27 g N-metil-2-butil-amin-klórhidrátot. Λ kapott reakciókeveréket 4 órán át rázzuk, majd hozzáadunk 250 ml etil-acetátot és a szerves fázist kétszer 150 ml vizes nátrium-karbonáttal átmossuk. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként ciklohexanon-etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használva. A terméket izopropil-éterből átkristályosítva 1,9 g círn szerinti terméket nyerünk, o.p. ·. 129 ’C.
Az l-(2-piridil)-izokinolin-3-karbonsavat előállíthatjuk, ha 3-metil-l-(2-piridil)-izokinolint Nbróm-szukcinimiddel reagáltatunk. Ekkor először .189 271
3-di-bróm-metil-1 -(2-piridil)-izokinolint nyerünk, amelyet először semleges majd bázikus közegben ezüstnitráttal kezelünk. A tennék o.p.-ja 260 °C.
Farmakológiai tulajdonságok
Affinitás benzodiazepinek „perifériás receptor helyein
Az affinitást a termék azon mennyiségével mérjük, amely a triciált diazepam (3H-diazepam) kötéshelyeiről való elmozdításához szükséges, értéke K f nanomólban (nM) kifejezve, és a következő képlet alapján számítható:
amely képletben C = az alkalmazott 3H-diazepam koncentráció (1 mM), KD = konstans, értéke 15 nM, és IC50 = az a koncentráció, amely a 3H diazepam kötéseinek 50%-os gátlásához szükséges
A termékeket C. Braestrup et al. eljárása szerin; vizsgáljuk [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, (1977) 3805] patkányok vesehártyáin.
Vizsgálatainknál a következő eredményeket kap tűk:
Termék Ki (nM) Tennék Ki (nM)
1. példa 5,4 25. példa 3
3. példa 27 31. példa 9
5. példa 150 32. példa 6,3
6. példa 17 33. példa 27
7. példa 210 35. példa 2
10. példa 2 38. példa 30
11. példa 9 39. példa 21
12. példa 99 40. példa 16
13. példa 72 41. példa 22
14. példa 18 42. példa 13
15. példa 20 43. példa 13
16. példa 0,9 44. példa 19
17. példa 117 45. példa 9
21. példa 8 46. példa 7
24. példa 20 47. példa 1
Toxikológiai tulajdonságok
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut mérgező hatását CDI (Charles RIVER) hím egereken határoztuk meg, orális adagolás mellett. LD5o értékét 3 napos megfigyelés után számítottuk J. J. Reed és Muench kumulatív módszerét alkalmazva [Amer. J. Hyg., 27, (1938) 493]. Egerek esetében a vegyületek viszonylag nem mérgezőek, mivel LDS0 értéke 200 mg/kg és 1000 mg/kg között van.
Gyógyászati alkalmazás
A találmány szerint előállított vegyületeket humán gyógyászati célra tabletták, kapszulák, zselatin-bevonatú tabletták, kúpok, iható és injekcióz- 10 ható oldatok formájában tüdő-, vese-, szív-ér- és keringési rendellenességek, immunológiás elváltozásokkal összefüggő patológiás állapotok, aggreszszivitás valamint egyéb benzodiazepineknél javallt esetek (pl. görcsök, szorongásos állapotok) kezelésére használhatjuk.
Az adagolás függ a kívánt hatástól, valamint az adagolás módjától. Például orális alkalmazásnál a mennyiség 20 és 100 mg aktív anyag lehet naponként, 5-200 mg-os egységnyi adagokban.
Készítményelöállitási példák
1. Lágy pilulakészítmény összetétel:
21. példa szerinti hatóanyag 50 mg
Cellulóz 18 mg
Kolloid kovasav 1 mg
Laktóz 55 mg
Karboximetil-cellulóz-nátrium 10 mg
Talkum 10 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
A fenti mennyiségű anyagok összekeverésével 145 mg-os pilulakészítményt nyerünk.
2. Ampullakészítmény összetétel:
21. példa szerinti hatóanyag 10 mg
Benzoesav 80 mg
Benzil-akohol 0,06 ml
Nátrium-benzoát 80 mg
Etanol 96%-os 0,4 ml
Nátrium-hidroxid 24 mg
Propilénglikol 1,6 ml
A fenti mennyiségű anyagok összekeverésével 4 ml-es ampullakészítményt nyerünk.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű új vegyületek és optikailag aktív antipódjaik előállítására - mely képletben
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazóláncú 1- 6 szénatomos alkil-, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-alkil-csoport, ahol az alkilrész 1-3 szénátomos; 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, azzal a feltétellel, hogy a kettős- vagy hármaskötés nem lehet a N-hez viszonyított 1-2-es helyzetben;
    R, és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely további heteroatomként tartalmazhat oxigén- vagy nitrogénatomot, így lehet pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin-gyürü, amelyek a Natomon 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek;
    Árjelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport; egy vagy két halogénatommal, előnyösen klór-, brómvagy fluoratommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttai szubsztituált fenilcsoport; A és B jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy CH-csoport, továbbá
    -101
    189 271 jelenthet (K,) képletű kötést, amelyben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy jelenthet (K2) vagy (K3) kötést, ha A jelentése nitrogénatom és B jelentése CH- 5 csoport - azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű sav - amely képletben A, B és Ar jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű reakcióképes származékát - amely képletben A,
    B és Ar jelentése a fenti és W jelentése kis molekula- 10 súlyú alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport vagy klóratom - valamely NH<A* általános képletű aminnal, vagy valamely optikai izomerjével amely képletben Rj és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk — 10’C és +30°C közötti hőmérsékleten, inért oldószer - mint például tetrahidrofurán. klorcform, metilén-klorid - jelenlétében.
  2. 2. Eljárás gyógyászati hatású - elsősorban tüdő-, vese-, szív-ér- és keringési rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy as: 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R„ R2, Ar, A és B jelentése az 1. igénypont szerinti - alkalmazzuk hatóanyagként és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU831431A 1982-04-27 1983-04-26 Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU189271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8207217A FR2525595A1 (fr) 1982-04-27 1982-04-27 Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189271B true HU189271B (en) 1986-06-30

Family

ID=9273433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831431A HU189271B (en) 1982-04-27 1983-04-26 Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4499094A (hu)
EP (1) EP0094271B1 (hu)
JP (1) JPS58201756A (hu)
AU (1) AU555417B2 (hu)
CA (1) CA1207324A (hu)
DE (1) DE3365086D1 (hu)
DK (1) DK184783A (hu)
ES (1) ES521864A0 (hu)
FR (1) FR2525595A1 (hu)
GR (1) GR77909B (hu)
HU (1) HU189271B (hu)
IL (1) IL68326A0 (hu)
MA (1) MA19777A1 (hu)
NO (1) NO831466L (hu)
PT (1) PT76528B (hu)
ZA (1) ZA832925B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
HU196758B (en) * 1986-05-21 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
DE3752373T2 (de) * 1986-10-13 2004-03-25 Asahi Kasei Kogyo K.K. Pyridin-derivate
EP0346841A3 (de) * 1988-06-16 1991-01-09 Ciba-Geigy Ag 1-Aryl-naphthoesäureamide und diese enthaltende mikrobizide Mittel
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
US5550124A (en) * 1991-12-10 1996-08-27 University Of Southern California Use of peripheral-type benzodiazpine sites for treatment of CNS trauma or disease
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
EP0953356A4 (en) 1996-10-01 2002-04-17 Daiichi Seiyaku Co MITOCHONDRIAL MEMBRANE STABILIZER
AU7080198A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Cell differentiation inducing amide derivatives, their production and use
AU7474998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO2000037085A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Scios Inc. Treatment of diseases involving cyst formation
GB0516723D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2661307C (en) * 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
WO2008063625A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
EP2228363A4 (en) * 2007-10-31 2011-06-01 Riken USES FOR THE PRODUCTION OF MOLECULAR PROBES FOR SCREENING MEDICATIONS BY POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY
GB0907284D0 (en) 2009-04-28 2009-06-10 Queen Mary & Westfield College Compounds for inducing cellular apoptosis
WO2014164678A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Translocator protein imaging agents; methods of manufacture, and methods of use thereof
EP3134389B1 (en) 2014-04-23 2021-04-14 Technion Research & Development Foundation Limited Quinazoline scaffold based compounds, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1069296A (en) * 1912-07-31 1913-08-05 Hoechst Ag Derivatives of phenylcinchoninic acid.
BE764299A (en) * 1971-03-12 1971-08-16 Malesci Sas Antifibrillatory ethylenediamines or imida- - zolines
FR2417512A1 (fr) * 1978-02-17 1979-09-14 Parcor Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3365086D1 (en) 1986-09-11
MA19777A1 (fr) 1983-12-31
PT76528B (fr) 1985-12-09
ES8406419A1 (es) 1984-08-01
DK184783A (da) 1983-10-28
EP0094271B1 (fr) 1986-08-06
US4499094A (en) 1985-02-12
ZA832925B (en) 1984-01-25
NO831466L (no) 1983-10-28
EP0094271A3 (en) 1984-07-04
DK184783D0 (da) 1983-04-26
GR77909B (hu) 1984-09-25
IL68326A0 (en) 1983-07-31
AU555417B2 (en) 1986-09-25
AU1400283A (en) 1983-11-03
EP0094271A2 (fr) 1983-11-16
ES521864A0 (es) 1984-08-01
FR2525595B1 (hu) 1985-03-22
JPS58201756A (ja) 1983-11-24
FR2525595A1 (fr) 1983-10-28
JPH0324467B2 (hu) 1991-04-03
PT76528A (fr) 1983-05-01
CA1207324A (fr) 1986-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189271B (en) Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
US4684652A (en) Pharmaceutical compositions containing naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives, new naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their preparation
US4788199A (en) Pharmacologically active amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
JP2002504484A (ja) 新規化合物
JP2002508780A (ja) 新規な化合物
JP2001518906A (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
FR2485014A1 (fr) Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
EP0254623B1 (fr) Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
FR2471981A1 (fr) Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
US4046900A (en) Benzoylpiperidylalkylindoles
JP3195574B2 (ja) 新規ピロリジノン誘導体
HUT55390A (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH11180958A (ja) 新規アミン誘導体
HU209620B (en) Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPS5942369A (ja) イソキノリン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬
US4105768A (en) Hypotensive substituted 1,2,4-triazoles
JP2002507983A (ja) （１ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療における応用
JPS62190156A (ja) ベンゼン融合β−ジケトシクロアルキレンの対称性Ｏ−置換ジオキシム、それらの調製方法およびそれらの薬物への適用