HU187825B - Process for preparing 1-lakyl-6,7-methylene-dioxy-4/1h/- oxo-cinnoline-3-carboxylic acids - Google Patents

Process for preparing 1-lakyl-6,7-methylene-dioxy-4/1h/- oxo-cinnoline-3-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU187825B
HU187825B HU824107A HU410782A HU187825B HU 187825 B HU187825 B HU 187825B HU 824107 A HU824107 A HU 824107A HU 410782 A HU410782 A HU 410782A HU 187825 B HU187825 B HU 187825B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
process according
methylenedioxy
solvent
oxo
Prior art date
Application number
HU824107A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hans-Joerg Schmidt
Joachim Franke
Reingard Scheffler
Heinz Toenjes
Guenter Kamman
Guenter Dietz
Original Assignee
Veb Arzneimittelwerk Dresden,Dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Veb Arzneimittelwerk Dresden,Dd filed Critical Veb Arzneimittelwerk Dresden,Dd
Publication of HU187825B publication Critical patent/HU187825B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (V) általános képletű vegyületek - e képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására. E vegyületek erős kemoterápiás hatóanyagok, melyek főként húgyszervi fertőzések leküzdésére alkalmasak.
- Alkil-6,7-metiléndioxi-4( 1 H)-oxo-cinnolin-3karbonsavak előállításának céljára jelenleg csak a 2 005 104 és 2 065 719. számú német szövetségi .köztársaságbeli közrebocsátási iratokban közölt eljárások ismertek. E közlés szerint úgy járnak el, hogy 2-amino-4,5-metiléndioxi-acetofenont diazotálnak, és a kapott diazovegyületet melegítéssel átalakítják 6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolinná. Ezt követi négy további lépés: brómozás 3-helyzetben, a brómatom kicserélése ciáncsoportra réz(I)cianid segítségével, majd 1-helyzetben alkilezik az így kapott nitrilt nátriumhidriddel és alkil-halogeniddel, s végül a nitrilcsoportot karbonsavvá hidrolizálják. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a kívánt végtermék a 2-amino-4,5-metiléndioxiacetofenontól, mint kiinduló anyagtól számítva öt lépésben kapható, és ezek részben költségesek. Továbbá, mivel a köztitermékek rendkívül nehezen oldódnak, magasan forró oldószerekben kell dolgozni, így például ecetsavban és dimetilformamidban, magas hőmérsékleteken.
Nitrogénen nem helyettesített 6,7-metiléndioxi4(lH)-oxo-cinnolin-3-karbonsav előállítása céljából egy másik módszer szerint 2-nitro-piperonálból indulnak ki, melyet dietil-malonáttal kondenzálnak, s így a megfelelő fahéjsavszármazékhoz jutnak. Ezt brómozzák, utána brómhidrogént hasítanak le, s így 2-nitro-4,5-metiléndioxi-propiol-savat kapnak. A nitrocsoportot aminocsoporttá redukálják, és diazotálás után ciklizálják 6,7-metiléndioxi4(lH)-oxo-cinnoIin-3-karbonsavvá (J. Chem. Soc. 1945, 512 és 1949, 2393). Ez az eljárás költséges, és különösen a diazotált 2-amino-4,5-metiléndioxipropíolsav ciklizálási lépésében nagyon alacsony hozamokkal jár, gyakorlati célokra tehát nem alkalmas (T. L. Jacobe a következő helyen: Elderfield: Heterocyclic Compounds 1977, 5. fejezet, 137. old.).
Egy további eljárás szerint (H. J. Barber és munkatársai: J. Chem. Soc. 1961, 2828) 4(lH)-oxocinnolin-3-karbonsav-származékok úgy állíthatók elő, hogy a mezoxálsav-diklorid megfelelő fenilhidrazonjait alkalmas Friedel-Crafts katalizátorokkal ciklizálják. Az ehhez szükséges 2-(fenilhidrazono)-malonsav-diklorid-származékokat ' (azaz mezoxálsav-diklorid-fenil-hidrazonokat) úgy készítik, hogy a megfelelő anilineket diazotálják, és dialkil-malonátokkal kapcsolják, ezután az igy kapott dialkil-2-(fenil-hidrazono)-malonátot a megfelelő dikarbonsavvá hidrolizálják, és foszforpentaklorid vagy tionil-kiorid segítségével jutnak a dikarbonsav-dikloridhoz. A szerzők a ciklizálás céljára alkalmas katalizátorokként elsősorban titán-tetrakloridot és ón-tetrakloridot ajánlanak. Az -aromás gyűrűhöz kapcsolódó egyes helyettesitőket
- főként az alkoxiesoportokat - a katalizátorok megtámadják, ennek következtében a hozamok alacsonyak, vagy kizárólag gyantás termékek képződnek.
A ciklizálás kiinduló anyagaként alkalmazott savklorid készítéséhez korrozív reagensek szükségesek, ami önmagában is hátrányos, és költséges berendezést igényel.
A találmány célja olyan eljárás kifejlesztése az (V) általános képletű vegyületek előállítására, mely gazdaságossági szempontból előnyös, és mentes a jelenleg ismert előállítási módszerek hátrányaitól.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a következő reakciósorral:
A 3,4-metiléndioxi-anilint diazotálva és di( 14 szénatomos alkíl)-malonáttal kapcsolva elkészítünk egy (I) általános képletű di(l-4 szénatomos alkil)-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-malonátot - e képletben R, és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezen (I) általános képletű vegyületet 1-1,5 mól alkálival hidrolizálva egy (II) általános képletű - e képletben R2 jelentése az előbbi - (1-4 szénatomos aikil)-2(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonáthozjutunk. Ε (II) általános képletű anyagot alkalmas Friedel-Crafts katalizátor, elsősorban foszforsavszármazék, például polifoszforsav, polifoszforsav-észter vagy foszfor-triklorid-oxid segítségével valamilyen karbonsavanhidrid, elsősorban ecetsavvagy propionsavanhidrid jelenlétében, 80 ’C fölötti hőmérsékleten, adott esetben megfelelő oldószerben egy (III) általános képletű - e képletben R2 jelentése az előbbi - (1-4 szénatomos alkil)-6,7metiléndioxi-4( 1 H)-oxo-cinnolin-3-karboxiláttá ciklizáljuk. Ε (III) általános képletű vegyület egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, alkáli jelenlétében, alkalmas oldószerben, adott esetben fázisátvitelt elősegítő katalizátor hozzáadásával túlnyomórészt az l-helyzetű nitrogénatomon alkileződik, így egy (IV) általános képletű - e képletben R2 jelentése az előbbi, R3 jelentése pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport - (1-4 szénatomos aikil)-1 -(1—4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi-4(l H)-oxo-cinnolin3-karboxiláthoz jutunk, s végül e (IV) általános képletű vegyületek hidrolízise vezet az (V) általános képletű 1-(1-4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi4(lH)-oxo-cinnolin-3-karbonsavakhoz.
A csekély mennyiségben keletkező, 2-helyzetben alkilezett melléktermék eltávolítása céljából a nyersterméket megfelelő oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, rövid ideig, előnyösen 2-10 percig, 100-150’C hőmérsékleten, előnyösen 120 ’C-on melegítjük. Alkálikus közegben való oldás és kicsapás után tisztán kapjuk az (V) általános képletű 1-(1-4 szénatomos alkil)-6,7-metiléndioxi4( 1 H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavaka t.
Felismerésünk több okból meglepő. Egyrészt Barber és munkatársai (J. Chem. Soc. 1961, 2828) arra irányuló kísérletei, hogy 2-(fenil-hidrazino>-21
187.825 rtialonsavakat vagy ezek észtereit különféle katalizátorokkal, például titán-tetrakloriddal, ón-tetrakloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy polifoszforsawal ciklizálják, sikertelenek voltak. Másrészt a 4( I H)-oxo-cinnolin-3-karbonsavnak alkil-halogeniddel, bázisos körülmények között végrehajtott N-alkilezése olyan keverékekhez vezet, melyek körülbelül egyenlő mennyiségben tartalmazzák az 1-, illetve 2-helyzetben alkilezett vegyületeket, melyek - amint ezt a 6-bróm-4(lH)-oxo-cinnolin-3karbonsav esetében leírták - csak nehezen választhatók szét [D. E. Ames és munkatársai: J. Chem. Soc. 1964, 5659; továbbá R. P. Brundage és munkatársai: J. Heterocycl. Chem. 13, 1085 (1976)].
Mindezek alapján a célkitűzés találmány szerinti megoldása nem volt előre várható.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy összehasonlítva Barber és munkatársai (J. Chem Soc. 1961, 2828) eljárásával - nincsen szükség mezoxálsav-diklorid-szárinazékok előállítására, továbbá a eiklizáláshoz olcsó katalizátorok, például foszfor-triklorid-oxid, alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a (III) általános képietü alkil-6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxocinnolin-3-karboxilátok alkilezése - ellentétben a szabad savval több mint 80% hozammal a kívánt I-helyzetben megy végbe, és a jobb oldékonysági viszonyok következtében a reakció kisebb oldószertérfogatot igényel.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
Dietil-2-(3,4 metiléndioxi fenil hidrazono) malomit előállítása literes, keverővei és hőmérővel ellátott lombikban 347 g (2 mól) 3,4-metiléndioxi-anilin-hidrokloridot, 347 ml tömény sósavat és I kg jeget helyezünk el, és e keveréket 0 ’C-ra hűtjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 150 g nátrium-nitrit és 400 ml víz oldatát, miközben a hőmérsékletet 5 ’Con tartjuk.
Egy 6 literes szulfuráló lombikban, melyet keverővei és hőmérővel látunk el, 1,3 liter etanolt, 1,2 liter jegesvízet, 402 g vízmentes nátrium-acetátot és 303 g dietil-malonálot helyezünk el, e keveréket 5’C-ra hűtjük, és keverés közben, 30 perc alatt hozzáadagoljuk a másik lombikban elkészített diazónium-oldatol. Ezután a hütőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Néhány órás állás után a kivált kristályos csapadékot leszivatjuk, és vízzel mossuk. így 595 g (91,7%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. melynek hatóanyagtartalma 95%-os, op.: 71-72’C.
Elemzés:
Számított: C 54,59; „ 5,19; N 9,10%.
Talált: C 54,60 54,54; H 5,04-5,31;
N 9,14 9,23%.
Ugyanígy állítjuk elő dimetil-malonátból kiindulva a megfelelő dimetil-2-(3,4-metiléndioxí-fenilhidrazono)-malonátot, hozam 89,3%, op.: 117 -123 ’C.
Elemzés:
Számított: C 51,43; H 4,32; N 9,99%.
Talált: C 51,57-51,40; H 4,44 4,30;
N 9,81-9,79%.
2. példa
Etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono )-monomalonát előállítása
Keverővei és hőmérővel ellátott, 6 literes szulfuráló lombikban 308 g dietil-2-(3,4-metiléndioxifenil-hidrazono)-malonátot 40°C-on feloldunk 0,5 liter diklór-metán és 2 liter etanol elegyében. Az oldathoz 300 ml 4 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és 3 órán át keverjük. Az. etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonát nátriumsója már rövid idő múlva kiválik az oldatból. A keveréket lö 15 ’C-ra hütjük, és a hűtést továbbfolytatva 105 ml tömény sósavat adagolunk hozzá. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel közömbös kémhatás eléréséig mossuk, és 50 C-on megszárítjuk. így 245 g (87,5%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 156-158 ’C (etanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
Számított: C 51,43; H 4,32; N 10,0%.
Talált: C 51,52-51,58; H 4,39 4,21;
N 9,89-10,11%.
Ugyanígy állítjuk elő diklór-metán és metanol elegyében a metil-2-(3,4-meliléndioxi-feni1~hidrazono)-monomalonátot, hozam 83%, op.: 177 181 ’C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
Számított: C 49,63; H 3,79; N 10,52%.
Talált: C 49,67; H 3,78; N 10,24%.
3. példa
Etil 6,7-metiléndioxi~4(IH) oxo-cinnolin 3 karhoxilát előállítása
Keverővei, visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel ellátott, 4 literes szulfuráló lombikban 750 ml xilolt 95 ’C-ra melegítünk, és hozzáadunk 280 g etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenilhidrazono)-monomalonátot, miközben a hőmérsékletet 90 95’C-on tartjuk. Ezután erélyes keverés közben 2 perc alatt hozzáteszünk 400 ml ecetsavanhidridet és 120 ml foszfor-triklorid-oxidot. Eközben exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 105-110 ’C-ra emelkedik. A reakció lezajlása után - ez abból látható, hogy a hőmérséklet csökkenni kezd - további 20 percig 95 ’C-on keverjük, majd 20-25 ’C-ra hütjük. A lehűtött elegyhez laa-3187.825 san, erélyes keverés közben 100 ml vizet csepegtetünk, s közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet az 50 °C-ot ne haladja meg. Ezután további 1,9 liter vizet adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át 20 ’C-on tartva keverjük. A kivált, krtistályos terméket leszívatjuk, előbb 400 ml diklór-metánnal, majd vízzel mossuk, és 70’C-on megszáritjuk. így 155 g (59%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 262-264 ’C (etanolból való átkristályosítás után). Elemzés*
Számított: C 54,96; H 3,84; N 10,68%.
Talált: C 55,16-55,22; H 3,90-3,74;
N 10,98-11,16%.
UV színkép (etealonban): maximumok: 246, 345 és 359 nm-nél.
4. példa
Metil-6,7-met iléndioxi~4 (IH)-oxo-cinnolin-3-karboxilát előállítása
Visszafolyató hűtővel és keverővei ellátott 50 mles, háromnyakú lombikban elhelyezett 16 ml ecetsavanhidrid és 2,2 ml foszfor-triklorid-oxid elegyéhez 5,32 g metil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonátot adunk, és az elegyet keverés közben gyors iramban 95 ’C-ra melegítjük. Ekkor exoterm reakció indul meg, és a hőmérséklet 105 ’C-ra emelkedik. A hőmérsékletet további 10 percen át 90 100’C-on tartjuk, majd az elegyet 80 ’C-ra hűtjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban legnagyobbrészt ledesztilláljuk, és a viszkózus maradékot 15 ml diklór-metánnal és 15 ml vízzel I órán át keverjük. A kristályos állapotban kivált anyagot leszívatjuk, 5 ml diklór-metánnal és 20 ml vízzel mossuk. így 3,2 g (64,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 279 282 ’C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés: Mólsűly: 257,2 C,,HgN20s · % H2O Számított: C 51,36; H 3,53; N 10,89%.
Talált; C 51,16-51,21; H 3,33-3,27; N 10,78-10,89%.
5. példa
Etil-6,7-metiléndioxi-4( l H) -oxo-cinnolin-3-karboxilát előállítása g etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)monomalonát, 100 ml propionsavanhidrid és 11 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét gyors iramban 95 ’Cra melegítjük. Az exoterm reakció következtében a hőmérséklet 102 ’C-ra emelkedik. További 30 percig keverjük, majd az elegyet 500 g aprított jégre öntjük keverés közben. A kissé kenőcsös anyagot elkülönítjük, 50 ml etanollal alaposan átkeverjük, amíg jól leszívható, sárga csapadékot kapunk. Leszívatás után kevés etanollal mossuk. így lóg (61%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
6. példa
Etil-6,7-metiléndioxi-4 (1H )-oxo-cínnotnlin-3-karboxilát előállítása
2,8 g etil-2-(3,4-metilén-dioxid-fenil-hidrazono)monomalonát, 5 ml ecetsavanhidrid és 5 g polifoszforsav-észter (előállítását lásd: Synthesis 1979, 429) elegyét 1 órán át 95 ’C-on keverjük. Lehűtés után az elegyet jégre öntjük, 15 ml etil-acetátot adunk hozzá, és 15 percig keverjük. Több órás állás után a kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. így 1,1 g (42%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 260- 262 ’C (etanolból való átkristályosítás után).
A termék IR színképe, és vékonyréteg-kromatográfiás viselkedése az autentikusan készült termékével azonos.
7. példa
Etil-6,7-metiléndioxi~4( IH )-axo-cinnolin-3-karbaxilát előállítása
2,8 g etil-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)monomalonát, 1,6 g vízmentes nátrium-acetát, 1,6 g acetil-klorid és 25 g polifoszforsav-észter elegyét 3 órán át 95 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciókeveréket jéggel elbontjuk, a vizes fázist dekantáljuk, és a félszilárd maradékot acetonnal átdolgozzuk. A cím szerinti vegyület kikristályosodik, hozam 0,8 g (35%), op.: 255-257 ’C.
A termék IR színképe azonos egy autentikusan készült anyag színképével.
8. példa Az
I-Etil-6,7-metiléndioxi-4( 1H )-oxo-cinnoIin-3karbonsav és a 2-etii-6,7-metiléndi(>xi-4-hidroxi-cinnolinium-3karbonsav anhidrobázisa 85: 15 arányú elegyének előállítása
262 g etil-6,7-metiléndioxi-4(IH)-oxo-cinnolin3-karboxilátot és HOg vízmentes nátrium-karbonátot 1,5 liter száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadunk 150 ml etil-bromidot, majd 3 órán át keverés közben 70’C-on melegítjük. Utána a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 2 liter metanollal felvesszük. Az oldatot 50 ’C-ra melegítjük, hozzáadjuk 60 g nátrium-hidroxid és 150 ml víz oldatát, és l órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után sósavval megsavanyíljuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, és vízzel közömbös kémhatás eléréséig mossuk. így 250 g hozammal
187.825 kapjuk a cím szerinti keveréket.
9. példa l-Etil-6.7-metiléndioxi-4( l H) -oxo-cinnolin-3karbonsav előállítása
250 g 8. példa szerint előállított anyagkeveréket 1,5 liter dimetil-formamidban 125’C-ra melegítünk, és a hőmérséklet elérése után rögtön 100 ’Cra hütjük. Az oldatot vákuumban 500 ml térfogatra töményítjük, a lehűlés után kivált, kristályos csapadékot leszívatjuk, 200 ml dimelil-formamiddal mossuk, és 2 liter 5%-os nátrium-karbonátoldattal 1 órán át keverésben tartjuk. Az oldatot szűrjük, és a szürletet sósavval 1 pH értékre savanyítjuk. A kivált, fehér anyagot szűrjük, vízzel közömbös kémhatás eléréséig mossuk, szárítjuk. így 207 g (79%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 266 268 ’C.
Elemzés:
Számított: C 54,96; H 3,84; Ν’ 10,68%.
Talált: C 54,74 54,95; H 3,87-3,81;
N 10,50-10,60%.
10. példa l-Etil-6,7-metiléndioxi-4( IH )-oxo-rinnolin-3karhonsav előállítása
2,62 g etil-6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolin3-karboxilát, 2,8 g kálium-karbonát, 1,4 g porított nátrium-hidroxid és 50 ml toluol szuszpenziójához keverés közben 0,4 g metil-tríoktil-ammóniumkloridot adunk, majd 100 ’C-on hozzácsepegtetjük 1,52 ml etil-bromid és 5 ml toluol elegyét. További 2 óra múlva, majd 3 óra múlva ismét, hozzácsepegtetjük 0j76-0,76 ml etil-bromid és 5-5 ml toluol elegyét. összesen 4 óra reakcióidő után a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáteszünk 25 ml vizet, és további két órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, megszűrjük, és sósavval megsavanyitjuk. így olyan nyersterméket kapunk, melynek 80%-a a cím szerinti vegyület. E nyersterméket ismételt oldással és kicsapással tisztítjuk. így 2,05 g hozammal jutunk a cím szerinti tiszta anyaghoz.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (V) általános képletű l-alkil-6,7metiléndioxi-4(l H)-oxo-cinno,in-3-karbonsavak előállítására - e képletben R, jelentése 1-4 szénato«mos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy 3,4-metiléndioxi-anilint diazotálunk, és di(l-4 szénatomos alki)-malonáttal kapcsolunk, az igy kapott (I) általános képletű di( 1-4 szénatomos alkil)-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-malonátot e képletben R, és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport - 1-1,5 mól alkálival részlegesen hidrolizáljuk, az igy nyert (II) általános képletű (1-4 szénatomos alkil)-2-(3,4-metiléndioxi-fenil-hidrazono)-monomalonátot - e képletben R2 jelentése a fenti - egy Friedel -Crafts katalizátor segítségével, valamilyen karbonsavanhidrid jelenlétében ciklizáljuk, az így ké ült (III) általános képletű (1-4 szénatomos alkil)-ö,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolin-3-karboxilátot - e képletben R2 jelentése a fenti - alkáli jelenlétében egy (1-4 szénatomos alkil)-halogeniddel alkalmas oldószerben alkilezzük, s végül az így nyert (IV) általános képletű (14 szénatomos alkil)-1-( 14 szénatomos alkíl)-6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolin-3karboxilátot - e képletben R2 jelentése a fenti hidrolizáljuk, majd a hidrolízissel kapott terméket alkalmas oldószerben 2-10 percig 100-130’C hőmérsékleten hevítjük, a kivált kristályos csapadékot vizes alkáli-karbonát-oldatban feloldjuk, az oldatlan részt kiszűrjük, és a szürletet savval kezelve a tiszta végterméket kicsapjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Friedel-Crafts katalizátorként valamilyen foszforsavszármazékot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. és 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy foszforsavszármazékként polifoszforsavat, polifoszforsav-észtert vagy foszfor-triklorid-oxidot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy karbonsavanhidridként ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet használunk.
  5. 5. Az 1. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a karbonsavanhidridet a reakció során helyben képezzük.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizáláshoz oldószert alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a ciklizáláshoz oldószerként diklór-etánt, toluolt, benzolt, xilolt, klór-benzolt vagy nitro-benzolt alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkilezést (1-4 szénatomos alkil)-bromiddal, szilárd alkáli jelenlétében hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. és 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy alkáliként nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbo'nátot alkalmazunk.
  10. 10. Az 1., 8. és 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkilezést alkalmas, fázisátvitelt elősegítő katalizátor jelenlétében végezzük.
    187.825
  11. 11. Az 1., 8., 9. és 10. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkilezést toluolban, benzolban, diklórmetánban, kloroformban vagy dimetil-formamid- 5 bán 30 és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljátás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű (1-4 szénatomos alkil)-l-(l-4 szénatomos al- (θ ki!)-6,7-metiléndioxi-4(lH)-oxo-cinnolin-3-karboxilátot - e képletben R2 jelentése a fenti - szerves oldószerben hidrolizáljuk.
  13. 13. Az 1. és 12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy j 5 a hidrolízist metanolban vagy etanolban, 20-70 ’C közötti hőmérséklettartományban, alkáli jelenlétében hajtjuk végre.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljátás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a végtermék tisztításához oldószerként dimetil-formamidot használunk.
  15. 15. Az 1. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljátás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oldószeres hevítést 120 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
HU824107A 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing 1-lakyl-6,7-methylene-dioxy-4/1h/- oxo-cinnoline-3-carboxylic acids HU187825B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD81236067A DD207098A3 (de) 1981-12-22 1981-12-22 Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-6,7-methylendioxy-4(1h)-oxo-cinnolin-3-carbonsaeuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187825B true HU187825B (en) 1986-02-28

Family

ID=5535659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824107A HU187825B (en) 1981-12-22 1982-12-21 Process for preparing 1-lakyl-6,7-methylene-dioxy-4/1h/- oxo-cinnoline-3-carboxylic acids

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4495351A (hu)
BG (1) BG44277A1 (hu)
CS (1) CS245275B1 (hu)
DD (1) DD207098A3 (hu)
ES (1) ES517162A0 (hu)
FI (1) FI824370L (hu)
HU (1) HU187825B (hu)
SE (1) SE8207309L (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1203952B (it) * 1987-04-23 1989-02-23 Ind Chimica Profarmaco Spa Processo per la preparazione di 1-alchil-3-cabossi-4-cinnoloni
GB9813776D0 (en) * 1998-06-25 1998-08-26 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2797218A (en) * 1953-08-13 1957-06-25 May & Baker Ltd Cinnoline derivatives
US3397208A (en) * 1965-02-24 1968-08-13 Norwich Pharma Co Method for preparing 4-hydroxy-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines and novel 4-chloro-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines useful therein
US3669965A (en) * 1969-12-29 1972-06-13 Lilly Co Eli 1-lower alkyl or alkylene substituted-6,7-methylenedioxy-4(1h)-oxocinnoline-3-carboxylic acids and methods for making and using same
US4264604A (en) * 1977-07-01 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Quinolonecarboxylic acid derivatives as bactericides
JPS56128703A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antimicrobial agent

Also Published As

Publication number Publication date
ES8307702A1 (es) 1983-08-16
CS245275B1 (en) 1986-09-18
BG44277A1 (en) 1988-11-15
ES517162A0 (es) 1983-08-16
SE8207309L (sv) 1983-06-23
FI824370L (fi) 1983-06-23
DD207098A3 (de) 1984-02-15
FI824370A0 (fi) 1982-12-20
SE8207309D0 (sv) 1982-12-21
US4495351A (en) 1985-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102036983B (zh) 制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-甲酰胺的方法
KR870000784B1 (ko) 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법
EP0134165B1 (fr) Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
HU178354B (en) Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles
HU195193B (en) Process for producing tricyclic dihydropyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
HU214822B (hu) Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására
US4978773A (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives
EP0187085A1 (fr) Dérivés 1-substitués de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, leur préparation et leur application en tant que médicaments
US4870182A (en) 4-Hydroxy-quinoline-3-carboxylic
JPS61167639A (ja) アミノアクリル酸誘導体類
HU187825B (en) Process for preparing 1-lakyl-6,7-methylene-dioxy-4/1h/- oxo-cinnoline-3-carboxylic acids
EP0142754A2 (en) 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JP2002530282A (ja) 改良された７−アザインドリル−３−カルボン酸の製造方法
JP2001502663A (ja) 置換バリンアミド誘導体の製造方法
HU201310B (en) Process for producing 5-amino-1-phenyl-4-nitropyrazole derivatives
JPH10226683A (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
JPS63290873A (ja) ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体
US5922906A (en) Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPS60246382A (ja) アルキル２‐（２‐アシルアミドチアゾール‐４‐イル）‐２‐ブテノエード類およびそれらの製法
JPH06279414A (ja) アリールヒダントインの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628