HU187671B - Process for preparing n-//1-naphthyl/-thioxo-methyl/-glycine derivatives - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R² hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R³ jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket tionaftoilezéssel állítják elő úgy, hogy egy megfelelő R² és R³ szubsztituenseket tartalmazó naftalin-ditiosav-sót vagy (naftil-tioxo-metil-tio)-ecetsavat megfelelő R* csoportot tartalmazó N-alkil-glicin-származékkal reagáltatnak, semleges vagy lúgos körülmények között.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzimet, ezért gyógyszerkészítmények hatóanyagaként bizonyos cukorbajjal járó szövődmények, így ideggyengeség, vesebaj, látási zavarok, szürkehályog vagy atherosclerosis kezelésére alkalmazhatók.

S=C—N(R')—CHjCOOH

R² (I)

187 671

A találmány tárgya új eljárás N-[(l-naftil)-tioxometíl)]-glicin-származékok előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított N[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok gátolják az aldóz-reduktáz enzimet, ezért ezek a származékok a diabetikus szövődmények, például ideggyengeség, vesebaj, látási zavarok, szürkehályog vagy atherosclerosis kezelésére alkalmasak.

A fenti származékokat és az előállításukra alkalmas eljárást a kanadai 530 457. számú szabadalmi leírásban ismertették. Az eljárás szerint a megfelelő, aktivált karboxilcsoportot tartalmazó 1-naftilkarbonsavat glicin-észterrel kapcsolva a megfelelő N-[(l-naftil)-karbonil]-glicin-észtert kapják, melyet foszfor-pentászulfiddal reagáltatva és a kapott N[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-észtert hidrolizálva a kívánt terméket nyerik. Adott esetben az utóbbi két lépés sorrendjét fel lehet cserélni.

A találmány szerinti eljárás előnye a fenti irodalmi helyen ismertetett eljárással szemben az, hogy olyan prekurzorokból indul ki, amelyekben a tioamid-rész kialakításához szükséges molekularészek eleve jelen vannak, közelebbről a találmány szerinti eljárásban az N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékokat tionaftoilezéssel kapjuk, a megfelelő aminosavat vagy (naftil-tioxo-metil-tio)-ecetsavval, vagy naftalin-ditiosavval reagáltatva. Noha az aminosavak tiobenzoilezési reakciója ismert [például Lawson, A., Searle, C. E., J. Chem. Soc. 1556 (1957); Elgendy, M. A. és munkatársai, Bull. Faculty of Pharmacy, Cairo University, 12,165 (1975) és Kjaer, A., Acta Chem. Scand. 4, 1347 (1950)], a jelen találmány szerinti tionaftoilezési reakció új, és segítségével gyógyászatilag hasznos vegyületek állíthatók elő olyan egyszerű, közvetlen eljárással, amelyben nem kell drága vagy veszélyes vegyszereket használni, és a védőcsoportok kialakítása is felesleges.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű N-[( 1 -naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R² hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R³ hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy

a) (II) általános képletű vegyületet - a képletben R² és R³ jelentése a fenti, Y® jelentése magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumion, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent, akkor R² jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtól eltérő - semleges vagy lúgos körülmények között egy halogén-ecetsavval reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R² és R³ jelentése a fenti - semleges vagy lúgos körülmények között egy HN(R’)—CH₂COOH általános képletű aminosavval - a képletben R¹ jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³ és Y® jelentése a fenti - egy HN(R‘)—CH₂COOH általános képletű aminosavval - a képletben R¹ jelentése a fenti semleges vagy lúgos körülmények között reagáltatunk.

Az R¹ csoport előnyösen metilcsoportot, R² előnyösen hidrogén-, bróm- vagy klóratomot vagy trifluor-metil-csoportot és R³ előnyösen hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent.

A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy elágazó szénláncú 3-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 2-metilpropil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoportot jelent. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok előnyösek.

Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos egyenes szénláncú alkoxicsoportot, vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, 1-metil-etoxi- vagy butoxi-csoportot értünk.

Halogénatom jelentés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.

A rövidszénláncú alkanol kifejezés 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkanolt vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkanolt, például metanolt, etanolt, propánok, 1-metil-etanolt, butanolt vagy izobutanolt jelent.

Semleges körülmények alatt pH = 7 körüli értéket mutató reakcióközeget értünk. Mivel a reagensek savas funkciós csoportot tartalmaznak, megfelelő mennyiségű bázist, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot adunk a reakcióelegyhez, a savas csoportok semlegesítése céljából.

Lúgos körülmények alatt olyan reakciókörülményeket értünk, amikor a vizes közegbe egy erős lúgot adunk a pH >7 érték fenntartása céljából. Erős lúgok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, így a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát, és a hasonló lúgok. Alkalmas reakcióközeg a viz, vagy víz és valamely vízzel elegyedő oldószer elegye. Vízzel elegyedő oldószer lehet például egy rövidszénláncú alkanol, tetrahidrofurán vagy dioxán.

A magnézium-komplex-ion kifejezés alatt egy aril-magnézium-halogenid és a szén-diszulfid reakciójával előállított aril-dítiosav-magnézium-halogenid só kation részét értjük.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, vagyis az 1-naftalin-ditiosav sókat az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint a (II) általános képletű vegyüieteket - a képletben R² és R³ jelentése az előzőek szerinti és Y® magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent, akkor R² jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtól eltérő - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 1-naftalin-halogenidet - a képletben R² és R³ jelentése a fenti és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent - fémmagnéziummal vagy fémlítiummal reagáltatunk, és a kapott Grignard-vegyületet vagy aril-lítium-származékot szén-diszulfiddal reagáltatva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R²-és R³ jelentése a fenti és Y magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent.

A fenti reakciót előnyösen 1-5 mólekvivalens szén-diszulfiddal hajtjuk végre, - 10-25 °C hőmérsékleten, 30 perc-24 óra reakcióidő alatt.

187 671

A (IV) általános képletű 1-naftalin-halogenid-származékok vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például az Elsevier’s Encyclopaedia of Organic Chemistry, F. Radt, Ed., Series III, vol. 128, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1953, 264-321. oldalán található módszerek szerint.

A másik lehetőség szerint egy (V) általános képletű l-(halogén-metil)-naftalin-származékot - a képletben X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent és R² és R³ jelentése a fenti - elemi kénnel reagáltatunk, alkálifém-(rövidszénláncú)alkoxid - például nátrium- vagy kálium-metoxid - jelenlétében, a kapott (II) általános képletű vegyületben R² és R³ jelentése a fenti és Y egy alkálifém-(rövidszénláncú)alkoxidból származó kationt jelent.

Az (V) általános képletű l-(halogén-metil)-naftalin-származékok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például a fent idézett Elsevier’s Encyclopaedia of Organic Chemistry 241-263. oldalán található leírás szerint.

Ezután a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R² és R³ jelentése az előzőek szerinti és Y® jelentése magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumion, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent, akkor R² jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtól eltérő - semleges vagy lúgos körülmények között halogén-ecetsavval reagáltatva kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket.

Az utóbbi reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyület bróm-ecetsavval vagy klór-ecetsavval vizes közegben, olyan megfelelő mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát - előnyösen nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát - jelenlétében reagáltatjuk, amely elegendő a halogén-ecetsav megfelelő sóvá alakításához. Előnyösen 1,0-1,2 ekvivalens alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet - 10-25 ’C, a reakcióidő 6-72 óra lehet. A reakcióelegyet ezután megsavanyítjuk, például egy ásványi sav - sósav vagy kénsav - hozzáadásával, és a terméket, vagyis a (III) általános képletű vegyületet extrakcióval vagy szűréssel elválasztjuk.

A (III) általános képletű vegyületeket - a képletben R² és R³ jelentése a fenti - valamely HN(R‘)—CH₂COOH általános képletű aminosavval lúgos körülmények között kapcsolva a megfelelő (I) általános képletű N-[(l-naftil)-tioxo-metilj-glicin-származékot kapjuk.

A kapcsolási reakciót célszerűen úgy végezzük el, hogy a (III) általános képletű vegyületet és az aminosavat külön-külön, legalább 1 ekvivalens alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot tartalmazó vízben oldva mindkét reagenst sóvá alakítjuk, majd a két oldatot összekeverjük, az elegyet 10—80 ’C-on, előnyösen 20-25 ’C-on tartjuk 2-7 napon keresztül, míg a reakció teljesen végbemegy. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük. Ezután a reakcióelegyet valamilyen ásványi savval megsavanyítjuk és a kívánt (I) általános képletű terméket szűréssel vagy extrakcióval elválasztjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³ és Y jelentése az előzőek szerinti - valamely HN(R’)—CH₂COOH általános képletű aminosawal reagáltatunk semleges vagy lúgos körülmények között, legalább 1 ekvivalens erős bázis jelenlétében, hogy az aminosav bázisaddiciós só formában legyen jelen a reakcióelegyben.

Az utóbbi reakciót célszerűen 1-2 mólekvivalens alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, előnyösen nátrium-hidroxid vagy -karbonát, mint erős bázis jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként vizet használva, a reakcióhőmérséklet 10-100’C, előnyösen 20-80’C, a reakcióidő 2-7 nap lehet, míg a reakció a vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint tökéletesen végbemegy.

A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

Köztitermékek előállítása A. példa {[ (5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-tio f ecetsav előállítása (III, R² = Br és R³ = H)

3,58 g (12,5 mmól) 1,5-dibróm-naftalint [előállítását lásd Chatelain, G., Comm. Energic At. (Francé), Rappt. CEA-R-2858 (1965), Chem. Abstr. 65, 13 626; és Hodgson, Η. H. és Whitehurst, J. S., J. Chem. Soc. 80, (1947)] és 0,18 ml (2,1 mmól) 1,2-dibróm-etánt frissen desztillált vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az elegyet 2 perc alatt 358 mg (14,7 mmól) finomra vágott magnézium-forgácshoz adjuk, nitrogén-atmoszférában. Az exoterm reakció 20 perc alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet még fél órán át keverjük. A kapott l-bróm-5-naftil-magnézium-bromid oldatot nitrogén-atmoszférában átvisszük egy csepegtető tölcsérbe, és a tölcsért nitrogén-atmoszféra alatt egy 1,17 ml (19,9 mmól) szén-diszulfidot és 7 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó háromnyakú lombikra szereljük. A háromnyakú lombikot aceton-jég keverékbe állítva a szén-diszulfidos oldatot -5’C-ra hűtjük. A Grignard-reagenset állandó keverés mellett, a reakcióelegy hőmérsékletét - 5 ’C-on tartva cseppenként adjuk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (20-22 ’C). A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és 10 g jeget majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az (5-bróm-l-naftalin)-ditiosav-magnézium-komplex sót tartalmazó vizes fázist elválasztjuk, és 7 ml vízben oldott, 0,7 g (6,5 mmól) nátrium-karbonáttal semlegesített 1,18 g (12,15 mmól) klór-ecetsavhoz adjuk. A kapott vörös oldatot 48 órán át 5 ’C-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0,8 ml tömény kénsav és 2 ml víz elegyének hozzáadásával megsavanyítjuk. A terméket metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és a szerves fázist négyszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 2,02 g narancsszínű, félig szilárd kívánt terméket kapunk, melyet benzol-ciklohexán elegy-31

187 671 bői átkristályosítva 1,1 g tiszta termékhez jutunk. Olvadáspontja. 137-139 °C;NMR(CDC1₃): δ4,35 (s, 2H), 7,7 (m, 6H), 9,9 (széles, ÍH);

IR (CHC1·,): 2900, 1715 cm'¹.

B. példa {[(l-naftil)~tioxo~metil]-tio}~ecetsav előállítása (III, R² és R³ = H)

1,76 g (10 mmól) l-(klór-metil)-naftalint [előállítását lásd Coles, Η. V. Dodds, M. L., J. Am. Chem. Soc. 60, 853 (1938)] hozzácsepegtetünk 640 mg kén és 1,1 g (20 mmól) nátrium-metoxid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához. Az elegyet visszafolyatva 18 órán át forraljuk, 20-22 °C-ra hűtjük és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékot 5 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a tiszta (l-naftalin)-ditiosav-nátriumsót tartalmazó oldatot 3,2 g (30 mmól) klór-ecetsav és 3,28 g (31 mmól) nátrium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatához adjuk. Az elegyet 5 °C-on 2 napig állni hagyjuk, majd pH = 3-ra állítjuk 1 n vizes hidrogén-kloriddal, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítva vörös kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja: 134-137 °C; NMR (CDC1₃): δ 4,35 (s, 2H), 7,7 (m, 7H), 10,5 (széles, ÍH); UV X_max(etanol): 306 nm (ε 9,970), 219 (65,890).

Végtermékek előállítása

1. példa

N-[( 5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin előállítása (I, R* = CH₃, R² = Br és R³ = H)

Az 1. példában ismertetett módon előállított

500 mg (1,47 mmól) {[(5-bróm-l-naftiI)-tíoxo-metil]-tio}-ecetsavat 1,8 ml (1,8 mmól) In vizes nátrium-hidroxidban oldjuk, és az oldathoz 157 mg (1,76 mmól) N-metil-glicin 2,1 ml (2,1 mmól) 1 n vizes nátriüm-hidroxiddai készült oldatát adjuk. Az elegyet 70 ’C-on 7 napon át melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet 10 ml vízzel hígítjuk és kétszer mossuk kloroformmal. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexán elegyből átkristályosítva 55 mg terméket kapunk. Olvadáspontja: 174-175 ’C; NMR (CDC1₃): δ 2,95 (s, 3H), 4,65 és 5,18 (2d,J = 16,5 Hz, 2H), 7,2-8,2 (m, 6H); IR (Nujol): 2900,1715 cm^-1 (a Nujol egy fehér ásványolaj márkaneve); UV X_max(etanol): 280 nm (ε 13,200), 219(50,600).

2. példa

N-[ (l~naftil)~tioxo~metil]-N-metil-glicin előállítására (I, R¹ = CH₃ és R² és R³ = H)

A eljárás:

0,4 g (4,5 mmól) N-metil-glicint 2,7 ml (1,2 ekvivalens) 2 n vizes nátrium-hidroxidban oldunk és az oldatot 0,65 g (2,5 mmól) {[(l-naftil)-tioxo-metil]-tio]-ecetsav (előállítását a 2. példában ismertettük) 1,27 ml (1 ekvivalens) 2 n nátrium-hidroxiddal készült, hűtött és kevert oldatához adjuk. 4 ml víz hozzáadása után tiszta vörös oldatot kapunk, melyet 70 ’C-on melegítünk körülbelül 12 órán át, míg vékonyréteg kromatográfiás módszerrel (10% metanolt tartalmazó kloroform, szilikagél) a kiindulási anyag eltűnését nem észleljük. Az oldatot jégfürdő hőmérsékletre hütjük, majd 3 n vizes hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk, a kristályokat összegyűjtjük, hideg toluollal mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. 150 mg terméket kapunk.

Olvadáspontja: 145-148’C; NMR (CDCl₃): δ 3,05 (s, 3H), 4,75-5,30 (d,J=17,5Hz, 2H), 7,30-7,90 (m, 7H), 8,85 (széles, 1H); IR (CHCI₃): 3000, 1720 (1765 értéknél inflexióval) cm'¹.

B eljárás:

1,28 g (40 mmól) kén és 2,2 g (40 mmól) nátrium-metoxid 20 ml vízmentes metanollal készült, . erőteljesen kevert oldatához 3,52 g (20 mmól) 1-(klór-metil)-naftalint csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatva forraljuk. A vöröses színű oldatot 20-22 ’C-ra hütjük, és az illékony részeket csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az elegyből. A maradékot - (l-naftalin)-ditiosav-nátriumsó 10 ml vízben oldjuk és 3,6 g (40 mmól) N-metil-glicin 10,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatához adjuk. Az elegyet 20-22 ’C-on 18 órán át keverjük, majd a keverést 70 ’C-on 8 órán át és végül 20-22 °C-on további 3 napon át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 1 n vizes hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot toluolból kétszer átkristályosítva 130 mg terméket kapunk, amely azonos az A eljárással előállított termékkel. Az A eljárással magasabb összhozamot tudunk elérni, mint a B eljárással.

Az A. vagy B. példa, majd az 1. vagy 2. példa (A eljárás) szerint eljárva, illetve a 2. példa (B eljárás) útmutatását követve, a megfelelő kiindulási anyagokból más (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. Például az A majd az 1. példa szerint eljárva és az 1,5-dibróm-naftalint ekvivalens mennyiségű 5-bróm-l-metoxi-naftalinnal helyettesítve N-[(5-metoxi-l-naftil)-tioxo -metil]-N-metil-glicint kapunk, melynek olvadáspontja 120’C; NMR (DMSO-d₆): δ 2,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,65 és 5,16 (2d,J = 17 Hz, 2H), 6,95 (2d,J, = 7 Hz,

187 671

J₂ = 3 Hz, IH), 7,35 (m, 4H), 8,11 (2d, J₂ = 8 Hz,

J₂ = 2 Hz, IH).

Az A, majd az 1. példa szerint eljárva és az

1,5-dibróm-naftalint ekvivalens mennyiségű 1,5-diklór-naftalinnal helyettesítve N-[(5-klór-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 153-154 °C; NMR (CDC1₃): δ 3,03 (s, 3H), 4,67 és 5,33 (d, J = 17Hz, 2H).

Az A, majd az 1. példa szerint eljárva, és az

1,5-dibróm-naftalint ekvivalens mennyiségű 5-bróm-l-metil-naftalinnal helyettesítve N-[(5-metil-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 190-191 °C; NMR (CDC1₃): 5 2,66 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 és 5,0 (m, 2H), 7,5 (m, 6H) 8,75 (széles IH).

A B, majd a 2. példa (A eljárás) szerint, vagy a

2. példa (B eljárás) szerint eljárva és az l-(klór-metil)-naftalint ekvivalens mennyiségű l-(bróm-etil)-5-bróm-6-metoxi-naftalinnal helyettesítve N-[(5-bróm-6-metoxi-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 166-168 °C; NMR (CDC1₃). δ 3,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,61 és 5,39 (d,J = 17 Hz, 2H).

A B és a 2. példa (A eljárás) szerint eljárva, vagy a 2. példa (B eljárás) útmutatását követve, és az l-(klór-metil)-naftalint ekvivalens mennyiségű 1-(klór-metil)-5-(trifluor-metil)-6-metoxi-naftalinnal helyettesítve N-{[(5-trifluor-metil)-6-metoxi-l-naftil]-tioxo-metil}-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 164-165 °C; NMR (CDC1₃): δ 3,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,55 és 5,4 (d,J = 17 Hz, 2H), 7,6 (m, 5H), 9,8 (széles, IH).

Farmakológiai példa

Az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatását a Hayman, S. és Kinoshita, J. H. által leírt [J. Bioi. Chem. 240, 877 (1965)] in vitro módszer szerint vizsgáltuk, azzal a változtatással, hogy az enzim marha szemlencséből történő előállításánál elhagytuk az utolsó kromatográfiás lépést.

Az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatását az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Enzimgátlás(%)

Vizsgált vegyület koncentráció (M)

	10 5	IO-6 10 7
N-[(5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil- -gliein	93	87	47
N-[(5-metoxi-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin	83	64	17
N-[(5-klór-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil- -glicin	88	75	29
N-[(5-metil-1 -naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicin	89	74	26
N-[(5-bróm-6-metoxi-l-naftil)-tioxo- -metil]-N-metil-glicin	99	91	72
N-{[(5-trifluor-metil)-6-metoxi-l-naftil]- -tioxo-metíl}-N-metil-glicin	98	94	65 ’

Az (I) általános képletű N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, önmagukban vagy gyógyszerformában, például kapszula vagy tabletta formában, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve. Áz (I) általános képletű vegyületek előnyösen orálisan adhatók, szilárd formában, például keményítővel, tejcukorral, bizonyos fajta agyagokkal összekeverve, de adhatók oldat formában is, vagy parenterálisan injektálhatok. Parenterális alkalmazásnál 7,2-7,6 pH-jú steril oldatot kell készíteni a vegyületekből, a pH-t valamely gyógyászatilag elfogadható pufferrel biztosítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek dozírozása az alkalmazási formától és az adott vegyülettől függ. Ezenkívül a kezelt egyedtől is függ a dózis nagysága. Általában a kezelést kis dózisokkal kezdjük, amelyek lényegesen kisebbbek, mint az adott vegyület optimális dózisa. Ezután a dózist fokozatosan növeljük, míg a várt hatást elérjük. Általában az (I) általános képletű vegyületeket olyan koncentrációban előnyös adni, amivel a kívánt gyógyhatás elérhető anélkül, hogy káros vagy az egészségre ártalmas mellékhatásokat váltana ki a vegyület. Helyi alkalmazásnál szemcseppként 0,05-0,2%-os oldat formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A kezelés gyakorisága a kezelt egyedtől függően változik, 2-3 naponként 1 csepptől napi 1 cseppig. Orális vagy parenterális alkalmazásnál az előnyös dózis C, 1 200 mg/kg lehet naponta, figyelembevéve az előbb említett dózisbeállítást. Általában 0,5-30 mg/kg napi dózissal kielégítő gyógyhatást tudunk elérni.

Az egységdózis formák, például kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók 5,0-250 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő mennyiségű gyógyászati hordozókkal elkeverve. Kapszula formában történő orális alkalmazás esetén a kapszula 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmazhat, farmakológiai hígítóval, vagy anélkül. A pezsgő- vagy közönséges tabletták 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmaznak a szokásos hordozókkal elkeverve. A bevonattal ellátott, vagy anélküli, pezsgő- vagy közönséges tabletták ismert eljárások szerint készíthetők. A semleges hígító- vagy hordozóanyagokat például magnézium-karbonátot vagy laktózl alkalmazhatjuk együtt is a szokásos szétesést elősegítő anyagokkal, például magnéziumsztearáttal.

Az orális alkalmazásra készített szirupok és elixírek az (I) általános képletű vegyületek vízoldékony sóiból készíthetők, például nátrium-N-{[5-(trifluor-metil)-6-metoxi-1 -naftil]-tioxo-metil}-N-metil-glicinátból, oldószerként vagy konzerválószerként előnyösen glicerint vagy etanolt tartalmazhatnak.

Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R² hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R³ jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport - azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti és Y® magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® jelentése

187 671 magnézium-komplex- vagy lítiumion, akkor R² jelentése bróm-, jód- vagy klóratomtól eltérő - semleges vagy lúgos körülmények között egy halogénecetsavval reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R² és R¹ jelentése a tárgyi kör szerinti - semleges vagy lúgos körülmények között egy HN(R’)—CH₂COOH általános képletű aminosavval - a képletben R‘ jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagy

b) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³ és Y jelentése a fenti - semleges vagy lúgos körülmények között egy HN(R’)—CHjCOOH általános képletű aminosavval - a képletben R¹ jelentése a fenti - reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* jelentése metilcsoport, R² jelentése hidrogén-, klór-, vagy brómatom vagy trifluor-metil-csoport és R³ hidrogénatomot vagy metoxiesoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyülete⁵ két használunk, amelyek képletében R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti és Y® jelentése az 1. igénypont szerinti, valamint olyan HN(R’)—CH2CÓOH általános képletű aminosavakat használunk, amelyek képletében R^! jelentése a tárgyi kör szerin

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzaljellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek kép15 leiében Y® jelentése magnézium-komplex-ion.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében Y® jelentése nátriumion.