HU187638B - Process for producing new bis- and poly-disulfides - Google Patents
Process for producing new bis- and poly-disulfides Download PDFInfo
- Publication number
- HU187638B HU187638B HU82339A HU33982A HU187638B HU 187638 B HU187638 B HU 187638B HU 82339 A HU82339 A HU 82339A HU 33982 A HU33982 A HU 33982A HU 187638 B HU187638 B HU 187638B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- moiety
- thiol
- priority
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXDADVHQVXSKC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanethiol Chemical compound COCCS VHXDADVHQVXSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- -1 monosodium thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/105—Persulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás immunstimuláló hatású új bisz- és poli-diszulfidok előállítására.
A találmány közelebbről az I általános képletű bisz- és poli-diszullidok előállítására vonatkozik - g ebben a képletben
R, és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot jelent;
m és n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3, p értéke 2, 3 vagy 4 és jq x értéke 1, 2 vagy 3, és ha x jelentése 2 vagy 3. akkor minden p azonos vagy különböző lehet.
Az alkilcsoportok lehetnek elágazóak vagy - előnyösen - egyenesláncúak. előnyös a metilcsoport. jg
R, és R2 előnyösen egymástól függően hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Még előnyösebben R, és R2 jelentése azonos.
Az m és n értéke előnyösen szintén azonos, és legelőnyösebben 2. 20
Hu x értéke 2 vagy 3, minden p különböző is lehet. Előnyösen azonban minden p azonos, és még előnyösebben minden p jelentése 2.
Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben x értéke 1 és p értéke 2. &
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek egy csoportját képezik azok a vegyületek, melyekben R, és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és x értéke I.
Az 1 általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így egy, a IV általános képletű molekularészt tartalmazó tilol és egy másik, az V általános képletű molekularészt tartalmazó tilol vagy annak reakcióképes származéka ditio- jkötéssel való összekapcsolásával - ezekben a képletekben
R,, R2, m, n és p jelentése a fenti, és Z egy R,O—(CH2)m—S— általános képletű csoportot jelent, és x1 és x2 egymástól függetlenül 0,1, 2 vagy 3,de(x' + x-) = I, 2 vagy 3, vagy Zszabad vegyértéket jelent, és x1=1 és x2=0 vagy 1, vagy x’ = 2 vagy 3, és x2 = 0.
A reakciót végezhetjük hagyományos módon, a tiovegyületek —S—S— kötéssel való összekapcsolására alkalmas reakció szerint, például úgy, hogy
1. egy IVa általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát egy Va általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben &q R,, R2, m, n és p jelentése a fenti, Y kilépőcsoportot, és Z’ egy R,O(CH2)m—S— általános képletű csoportot jelent, és x* és x2 egymástól függetlenül
0, 1, 2 és 3, de (x'+x2) = 1, 2 vagy 3; vagy Z’ hidrogénatomot jelent, és x1 = 1, és x2 = 0 vagy 1, gg vagy x1 = 2 vagy 3, és x2 = 0;
2. egy IVb általános képletű vegyületet egy Vb általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk - ezekben a képletekben R,, R2, m, n, p és Y jelentése a fenti, és Z* egy θθ R,O—(CH2)m—S— általános képletű csoportot jelent, és x1 és x2 egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy
3, de (x' + x2) = |,2 vagy 3; vagy z kilépőcsoport, és x1 = I, és x2 = 0 vagy 1, vagy x‘ = 2 vagy 3, ésx2 = 0; θ»
3. egy IVa általános képletű vegyületet egy vb általános képletű vegyülettel reagáltatunk, - ezekben a képletekben Z' x' és x2 jelentése a fenti, és R,,
R2, m, n és p jelentése a korábban megadott oxidáló körülmények között.
A IVa és Vb általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő monoés biszalkálifém-tiolátok, például a IVa általános képletű vegyület vagy Vb általános képletű vegyület megfelelő mono-nátrium tiolátjai - ebben a képletben Z’ egy R,O—(CH2)m—S— általános képletű csoportot jelent -, valamint a IVa általános képletű vegyület bisznátrium-tiolátjai - ebben a képletben Z’ hidrogénatomot jelent. A IVa és Vb ** általános képletű vegyületek a reakcióképes származékaiknál előnyösebben alkalmazhatók a fenti reakcióban.
A Z” és Y alkalmas ki lépőcsoportok jelentése például halogénatom, különösen klóratom. AZ Va általános képletű vegyületben, ha x2=0, további alkalmas Y kilépőcsoportok a VI általános képletű csoportok - ebben a képletben R2 és n jelentése azonos R2 és n az Va általános képletnél megadott jelentésével.
Az I. és 2. reakciókat alkalmasan alacsony, például körülbelül - 60 és - 20 ’C közötti hőmérsékleten, megfelelő oldó- vagy hígítószerben végezzük.
Ha Z és Y kilépőcsoport, például halogénatom, aprotikus oldószert, például tetrahidrofuránt vagy etilacetátot használunk.
A 3. reakciót oxidálószer, például jód vagy káliumhexacianoferrát(III) jelenlétében, szervetlen bázis, különösen alkátifémhidroxid, például káliumhidroxid jelenlétében végezzük. Vizes alkanolos, például metanolos közeget alkalmazhatunk, a reakciót előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Megjegyezzük, hogy a fentebb leirt folyamatokban, amikor Ζ, Z’ vagy Z” jelentése R,O—(CH2)ra—S— általános képletű csoporttól eltérő, a termékben az R,O—(CH2)m—S— és az RjO—(CH2)n—S— általános képletű molekularészek azonosak.
A IVa, IVb, Va és Vb általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon előállíthatók. így a IVa általános képletű 1,2-etánditiol, - ebben a képletben Z’ hidrogénatom, x' = l,ésp = 2, - a kereskedelemben kapható. A megfelelő IVb általános képletű 1,2-etán-bisz(szulfenilklorid) - ebben a képletben Z” és Y mindegyike klóratom, x1 = I, és p = 2 - az irodalomban ismert, és például a példában ismertetett B módszerben leírt módon előállítható. ' V
Azok az Va általános képletű vegyületek, me- 1 lyekben x2 = 0, és Y egy V, általános képletű cső- * port, szintén előállíthatok például az [A] reakcióvázlat szerint.
Az első lépést az előbbiekben leírt 3. oxidációs reakció szerint végezhetjük, a második lépésben pedig alkanolos közegben - 20 és + 30 ’C közötti hőmérsékleten méták lór-benzoesav val oxidálunk.
A Vb általános képletű vegyületeket, amelyekben x2 = 1, szintén előállíthatjuk egy Va1 általános képletű vegyület és egy HS—(CH2)P—SH általános képletű vegyület reakciójával, a VI általános .ILI ti
187 638 képletű csoport lehasításával, Vb1 általános képletű vegyületet kapva.
A IVa általános képletű vegyületek, melyekben Z’ R,O—(CH2)m—S— általános képletű csoportot jelent, és x1 = 1, azaz a IVa1 általános képletű vegyületek az Vb1 általános képletű vegyületekhez hasonlóan állíthatók elő.
A fentebb leírt köztitermékeket alkalmazva, és a korábban leírt reakció módszerek szerint dolgozva olyan I általános képletű vegyületeket állíthatunk elő például, melyekben R, és m, és R2 és n különböző, vagy melyekben x = 2 vagy 3, és minden p kívánt esetben azonos vagy különböző. A reakcióvázlatokat példaként mutatjuk be.
Az 1. és 3. reakciókban, ha olyan IVa vagy IVb vegyületeket alkalmazunk, melyekben x1 = 1, és Z’ vagy Z jelentése R,O(CH2)ra—S— általános képletű csoporttól eltérő, melléktermékként olyan vegyületeket is kapunk, melyekben x = 2 vagy 3, és az R,O—(CH2)m—S— és R2O—(CH2)„—S— általános képletű csoportok azonosak. Ezek különböző vegyületek relatív mennyiségeit könnyen növelhetjük a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával. Azok az 1 általános képletű vegyületek, melyekben x = 2 vagy 3, hagyományos módon, különösen kromatográfiásan választhatók el azoktól az I általános képletű vegyületektöl, melyekben x= I.
Az la általános képletű vegyületeket a fenti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő.
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
Példa
S,S'-etilén-bisz(2-ditioelanol) előállítása: I. vegyület
HO—(CH,), S S (CIU), S— S—(CH,),—OH
A eljárás
41,5 g 2-merkaptoetanol 50 ml vízzel készült oldalához keverés közben 5 g etánditiolt adunk. Ezután 2(K) g káliumhexacianoferrátflll) 500 ml vízzel és 30 g káliumhidroxid 200 ml vízzel készült oldatát egyidejűleg és cseppenként adagoljuk a fenti oldathoz addig, míg a színtelen tiszta oldat pH-ja 78 lesz.
Amikor a reakcióközeg sárgás színe megmarad, az adagolást befejezzük, és a reakcióelegyet 4 x 100 ml me'ilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 7,7 g nyers termékei kaptink. Ezt kovasavgél oszlopon, metilénkloridletrahidrofurán 4 : I arányú elegyével eluálva kromatografáljuk: a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspontja 79 80 ’C.
B eljárás
59.8 g 2-merkapto-etanol I liter etilacetáttal készült oldatához, melyet nirogénalmoszférában
-70 ’C-ra hűtöttük, 50 g l,2-elán-bisz(szull'enilklorid) 200 ml etilacetáttal készült oldalát adjuk. Az adagolást cseppenként, keverés közben, 15 perc alatt végezzük oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -65 ’C fölé. Halványsárga színű szuszpenziót kapunk, melyet a bisz(szulfenilklórid) adagolásának befejezése után közvetlenül 1 liter, 40 ’Cra melegített vízbe öntünk. Az elegyet választólölcsérben élénken rázzuk, majd a szuszpenziót hyflo szűrási segédanyagon átszűrjük, miközben az elegy két fázisra válik szét. A vizes fázist 2 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük s bepároljuk. A kapott beige-színű oldatot kovasavgélen kromatografáljuk, és a cím szerinti vegyületei kapjuk. Olvadáspontja 77-80 ’C.
A kiindulási anyagként használt 1.2-elán-bisz(szulfenilklorid)-ot a következőképpen állítjuk elő:
9,4 g 1,2-etánditiol 50 ml metilénkloriddal készült, és 0’C-ra hűtött oldatához 20 perc alatt
40,5 g szulfurilkloridot adunk keverés közben. Fehér szuszpenzió keletkezik, mely további keverés közben tiszta, narancsszínű oldattá alakul. A keverést további 2 óra hosszat 0 ’C-on folytatjuk, majd a szulfurilklorid feleslegét és az oldószert 0 ’C hőmérsékleten, vízsugárszuvattyúval létesített vákuumban lepároljuk. A még jelenlevő illékony komponenseket 2 órán át nagyvákuumban végzett lepárlással távolítjuk el a kapott narancsszínű olajból. A terméket, az l,2-elán-bisz(szullenilklorid)ot végül narancsszínű szilárd anyag formájában kapjuk.
A következő vegyületeket, melyek a B eljárásban melléktermékként keletkeznek, a reakcióelegy bői kovasavgélen kromatografálva, tetrahidrolüránmetilénklorid I : 4 arányú elegyével eluálva különítjük el.
2. vegyület
HO—(CH,),—S—S—(CH,),—S—S— (CH,),—S—S—(CH2),—OH Olvadáspontja 86-88 ’C.
3. vegyület
HO—(CH,),—S—S—(CH,), —S—S— (CH2),—S—S—(CH,),—S—S—(CH,),— OH
Olvadáspontja IO2-IO3°C.
A következő vegyületet a fenti B eljárás szerint állítjuk elő. 2-merkapto-etanol helyeit (2-merkaptoetil)-metiléterl használva kiindulási anyagként.
4. vegyület
CH3O—(CH,), — s—S—(CH,), — S—
S—(CH,),—OCH., folyadék, Rf=0,36 (kovasavgél lemezen, loluoletilaeelát 9 : l arányú elegyét használva kifejlesztőszerként).
-3187 638
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek immunstimuláns hatásúak.
Közelebbről azt találtuk, hogy az említett vegyületek nemcsak az antigén érzékeny lymphoproliferációt, hanem az antitest termelést (elsőrendű és másodrendű immunválasz), valamint a celluláris immunválaszt is stimulálják, így növelik az immun-, különösen az antigén immunválaszt.
A találmány szerinti vegyületek immunstimuláns hatását in vitro es in vivő standard vizsgálatokkal kimutathatjuk. így az I általános képletű vegyületek pozitív immunstimuláns hatását például a következő vizsgálati módszerekkel mutatjuk ki:
In vitro:
I. vizsgálat:
Mishell-Dutton teszt - humorális válasz előidézése egér lépsejtek primer immunizálásával, szuszpenziós tenyészetben idegen eredetű vörösvérsejtekre [Science 153, 1004 (1966) és J. Exp. Med. 126, 423 (1967)].
Egér Iépsejteket 3-4 napig antigén (birka erythrocyták, SE) és vizsgálati anyag jelenlétében tenyésztünk. A sejteket összegyűjtjük, mossuk és friss antigénnel (SE) félszilárd agarlemezre visszük. 60 perc inkubálás után komplementumot adunk hozzá, és az inkubálást további 90 percig folytatjuk. Az első tenyészetben az egér lymphocitáknak az antigénre érzékennyé tétele antitest felszabadulást eredményez. A komplementum és az SE-re kiválasztott specifikus antitestek jelenlétében a bárány erythrocyták lízise következik be (folt képződik). A foltképző sejtek stimulálása az I általános képletű vegyületek 0,01-10,0 pg/ml koncentrációjánál figyelhető meg.
II. vizsgálat:
Az antigén-indukált immun interferonképzés stimulálása.
Lymphocitákat [egér (Balb/c) lépsejtek] 5 napig sugárral kezelt egerekből (CBAj ) származó allogen lépsejtekkel együtt inkubálunk a fenti I. vizsgálatnak megfelelően, vizsgálandó anyag jelenlétében vagy távollétében. A felülúszót összegyűjtjük, és immun-interferon-szintre vizsgáljuk (L929 fibroblasttal fertőzött vírus védelme), a mért interferon egységeket egy ismert hatású humán leukocita interferon készítmény alkalmazásával standardizáljuk.
A fenti módszerrel vizsgálva az I általános képletű vegyületek körülbelül 0,2-5,0 pg/ml koncentrációban stimulálják az immun interferonképzést.
In vivő:
III. vizsgálat:
Késleltetett típusú túlérzékenységi reakció vizsgálata [Celluláris immunitás - Dietrich és munkatársai; Int. Arch. Allergy 38, 246 (1970)].
Egereket helyileg oly módon teszünk érzékennyé, hogy a hasukat antigénnel (oxazolannal) kenjük be a 0. napon. A vizsgálandó vegyületeket intraperito4 neálisan vagy perorálisan adagoljuk a következő 5 nap mindegyikén, a kiváltó (antigén) adagot a 9. napon a jobb fülre kenjük. 24 óra múlva mikrovastagságmérővel mérjük a jobb és a kezeletlen bal fülen a bőrvastagságot. A két fül vastagságának átlagos különbségét tekintjük a reakció értékelésére szolgáló paraméternek. A késleltetett típusú túlérzékenységi reakció határozott stimulálása egészséges, felnőtt egerekben figyelhető meg, melyekben 5 napon át, napi 0,1-10 mg/kg dózisban i. p., vagy orálisan adagolt I általános képletű vegyület hatására normális immun-válasz alakul ki.
IV. vizsgálat:
A természetes falósejtek aktiválása.
A vizsgálandó anyagot i. p. vagy p. o. adagoljuk csupasz (athymiás) egereknek [Balb/c vagy C57/ BL], 16 óra eltelte után a lépeket eltávolítjuk, és a Iépsejteket 4 óra hosszat krómmal jelzett „target”sejtekkel (YAK-1) együtt aktiváljuk. A természetes falósejtek elpusztítják a „target” sejteket, és a szabaddá vált jelzett króm a felülúszóba kerül. A felülúszót elválasztjuk, és a felszabadult króm mennyiségét szcintillációs számláló segítségével mérjük. A kezeletlen egérből származó lépsejtekkel inkubált „target” sejtekből felszabaduló króm mennyiségét használjuk kontrollként, és 100%-nak veszszük, és a vizsgálandó anyag adagolása után felszabaduló mennyiséget a kontroll százalékaként fejezzük ki.
Az I általános képletű vegyületek 0,1-10,0 mg/kg mennyiségének adagolása után a króm felszabaduló mennyisége nő.
Az I általános képletű vegyületek a fentiek szerint immunstimulánsként, például immunológiai adjuvánsként, szisztémás immunpotenciátorként és nem-specifikus gazda rezisztencia stimulátorként használhatók. Az I általános képletű vegyületek igy olyan betegségek kezelésére vagy támogató kezelésére (azaz más specifikus vagy támogató terápiával kombinálva) javallhatók, melyekhez gátoit immunválasz, különösen gátolt humorális válasz és/vagy késleltetett típusú túlérzékenység járul, és olyan betegségek kezelésére, melyeknél az immunválasz fokozása egyébként is ajánlott. Az I általános képletű vegyületek különösen olyan halálos állapotok kezelésére vagy támogató kezelésére javallottak, melyeket spontán immunelégtelenségek idéznek elő, vagy amelyek idős betegeknél súlyos égési sérülést szenvedő vagy általánosan fertőzött betegeknél lépnek fel. Az I általános képletű vegyületek ajánlhatók vírusos betegségek (mint például herpes multiplex, fejlődő vaccinia és varicella multiplex), valamint Hodgkins betegség és más rosszindulatú daganatok kezelésére vagy támogató kezelésére.
A fenti alkalmazásokra az ajánlott perorális dózis kb. 0,1 mg és 70 mg közötti mennyiség, egyszer adagolva a hatás javítására, például támogató kezelésnél, vagy naponta adagolva, ilyenkor előnyösen az osztott dózisokat napi 2-4 alkalommal, vagy nyújtott formában beadva. Az ajánlott perorális adagolásra alkalmas dózisegység a fentieknek megfelelően kb. 0,025 és 35 mg közötti mennyiségben tartalmazza az I általános képletű vegyületet, amikor a napi adag legfeljebb 70 mg I általános képletű vegyületet, amikor a napi adag legfeljebb 70 mg
187 638
I általános képletű vegyület, vagy ahol egyetlen adjuváns-kezelés kívánatos.
Az 1 általános képletű vegyületek immunstimuláns hatásuk miatt vaccinák adjuvánsaként is alkalmazhatók. Ilyen célra az ajánlott perorális napi dózis 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiség, előnyösen kb. 70 mg, melyet az oltás napján, és adott esetben 2-4 héttel később ugyanolyan mennyiségben adunk be.
Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket a szokásos galenikus módszerekkel, például hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható hígítók, hordozók vagy más segédanyagokkal keverve állítjuk elő. Ilyen készítmények könnyen előállíthatók például tabletta vagy kapszula formában, vagy injektálásra alkalmas formában.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;m és n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3; p értéke 2, 3 vagy 4;x értéke 1, 2 vagy 3, és ha x értéke 2 vagy 3, mindegyik p azonos vagy eltérő - azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű mulekularészt tartalmazó tiolt és egy V általános képletű molekularészt tartalmazó tiolt vagy rekacióképes származékát ditiokötéssel összekapcsoljuk - a képletekben.Z jelentése R)O—(CH2)m—S— általános képletű csoport, x1 és x2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, és (x1 +x2) =1,2 vagy 3, vagyZ jelentése szabad vegyérték, x1 értéke 1 és x2 értéke 0 vagy 1, vagy x’ értéke 2 vagy 3 és x2 értéke 0, ésR,, R2, m, n és p a fent meghatározott. (Elsőbbsége: 1982. 02. 04.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogya) egy IVb általános képletű vegyületet egy Vb általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk - a képletekben Z jelentése RjO—(CH2)m—S— általános képletű csoport, x1 és x2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, és (x1 + x2) = 1,2 vagy 3; vagy Z jelentése kilépőcsoport, x* értéke 1 és x2 értéke 0 vagy 1, vagy x* értéke 2 vagy 3 és x2 értéke 0; Y kilépőcsoport, és R,, R2, m, n és p az 1. igénypontban meghatározott vagyb) egy IVa általános képletű vegyületet egy Vb általános képletű vegyülettel - a képletekben Z' jelentése R,Ö—(CH2)m—S— általános képletű csoport, x1 és x2 értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, és (x‘ +x2) = 1,2 vagy 3; vagy Z’jelentése hidrogénatom, x* értéke 1 és x2 értéke 0 vagy 1, vagy x1 értéke 2 vagy 3 és x2 értéke 0, R,, R2, m, n és p az 1. igénypontban megadott - oxidáló körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 04.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 hidrogénatom, m, n és p értéke 2, x értéke az I. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű molekularészt tartalmazó tiolt olyan V általános képlelű molekularészt tartalmazó tiollal vagy reakcióképes származékával kapcsolunk, amelyek képletében Z jelentése az I. igénypontban megadott, R, és R2 hidrogénatom, m, n, és p értéke 2, x* és x2 az I. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. 02. 04.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 metilcsoport, m, n és p értéke 2, x értéke az 1. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű molekularészt tartalmazó tiolt olyan V általános képletű molekularészt tartalmazó tiollal vagy reakcióképes származékával kapcsolunk, amelynek képletében a Z jelentése az 1. igénypontban megadott, R, és R2 metilcsoport, m, n és p értéke 2, x1 és x2 az I. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. 02. 04.)
- 5. Eljárás az la általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;ni és n értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3; p értéke 2, 3 vagy 4 - azzal jellemezve, hogy egyIV általános képletű molekularészt tartalmazó tioll és egy V általános képletű molakularészt tartalmazó tiolt vagy reakcióképes származékát ditiokötéssel összekapcsoljuk - a képletben Z R,0—(CH2)m—S— általános képletű csoport vagy szabad vegyérték, x1 értéke 1 és x2 értéke 0, R,. R2, m, n és p a fent megadott. (Elsőbbsége: 1981. 02. 05.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogya) egy IVb általános képletű vegyületet egy Vb általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk - a képletekben Z jelentése R,0—(CH2)m—S— általános képletű csoport vagy kilépőcsoport, x1 értéke 1, x2 értéke 0, Y kilépőcsoport, R,, R2, m, n és p az 5. igénypontban megadott vagyb) egy IV általános képletű vegyület egy Vb általános képletű vegyülettel - a képletekben Z’ R,0—(CH2)m—S— általános képletű csoport vagy hidrogénatom, x* értéke 1, x2 értéke 0, R,, R2, m, n és p az 5. igénypontban megadott - oxidáló körülmények között reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981.02.05.)
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 hidrogénatom, m, n és p értéke 2, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletű molekularészt tartalmazó tilolt olyan V általános képletű molekularészt tartalmazó tiollal vagy reakcióképes származékával kapcsolunk, amelyek képletében R, és R2 hidrogénatom, m, n és p értéke 2, x1 értéke 1, x2 értéke 0; Z az 5. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1981. 02. 05.)
- 8 Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 metilcsoport, m, n és p értéke 2, 5-5187638 azzal jellemezve, hogy olyan IV állalános képletű molakularészt tartalmazó tiolt olyan V általános képletű molekularészt tartalmazó tiollal vagy reakcióképes származékával kapcsolunk, amelynek képletében Rt és R2 metilcsoport, nt,, n és p értéke 2, x1 értéke 1, xz értéke 0; Z az 5. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: (1981. 02. 05.)
- 9. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - R,, Rj, m, n, p és x az I. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival- együtt gyógyszerkészítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 02. 04.)
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárrással előállított la általános 1Q képletű vegyületet alkalmazzuk - R,. R2, m, n és p az 5. igénypontban meghatározott -. (Elsőbbsége: 1981. 02. 05.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103513 | 1981-02-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187638B true HU187638B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=10519462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82339A HU187638B (en) | 1981-02-05 | 1982-02-04 | Process for producing new bis- and poly-disulfides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407825A (hu) |
| EP (1) | EP0058134B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57149266A (hu) |
| AT (1) | ATE5535T1 (hu) |
| AU (1) | AU547237B2 (hu) |
| CA (1) | CA1183549A (hu) |
| CS (1) | CS244669B2 (hu) |
| DE (1) | DE3260015D1 (hu) |
| DK (1) | DK47082A (hu) |
| ES (1) | ES509331A0 (hu) |
| FI (1) | FI75802C (hu) |
| GR (1) | GR74737B (hu) |
| HU (1) | HU187638B (hu) |
| IE (1) | IE52243B1 (hu) |
| IL (1) | IL64927A (hu) |
| MY (1) | MY8700185A (hu) |
| NZ (1) | NZ199637A (hu) |
| PH (1) | PH22985A (hu) |
| PT (1) | PT74380B (hu) |
| ZA (1) | ZA82759B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8405896D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| FR2647117A1 (hu) * | 1989-05-18 | 1990-11-23 | Elf France | |
| US5391785A (en) * | 1990-01-16 | 1995-02-21 | La Jolla Pharmaceutial Company | Intermediates for providing functional groups on the 5' end of oligonucleotides |
| US9325041B2 (en) | 2012-03-22 | 2016-04-26 | The Boeing Company | Redox polymer energy storage system |
| US9896922B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-20 | Praxair Technology, Inc. | System and apparatus for creating a liquid carbon dioxide fracturing fluid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806065A (en) * | 1952-03-24 | 1957-09-10 | Bayer Ag | Manufacture of bis-(b-hydroxyalkyl-) polysulfides |
| DE1093790B (de) * | 1958-09-24 | 1960-12-01 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von hydroxylgruppenhaltigen Disulfiden |
| BE595533A (hu) * | 1959-10-01 | |||
| FR1487364A (fr) * | 1966-05-09 | 1967-07-07 | Aquitaine Petrole | Procédé de préparation de glycols polythioéthers |
| GB1307227A (en) | 1969-08-08 | 1973-02-14 | Orsymonde | Pharmaceutical compositions comprising dicarboxylic acids and their derivatives |
| CH580384A5 (hu) | 1973-08-27 | 1976-10-15 | Sandoz Ag | |
| US4258212A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-24 | The B. F. Goodrich Company | Process for preparing polysulfide chain terminator |
-
1982
- 1982-01-28 EP EP82810038A patent/EP0058134B1/en not_active Expired
- 1982-01-28 DE DE8282810038T patent/DE3260015D1/de not_active Expired
- 1982-01-28 AT AT82810038T patent/ATE5535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 FI FI820292A patent/FI75802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 US US06/344,175 patent/US4407825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-03 GR GR67191A patent/GR74737B/el unknown
- 1982-02-03 IL IL64927A patent/IL64927A/xx unknown
- 1982-02-03 DK DK47082A patent/DK47082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-03 AU AU80163/82A patent/AU547237B2/en not_active Ceased
- 1982-02-03 PT PT74380A patent/PT74380B/pt unknown
- 1982-02-03 NZ NZ199637A patent/NZ199637A/en unknown
- 1982-02-03 PH PH26826A patent/PH22985A/en unknown
- 1982-02-04 ES ES509331A patent/ES509331A0/es active Granted
- 1982-02-04 HU HU82339A patent/HU187638B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 JP JP57017384A patent/JPS57149266A/ja active Pending
- 1982-02-04 IE IE245/82A patent/IE52243B1/en unknown
- 1982-02-04 CA CA000395528A patent/CA1183549A/en not_active Expired
- 1982-02-04 CS CS82784A patent/CS244669B2/cs unknown
- 1982-02-05 ZA ZA82759A patent/ZA82759B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY185/87A patent/MY8700185A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1183549A (en) | 1985-03-05 |
| US4407825A (en) | 1983-10-04 |
| FI820292L (fi) | 1982-08-06 |
| AU547237B2 (en) | 1985-10-10 |
| PT74380B (en) | 1983-12-07 |
| ES8307731A1 (es) | 1983-08-16 |
| ES509331A0 (es) | 1983-08-16 |
| ZA82759B (en) | 1983-09-28 |
| MY8700185A (en) | 1987-12-31 |
| DE3260015D1 (en) | 1984-01-12 |
| JPS57149266A (en) | 1982-09-14 |
| EP0058134B1 (en) | 1983-12-07 |
| IE52243B1 (en) | 1987-08-19 |
| FI75802B (fi) | 1988-04-29 |
| CS78482A2 (en) | 1985-09-17 |
| PT74380A (en) | 1982-03-01 |
| CS244669B2 (en) | 1986-08-14 |
| DK47082A (da) | 1982-08-06 |
| IE820245L (en) | 1982-08-05 |
| GR74737B (hu) | 1984-07-11 |
| IL64927A0 (en) | 1982-04-30 |
| PH22985A (en) | 1989-02-24 |
| FI75802C (fi) | 1988-08-08 |
| AU8016382A (en) | 1982-08-12 |
| EP0058134A1 (en) | 1982-08-18 |
| IL64927A (en) | 1986-01-31 |
| ATE5535T1 (de) | 1983-12-15 |
| NZ199637A (en) | 1984-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126405C1 (ru) | (-)-4-амино-5-фтор-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1h)-пиримидин- 2-он, смесь его энантиомеров, способы их получения, способ лечения | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| KR0140532B1 (ko) | 치료용 뉴클레오시드 | |
| US4602037A (en) | Xanthates and antiviral use thereof | |
| HU182801B (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| JPH05509327A (ja) | 抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター | |
| PT95542B (pt) | Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| US4818765A (en) | 1,3-dithiolan-2-ylidenes their 1-oxides, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| HU187638B (en) | Process for producing new bis- and poly-disulfides | |
| PT94128A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina contendo fosforo | |
| HU200451B (en) | Process for production of derivatives of 1,2-ditiol-3-tion and medical compositions containing them as active substance | |
| GB2148296A (en) | 1,2-dithiolan derivatives, process for their production pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
| JP2997552B2 (ja) | ２−ホルミルベンジルホスホン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| CA1164862A (en) | Indol acetic derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR100501843B1 (ko) | 새로운 항암성 비타민 ｄ₃유도체 | |
| JPS61260018A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| US4939156A (en) | New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo{4.2.0}octane-3,5-dione derivatives having differentiation-inducing activity and antiviral activity | |
| US4288454A (en) | Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas | |
| JP2003505357A (ja) | ビス第４アンモニウム塩の前駆体及び駆虫活性をもつプロドラッグとしてのその応用 | |
| JPH0633293B2 (ja) | 置換されたヒドロキシ−ヘテロシクリル−アルコキシホスフイニルオキシ−トリアルキルアミニウムヒドロキシド分子内塩オキシド類、それらの製造方法および医薬品としてのそれらの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |