FI75802C - Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75802C FI75802C FI820292A FI820292A FI75802C FI 75802 C FI75802 C FI 75802C FI 820292 A FI820292 A FI 820292A FI 820292 A FI820292 A FI 820292A FI 75802 C FI75802 C FI 75802C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- reaction
- bis
- Prior art date
Links
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 title description 5
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXDADVHQVXSKC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanethiol Chemical compound COCCS VHXDADVHQVXSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 206010069582 Progressive vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/105—Persulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 75802
Menetelmä immunostimuloivina aineina käyttökelpoisten bis-ja polydisulfidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, jolla valmis-5 tetaan uusia bis- ja polydisulfideja, joilla on immunosti-muloiva teho. Näillä bis- ja polydisulfideilla on kaava (I)
R10-(CH2)2-S--S-(CH2)2-S--S-tCH^-OR-L I
10 L Jx jossa kumpikin R^ on vety tai C-j^-alkyyli ja x on 1, 2 tai 3.
Ryhmänä R^ oleva alkyyliryhmä voi olla haarautunut tai edullisesti haarautumaton. Edullisesti se sisältää 1-4 hii-15 liatomia metyylin ollessa edullisin.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x on 1.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava (IVb) 20 Y--S-(CH2)2—S--Y IVb x* 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (Vb) H--s-(ch2)2-s--S-(CH2)2-OR1 Vb 30 . Jx2 joissa kaavoissa kumpikin Y on vety tai poistuva ryhmä kuten halogeeni, χΐ on 1 ja x^ on nolla tai 1, tai x on 2 tai 3 ja x on nolla, ja 35 R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, joka reaktio saatetaan tapahtumaan hapettavissa olosuhteissa, kun kumpikin Y on vety, 2 75802 ja näin saadusta reaktioseoksesta erotetaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
Sopiviin poistuviin ryhmiin Y kuuluvat esim. halogee-niatomit, varsinkin kloori. Kun x on nolla, ovat sopivia 5 poistuvia ryhmiä Y edelleen ryhmä, joiden kaava on VI, R10-(CH2)2-S- (VI) 10 Kun kumpikin Y on poistuva ryhmä, saatetaan reaktio sopivasti tapahtumaan alennetuissa lämpötiloissa, esim. noin -60°C - -20°C, käyttäen aproottista liuotinta kuten tetra-hydrofuraania tai etyyliasetaattia.
Kun kumpikin Y on vety, saatetaan reaktio tapahtumaan 15 hapetusaineen kuten jodi- tai kaliumheksasyaaniferraatin(III) läsnä ollessa epäorgaanisen emäksen, varsinkin alkalimetalli-hydroksidin kuten kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Voidaan käyttää vesipitoista tai alkanolipitoista, esim. metanoli-pitoista väliainetta ja reaktio saadaan tapahtumaan helpos-20 ti 0°C:n ja 50°C:n välisessä lämpötilassa.
Kaavojen IVb ja Vb mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa. Siten kaavan IVb mukainen yhdiste, jossa kumpikin Y on vety ja x* on 1, eli 1,2-etaanidioli on kau-25 pallisesti saatavissa. Vastaava kaavan IVb mukainen yhdiste, jossa kumpikin Y on kloori ja x^ on 1, 1,2-etaani-bis(sulfe-nyylikloridi) tunnetaan kirjallisuudesta ja sitä voidaan valmistaa esim. siten kuin jäljempänä on kuvattu esitettyjen esimerkkien menetelmässä B.
30 Kaavan Vb mukaisia yhdisteitä, joissa x2 on 1, voidaan valmistaa myös saattamalla yhdiste, jolla on kaava s·0
R^O-(CH2)2“S-S-(CH2)2"Ori» reagoimaan kaavan HS(CH2)2"SH mukaisen yhdisteen kanssa ja lohkaisemalla samalla ryhmä 35 O
s' 1 -S-(CH2)2“or1· jolloin saadaan tuote, jolla on kaava Vb 3 75802
RjO-icHj)2-s-s-(ch2)2-sh (Vb1) Käyttäen yllä kuvattuja väliaineita ja menetellen edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti voidaan saada kaavan I mukaisia tuoteyhdisteitä. Kun käytetään kaavan VIb 5 mukaista yhdistettä, jossa x* on 1 muodostuu vähäisinä sivutuotteina myös tuoteyhdisteitä, joissa x on 2 tai 3. Näiden eri yhdisteiden suhteellisia määriä voidaan helposti suurentaa säätelemällä sopivasti reaktio-olosuhteita. Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa x on 2 tai 3, voi-10 daan erottaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa x on 1, tavanomaisilla tekniikoilla, varsinkin kromatografisesti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan immunostimuloiva teho.
Luonnollinen immuunivaste käsittää kaksi vaihetta, 15 joista kummankin aiheuttaa elimistölle vieraan aineen (mito-geenin, esimerkiksi antigeenin tai kudossiirroksen) läsnä olo. Immuunivasteen ensimmäisessä vaiheessa muodostuu lymfosyyttejä, joita elimistössä muuten on vain vähäisinä määrinä. Immuunivasteen toinen vaihe käsittää vasta-aineen muo-20 dostumisen ja siirtymisen infektiokohtaan. Näitä kahta vaihetta sanotaan primaariseksi ja sekundaariseksi immuunivasteeksi. Kumpikin vaihe on tehokkaan immuunivasteen kannalta ratkaiseva. Jotta yhdiste olisi farmaseuttisesti tehokas immunostimulantti, sen täytyy stimuloida sekä primaarista 25 että sekundaarista immuunivastetta. Kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteeltaan läheisen 2,2'-ditiobisetanolin on esitetty stimuloivan primaarista immuunivastetta (Chemical Abstracts voi. 85:154522p, voi. 82:164694 g, voi. 80:44384j ja voi. 64:946e). Sekundaarisen immuunivasteen suhteen sil-30 le ei ole osoitettu aktiivisuutta. Lymfosyyttituotannon sti-muloituminen ei kuitenkaan ole riittävä edellytys sille, että yhdistettä voidaan käyttää immunostimulanttina.
Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat pri-35 maarisen immuunivasteen lisäksi myös sekundaarista immuunivastetta; so. sen lisäksi, että ne stimuloivat mitogeenin 4 75802 indusoimaa lymfosyyttien muodostumista, ne stimuloivat myös mitogeenin vasta-aineen tuotantoa lymfosyyteissä. Tämä kaksoisvaikutus on osoitettu seuraavassa esitetyillä biologisilla esimerkeillä. Ne stimuloivat myös soluvälitteistä im-5 muunivastetta suurentaen täten immuunivastetta, varsinkin antigeeni-immuunivastetta.
Yhdisteiden immunostimuloiva teho voidaan osoittaa vakiokokeilla sekä in vitro että in vivo. Siten varma immu-nostimuloiva teho on osoitettu kaavan I mukaisille yhdis-10 teille esim. seuraavilla koemenetelmillä:
In vitro:
Koe I: Mishell/Dutton-koe-humoraalisen vasteen aikaansaaminen immunisoimalla primaaristi hiiren pernasolut sus-pensioviljelmässä heterologisiin veren punasoluihin nähden 15 /Science 153, 1004 (1966) ja J. Exp. Med. 126, 423 (1967)/.
Hiiren pernasoluja viljellään kolmesta neljään vuorokautta antigeenin (lampaan punasolut, SE) ja tutkittavan aineen läsnä ollessa. Solut kerätään talteen, pestään ja siirretään yhdessä tuoreen antigeenin (SE) kanssa puolikiin-20 teälle agarille. Kun on. inkuboitu 60 minuuttia lisätään komplementti ja inkubointia jatkettiin edelleen 90 minuuttia. Hiiren lymfosyyttien herkistyminen antigeenille primaa-riviljelyn aikana saa aikaan vasta-aineen vapautumisen. Komplementin ja SE:lie spesifisen sekretorisen vasta-aineen 25 läsnä ollessa lampaan punasolut lyosoidaan (plakin muodostus) . Plakkeja muodostavien solujen stimuloituminen havaitaan käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä pitoisuuksina 0,01-10,0 yug/ml.
Koe II: Sekoitettujen lymfosyyttien reaktio - /Bach 30 et ai., J. Exp. Med. 136, 1430 (1972)/.
Lymfosyyttien reaktio, so. lisääntyminen ja jakautuminen /hiiren (Balb/c) pernasolut/ inkuboitaessa niitä yhdessä säteilytettyjen hiirien (CBA) allogeenisten pernasolujen kanssa mitataan ilman tutkittavaa ainetta ja sen läs-35 nä ollessa. Ilman tutkittavaa ainetta havaittu reaktio on vertailuarvona ja se merkitään arvoksi 100 %. Tutkittavan 75802 5 aineen läsnä ollessa havaittu reaktio ilmaistaan prosentuaalisena muutoksena 100 %:n vertailuarvoon nähden. Reaktion stimuloituminen havaitaan käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä pitoisuuksina 0,4-10 yug/ml""*.
5 Koe III: Sekundaarinen humoraalinen immunivaste T- soluille spesifiselle antigeenille dinitrofenyyli-keyhole limpet hemosyaanille (DNP-KLH).
Kolme viikkoa sen jälkeen kun hiiret on immunisoitu DNP-KLH:11a ne saavat tehosteruiskeen samaa antigeeniä. Per-10 nat poistetaan 1-4 viikkoa "haasteen" jälkeen ja valmistetaan soluviljelmä. Spesifiset vasta-aineet, jotka ovat muodostuneet vasteena DNP-KLH-antigeenille, otetaan talteen emäliuoksista ja mitataan ELISA-tekniikalla. Tutkittavaa ainetta lisätään vaihtelevin pitoisuuksin soluviljelmän in 15 vitro-inkuboinnin aikana. Vasta-aineen kehittymistä ilman tutkittavaa ainetta pidetään vertailuarvona ja merkitään arvona 100 %. Tutkittavan aineen läsnä ollessa havaittu reaktio ilmaistaan prosentuaalisena muutoksena 100 %:n vertailuarvoon nähden.
20 Reaktion (immuunivasteen) stimuloituminen havaitaan käyttäen kaavan I mukaisia yhdisteitä pitoisuuksina 0,4-10 yug/ml-*.
Koe IV: Antigeenin aiheuttaman immunointerferonin tuotannon stimuloituminen 25 Lymfosyyttejä /hiiren (Balb/c) pernasoluja/ inkuboi- daan 5 vuorokautta yhdessä säteilytettyjen hiirien (CBA) allogeenisten pernasolujen kanssa ilman tutkittavaa ainetta tai sen läsnä ollessa. Emäliuokset otetaan talteen ja niistä tutkitaan immunointerferonipitoisuudet (virusinfektoitu-30 jen L929-sidekudossolujen suojaaminen), jolloin mitatut in-ferferoniyksiköt standardisoidaan käyttäen ihmisen leukosyyteistä saatua interferonivalmistetta, jonka teho tunnetaan.
Immunointerferonin tuotannon stimuloituminen havaitaan yllä kuvatulla koemenetelmällä käyttäen kaavan I mukaisia 3 5 yhdisteitä pitoisuuksina n. 0,2-5,0 yug/ml.
6 75802
In vivo:
Koe V: Koe Viivästyneen yliherkkyysreaktion tutkimiseksi (soluvälitteinen immuniteetti) -/Dietrich et ai., Int. Arch. Allergy 37, 246 5 (1970)/.
Hiiret herkistetään ulkonaisesti sivelemällä niiden vatsa antigeenillä (oksatsolonilla) päivänä 0. Tutkittavaa ainetta annetaan i.p. tai oraalisti kunakin seuraavana viitenä päivänä. Herättävä annos (antigeeniä) 10 annetaan päivänä 9 sivelemällä sitä oikeaan korvaan.
Sekä oikean että käsittelemättömän vasemman korvan ihon paksuus mitataan mikrometriruuvilla 24 tunnin kuluttua. Korvien välillä havaittua korvan paksuuden keskimääräistä eroa pidetään reaktion kehittymisen parametrina.
15 Selvä viivästyneen yliherkkyysreaktion stimuloituminen havaitaan terveissä, täysin kehittyneissä hiirissä, joiden immuunivaste on normaali, annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä annoksina 0,1 - 10 mg/kg vuorokaudessa 5 päivän ajan i.p. tai oraalisti.
20 Koe VI: Jerne'n koe - humoraalivasteen aikaan saaminen (solujen hemolyyttinen plakkikoe) -/Jerne et ai., "Cell Bound Antibodies" (ed. Amos ja Koprowski), Wistar Inst. Press., Filadelfia, USA ss. 109-1221/.
25 Hiiret herkistetään injektoimalla i.v. lampaan punasoluja (SE) ja tutkittavaa ainetta annetaan i.p. päivänä 0. 4-10 päivän kuluttua hiiret tapetaan ja valmistetaan pernasoluviljelmä. Solususpensio siirretään yhdessä tuoreen antigeenin (SE) kanssa puolikiinteälle 30 agarille ja inkuboidaan 2,5 tuntia komplementin läsnä ollessa. Herkistetyt lymfosyytit tuottavat vasta-ainetta vasteena antigeenille ja komplementin läsnä ollessa antigeeni lyosoituu (plakin muodostus).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden anto annoksi-35 na 0,1 - 1,0 mg/kg saa aikaan sekä IgM- että IgG-vasta-aineen lisääntymisen.
7 75802
Koe VII: Luonnon tappajasolujen aktivointi
Koeainetta annetaan i.p. tai p.o. karvattomille (athymic) hiirille (Balb/c tai C57/BL). 16 tunnin kuluttua pernat poistetaan ja pernasoluja inkuboidaan 4 tun-5 tia kromilla merkittyjen kohdesolujen (YAK-1) kanssa. Luonnon tappajasolut hajottavat kohdesolut vapauttaen merkintäkromin emäliuokseen. Emäliuos otetaan talteen ja vapautuneen kromin määrä mitataan tuikelaskimella. Käsittelemättömien hiirien pernasolujen kanssa inkuboi-10 duista kohdesoluista vapautuneen kromin määrää käytetään vertailuarvona ja se merkitään 100 %:ksi, ja tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen tapahtunut kromin vapautuminen ilmaistaan prosentuaalisena muutoksena vertailuarvoon nähden.
15 Vapautuneen kromin määrän suureneminen havaitaan sen jälkeen, kun kaavan I mukaisia yhdisteitä on annettu annoksina 0,1 - 10,0 mg/kg.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tämän mukaisesti osoittautuneet käyttökelpoisiksi immunostimulant-20 teinä, esim. immunologisina adjuvantteinä, systeemisinä immuniteetin tehostajina ja määrittelemättömän isäntä-eliön vastustuskyvyn parantajina. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat täten osoittautuneet sopiviksi esim. käytettäviksi sellaisten tilojen hoitoon tai tukihoitoon 25 (so. yhdessä muun spesifisen tai tukihoidon kanssa), jotka liittyvät huonontuneeseen immuunivasteeseen, varsinkin huonontuneeseen humoraalivasteeseen ja/tai viivästyneeseen yliherkkyyteen ja käytettäväksi tiloissa, joissa immuunivasteen kohottaminen on muuten ilmeinen.
30 Erityisesti ovat kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuneet sopiviksi sellaisten sairaustilojen hoitoon tai tukihoitoon, jotka johtuvat idiopaattisista immuniteetin heikkouksista tai joita ilmenee geriatriapotilailla ja potilailla, joilla on vaikeita palohaavoja tai yleisinfek-35 tioita. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet 8 75802 sopiviksi myös virussairauksien (kuten hajapesäkkeinen herpes, progressiivinen vaccinia ja hajapesäkkeinen varicella) sekä Hodginintaudin ja muiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon tai tukihoitoon.
5 Yllä mainittuihin käyttötarkoituksiin on osoittau tunut sopivaksi oraali annos noin 0,1 mg - noin 70 mg, annettuna kerran, mikäli on kysymyksessä lisävaikutus, esim. tukihoidossa, tai vuorokaudessa, jolloin viimemainitussa tapauksessa anto suoritetaan sopivasti jaka-10 maila vuorokausiannos 2-4 kertaa vuorokaudessa annettaviin osiin tai hitaasti vapautuvana lääkemuotona. Sopiviksi havaitut oraalisti annettavat yksikköannosmuodot sisältävät siten noin 0,025 mg - noin 35 mg kaavan I mukaista yhdistettä, mikäli halutaan annon tapahtuvan 15 päivittäin, tai enintään 70 mg kaavan I mukaista yhdistettä, mikäli on kyseessä yhdellä kerralla tapahtuva tukihoito.
Kun otetaan huomioon kaavan I mukaisten yhdisteiden immunostimuloiva teho, osoittautuvat ne sopi-20 viksi käytettäväksi myös rokotteiden adjuvantteina.
Tähän tarkoitukseen käytettävä oraali annos on 0,5 mg -100 mg, edullisesti noin 70 mg annettuna rokotuspäivä-nä ja mahdollisesti sama annos annettuna 2-4 viikkoa myöhemmin.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä farma seuttisia koostumuksia voidaan valmistaa galeenisten vakiotekniikoiden mukaisesti, esim. sekoittamalla niitä tavanomaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin laimenti-miin, kantajiin tai muihin täyteaineisiin. Tällaiset 30 valmisteet formuloidaan sopivasti esim. tableteiksi tai kapseleiksi tai sopivaan muotoon annettaviksi ruiskeena.
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää: 9 75802
Esimerkki; S,S1-etyleeni-bis(2-ditioetanolin) valmistus: yhdiste 1.
ho-(ch2)2-s-s-(ch2)2-s-s-(ch2)2-oh
5 Menetelmä A
5 g etaaniditiolia lisätään sekoittaen 41,5 g:aan 2-merkaptoetanolia, joka on liuotettu 50 ml:aan vettä. 200 g kaliumheksasyaaniferraatti(III):a 500 ml:ssa vettä ja 30 g K0H:a 200 ml:ssa vettä lisätään sitten samanaikaisesti ja 10 tipoittain saatuun värittömään, kirkkaaseen liuokseen, kunnes pH saavuttaa arvon 7-8.
Lisäys lopetetaan, kun keltainen väri jää reaktioväli-aineeseen, ja reaktioseosta uutetaan sitten 4 kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään 15 kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään haihduttaen, jolloin saadaan 7,7 g raakatuotetta. Tämä kro-matografoidaan piigeelillä käyttäen metyleenikloridi/tetra-hydrofuraania (4:1) eluenttina, jolloin saadaan otsikkoyh-diste: Sp. 79-80°C.
20 Menetelmä B
50 g 1,2-etaani-bis(sulfenyylikloridia) 200 ml:ssa etyleeniasetaattia lisätään liuokseen, jonka muodostaa 59,8 g 2-merkaptoetanolia 1 litrassa etyyliasetaattia ja joka on esijäähdytetty -70°C:een ja typpiatmosfäärissä. Lisää-25 minen suoritetaan tipoittain ja sekoittaen 15 minuutin kuluessa ja siten, ettei lämpötila nouse yli -65°C:n. Muodostuu kalpeankeltainen suspensio, joka kaadetaan välittömästi sen jälkeen, kun bis(sulfenyylikloridin) lisääminen on lopetettu, 1 litraan vettä, joka on lämmitetty 40°C:een. Kun on 30 ravistettu voimakkaasti erotussuppilossa suodatetaan suspensio hyflon läpi, jolloin muodostuu kaksi faasia. Vesifaasia uutetaan kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään haihduttamalla. Saa-35 tu beigevärinen öljy kromatografoidaan piigeelillä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste: sp. 77-80°C.
10 75802 Lähtöaineena käytetty 1,2-etaani-bis(sulfenyyliklori-di) valmistetaan seuraavasti: 40,5 g rikkihiiltä lisätään tipoittain ja sekoittaen 0°C:ssa 9,4 g:aan 1,2-etaaniditiolia, joka on liuotettu 5 50 ml:aan metyleenikloridia; lisääminen suoritetaan 20 mi nuutin kuluessa. Muodostuu valkea suspensio, joka sekoitusta jatkettaessa muodostaa kirkkaan, oranssinvärisen liuoksen. Sekoittamista jatketaan vielä 2 tuntia 0°C:ssa ja ylimäärä rikkihiiltä ja liuotinta haihdutetaan pois, edelleen 10 0°C:ssa, vesisuihkupumpun tyhjössä. Jäljellä olevat haihtuvat aineosat poistetaan saadusta oranssinvärisestä öljystä haihduttamalla 2 tunnin ajan suurtyhjössä. Tuote 1,2-etaani-bis (sulfenyylikloridi) saadaan oranssinvärisenä kiinteänä massana.
15 Seuraavat yhdisteet saadaan yllä kuvatussa menetel mässä B aluksi saadusta reaktioseoksesta kromatografisella erotuksella käyttäen piigeeliä ja eluenttina tetrahydrofu-raani/metyleenikloridia (1:4).
Yhdiste 2:
20 HO-{CH2) 2-S-S- (CH2) 2-S-S- (CH2) 2"s~s“ (¾) 2"0H
Sp. 86-88°C.
Yhdiste 3: HO-(CH2)2—S—S(CH2)2-SS-(CH2)2-SS-(ch2)2-ss-(ch2)2~oh Sp. 102-103°C.
25 Seuraava yhdiste valmistetaan analogisesti yllä esi tetyn menetelmän B kanssa käyttäen lähtöaineena 2-merkapto-etanolin sijasta (2-merkaptoetyyli)-metyylieetteriä.
Yhdiste 4: CH30-(CH2)2-S-S-(CH2)2“S-S-(CH2)2“OCH3 30 neste, Rf Z3hutkerroskromatografia piigeelillä kantajana tolueeni/etyyliasetaatti (9:1).7 = 0,36.
Claims (1)
15 L- saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (Vb) H--S- (CH2) 2~S--s" (CH2) 2ORx Vb 20 _ _ x2 joissa kaavoissa kumpikin Y on vety tai poistuva ryhmä kuten halogeeni, 1 2 x on 1 ja x on nolla tai 1, tai 25 x·1 on 2 tai 3 ja x* on nolla, ja R-L tarkoittaa samaa kuin edellä, joka reaktio saatetaan tapahtumaan hapettavissa olosuhteissa, kun kumpikin Y on vety, ja näin saadusta reaktioseoksesta erotetaan haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103513 | 1981-02-05 | ||
| GB8103513 | 1981-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820292L FI820292L (fi) | 1982-08-06 |
| FI75802B FI75802B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75802C true FI75802C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=10519462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820292A FI75802C (fi) | 1981-02-05 | 1982-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4407825A (fi) |
| EP (1) | EP0058134B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57149266A (fi) |
| AT (1) | ATE5535T1 (fi) |
| AU (1) | AU547237B2 (fi) |
| CA (1) | CA1183549A (fi) |
| CS (1) | CS244669B2 (fi) |
| DE (1) | DE3260015D1 (fi) |
| DK (1) | DK47082A (fi) |
| ES (1) | ES509331A0 (fi) |
| FI (1) | FI75802C (fi) |
| GR (1) | GR74737B (fi) |
| HU (1) | HU187638B (fi) |
| IE (1) | IE52243B1 (fi) |
| IL (1) | IL64927A (fi) |
| MY (1) | MY8700185A (fi) |
| NZ (1) | NZ199637A (fi) |
| PH (1) | PH22985A (fi) |
| PT (1) | PT74380B (fi) |
| ZA (1) | ZA82759B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8405896D0 (en) * | 1984-03-07 | 1984-04-11 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| FR2647117A1 (fi) * | 1989-05-18 | 1990-11-23 | Elf France | |
| US5391785A (en) * | 1990-01-16 | 1995-02-21 | La Jolla Pharmaceutial Company | Intermediates for providing functional groups on the 5' end of oligonucleotides |
| US9325041B2 (en) | 2012-03-22 | 2016-04-26 | The Boeing Company | Redox polymer energy storage system |
| US9896922B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-20 | Praxair Technology, Inc. | System and apparatus for creating a liquid carbon dioxide fracturing fluid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806065A (en) * | 1952-03-24 | 1957-09-10 | Bayer Ag | Manufacture of bis-(b-hydroxyalkyl-) polysulfides |
| DE1093790B (de) * | 1958-09-24 | 1960-12-01 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von hydroxylgruppenhaltigen Disulfiden |
| BE595533A (fi) * | 1959-10-01 | |||
| FR1487364A (fr) * | 1966-05-09 | 1967-07-07 | Aquitaine Petrole | Procédé de préparation de glycols polythioéthers |
| GB1307227A (en) | 1969-08-08 | 1973-02-14 | Orsymonde | Pharmaceutical compositions comprising dicarboxylic acids and their derivatives |
| CH580384A5 (fi) | 1973-08-27 | 1976-10-15 | Sandoz Ag | |
| US4258212A (en) * | 1979-12-17 | 1981-03-24 | The B. F. Goodrich Company | Process for preparing polysulfide chain terminator |
-
1982
- 1982-01-28 AT AT82810038T patent/ATE5535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 DE DE8282810038T patent/DE3260015D1/de not_active Expired
- 1982-01-28 EP EP82810038A patent/EP0058134B1/en not_active Expired
- 1982-01-29 FI FI820292A patent/FI75802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 US US06/344,175 patent/US4407825A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-03 PT PT74380A patent/PT74380B/pt unknown
- 1982-02-03 NZ NZ199637A patent/NZ199637A/en unknown
- 1982-02-03 PH PH26826A patent/PH22985A/en unknown
- 1982-02-03 IL IL64927A patent/IL64927A/xx unknown
- 1982-02-03 AU AU80163/82A patent/AU547237B2/en not_active Ceased
- 1982-02-03 DK DK47082A patent/DK47082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-02-03 GR GR67191A patent/GR74737B/el unknown
- 1982-02-04 CS CS82784A patent/CS244669B2/cs unknown
- 1982-02-04 ES ES509331A patent/ES509331A0/es active Granted
- 1982-02-04 IE IE245/82A patent/IE52243B1/en unknown
- 1982-02-04 HU HU82339A patent/HU187638B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 CA CA000395528A patent/CA1183549A/en not_active Expired
- 1982-02-04 JP JP57017384A patent/JPS57149266A/ja active Pending
- 1982-02-05 ZA ZA82759A patent/ZA82759B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY185/87A patent/MY8700185A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT74380A (en) | 1982-03-01 |
| PT74380B (en) | 1983-12-07 |
| DE3260015D1 (en) | 1984-01-12 |
| AU8016382A (en) | 1982-08-12 |
| IE820245L (en) | 1982-08-05 |
| GR74737B (fi) | 1984-07-11 |
| JPS57149266A (en) | 1982-09-14 |
| EP0058134A1 (en) | 1982-08-18 |
| EP0058134B1 (en) | 1983-12-07 |
| ATE5535T1 (de) | 1983-12-15 |
| NZ199637A (en) | 1984-11-09 |
| DK47082A (da) | 1982-08-06 |
| ES8307731A1 (es) | 1983-08-16 |
| CS244669B2 (en) | 1986-08-14 |
| IE52243B1 (en) | 1987-08-19 |
| FI820292L (fi) | 1982-08-06 |
| IL64927A0 (en) | 1982-04-30 |
| CA1183549A (en) | 1985-03-05 |
| ES509331A0 (es) | 1983-08-16 |
| ZA82759B (en) | 1983-09-28 |
| US4407825A (en) | 1983-10-04 |
| IL64927A (en) | 1986-01-31 |
| PH22985A (en) | 1989-02-24 |
| CS78482A2 (en) | 1985-09-17 |
| FI75802B (fi) | 1988-04-29 |
| MY8700185A (en) | 1987-12-31 |
| HU187638B (en) | 1986-02-28 |
| AU547237B2 (en) | 1985-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1277905A3 (ru) | Способ получени натриевых солей производных мурамилпептидов | |
| EP0312858A1 (en) | Heterocyclic derivatives, their preparation and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component | |
| FI75802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom immunostimulerande aemnen anvaendbara bis- och polydisulfider. | |
| FI69450C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som immunstimulanter anaendbara di-o-n-alkylglycerolderivat | |
| PT94128A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina contendo fosforo | |
| NO331833B1 (no) | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene | |
| US4806568A (en) | Gossypol derivatives | |
| GB2148296A (en) | 1,2-dithiolan derivatives, process for their production pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| US4843092A (en) | Immunosuppressive agent | |
| US5883255A (en) | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones | |
| US3718655A (en) | Certain diisoniazid methane sulfonate complexes | |
| US4921854A (en) | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds | |
| CA2517769C (en) | Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in manufacture of medicaments | |
| SU1731053A3 (ru) | Способ получени производных метилендиоксифенантрена или их фармацевтически совместимых солей | |
| US4737521A (en) | Suramin sodium for use as an immunostimulant | |
| NL8403181A (nl) | 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
| KR100278361B1 (ko) | 골다공증 예방 및 치료용 약제 조성물 | |
| EP0041826B1 (en) | 4-(n-(substituted-benzylidene)aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acids | |
| GB2111053A (en) | Di- and tri-sulphides | |
| RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
| RU2045265C1 (ru) | Иммунодепрессант | |
| JP2006520763A5 (fi) | ||
| JPS63201126A (ja) | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 | |
| EP0159692A2 (en) | Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives | |
| SE461394B (sv) | 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande dem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |