HU187480B - Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU187480B
HU187480B HU813632A HU363281A HU187480B HU 187480 B HU187480 B HU 187480B HU 813632 A HU813632 A HU 813632A HU 363281 A HU363281 A HU 363281A HU 187480 B HU187480 B HU 187480B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
quinolyl
bracket
piperidyl
propanol
formula
Prior art date
Application number
HU813632A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Guermey
Michel Mestre
Christian Renault
Original Assignee
Pharmindustrie,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie,Fr filed Critical Pharmindustrie,Fr
Publication of HU187480B publication Critical patent/HU187480B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és sóik, hatóanyagként ezeket tártál-, mázó, valamint hatóanyagként (Γ) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aíkoxicsoport, R jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloaikil-, 1-4 szénatomos alkii- vagy fenilcsoport, R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkii- vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)csoport, n értéke 1 vagy 2.
Az (Γ) általános képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos aíkoxicsoport, Rj'jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület molekulája egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz (a hidroxilcsoportot hordozó szénatomot), ebben az esetben az X, R, R, és n megadott jelentésénél egy racém és két enantiomer vegyület létezhet, amelyek az (I) síkbeli általános képletnek felel meg.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív anyagként éppen úgy tartalmazhatják az (Γ) általános képletnek megfelelő vegyületek sztereoizomerjeinek keverékét, mint egy (Γ) általános képletnek megfelelő tiszta izomert.
Ismertek az (Γ) általános képletű vegyületek. (M. Heidelberger és W. A. Jacobs, J. Am. Chem, Soc., 44, 1098-1107 (1922); 330, 813 sz. német szabadalom), amelyek valószínűleg izomérek keverékei, és amelyben
X' hidrogén-atom, metoxi- vagy etoxi-csoport,
R, hidrogén-atom, metil- vagy etil-csoport, Rj etil- vagy vinil-csoport, de mind ez ideig nem történt említés ezeknek a vegyületeknek a terápiás alkalmazásáról vagy farmakológiai tulajdonságairól.
G. S. Dawes szerint (Brit. J. Pharmacol, 1946,1, 90-111) az (A) képletű vegyület hatással van az izolált nyúlfulkagylónak indukciós tekercs által kiváltott elektromos ingerlésekre adott válaszkészségére, de a szerzők által a fenti vegyületekre megadott molekulasúly (391) nem vág egybe a képlettel, így kétséges, vajon mi is a vizsgált vegyület valódi szerkezete.
A jelen találmány kidolgozása keretében arra jöttünk rá, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alapján gyógyszerkészítmények aktív alkotórészeként használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű ketonok redukciójával lehet előállítani, ahol a (II) képletben X, R, R„ és n az (I) általános képletnél megadott jelentésűek.
Ennek a redukciónak a végrehajtásához olyan, önmagában ismert eljárások használhatók, amelyek alkalmasak a ketonok alkoholokká átalakításához. Minden esetben alkalmazható, előnyös módszer a redukáló fémhidridek alkalmazása redukálószerként. Ilyen fémhidridek találhatók a következő irodalmi helyen: „Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis” (Andor 2
Hajós, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York, 1979). A legáltalánosabb redukálószerek között említhetők az alkálifémek bórhidridjei, mint a nátrium-bórhidrid és a kálium-bórhidrid, amelyek szobahőmérsékleten használhatók alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban), alkanol-víz keverékekben vagy tetrahidrofuránban; a lítium-alumínium-hidrid, amely semleges oldószerben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénekben használható 0 ’C és az adott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű ketonok redukciójával racém vegyület keletkezik.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, alkii- vagy fenilalkil-csoport, alkilezőszer hatásának kitéve is elkészíthetők az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rj hidrogénatom. Ilyen alkilezőszerek az R, Hal képletű halogenidek, az (Rj)2SO4 képletű szulfátok vagy az R'SO3R,' képletű alkilszulfonátok, amelyekben
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy fenil-(l-3 szénatomosj-alkil csoport és
R* jelentése alkil-csoport. A reakció az „A reakcióvázlatban látható, alkilezőszerként halogenidet alkalmazva.
Az alkilezőszer reakciója azokkal az (1) általános képletű vegyületekkel, amelyekben R, = H, önmagában ismert módszerekkel történik. A művelet előnyösen szerves vagy ásványi bázisok (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) jelenlétében, közömbös oldószerben, pl. dimetil-formamidban megy végbe.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R, metilcsoport, előállításának érdekes változata, amikor a megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelyben R, = H, formaldehiddel kezelnek redukálószer jelenlétében (lásd a korábban idézett „Complex hydrides and related reducing agents in organic syntheses” című munkát). Redukálószerként előnyösek a bórhidrídek, mint pl. a nátriumvagy kálium-bórhidrid, vagy nátrium-cianobórhidrid, közömbös oldószerben, pl. valamilyen alkanolban vagy víz és valamilyen alkanol keverékében, szobahőmérséklet és az adott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatva az eljárást.
A szabad bázis formájában levő (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani ásványi vagy szerves savak hozzáadásával, a megfelelő oldószerben.
A (II) általános képletű ketonok, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, általában a (III) általános képletű kinolin-4-karbonsav észterek és a (IV) általános képletű (4-piperidil)-alkilkarbonsav-észterek kondenzációjával, majd az így nyert (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével és dekarboxilezésével készíthetők. A folyamatot a C reakcióvázlat szemlélteti. A (III), (IV) és (V) általános képletekben X, Y, R és n az (I) általános képletnél megadott jelentésű, R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil- vagy etil-csoport, B jelentése amino-csoportot védő csoport, amely vízmentes alkalikus közegben stabil, viszont savas közegben
-21 .
eltávolítható. Ilyen védőcsoportokat ír le R. A. Boissonas (Advances in Organic Chemistry 3,159 o., Interscience /1963/). Előnyösen használható a benzoil-csoport (— B=—CO—C6Hj) vagy a benziloxikarbonil csoport (—B=—CO—O—CH2—C6H5).
A kondenzációs reakció (C reakcióvázlat, a) reakció) kivitelezése önmagában ismert módon történik (The aceto-acetic ester condensation, C. R. Hauser és munkatársai: Organic Reactions, 1. kötet, 266. o., Wiley and Sons, 1942). A művelet előnyösen egy bázis, elsősorban alkoholát, mint pl. kálium-tercbutilát, vagy egy fém-hidrid (pl. nátrium- vagy kálium-hidrid) jelenlétében, közömbös oldószerben, úgymint valamilyen szénhidrogénben vagy más aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közti hőmérsékleten megy végbe.
A hidrolízises reakció (C reakcióvázlat, b) reakció) is önmagában ismert módon történik („Cleavage of β-kéto-esters”, R. B. Wagner és H. D. Zook: Synthetic Organic Chemistry, 327. o., Wiley and Sons, 1953). A leginkább használt módszer az (V) általános képletű vegyület hevítése forráspontján valamely sav, pl. sósav vagy kénsav vizes oldatában.
Azok a (II) általános képletű ketonok, amelyekben Rj jelentése nem hidrogénatom, olyan (II) általános képletű ketonok alkilezószeres kezelésével állíthatók elő, amelyekben R, jelentése hidrogénatom. Ez az alkilezés ugyanolyan körülmények között megy végbe, mint azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a korábban ismertetett alkilezése, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
A példákban a szintetizált vegyületek hidroxilcsoportot hordozó szénatomjának abszolút konfigurációját J. A. Dalé és H. S. Mosher módszerével határozták meg.
1. Példa
Racém l-(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanol.
g nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten 20 perc alatt 500 ml metanolban oldott 16 g l-(2-fenil4-kinolil)-2-(4-pÍperidil)-etanon-dihidrokloridhoz adagolunk. Szobahőmérsékleten további két órán át reagáltatunk, majd 350 ml vizet adunk az elegyhez, és a metanolt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk. Az így nyert vizes szuszpenziót dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 13 g így nyert anyagot petroléterből átkristályosítjuk. 9 g racém 1 -(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanolt nyerünk, amely'147 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
ml száraz tetrahidrofuránban oldott 21,2 g metil-(2-fenil-kínolin)-4-karboxilátot gyorsan hozzáadunk 27,5 g kálium-tercbutilát 215 ml száraz tetrahidrofuránnal képzett szuszpenziójához, nitrogén-atmoszférába helyezzük és lehűtjük 0 ’C-ra. A hőmérsékletet állandóan + 10 ’C alatt tartva, 80 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 22,1 g etil-(l5 benzoil-4-piperidil)-acetátot adunk az elegyhez lassan, 2 órás időtartam alatt. A reakciókeveréket 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert eltávolitva szárazra pároljuk. Az így nyert anyagot visszafolyó hűtőt alkalmazva 18 órán át melegítjük 650 ml 5 n vizes sósavoldatban.
Lehűtés után az így nyert oldatot leszűrjük, a szűrletet kétszer 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kétszer 500 ml forró meta15 nollal extraháljuk, és az extrakciós oldatot leszűrjük. A szűrletből a metanolt lepároljuk, és 13,8 g l-(2-fenil-4-kinolil)-2-(4-piperidil)-etanon-dihidrokloridot nyerünk, amely 259 ’C-on olvad.
2. Példa
Racém l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanol.
g nátrium-bórhidridet szobahőmérsékleten 20 perc alatt 200 ml metanolban oldott 13 g l-(4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanonhoz adagolunk. Szobahőmérsékleten további két órán át reagáltatunk, majd a reakcióközeget vizes sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, a metanolt csökkentett nyo30 máson desztillációval eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroforrnos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 13 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopra viszünk át. Az oszlopot 90 térfogatrész kloroform és 10 térfogatrész dietilamin keverékével eluáljuk. A kívánt termék 7 g-ját izoláljuk bázis formájában, amely etanolos sósavoldattal kezelve dihidrokloriddá alalítható át. 3,2 g racém l-(4-kinolil)-3-(4piperidil)-l-propanol dihidrokloridot nyerünk, amely 195 ’C-on olvad.
A kiindulási ketont P. Rabé szerint állíthatjuk elő (Bér., 55, 532 /1922/).
3. Példa
Racém l-(6-metoxi-4-kinolil)50 -3-(4-piperidil)-I-propanol
A művelet lényegileg a 2. példában leírttal azonos, a következő különbségekkel: a kiindulási anyag 6,6 g l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l55 propánon, az alkalmazott redukálószer 1 g nátrium-bórhidrid 100 ml metanolban, és a bázis formájában nyert terméket szeszkvifumarátjává alakítjuk át. 5 g racém l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-(4-piperidÍl)1-propanol szeszkvifumarátot nyerünk, amely qq 154 ’C-on olvad.
A kiindulási ketont M. Kleiman szerint állíthatjuk elő (J. Org. Chem., 1945, 10, 562).
4. Példa
Racém l-(2-fenil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-1-propanol
Lényegileg az 1. példában leírt műveletet alkal-j mázzuk a következő különbségekkel: a kiindulási anyag 1 -(2-fenil-4-kinoliI)-3-(4-pÍperidil)-1 -propánon, az alkalmazott redukálószer 2,3 g nátriumbórhidrid 300 ml metanolban oldva. A nyers termék izopropanolos átkristályositása után 7 g racém
-(2-fenil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-1 -propánok nyerünk, amely 162 *C-on olvad.
A kiindulási ketont a 807 491 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
7. Példa
3-[ 3(R)-vinil-4( R)-piperidil]-!-( 6-metoxi-4-kinolil)-l(R) -propanol
A 6. példa alapján végzett első átkristályosítás anyalúgját bepároljuk. A bepárlási maradékot egyszer izopropanolból, majd háromszor etanol-izopropanol 1:1 keverékéből átkristályosítjuk. 8 g 3[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanolt nyerünk dihidroklorid formájában, amely 220-222 ’C-on olvad.
A nyert tennék forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve):
[a]2' = +197,9’
5. Példa
3-[3( R)-vinil-4-( R)-piperidil]~ -l~(6-metoxi-4-kinolil)-l(R)-propanol és 3[3(R)-vinil-4( R) -piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol keveréke.
26,6 g nátrium-bórhidridet adunk 2200 ml metanolban oldott 194 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l(6-metoxi-4-kinolil)-l-propanon-monohidrokloridhoz és 32 g nátrium-metiláthoz. Szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetűnk, majd a reakciókeveréket feszüljük és a metanolt csökkentett nyomáson Iepároljuk. A lepárlási maradékot 1 1 metilénkloriddal felvesszük, 500 ml vízzel extraháljuk, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 500 ml metilénkloriddal újra extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson Iepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml abszolút etanölban oldjuk, az oldatot 10 n etanolos sósavoldat hozzáadásával kb. pH 3 értékre állítjuk be. A képződött kristályokat szüljük, mossuk és szárítjuk. 144 g anyagkeveréket nyerünk, amely 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]l-(6-metoxi-4-kinolil-l(R) propanolból és 3-{3(R)vinil-4(R)-piperídil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(S)propanolból áll. A keverék 223-225 ’C-on olvad. A keverék analízise nagynyomású folyadékkromatográfiával azt mutatja, hogy a két diasztereomer 50 : 50 arányú keverékéből áll.
A kiindulási ketont (kinicin-hidroklorid) A. Quevauviller és munkatársai módszerével lehet előállítani (Ann. Pharm. Franc., 24, 39/1966/).
6. Példa
3-[ 3( R)-vinil-4( R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l( S)-propanol.
Az 5. példában nyert terméket háromszor átkristályosítjuk 95%-os etanolból. 18 g 3-[3(R)-vinil4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l-(S)propanolt nyerünk dihidroklorid formájában, amely 245-248 ’C-on olvad.
A nyert tennék forgatóképessége (2 %-os vizes oldatban mérve):
«' = -122,8’
8. Példa
3-[3( R) -etil-4 ( R) -piperidil]-l-( 6-metoxi-4-kino111)-1(S)-propanol és
3-[3(R) -etil-4 (R) -piperidil]-1-(6-metoxi-4-kinolil-1 (R) -propanol
2250 ml abszolút etanölban és 250 ml 2 n vizes sósavoldatban oldott 180 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l -(6-metoxi-4-kinolil)-1 -propanon-monohidrokloridot hidrogénezésnek vetünk alá. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomású hidrogénnel, 23 g palládium jelenlétében (10% palládium-tartalmú csontszenes palládium formájában) hajtjuk végre. Amikor a hidrogén abszorpciója befejeződik, a reakciókeveréket leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml forró etanölban felveszszük és 500 ml acetont adunk hozzá a kristályosodás megindítása érdekében. A képződött kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk. 143 g nyers terméket nyerünk, amely a 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-l(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol és a 3-[3(R)-etil4(R)-piperidil]- l-(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanol dihidroklorídjainak egyenlő arányú keveréke.
A fenti nyers terméket háromszor átkristályosítjuk 95%-os etanolból és az így izolált dihidrokloridkristályokat nátriumhidroxiddal a megfelelő bázissá alakítjuk. Ezt a bázist szilikagél oszlopra visszük és 1 térfogatrész kloroformot, 0,1 térfogatrész metanolt és 0,025 térfogatrész dietilamint tartalmazó keverékkel eluáljuk az anyagot az oszlopról, 11,3 g terméket nyerünk bázis formájában, amelyet abszolút etanolos sósavval dihidrokloríddá alakítunk át. A dihidroklorídot abszolút etanolból átkrístályosítva 7 g 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol dihidroklorídot izolálunk. Ez a termék 228-230 ’C-on olvad, forgatóképessége 2%-os vizes oldatban:
[o]q - -144,2’
A nyers termék fentebb említett első 95%-os etanolos átkrístályosításából keletkezett anyalúgot (kb. 1300 ml) térfogatának felére sűrítjük be. Az így nyert oldatot leszűrjük, és a szűrletet ismét felére sűrítjük be. Az így nyert oldatot ismét szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 29 g terméket nyerünk dihidroklorid formájában, amely nátriumhidroxiddal a megfelelő bázissá alakítható. Ezt a bázist szilikagéloszlopra visszük és
-41 187480 az anyagot kloroform-metanol-dietilamin 1:0,1:0,025 arányú keverékével eluáljuk.
A bázis formájában izolált terméket dihidrokloriddá alakítjuk át abszolút etanolos sósavval. A dihidrokloridot n-propanolból átkristályosítjuk. 5 g
3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanol-dihidrokloridot nyerünk, amely 210-215 *C-on olvad. A tennék forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve):
Wo - +157,4’
9. Példa
3-[3( R)-vinil-l-metil-4( R)-piperidil]~l-(6-metoxi-4-kinoIil)-l(S)-proponál és 3-[3(S)-vinil-l-metú-4( R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S) -propanol.
g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4kinolil)-l(S)-propanolt (a 6. példa terméke) két órán át 70 ’C-on kezelünk formaldehid 37%-os vizes oldatával (24 ml) és 100 ml metanolban oldott
3,4 g nátrium-bórhidriddel. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A bepárlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá (töltőanyag: szilikagél; eluens: 9 térfogatrész toluol és 1 térfogatrész dietilamin keveréke). A kívánt terméket, amely bázis formájában van jelen az elkülönített frakciókban, etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. Egyrészt 2,5 g 3-[3(R)-viniI-l-metil-4(R)-piperidil]-l(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanolt nyerünk monohidroklorid formájában, amely 214 ’C-on olvad és forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve) [a]o ~ ~ 61,9’; másrészt 2,7 g 3-[3(S)-vinil-1 -metil4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propanolt nyerünk dihidroklorid formájában, amely 175 ’C-on olvad, és forgatóképessége (2%-os vizes oldatban mérve) [a]“ = -172,8’
10. Példa
3-[3( R)-vinil-l-metil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l ( R)-propanol.
A 9. példában leírt műveletet alkalmazzuk,
1,15 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4kinolil)-l(R)-propanolból (a 7. példa terméke), 3,5 ml 37%-os vizes formaldehid oldatból és 15 ml etanolban oldott 0,5 g nátrium-bórhidridből kiindulva. A nagynyomású folyadékkromatográfiás szeparálás után 0,5 g 3-[3(R)-vinil-l-metil-4(R)piperidi 1]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanolt izolálunk monohidroklorid formájában, amely 160-165 ’C-on olvad és forgatóképessége (2%-os vizes oldatban):
[α]“ = +199,0’
11. Példa
3-[3(R)-vinil-4( R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(R)-propariol és
3-[ 3(R )-vinil-4( R ) -piperidil]-l-( 6-metoxi-45 -kinolil)-l(S)-propanol izomerek keveréke.
0,095 g nátrium-bórhidridet és 0,29 g L-prolint 5 ml száraz tetrahidrofuránban kevertetünk 20 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 0,9 g 3-{3(R)10 vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 propanon-monohidrokloridot adunk a keverékhez, és a kevertetést 4 napon át tovább folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a bepárlási maradékot vízben felvesszük, a vizes fázist 15 meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,8 g olajos bepárlási maradékot nyerünk, amelyet etanolos sósavval kezelve 0,4 g anyagot nyerünk, amely 320 (3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)l(R)-propanol és 3-(3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propanol dihidrokloridjainak keveréke. Ez a keverék 223-225 ’C-on olvad, 90% 3R, 4R, IS izomert és 10% 3R, 4R, ÍR izomert 25 tartalmaz, amint ezt a megfelelő keverék bázisainak nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzése mutatja.
12. Példa
Racém l-[2-( 1,1-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-( 4-piperidil)-l-propanol.
A műveletet az 5. példa szerint végezzük, 150 ml 35 metanolban oldott 14 g 1-(2-( 1,1-dimetil-etil)-4kinolil]-3-(4-piperidil)-1 -propanon-dihidrokloridból, 4,15 g nátrium-metilátból és 1,8 g nátriumbórhidridból kiindulva. Végül 4,1 g racém l-[2(1,1 -d i me til -e t il )-4-ki nol i l]-3-(4-pi peridil)-1 -propa40 nőit nyerünk dihidroklorid formájában, amely 219 ’C-on olvad.
A kiindulási ketont a következő módon készíthetjük: Nitrogén atmoszférában nátriumhidrid 80 %-os olajos szuszpenziójából 29,6 g-ot adunk 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 48 g etil-[2-(l, 1 -dimetil-etil)-kinolinl-4-karboxiláthoz. A keveréket forrásig melegítjük, és a második órában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 47 g etil-3-(l-benzoil-4-piperidil)-propionátot adunk hozzá. A forralást még két óra hosszat folytatjuk. A lehűtés után 100 ml etanolt adunk a keverékhez, és a keveréket szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vízzel felvesszük és a vizes oldatot pH 6-ra állítjuk be ecetsav adagolásával. Az oldhatatlan anyagot háromszor 300 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot (36 g) 500 ml 5 n vizes sósavoldatban visszafolyó hűtő alkalmazásával melegítjük. A vizes oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, az oldhatatlan anyagot háromszor 300 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 35 g nyers terméket nyerünk, amely, amikor etanolos sósavval kezeljük, 28 g 1-(2-(1, l-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-(4piperidil)-l-propanon-dihidrokloriddá alakul át,, amely 200 *C-on olvad.
Az etil-[2-( 1,1 -dimetil-etil)-kinolin]-4-karboxilátot J. P. Schaefer és munkatársainak módszerével 5 állíthatjuk elő (J. Heterocycl. Chemistry, 1970, 607).
13. Példa 10
Racém l-[2-( 1,1-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-[ 1-( 2-fenil-etil) -4-piperidil]-lpropanol
Az 5. példában ismertetett műveletet alkalmaz- 15 zuk 250 ml metanolban oldott 10 g 1-(2-(1,1-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidil]-1 propanon-dihidrokloridból, 2,2 g nátrium-metilátból és 0,8 g nátrium-bórhidridből kiindulva. 8,4 g racém 1-(2-( l,l-dimetil-etil)-4-kinolil]-3-(l-(2-fenil- 20 etil)-4-piperidil]-l -propanol dihidrokloridot nyerünk, amely 190 ’C-on olvad.
A kiindulási ketont a következő módon állíthatjuk elő:
g 1-(2-(l,l-dimetil-etil)-4-kinolilJ-3-(4-piperi- 25 dil)-l-propanon-dihidroklorid, 9 g 2-fenil-etilbromid és 21,3 g káliumkarbonát 140 ml dimetilformamidban oldott elegyét 7 órán át 70 ’C-on melegítjük. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk és a bepárlási 30 maradékot 400 ml vízzel és 200 ml toluollal felveszszük. A szerves fázist elkülönítjük, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ha az így nyert nyers terméket etanolos sósavval kezeljük, 13,7 g 1-(2-(l,l-dimetil-etil)-4- 35 kinolil]-3-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidil]-l-propanondihidrokloridot'nyerúnk, amely 130 ’C-on olvad.
14. Példa 40
Racém 2-(l-metil-4-piperidil)-1-( 2-fenil-4-kinolil) -etanol.
2,55 g racém l-(2-fenil-4-kinoliI)--2-(4-piperidil)etanol, 1,1 g metiljodid és 0,6 g káliumkarbonát 20 45 ml dimetilformamidban oldott keverékét 2 órán át szobahőmérékleten kevertetjük. Ezután 20 ml vizet és 30 ml toluolt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1 g 50 nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagél oszlopra viszünk el. Az anyagot kloroform-dietilamin 9:1 arányú keverékével eluáljuk az oszlopról. 0,57 g racém 2-( 1 -metil-4-piperidil)-1 -(2-fenil-4-kinolil)etanolt izolálunk, amely 208 ’C-on olvad. 55
15. Példa
3-[3(S)-vinil-4 (R) -piperidil]-1 - (6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanol. 60 g 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxÍ-4kinolil)-l(S)-propanol dihidroklorid, 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidoldat, 1,2 ml 0,4%-os vizes formaldehid-oldat és 60 ml víz keverékét autokláv- 55 bán 120 ’C-on 24 órán át hevítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metiíénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnériumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá (oszloptóltét: szilikagél; cluens: toluol-metanol-dietilamin 100:7,5:3,75 arányú keveréke). A kívánt terméket tartalmazó elkülönített frakciókat bepároljuk. 2,6 g olajos terméket nyerünk, amelyet etanolos sósavoldattal dihidrokloriddá alakítunk át. Ezt a terméket etanolból háromszor átkristályositjuk, így 0,7 g 3-(3(S)-vinil4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-1 (S)-propanol-dihidrokloridot nyerünk, amely 204 ’C-on olvad.
16. Példa
Racém l-(2-ciklohexil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanol.
Az 5. példában leírt művelet szerint járunk el, 100 ml etanolban oldott 5,1 g l-(2-ciklohexil-4kinolil)-3-(4-piperidil)-l-propanon-monohidrokloridból, 1,3 ml 10 n vizes nátriumhidroxidból (nátrium-metilát helyett) és 0,53 g nátrium-bórhidridből kiindulva. 1,3 g racém l-(2-ciklohexil-4-kinolil)-3(4-piperidil)-l-propánok nyerünk monohidroklorid formájában, amely 260 ’C-on olvad.
A kiindulási ketont a következőképpen állíthatjuk elő: Nitrogénatmoszférában 350 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 27 g etil-(2-ciklohexil-kinolin)4-karboxilátot adunk nátrium-bórhidrid 80%-os olajos szuszpenziójának 15 g-jához. A keveréket forráspontig melegítjük, majd hozzáadjuk 24 g etil3-(l-benzoil-4-piperidil)-propionát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzett oldatát. A forralást 1 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük és 50 ml etanolt adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk, vizet adunk a bepárlási maradékhoz, és az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml tömény vizes sósavoldattal felvesszük és forraljuk 23 órán át. Lehűtés után az oldatot 10 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, az oldhatatlan anyagot metiíénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vfezel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel, majd az oszlopról kloroform-dietilamin 95:5 arányú keverékével eluáljuk. 14 g kívánt terméket nyerünk szabad bázis Tonnájában, amelyet etanolos sósavval monohidrokloriddá alakítunk át. A monohidroklorid etanolos átkristályositása- után
6,5 g l-(2-ciklohexil-4-kinolil)-3-(4-piperidil)-lpropanon-monohidrokloridot izolálunk, amely 190-191 ’C-on olvad.
Az etil-(2-ciklohexil-kinolin)-4-karboxilátot J. F. Mead és munkatársai módszerével állíthatjuk elő (J. Am Chem. Soc., 1946, 68, 2708).
-6187 480
Az (!) és (Γ) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai
Áz (I) és (Γ) általános képletű .vegyületek antiaritmiás aktivitását két vizsgálati módszerrel demonstráljuk: az akonitines vizsgálati módszerrel patkányon és a kloroformos vizsgálati módszerrel egéren.
Akonitines vizsgálati módszer
A módszer alapelve a patkányokba lassan, átáramoltatással injektált akonitin által okozott szívkamrai aritmia indukciós idején nyugszik. Antiaritmiás vegyületek elhalasztják az aritmia megjelenését és az elhalasztódás ideje arányos a vegyület aktivitásával.
öt hím patkányból álló csoportokat használunk. Egyéni anesztéziát hajtunk végre (10%-os uretán, 1 g/kg, intraperitoneálisan), hogy a hímvessző vénája katéterezhető legyen. Elektrokardiogramot készítünk folyamatosan. A T=O időben a tanulmányozott vegyületet megfelelő koncentrációjú vizes oldat formájában injektáljuk az állatba, 2,5 ml oldat/kg-ot 30 másodperc alatt. T = 60. másodpercben, azaz az előző injektálás végétől számított 30.
másodpercben 20 mikrogramm/perc sebességgel akonitint áramoltatunk be egészen a szupra-szívkamrai extraszisztole megjelenéséig. Az akonitin beáramolttásának idejét feljegyezzük.
Az eredményeket EDH-ben fejezzük ki, amely a terméknek az az adagja mg/kg-ban, amely 50%-kal növeli az akonitin beáramoltatási idejét a kontroll állatoknál nyert akonitin beáramoltatási időhöz viszonyítva.
Kloroformos vizsgálati módszer
Lawson eljárását alkalmazzuk (J. Pharm. Exp.
Therap. 7960, 2231, 1968), amely a kloroform apnoéig folytatott belégzése által okozott fibrilláció elleni lehetséges védelem mértékét állapítja meg. A vizsgálandó terméket intraperitoneális úton 20 perccel a kloroformos intoxikálás előtt vezetjük be 20 és az aritmia elleni lehetséges védelem mértéke az apnoé megjelenésétől megfigyelt elektrokardiogramról olvasható le. A termék aktivitását ADJ0 egységben fejezzük ki (a terméknek az az adagja mg/kg-ban,f amely az állatok 50%-át megvédi.)
A nyert eredményeket az 1. Táblázatban mutatjuk be, amely táblázat tartalmazza a toxikológiai adatokat is.
7. TÁBLÁZAT
A példák szerinti termékek Akut toxieitás intravénásán Antiaritmiás aktivitás
LDS0 mg/kg Akonitines vizsgálati módszer patkányokon intravénásán EDS0 mg/kg Kloroformos vizsgálati módszer egereken intraperitoneáli- san ADjo mg/kg
4. Példa 21 1,22 2,5
5. Példa 21,5 0,44 3
6. Példa 20,3 0,43 3
7. Példa 33 0,45 3
8. Példa(l/S/-propanol izomer) 17 0,58 2,5
8. Példa(l/R/-propanol izomer) 29 0,65 2,5
9. Példa(3/R/-vinil izomer) 19 1 5
9. Példa(3/S/-vinil izomer 33 1,4 >5
12. Példa 26 0,8 -
Kinidin-szulfát/referencia vegyület) 60 7,5 18
Az (I) és (Γ) általános képletű vegyületek toxikológiai tulajdonságai.
Az (I) és (Γ) általános képletű vegyületek akut toxicitását CDt (Charles River) típusú hím patkányokon határozzuk meg, intravénás módszerrel. Az eredmények az 1. Táblázatban láthatók. Az LDjq értékét, 3 nap megfigyelés után, J. J. Reed és
H. Muench kumulatív módszerével számoljuk ki (Amer. J. Hyg., 27, 493, 1938).
Terápiás alkalmazás
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) vagy egy (Γ) általános képletnek megfelelő vegyület sztereoizomeijeinek keverékét vagy egy (I) vagy egy (Γ) általános képletnek megfelelő vegyület sztereoizomieijei keverékének gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett só55 ját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak, felhasználhatók a humán terápiában a ritmuszavarok kezelésére és megelőzésére. A gyógyszerkészítmény a gyógyszerészet területén használt minden formában előállit60 ható, mint pl. sajtolt tabletták, kapszulák, zselatinnal burkolt labdacsok, kúpok, lenyelhető vagy injekciós oldatok stb.
A gyógyszer adagolása a kívánt hatástól és az alkalmazott beadagolási módszertől függ. Orálisan 65 alkalmazva pl. az adagolás 50 és 800 mg aktív . 187 480 anyag között lehet 24 óránként, úgy, hogy az egyszeri adagolás 10 és 100 mg aktív vegyület között lehet.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, R jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
Rt jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, n értéke 1 vagy 2 - és ásványi vagy szerves savval 5 alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X, R, R, és n jelentése a fenti - egy fémhidriddel redukálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí- 0 tására, ahol Rt jelentése alkil- vagy fenil-alkilcsoport, egy megfelelő, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet alkilezőszerrel - előnyösen alkil-halogeniddel, alkil-szulfáttal vagy alkil-szulfonáttal - reagáltatunk, majd kívánt esetben a ka- 25 pott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont a) vagy b) eljárásával előállított (I) általános képletű 30 vegyületet - a képletben X, R, Rj és n jelentése az
1. igénypont szerinti - vagy farmakológiailag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-(2-(1,1-dimetil-etil)-4kinolil]-3-(4-piperidil)-l-propanolt vagy farmakológiailag elfogadható sóját használjuk.
4. Eljárás hatóanyagként a megfelelő keton redukciójával előállított (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport, R2 jelentése 1-2 szénatomos alkiiesoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport - vagy sztereoizomerjeiknek elegyét vagy farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve szilárd vagy folyékony adagolási egységekké alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(R)-propanol és 3[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)l(S)-propanol elegyét vagy farmakológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanolt vagy farmakológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidií]-l-(6-metoxi-4-kinolil)-l(S)-propanolt vagy farmakológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-[3(R)-etil-4(R)-piperidil]-1 -(6-metoxi-4-kinolil)-1 (R)-propanolt vagy farmakológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk.
HU813632A 1980-12-05 1981-12-03 Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents HU187480B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8025829A FR2495470A1 (fr) 1980-12-05 1980-12-05 Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187480B true HU187480B (en) 1986-01-28

Family

ID=9248697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813632A HU187480B (en) 1980-12-05 1981-12-03 Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4613607A (hu)
EP (1) EP0053964B1 (hu)
JP (1) JPS57122081A (hu)
AR (1) AR231289A1 (hu)
AT (1) AT378958B (hu)
AU (1) AU548800B2 (hu)
CA (1) CA1261841A (hu)
DE (1) DE3174581D1 (hu)
DK (1) DK530681A (hu)
ES (1) ES8303397A1 (hu)
FR (1) FR2495470A1 (hu)
GR (1) GR76939B (hu)
HU (1) HU187480B (hu)
IL (1) IL64201A (hu)
MA (1) MA19348A1 (hu)
NO (1) NO159532C (hu)
PT (1) PT74081B (hu)
ZA (1) ZA818387B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8100877A (nl) * 1981-02-23 1982-09-16 Acf Chemiefarma Nv Farmaceutisch preparaaat met als werkzaam bestanddeel een chinolinederivaat, werkwijze voor de bereiding van een dergelijk preparaat, nieuwe chinolinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
FR2560877B1 (fr) * 1984-03-09 1986-09-05 Rhone Poulenc Sante Derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanamine et de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanamine, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE330813C (de) * 1918-03-08 1920-12-18 Ver Chininfabriken Zimmer & Co Verfahren zur Darstellung von Alkoholen und Aminoalkoholen der Chinolinreihe
US3914235A (en) * 1968-07-02 1975-10-21 Hoffmann La Roche Processes and intermediates for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof
FR2177511A1 (en) * 1972-03-28 1973-11-09 Omnium Chimique Sa Quinolyl pipiridylethyl ketones - with vasodilatory and antispasmodic activity
GB1441244A (en) * 1972-11-17 1976-06-30 Rech Et Dapplications Scient S Derivatives of quinoline and method of preparing the same
US3953453A (en) * 1973-12-07 1976-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethyl substituted analogs of quinine and quinidine
FR2354771A1 (fr) * 1976-06-18 1978-01-13 Mar Pha Etu Expl Marques ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
PT66682B (pt) * 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
NL7908030A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
NL7908031A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
GR74482B (hu) * 1980-03-06 1984-06-28 Acf Chemiefarma Nv
IL62240A0 (en) * 1980-03-06 1981-05-20 Acf Chemiefarma Nv Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds
NL8001369A (nl) * 1980-03-06 1981-10-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
US4442107A (en) * 1980-03-06 1984-04-10 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
FR2477544A1 (fr) * 1980-03-07 1981-09-11 Pharmindustrie Nouveaux derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3174581D1 (en) 1986-06-12
GR76939B (hu) 1984-09-04
AU7828081A (en) 1982-06-10
CA1261841A (fr) 1989-09-26
ATA517781A (de) 1985-03-15
NO814157L (no) 1982-06-07
JPS57122081A (en) 1982-07-29
IL64201A (en) 1985-09-29
AU548800B2 (en) 1986-01-02
MA19348A1 (fr) 1982-07-01
PT74081A (fr) 1982-01-01
EP0053964B1 (fr) 1986-05-07
ZA818387B (en) 1982-10-27
ES507758A0 (es) 1983-02-01
DK530681A (da) 1982-06-06
FR2495470B1 (hu) 1983-06-10
NO159532B (no) 1988-10-03
NO159532C (no) 1989-01-11
US4613607A (en) 1986-09-23
AR231289A1 (es) 1984-10-31
PT74081B (fr) 1983-05-11
IL64201A0 (en) 1982-02-28
ES8303397A1 (es) 1983-02-01
EP0053964A1 (fr) 1982-06-16
JPS6337111B2 (hu) 1988-07-22
FR2495470A1 (fr) 1982-06-11
AT378958B (de) 1985-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0374801B1 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
FI90534C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1992002501A1 (en) 3-substituted piperidine derivatives
US4505916A (en) Method for the treatment of psychoneurotic states by administration of derivatives of 2-(4-piperidyl)-1-(4-quinolyl)-ethanone
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
WO1995003302A1 (en) Quinolizidines with calcium channel antagonistic activity
US5604242A (en) Heterocyclic chemistry
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
US4442107A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
HU194846B (en) Process for the production of derivatives of piperidine
AU703776B2 (en) Derivatives of 4-(cycloalkyl)piperidines and of 4-(cycloalkylalkyl)piperidines, their preparation and their therapeutic application
EP0035821A1 (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
US5608069A (en) 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives
US5635518A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US3869461A (en) Intermediates for quinine, quinidine and derivatives thereof
US5639766A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JPS62267269A (ja) ピラゾ−ル−３−アミン類
JPH07196616A (ja) 置換されたエステル類を有するジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee