HU187002B - Process for preparing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU187002B HU187002B HU831358A HU135883A HU187002B HU 187002 B HU187002 B HU 187002B HU 831358 A HU831358 A HU 831358A HU 135883 A HU135883 A HU 135883A HU 187002 B HU187002 B HU 187002B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- oxazole
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 184
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- -1 4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-oxazol-5-one Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- ALVAZNQNOCUYIF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(O)=O ALVAZNQNOCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- IMQLMNKPVZWZDI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]acetic acid Chemical group O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(O)=O IMQLMNKPVZWZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFPFEEAAQNAJCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical group O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(O)=O DFPFEEAAQNAJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXDYWVBMZPSMPV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical group O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(=O)O MXDYWVBMZPSMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 claims 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- IZYMNAPMPOVXPP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C IZYMNAPMPOVXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKXWZMCORUMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO QPKXWZMCORUMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUBNWLCTGNYTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO HUBNWLCTGNYTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXOMLWDUHVRBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethyl formate Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC=O PXOMLWDUHVRBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQHJPSGAKFUJN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C RXQHJPSGAKFUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQFNKZOMRMAVFN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C JQFNKZOMRMAVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZUIUKOOUSSDJU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCCl FZUIUKOOUSSDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDMXFLQILCGIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-iodoethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCI JQDMXFLQILCGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXDTYJCVWGVIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-iodoethyl)-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCI XBXDTYJCVWGVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGYIPQRAINTMA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CBr LVGYIPQRAINTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXIWBQNJOUBY-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CBr HFFXIWBQNJOUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVWJHBBSIIBJOE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CBr IVWJHBBSIIBJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCMKMYKILWQNCV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C PCMKMYKILWQNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZFNFNRCUMGVNOY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]propanedioate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZFNFNRCUMGVNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPEOTPDZWBPHIV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-methyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(SC)=CC=2)=C1CCC(=O)OC KPEOTPDZWBPHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHPCJIOKZZBQTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(=O)OC RHPCJIOKZZBQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Chemical class 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBPIBYXSSAQSKY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C)OC(C)=N1 OBPIBYXSSAQSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENAMZROPYWQIP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C QENAMZROPYWQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLCQAAILJMTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(O)=O RCLCQAAILJMTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCHQFTZNPISUAE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethyl acetate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC(=O)C RCHQFTZNPISUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTBKYPFCIQZAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1CC(Cl)C(O)=O JVTBKYPFCIQZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC=CO1 ZCHCHJQEWYIJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSQUPZKCFPFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FFSQUPZKCFPFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCYHVLWZDBRNP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CN=CO1 BLCYHVLWZDBRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBSIPXHYGSMOG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(O)=O GNBSIPXHYGSMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEULTNHBSPJOSP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC#N FEULTNHBSPJOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFROAEDZUOVNQN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(CCC(O)=O)OC(C)=N1 AFROAEDZUOVNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRBZLXFXDHVBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1CCC(O)=O CPRBZLXFXDHVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYRLTVESNXWPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1CCC(O)=O COYRLTVESNXWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGADINMMVHXDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(O)=O BDGADINMMVHXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- VOUIEQMKSQLUSM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1C VOUIEQMKSQLUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVASTJJVAYFPY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AHVASTJJVAYFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALSJTSGNDYXSS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C DALSJTSGNDYXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCNFLOHZUJWPI-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-1-one Chemical compound FC(F)(F)CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 QRCNFLOHZUJWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFWYGHDFNCBAM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCCl CGFWYGHDFNCBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLILROMUFYKGH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BVLILROMUFYKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVJGNWRGVKTLQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1CBr RHVJGNWRGVKTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQAAOVOWDOSMD-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CBr WDQAAOVOWDOSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGKVRZABLIABN-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1CBr QOGKVRZABLIABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCBPHBXNPYCEA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CBr NNCBPHBXNPYCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical class O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- QTEITWPJVHAOTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)CC QTEITWPJVHAOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJUDHMVLPUVRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1CCC(=O)OCC LDJUDHMVLPUVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid group Chemical group C(CC(=O)O)(=O)O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- MQKACGXBCCZRHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(=O)OC MQKACGXBCCZRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMXATHDCLQRAR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AAMXATHDCLQRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Szabadalmas:
TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD, Osaka, Japán (72) Feltalálók:
MEGURO Kanji, Hvogo, Japán, FUJITA Takeshi, Hvogo, Japán (54) ELJÁRÁS OXAZOL-SZÁRMAZÉKOK ÉS A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű oxazol-származékok — ahol a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, maximálisan 7 szénatornos alkilcsoport,
RJ jelentése hidrogén.- vagy halogénatom, trifluormetil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1—3 szénatomos alkiltio-csoport,
R3 jelentésehidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 — előállítására.
A vegyületeket sokféle módon állíthatjuk elő és hipoglikémiás glükóztolerancia-fokozó és inzulin-érzékenység-fokozó hatással rendelkeznek, antidiabetíkus gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek.
-1187002
A találmány tárgya eljárás 11 j gyógyhatású oxazolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati kész it menyek előá 11 ít ására.
A találmány (Γ) általános képletéi oxazol-származékok előállítására Vonatkozik. Az (Il általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R- jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkiltio-esoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése 1 vagy 2.
Az (I) általános képletéi új oxazol-származékok kifejlesztésénél azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek bizonyos kívánatos hatással rendelkeznek, pl. hipoglikémiás hatás, gliikóz-toleranciás javító hatás, inzulinérzékenységet növelő hatás, stb. és ezért ezen vegyületek antidiabetikus gyógyszerkészítményekként hasznosíthatók.
Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilcsoportok R1 és R3 jelentésében egyenes vagy elágazó láncéi alkilcsoportokat képviselnek, melyek I—G, illetve I—-4 szénatomot tartalmaznak, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil- vagy hexilcsoport. R1 előnyösen egyenes láncéi 1—3 szénatomos alkilcsoportot és R:1 előnyösen egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomosalkilcsoportot jelent.
R2 a benzolgyűrű bármelyik helyzetében jelen lehet és R- jelentésében a halogénatom lehet pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom. R- jelentésében a rövidszénláncú alkiltiocsoport egyenes vagy elágazó 1—3 szénatomos csoportot jelenthet, ilyenek pl. a metiltío- vagy etiltiocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások bármelyikével előállíthatjuk.
a) Egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X halogénatomot, pl.klór- vagy brómatomot jelent, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel — R1 jelentése a fenti — reagáltatunk és így az (I) általános képletű célvegyületet kapjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját rendszerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek elegyének melegítésével végezzük 50—200, előnyösen 80—160 °C-on, oldószer jelenléte nélkül. A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek 1 móljára számítva 1—20mólmenvnyiségben, előnyösen 5—12 mól mennyiségben használjuk. A melléktermékként keletkező hidrogénhalogenid megkötésére bázist, pl. nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot adhatunk a reakciórendszerhez, 1—5 mólarányban a (II) általános képletű vegyület egy móljára számítva. Ha az (I) általános képletű termék észter, akkor azt a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk. A hidrolízist előnyösen lúg jelenlétében, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében végezhetjük oldószerben, pl. vízben, metanolban, etanolban vagy propanolban 0—150, előnyösen 20—100 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az alkalmazott lúg mólaránya 1—5 ekvivalens, előnyösen 2—4 mólekvivalens.
Ha az (I) általános képletű vegyület karbonsav, akkor az a kívánt észterré észterezhető. Az észterezési reakciót ismert módon végezhetjük. Az (I) általánoskép2 letíí vegyületet pl. alkilezőszerrel, mint pl. diazonietánnal, alkilhalogeniddel, alkilszulfátésztrrrel vagy alkilszulfonátészterrel reagáltathatjuk kívánt esetben bázis, pl. nátriiunkarbonát, káliumkarhonát vagy nátriiitnhiririri jelenlétében, vagy olyan eljárással, amelyben tionilkloridot ésalkanolt használunk, az anhidridet ilkanollal észterezhetjük, vagy pedig vízmentes ásványi savat, sósavat vagy hidrogénbromidot használunk és alkoholt.
b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, pl. előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R- jelentése a fenti, mely utóbbit (VI) általános képletű vegyületté halogéneziink — R‘, X és R2 jelentése a fenti—. A (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű malonsav-számiazékkal reagáltatjuk — R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncéi 1—6 szénatomos alkilcsoport — és így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. A (VIII) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezés után (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rl, R2 és R3 jelentése a fenti. A fenti képletekben R4 jelentésében a rövidszénláncú alkilcsoport ugyanaz, mint R3 -nál.
A (IV) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját ugyanúgy végezhetjük, ahogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját. A (V) általános képletű vegyület (VI) általános képletű vegyületté halogénezését előnyösen N-halogénacetamid vagy N-halogénszukcinimid alkalmazásával végezzük, inért oldószerben, pl. széntetrakloridban, kloroformban vagy diklórmetánban. Különösen előnyös, ha X-halogénszukcinimidet, közelebbről X-brómszukcinimidet alkalmazunk. Ez a reakció könnyebben lezajlik gyökiniciátor, pl. azo-bisz-izobutironitril, benzoilperoxid jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az N-halogénimid mólaránya rendszerint 1—1,2 mólekvivalens, míg a gvökiniciátor mólaránya az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva katalitikus mennyiségű, pl. 0,01—0,2 mólekvivalens. A reakció szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletintervallumban könnyen lejátszódik.
A (VI) általános képletű vegyületet ezután (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, hogy (VIII) általános képletű vegyületet kapjunk. Ezt a reakciót általában bázis és előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. A fent említett bázis pl. egy alkoxid lehet, ilyenek pl. a metoxidok, etoxidok, propoxidok, t.-butoxidok; vagy lehet a nátrium- vagy kálium amidja vagy hidridje is, az oldószer lehet pl. alkanol, pl. metanol, etanol, propánok izopropanol vagy éter, pl. dimetoxietán, tetrahidrofurán, dioxán, vagy N,N-dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. A reakciót általában —30 és + 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is szóbajöhet adott esetben.
A (VIII) általános képletű vegyületet ezután hidrolizáljuk és (IV) általános képletű vegyületté dekarboxilezziik. Ezt a reakciót vagy egy lépésben végezhetjük, azaz a (VIII) általános képletű vegyületet egyidejű hidrolízisnek és dekarboxilezésnek vetjük alá ásványi savval, pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatomot jelent, vagy egymást követő lépésekben hajtjuk végre a reakciókat, azaz az észtercsoportot lúggal, pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal alkanolban, pl. metanolban szobahőmérséklettől az oldószer hőmérsékletéig terjedő intervallumban hidrolizáljuk, majd a hidrolízis termékét melegítés közben (IX) általános képletű vegyületté dekarboxilezzük. A dekarboxilezést úgy végezhetjük, hogy a hidrolízis termékét 00—150 °C-on melegítjük oldószerben, pl. alkanolban, piridinben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban és ezt ásvánx’i sav hozzáadásával meggyorsíthatjuk. Ha ez utóbbi eljárásban 1—1,2 mól lúgot használunk 1 mól (VIII) általános képletű vegyületre, akkor csak az egyik észterkötés hidrolizálódik és így a dekarboxilezéssel olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 jelentése R4-gyel azonos maradék, de ha két mólekvivalens vagy ennél több alkálit használunk, akkor mindkét észtercsoport hidrolizálódik a (VIII) általános képletű vegyiiletben és így a dekarboxilezéssel R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet kapunk. Ahhoz, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítsuk egy lépésben, megfelelő oldószert használhatunk, hogy feloldjuk a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket. Ilyen oldószerként használható az etanol, propanol, izopropilalkohol, butanol vagy ecetsav, és a reakció hőmérséklete 70—150 °C.
A b) eljárásban ahelyett, hogy a (IV) és (III) általános képletű vegyületből (V) általános képletű vegyületet állítanánk elő, a (V) általános képletet előállíthatjuk az alábbi módokon is: így pl. egy (X) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű karbonsavval reagáltathatunk, ahol R1 jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékával reagáltathatjuk és így (XII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Ez utóbbit ezután víz kizárásával ciklizáljuk és így (V) általános képletű vegyületet kapunk.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek reakcióját (XII) általános képletű vegyületté önmagában ismert módszerrel hajthatjuk végre, pl. diciklohexilkarboldiimidet vagy vegyes savanhidridet használhatunk. A fenti eljárásokon kívül a (XII) általános képletíí vegyületet előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyület reakeíóképes származékából is, pl. egy vegyes savanhidridből vagy savhalogenidből vagy aktív észterből, önmagában ismert módon. A reakciót oldószerben, pl. benzolban, toluolban, etilacetátban, vagy piridinben végezhetjük, rendszerint 0—100 °Cközött. Ha savhalogenidet használunk reakeíóképes származékként, akkor a reakeióelegyhez bázist, pl. piridint, trietilamint, nátriumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot adhatunk. A (V) általános képletű vegyület előállítására a (XII) általános képletű vegyület dehidratív ciklizálásával előnyös ha megfelelő dchidratálószert használunk, pl. foszforoxikloridot, tionilkloridot, foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, kénsavat, foszforpentoxidot, polifoszforsa vat vagy polifoszforsavésztereket. A reakciót előnyösen úgy végezhetjük, hogy a fenti dehidratálószert oldószerként is használjuk és a reakcióelegyet 50 -ISO °C-on melegítjük. Szükség esetén megfelelő inért oldószert is alkalma zhatunk, j »1. kloroformot, diklórmetánt, benzolt, toluolt vagy xilolt. A dehidratálószer mólaránya 1—10 mól, előnyösen 4—5 mól, 1 mól (XII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, előállíthatjuk az alábbi módokon is. Egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol R2 és Xjelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R2 jelentése a fenti. Ez utóbbit (XV) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk — R1 és R2 jelentése a fenti — melyet továbbhalogénezünk és így (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A (XVI) általános képletű vegyületet nátriumcianiddal vagy káliumcianiddal reagáltatva (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, melyet hidrolizálunk és kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté észterezünk.
Ebben az eljárásban a (XIII) általános képletű ve-gyületet pont olyan módon reagáltatjuk a (III) általa nos képletű amiddel, mint a (Ií) általános képletű ve gvületet, és (XIV) általános képletű vegyületet kapuntoxazolgyűrű keletkezése közben és az egyik halogénatomot észteresoporttal cseréljük le. A (XIV) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyület észtercsoportjának hidrolízisénél alkalmazott körülmények mellett hidrolizáljuk és (XV) általános képletű alkoholt kapunk. Ezt (XVI) általános képletű vegyületté halogénezzük. A halogénezési reakciót pl. tionilklorid vagy foszfortribromid alkalmazásával végezzük, oldószerben, pl. kloroformban vagy diklórmetánban és kívánt esetben Χ,Χ-dimetilformaniid jelenlétében —10 --1- 70 °C közötti hőmérsékleten, és ezáltal (XVI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése klór- vagy brómatom. Ezeket a vegyületeket Y helyén jódatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegviiletekké alakíthatjuk úgy, hogy nátriumjodiddal vagy káliumjodiddal kezeljük a vegyületeket oldószerben, pl. acetonban, vagy metiletilketonban, refluxfeltételek mellett. A (XVT) általános képletű vegyületek közül az a legreakcióképesebb, amelyben Y jelentése jódatom, ezért ez a legfontosabb. A (XVI) általános képletű vegyületet ezután cianiddal reagáltatjuk, hogy (XVII) általános képletű vegyületet kapjunk, ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet nátrium- vagy káliumcianiddal kezeljük oldószerben. Oldószerként alkanolokat, pl. metanolt, etanolt vagy Χ,Χ-dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. használunk, bár a legelőnyösebb a dimetilszufoxid. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük, de magasabb hőmérsékletet is használhatunk. A (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, majd kívánt esetben (I) általános képletű vegyületté észterezzük. A hidrolízist előnyösen lúg, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük és így (I) általános képletű karbonsavat kapunk,
A lúgmólaránya általában 1—G, előnyösen 2—5mólekvivalens 1 mól (XVII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva és a reakció hőmérséklete általában a használt oldószer forráspontja vagy akörüli. Oldószerként előnyösen vizes alkanolt. pl. vizes metanolt, eta3 nőit, luitaiiolt νησ_ν propánok vagy 2-inetoxietnnolt használunk.
/1) Azokat az (I) általános kt'| Jet íí vegyületeket, a hol n jelentése 2, előállíthat juk az alábbi módon is: Egy (VI) általános képletéi vegyületet - ahol IP, X és R: jelentése a fent megadott -egy (XVI11) általános képletéi α-lialogén-aeeteeetsa vészterrel —ahol Z jelentése halogénatoni és I’, jelentése a fenti reagáltatunk és egv (XIX) általános képletéi vegyületet kapunk, ahol IP, IP, II, és Z jelentése a fenti. Ez utóbbit dezacetilezziik és így (XX) általános képletéi vegyületet kapunk, ahol IP, IP, IP és Z jelentése a fentiésa (XX) általános képletéi vegyületet dehalogénezziik és így(IX)általános képletéi vegyületet kapunk, almi a szubsztituensek jelentése a fent megadott.
Z jelentésében a halogénatoni ugyanazt jelenti, mint X jelentésében. Ha a (VI) általános képletéi vegyületet (XVIII) általános képletéi vegyülettel reagáltatjuk, és (XIX) általános képletéi vegyületet kapunk, akkor X és Z jelentése azonos vagy különböző lehet, de legelőnyösebb, ha X jelentése brómatom és Z jelentése klóratom. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint a (VI) és (VII) általános képletéi vegyületek reakcióját.
A (XIX) általános képletéi vegyületet dezacetilezve (XX) általános képletéi vegyületet kapunk. Ezt a reakciót előnyösen oldószerben és rendszerint lúg jelenlétében végezzük.
Lúgként nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, báriumhidroxidot stb. használhatunk és oldószerként alkanol, pl. metanol, etanol, propanol jöhetnek szóba, A reakció hőmérséklete rendszerint 0—100 °C között van. Ha a reakciót víz jelenlétében végezzük és nem kevesebb, mint 2 ekvivalens lúgot használunk, akkor az észterkötés a dezacetilezéssel egyidejűleg hidrolizálódik és így IP helyén hidrogénatomot tartalmazó (XX) általános képletéi vegyületet kapunk. Ha a reakciót vízmentes körülmények között hajtjuk végre, különösen vízmentes báriumhidroxid jelenlétében, akkor olyan (XX) általános képletéi vegyületet kapunk, ahol IP jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Ezekben a reakciókban a használt alkáli mennjüsége 1 mól (XIX) általános képletéi vegyületre számítva 1—5 mól.
Az így kapott (XX) általános képletéi vegyületet dehalogénezziik és igya (IX) általános képletéi célvegvületet kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen redukálószer jelenlétében végezzük. Redukálószerként használhatunk pl. hidrogént vagy fém és sav kombinációját. Hidrogén használata esetén előnyös katalitikus reakció végrehajtása, megfelelő katalizátor, pl. pallúdiumcsontszén,palládiumkorom stb. használata esetén, oldószerként pl. metanolt, etanolt, propanolt vagy etilacetátot használunk. A reakciót előnyösen a reakció során keletkező hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas szer, pl. nátriumacetát, káliumacetát vagy ezek vizes oldata jelenlétében végezzük. Fém és sav alkalmazása esetén savként használhatunk hangyasavat, ecetsavat, sósavat és fémként, pl. cinket, vasat, ónt stb. A sav egyaránt alkanolt, pl. metanolt, etanolt stb. használhatunk, a reakció hőmérséklete rendszerint 20—100 °C.
Ha az a)—ti) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletéi vegyület R:! helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsav, akkor ez a vegyület bázissal ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítható. Ilyen sók lehetnek a nátrium-, kálium-,alumínium- és kalcium-sók.
Az (1) általános képletéi vegyületek új vegyületek, Helyeket mindeddig nem írtak le az irodalomban és a vegyületek hipoglikémiás glükóz-tolerancia tóközé hatást, inzulinérzékenységnövelő hatást mutatnak emlős illatoknál, pl. egerem patkányon, nyúlon, majmon, valamint emberen. Toxieitásiik igen alacsony és a fenti tulajdonságok eredményeképpen különösen értékes antidiabetikus gyógyszerkészítmén vek hatóanyagai. ()rvosi használatra az (I) általános képletéi vegyületet egy «íját gyógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy hígítóval keverhetjük össze és így dózisformákat, pl. port, granulátumot, tablettát, injekciót, stb. állíthatunk elő, melyeket biztonságosan adagolhatunk orális vagy más módon. Diabétesz kezelése esetén az (I) általános képletéi vegyület dózisa a betegség komolyságától és más tényezőktől függ. Általában a napi orális dózis egy felnőtt embernél 1—130 mg 'testsúlykg. előnyösen 1 —20 mg és ezt előnyösen 2—3 osztott dózisban adagoljuk.
A vegyületek hasznosságát mutató farmakoíógiai adatokat az alábbiakban közöljük:
I. Inzulin-érzékenység növelő hatás egéren
Biokísérlet: egy inzulin-érzékenységi tesztet hajtottunk végre ICR 7—9 hetes hímneméi egereken, melyeket CE—2 szilárd táppal neveltünk (Japán Clea, K. K.). Öt egérből álló ICR egércsoportoknak 100 mg/kg tesztvegyiiletet adagoltunk 5%-os gumiarábikumoldattal készített szuszpenzió formájában, orálisan, éjjeli éheztetés után ismét 100 mg/kg tesztvegyületet adagoltunk. Egy kontrollcsoportban lévő állatok 5%-os vizes gumiarábikumoldatot kaptak. 30 perccel az adagolás pillanata után 0,1 U/kg inzulint (Regular, Xovo) fecskendeztünk be intraperitoneáli.san. Az injekció után 0, 60 és 120 perccel vérmintákat vettünk a szemgödri vénás érfonatból, hogy a vérglükózszintet megmérjük. A glükózszintet enzimtechnikával mértük glükóz-oxidáz alkalmazásával. A tesztvegviiletek viszonylagos hatáserősségét a kontrollcsoport átlagos gliikózszintjéhez viszonyítva értékeltük ki és a vérgliikóz.szint %-os csökkentésében fejeztük ki.
Eredmények: A teszteredményeket az 1. táblázat mutatja.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
R1 R- R3 n Inzulin-érzékenység teszt
Vérgliikózszint csökkenése %
| 0 perc | 60 perc | 120 perc | |||||
| 1 | CH, | H. | H | 2 | 25 | 28 | 22 |
| 2 | ch3 | p-Cl | H | 2 | 35 | 19 | 9 |
| 3 | ch3 | p-Cl | H | 1 | 4 | 16 | 21 |
| 4 | ch, | m-CI | H | 2 | 14 | 23 | 10 |
| 5 | ch3 | p-F | H | 2 | 6 | 8 | 15 |
| 6 | ch, | m-CF, | H | 2 | —3 | 10 | 18 |
| 7 | ch, | p-CF, | H | 2 | 7 | 18 | 17 |
2. Hipoglikémiás hatás
Eljárás: Éheztetett hím vagy nőstény KKy egereket használtunk, amelyek genetikailag elhízottak ésdiabetikusak, (10—13 hetesek, csoportonként 5 állat) és a tesztvegyületek hipoglikémiás hatását vizsgáltuk. Ilymódon valamennyi KKy egeret 18—20 óra hosszat éheztettiik, majd 4-(4-kIórfenil)-2-metil-oxazoI-5-propionsav 5”0-os guiniarábikunioldattal készített szuszpenzióját adagoltuk orálisan az egereknek. A kezelés után 0, GO és 120 perccel vérmintát vettünk a szemgödri vénás fonatból, hogy megmérj ük a vérgliikózszintjét. A vérgliikózszint mérését a gliikóz-oxidáz-módszerrel hajtottuk végre.
Eredmények: A 2. táblázatból kitűnik, hogy a tesztvegyiilet vérgliikózszint-csökkentő hatása az éheztetett KKy egereken dózisfüggő volt és több mint 120 percig tartott.
szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson továbbdesztilláljuk, így 6,4 g (82,9%) 2,5-dimetil-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában, arnelv 23 Hgmm nyomáson 148—152 °C-on forr.
2. 6,0 g 2,5-dimetil-4-fenil-oxazol, 6,6 g X-hrómszukcinimid, 0,3 g azo-bisz-izohutironitril és 120 ml széntetraklorid elegyét vissza folyató hűtő alatt forraljuk keverés közben 5 percig. A reakcióelegyet vízzel telített vizes nátriumhidrogcnkarbonáttal és ismét vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és az olajos maradékot állni hagyjuk és így kristályok formájában 5-brómmetiI-2-metil-4-fenil-oxazolt kapunk 9,2 g termeléssel (98,9%). Etanolból átkristályositva színtelen tűket kapunk, op: 80—81 °C.
Analízis a CnHlo-BrXO képlet alapján
2. Táblázat
Dózis Vérglükóz (mg/dl)
| (mg/kg, PO) | 0 pere | 60 pere | 120 perc | |
| Kontroll- | 175+10 | 188+33 | 161 + 30 | |
| csoport Teszt- | 10 | 176+30 | 169+29 | 137+20 |
| csoport | 20 | 173+31 | 144+37 | 128+28 |
| 50 | 172 ±32 | 128+40 | 110+34 |
3. Glükóz-tolerancia javító hatás
Eljárás: A találmány szerint előállított vegyület glükóz-tolerancia javító hatását öröklött kövér zsíros patkányokon vizsgáltuk, melyek csökkent glükóz-toleranciát mutatnak (9—10 hetesek, 5 állat csoportonként). Mindegyik kövér patkányt 20 óra hosszat éheztettiink, majd 100 mg/kg 4-(4-klórfenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavat adagoltunk a patkányoknak, 5%-os gurniarábíkumoldattal készített szuszpenzió formájában, orális úton. 90 perc múlva a patkányt orálisan 2 g/kg glükózzal terheljük. 0, 30, 60, 120 és 180 perccel a glükóz-adagolás után vérmintákat vettünk a farokvégi vénából, hogy a vér-, glükóz- és plazmainzulin-szinteket mérjük.
Eredmények: A vérgliikózszint lényegesen csökkent a kontrollcsoporthoz képest. így 30, 60, 90 és 120 perccel a glükóz-adagolás utána vér gliikózszintje 01, 62, 64 és 74%-os volt a megfelelő kontrollszintekhez képest. A vérinzulin-szint jéhen nem volt lényeges különbség a teszt- és a kontrollcsoportok között.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk.
/. példa
1. 9.5 g-s-bróinpriipiofenon és 26,4 g aeetamid elegyét ólajfürdőn melegít jük 130 140 °C-on 40 percig.
Hűtés után telített vizes nátriiiiiihidrogénkarbonátot adunk hozzá és az elegyet etilészterrel extraháljuk. Az éteres bázist vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszámított: 52,41% 4,00% 5,56% talált: 52,57% 4,02% 5,71%
3. 1,48 g G0%-os nátriumhidridet olajban hozzáadunk részletekben dietilmalonát (11,7 g) 40 ml X,X-dimetilformamiddal készített oldatához és az elegyet 10 percig keverjük. 9,2 g 5-brómmetil-2-metil-4-fenil-oxazol 20 ml Χ,Χ-dimetilformamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etilészterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkröluatografálással tisztítjuk. (Szilikagél: 120 g eluálószer hexán és etiléter 3 : 2 arányúi elegye). 8 g 2-(2-metil-4-fenil-5-oxazolil-metil)-malonsav-dietilésztert kapunk olaj formájában.
Az XMR (CDCla) ő: 1,22 (6H. t), 2,45 (3H. szingulett), 3,33—3,97 (3H. multiplett), 4,23 (4H. kvartett, 7,20— 7,83 (5H. multiplett).
4. 8 g 2-(2-metil-4-fenil-5-oxazolil-metil)-malonsav-dietilésztert feloldunk 50 ml ecetsav és 20 ml 6 n sósav elegyében és az oldatot keverés közben 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk és a maradékot 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk és etiléterrel mossuk. A lúgos oldatot koncentrált sósavval pH = 2-re állítjuk be és így 4,85 g 2-metil-4-fenil-oxazol-5-propionsavat kapunk kristályok formájában (az 5-bróinmctil-vegyiik‘thől az össztermelés 57 5%). Etanolból átkristályositva színtelen prizmákat kapunk, termelés 3,40 g (a brónimetil-vegyiiletből kiindulva a termelés 40,3%) olvadáspont: 156— 157 °C.
Analízis a ClaH,aXOa képlet alapján számított: 67,52”,, 5,67”,, 6,06% talált: 67,58”,, 5,66% 6,02%,
-510
2. példa
1. 30.() σ oqp-ilibróm-butirofcnon és 17,2 g aeetamid elegyét ólajfiii'dőti 130 I 10 A'-on melegítjiik egy éra hosszat. majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet mitriunihidrogénkarbonáttnl semlegesít jiik és etilaeetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárít juk. Az. oldószert ezután ledes/.tílláljuk és a maradékot szilikagélcn kromatografalassal tisztítjuk. (Sz.ilikagél 250 g. eluálószer: hexán-aeetnn 8 : 2 arányi! elegye). Olaj formájában 5-(2-acetoxi-etil)-2-metil-4-fenil-oxazolt ka]intik, termelés 16,6 g (07,8%).
NMR (CI1C13) δ : 1,07 (2H. szingulett), 2,45 (311. szingulett), 3,18 (211. triplett),4,38 (21Í. triplett), 7,27 7,50 (5H. multiplctt).
2. 40 ml 2 n nátriumhidroxidot hozzáadunk 16,6 g 5-(2-aeetoxi-etil)-2-metil-4-fenÍl-oxazol 40 ml metanollal készített oldatához és az elegyet 30 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etilaeetáttal extrahál jak. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárít juk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. (Szilikagél: 190 g; eluálószer izopropiléterj és 11,7 g 5-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-fenil-oxazolt kapunk. (Termelés: 84,8%)
NMR (CDC13) δ : 2,40 (3H. szingulett), 3,07 (2H. triplett), 3,20 (IH. széles), 3,97 (2H. széles), 7,23—7,80 (5H. multiplett).
3. 4 ml Ν,Ν-dimetilformamidot hozzáadunk 10,5 g 5-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4-fenil-oxazol 100 ml kloroformmal készített oldatához és jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 11,4 ml tionilkloridot. Az elegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és az oldószert ledesztillálj uk. Ezután jeges vizet adunk hozzá és az elegyet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és az elegyet etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes máméziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 11,0 g 5-(2-klór-etil)-2-metil-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában. Termelés 96,5
NMR (CDC13) δ : 2,43 (3H. szingulett), 3,28 (2H. triplett), 3,62 (2H. triplett), 7,20—7,80 (5H.multiplett).
4. 9,8 g 5-(2-klór-etil)-2-metil-4-fenil-oxazol, 9,9 g nátriumjodid és 150 ml metiletilketon elegyét keverés közben 20 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztillálj uk és így 11,5 g 5-(2-jód-etil)-2-metil-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában, termelés: 82,9%.
NMR (CDC'l3) δ : 2,42 (3H. szingulett) 3,40 (4H. szingulett), 7,27—7,83 (5H. multiplett).
5. 2,16 g nátriumcianidot 80 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és keverés közben hozzácsepegtetünk 11,5 g 5-(2-jód-etil)-2-metiI-4-fenil-oxazolt 20 ml dimetilszulfoxidban feloldva. Az elegyet két óra hosszat keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá és etiléterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és az ola jos maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. (Szilikagél: 100g, eluálószer:hexán és etiléter 1 : 1 arányú elegye). 3,3 g 2-metil-4-fenil6
-oxaznl-ő-propionit rilt ka púnk óla j tormájában. Termelés: 42,3 ·„.
NME ((ΊΧΊρ δ: 2,18 (31Γ. szingulett). 2,73 (211. triplett). 3,23 (211, triplett), 7,30 7,83 (511. multij'lett),
IB tisztán: 2210 em~'.
G. 0,7 g 2-nietil-4-fenil-oxazol-5-]iro(ii(irűtrilt feloldunk 7 ml etilalkohol és 2 n nátriiimhidroxid elegyében és az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató) hűti) alatt. A reakcióelegyet sósavval pH = 2-re állít juk he, vízzel hígítjuk és így 0,75 g (Í>3,7'',A 2-metil-4-feiiil-oxazol-ö-propionsavat kapunk kristályok formájában. Etanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk. Termelés0,50g (66,6A termék ΧΜΙ» és IR spektruma teljesen megegyezik az 1. példátlan kapott vegyidet megfelelő adataival.
példa
1. 30,6 g «, y-dibróm-butirofenon és 50 ml formamid elegyét olajfürdőn melegítjük 120—130 °C-on egy óra hosszat. Ezután hozzáadunk telített vizes nátriumhidrogénkarbonátot és az elegyet etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és az olajos maradékot csökkentett nyomáson továbbdesztilláljuk. 12,9 g (59,4%) 5-(2-formiloxi-etil)-4-fenil-oxazolt kapunk olaj forrná jában, a mely 0,4 Hgmm nvomáson 136—137 °C-on forr.
NMR (CDC13) δ: 3,2,8 (2H. sótriplett), 4,52 (2H. triplett) 7,28—8,00 (5H. multiplett), 7,88 (IH. szingulett), 8,05 (IH. szingulett).
2. 40 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk 19,9 g 5-(2-formiloxi-etil)-4-fenil-oxazol 40 ml etanollal készített oldatához. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 80 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárít juk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és 10,0 g (97,3%) 5-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-oxazolt kapunk óla j forrná jában.
NMR (C'DCIJ <5: 3,07 (IH. széles,) 3,12 (2H. triplett), 3,97 (2H. széles; D,0 hozzáadása után), 7,2—S,00 (5H. multiplett), 7,83 (ΪΗ. szingulett).
3. 10,0 g 5-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-oxazolt feloldunk 100 ml kloroformban és hozzáadunk 4,4 ml Ν,Ν-dimetilformamidot. .Teges hűtés és keverés közben 12,6 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá és az elegyet egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd hozzáadunk telített vizes nátriumhidrogénkarbonátot és etiléterre] extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és 11 g 5-(2-klór-etil)-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában. Ezt a terméket 150 ml metiletilketonban feloldjuk, majd hozzáadunk 13,0gnátriumjodidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben 24 óra hosszat. A kapott csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk, majd vizet adunk hozzá és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillál juk és így termékként 14,4 g (83,2%) 5-(2-jód-etil)-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában. Termelés 83,2%.
-612
NMR (C1)C13) <5: 3,39 (4H. szingulett), 7,15—8,00 (5H. multiplett), 7,75 (IH. szingulett).
4. 1,18 g nátriumcianidot 40 ml dimetilszulfoxidban okiunk, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 6 g 5-(2-jód-etiI)-4-fenil-oxazol 20 ml dimetilsznlfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk jeges vizet és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradék nyers 4-fenil-oxazol-5-propionitrilt feloldjuk 40 ml etanol és 40 ml 2 n nátriumhidroxid elegyében. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben 2 óra hosszat. A reakcióelegyet koncentráljuk, vízzel hígítjuk és diklórmetánnal mossuk. A vizes réteget sósav segítségével pH = 2-re állítjuk be és a kapott kristályos csapadékot leszűrjük, etilacetátból átkristályosítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk, és így prizmák formájában 0,95 g4-fenil-oxazol-5-propionsavat kapunk. Termelés: 0,95 g (21,8%!. Olvadáspont: 142—143 °C.
Analízis a Ci;H„NOa képlet alapján:
felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 17,4 g 4-(4-klór-fenil)-2,5-dimetil-oxazolt kapunk. Termelés 85,5%, 17,7 g, olvadáspont 0,8 Hgmm nyomáson 115— 118 °C.
NMR (CDC1,) ó: 2,43 (6H. szingidett), 7,43 (2H. duplett), 7,70 (2H, duplett).
2. 6,21 g 4-(4-klór-fenil)-2,5-dimetil-oxazol, 5,34 g N-brómszukeinimid és 0,25 g azobisz-izobutironitril 90 ml széntetrakloriddal készített oldatát keverés közben forraljuk 15 percig, majd vízzel, telített vizes nátriunihidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot hideg etanolból kristályosítjuk és így 6,73 g 5-brómmetil-4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazolt kapunk. Termelés: 6,73 g (78,4%). Étanolból átkristályosítva tűszerű terméket kapunk, mely 75—76 °C-on olvad.
NMR (CDC13) b: 2,52 (3H. szingulett), 4,67 (2H. szingulett), 7,48 (2H. dublett), 7,73 (2H. dublett).
Analízis a CnH9BrClNO képlet alapján:
számított: 66,35 % 5,10% 6,45% talált: 66,20% 5,06% 5,24%
4. példa
2,6 ml brómot csepegtetünk 10,6 g 3-(4-klór-benzoil)-propionsav 200 ml etiléterrel készített oldatához keverés közben. Az etilétert ledesztilláljuk és így 3-bróm-3-(4-klór-benzoil)-propionsavat kapunk. Hozzáadunk 30 g acetamidot és az elegyet keverés közben olajfürdőn 140 °C-on forraljuk egy óra hosszat, λ'ίζ hozzáadása után az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott kristályos csapadékot kiszűrjük és etiléterrel mossuk.
3,9 g (31,1%) 4-(4-klór-fenil')-2-metil-oxazol-5-ecetsavat kapunk kristályok formájában. Etanolból átkristályosítva tűszerű terméket kapunk, termelés 3,5 g (27,9%). Olvadáspont 215—216 °C.
Analízis a C13HIUC1NO3 képlet alapján:
számított: 57,27% 4.01„ 5,57% talált: 57,29,, 4,21 % 5,37„
J. példa
1. 5.2 ml brómot csepegtetünk 16,8 g 5-klór-propiofenon 170 ml etiléterre] készített oldatához keverésközben. Az. oldószert ledesztilláljiik és 4-klór-a-bróm-propiofenont kapunk. Hozzáadunk 59,0 g acetamidot és az elegyet óla jfiirdi in 40 percig melegít jók 136 140 cCoii, majd vízzel hígítjuk és kálin inka rl mnát t al semlegesítjük. végül etiléterrel extraháljuk. Az etilét eres réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnézimnszulfát számított: 46,11% 3,17% 4,89% talált: 46,43 % 3,13% 5,19%
3. 0,6 g 60%-os nátriumhidrid olajos elegyét részletekben hozzáadjuk 4,8 g dietilmalonát 50mlN,N-dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyet lOpereig keverjük és 4,30 g 5-brómmetil-4-(4-k]ór-fenil)-2-metil-oxazol 20 ml Ν,Ν-dimetilfomiamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá jeges hűtés közben. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres fázist vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml etanolban, hozzáadunk 2 n nátriumhidroxidot és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverjük 30 percig, koncentráljuk és etiléterrel mossuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot etiléterben felvesszük. Az etiléteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztillájuk és a maradékot 30 ml piridinben feloldjuk. Az oldószert visszafolyató hűtő alatt forraljuk, keverés közben egy óra hosszat és a piridint ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet sósav hozzáadásával pH - 2-re állítjuk be. A kapott kristályos csapadekot szűréssel elkülönítjük és 2,50 g (62,8%)4-(4-klórfenil)-2-inetil-oxazol-5-propionsavat kapunk. Etanolból átkristályosítva tűszerű terméket kapunk 1,85 g mennyiségben, termelés 46,5,,, olvadáspont 211 — 212 °C.
NMR (DMSOd,) b : 2,43 (3H. szingulett), 2,67 (2H. multiplett), 3,17 (2H. multiplett), 7,53 (2H. dublett), 7,83 (2H. dublett).
Analízis a C13H12C1XO3 képlet alapján:
számított: 58.77,, 4,55,, 5,27„ talált: 58.56% 4,53,, 5,15,,
-7187οι >2 ’ 14
0,. p,'hl<!
fia kiindulási anyagként 2-k h>r-pr<ipi<ifemmt használunk, akkor az. 5. példában használt módszerrel az alábbi vegyületeket kapjuk:
1. l-(2-kbir-f'fiiil(-2.5-diiuetil-iixaziil: olaj, termelés
73,2„, forráspont 0.6 lignint nyomáson 98 100 cC‘.
XMR (CPClj 5: 2.27 (311. sziuguiett), 2,13 (311. szingulett), 7,33 (dl. multiplett).
2. 5-bróm me t ί l-t-(2-kli’>r-feni l)-2-nictil-oxa zol: olaj. termelés 100,,. Nádi (C'I)C13) δ: 2,55 (311. szingulett). 1,13 (2H. szingulett), 7,37 (111. multiplett).
3. l-(2-klór-fenih-2-iuetil-oxazol-5-propionsav: tűk etanolból át kristályosítva termelés 37,7,,, olvadáspont 154 —155 °C:
Analízis a C13Hl2ClXO3 képlet alapján:
számított: 5S,77% 4,55% 5,27% talált: 59,01% 4,49% 5,13%
-/.ámított: 5s.77„ i,55% 5,27,, talált: 58.42,, 4,1)0%, 5,00% ,S’. példa
Kiindulási anyagként l-trilbiorineíil-propiofénont használunk és az 5.. példa szerinti módszert megismételve az alábbi vegyületeket kapjuk:
1. 2,5-dinictiI- l-(4-t rí fluor metil-fen il)-oxa zol: óla j, termelés: 62,9-,,. XMR (CDC% δ: 243 (311. s), 2,48 :3FT. s), 7,62 (4H. m).
2. 5- Bn unitiétil-2-mctil-4-(4-t ritluormetil-fenil)-oxazol: olaj. X.MR (CBC13) ó: 2,52 (3H. s), 4,62 (2H. s), 7,73 (4H. m).
3. 2-Metil-4-(4-trirtuormetÍl-fenil)-oxazol-5-propionsav: tűszerű termék etanolból átkristályosítva: termelés 45,6'’,, (össztermelés) az 1. pontban kapott vegyü'etből számítva. Olvadáspont: 163—164 °C.
Analízis a CuHl2F3XO3 képlet alapján:
7. példa
Ha kiindulási vegyiiletként 3-klór-propiofenont használunk, akkor az 5/1. és 2. példa szerinti eljárással az alábbi l. és 2. vegyöleteket kapjuk:
1. 4-(3-klór-fenil)-2,5-dimetil-oxazol: olaj, termelés 79,7%; forráspont 0,2 Hgmm nyomáson 110—112 °C. NMR (CDClj) 2,37 (3H. szingulett), 3,45 (3H. szingulett), 7,03—7,80 (4H. multiplett).
2. 5-Brómmetil-4-(3-klór-fenil)-2-metil-oxazol:olaj, termelés 100%.
3. 0,47 g 60%-os nátriumhidridet olajban részletekben hozzáadunk 3,4 g dietilmalonát 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához és jeges hűtés közben 3 g 5-brómmetil-4-(3-klór-fenil)-2-metil-oxazol 10 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml etanolban feloldjuk. Ezután 20 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vízzel hígítjuk és etiléterrel mossuk. A vizes réteget sósav hozzáadásával pH = 2-re állít juk be és etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a többnyire félészterből álló olajos maradékot 20 ml piridinben feloldjuk. Az oldatot 2,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A piridint ezután ledesztilláljuk és a többnyire 4-(3-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsav-etilészterből álló maradékot feloldjuk 10 níl etanol és 2 n nátriumhidroxid elegyében. Az oldatot 5 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. 4-(3-klór-feniI)-2-nietiI-oxaz.ol-5-propionsav-kristályokat kapunk. Termelés 1,0 g (56,7%), olvadáspont: 159—160 °C.
Analízis a C,3HI2C1XO3 képlet alapján:
számított: 56,19% 4,04% 4,68% talált: 55,93% 3,91% 4,41%
9. példa
Kiindulási anyagként 3-trifluomietil-propiofenont használva az 5. példában leírt módszerrel az alábbi vegyületeket kapjuk:
1. 2,5-dinietil-4-(3-trifluornietil-fenil)-oxazol: olaj, termelés 80,9-,,, forráspont 0,4 Hgmm nyomáson 88— 90 °C, NMR (CDCl3) δ : 2,43 (3H. szingulett), 2,48 (3H. szingulett), 7,33—7,87 (4H. multiplett).
2. 5-Brómmetil-2-metil-4-(3-trifluomietil-fenil)-oxazol: olaj, termelés 100-,,. NMR (CIX?13) ó: 2,48 (3H. szingulett), 4,58 (2H. szingulett), 7,42—8,07 (4H. multiplett).
3. 2-Metil-4-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-5-propionsav: tűszerű termék etanolból átkristáh'osítva; termelés 30,5%; olvadáspont 136—137 °C.
Analízis a Ο,,Η,,Ε,,ΧΟ;, képlet alapján:
számított: 56,19-,, 4,04% 4,68-,, talált: 56,14-,, 4,02% 4,93-,,
10. példa
1. 4-Metiltio-propiofenont az 5/1. példában leírt módon krómozunk és ezután acetaniiddal reagáltat juk és így 2,5-dimetil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazolt kapunk olaj formájában. Termelés 68,5-,,, forráspont 0,6 Hgmm nyomáson 140—143 °C.
-816
XMR (CDC13) δ: 2,42 (3H. szinguíctt), 2,43 (CH. szingulett), 7,20 (211. dublett), 7,48 (2H. dublett).
2. 4,38 g2-5-dimetil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazol,3,56 g X-bróinszukcinimid, 0,2 g azo-bisz-izobutiro-nitril és CO ml széntetraklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben 15 percig. A reakcióelegyet vízzel, ma jd telített vizes nátriiunhidnigénkarbonáttal és ismét vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert Icdesztilláljuk és az olajos maradékot 20 ml Χ,Χ-dimetiIformamidban feloldjuk. Jeges hűtés és keverés közben az oldatot hozzácsepegtetjük 4,8 g dietilmalonát C0 ml dimetilformamiddal készített oldatának és 0,96 g C0°0-os olajos nátriumhidridnek az elegyéhez és az elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml etanol és 20 ml 2 n nátriumhidroxid elegyével egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízzel hígítjuk és etiléterrel mossuk. A vizes réteget sósav hozzáadásával pH = 2-re állítjuk be, etiléterrel extraháljuk és az etiléteres réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml piridinben másfél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A piridint ledesztilláljuk és vizet adunk hozzá. Az elegyet pH = 2-re állítjuk be sósav hozzáadásával és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, vízmentesmagnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot, amely 2-metiI-4-(4-metilIio-fenil)-oxazol-5-propionsavat tartalmazott, észterezéssel tisztítjuk. így ezt az ola jat 40 ml 10%-os metanolos sósavban feloldjuk, az oldatot éjjel állni hagyjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, majd etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (szilikagél: 50 g. eluálószer: hexán —etiléter 6 : 4 arányú elegye), 2-metil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazol-5-propionsav-metilésztert kapunk olaj formájában. Termelés: 2 g.
3. 2/2. pont szerint kapott 2-metil-4-(4-metiltio-fenil)-oxazoI-5-propionsav-metilészterí 10 ml etanol és 10 ml 2 n nátriumhidroxid elegyében vízfürdőn melegítünk 90 °C-on 5 percig, majd vízzel hígítjuk és sósavval pH = 2-re állítjuk be, etiléterrel extraháljuk. Az etilész teres réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziiimszulfáttal szárít juk. az oldószert ledesztilláljuk ésa maradékot etanolból átkristályosítjuk. Lemezek formájában 2- met i 1-4-(4-metiItio-feniI)-oxazol-5-propion savat kapunk. Termelés: 1,4 g (Össztermelés 2,5-dimetil-4-(4-tnetiltin-feniil-oxazolbó] kiindulva 25,3%), olvadáspont 10S—109 cC.
Analízis a €,,ΙΓ,-,ΧΟ38 képlet alapján:
11. példa
Kiindulási anyagként 4-fluor-propiofenont alkalmazva az 5. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket ka j) juk:
1. 4-(4-fluor-fenil)-2,5-diinetil-oxazol: olaj, termelés: 85,3%; forráspont 0,5 Hginm nyomáson 88—90 °C. XMR (CI)C13) ó: 2,43 (CH. szingulett), 6,80—7,83 (4H. multiplett).
2. 5-Brómmetil-4-(4-Huor-fcniI)-2-metil-oxazol: olaj, termelés 100%. XMR (CI)C13) δ: 2,50 (3H. szinguíctt, 4,60 (2H. szingulett), 6,83—7,83 (4H. szinguíctt).
3. 4-(4-FIuorfeníI)-2-inetiI-oxazoI-5-propionsav: prizmák (etanolból átkristályosítva), termelés: 37,5%; olvadáspont 166—167 °C.
Analízis a C13H,,FXO3 képlet alapján:
számított: 62,65% 4,85% 5,62% talált: 62,26% 4,97% 5,59%
12. példa
1. 5,2 ml brómot hozzácsepegtetünk 16,8 g 4-klór-propiofenon 170 ml etiléterrel készített oldatához. Az etiléiért ledesztilláljuk, hozzáadunk 58,4 g propionamidot, az elegyet keverés közben olajfürdőn 140—150 °Con melegítjük. Vizet adunk hozzá és az elegyet telített vizes nátrinmhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 2-etil-4-(4-klór-fenil)-5-metil-oxazolt kapunk olaj formájában, termelés: 21,5 g (97,3° 0).
XMR (CI)C13) δ: 1,33 (3H. triplett), 4,10 (3H. szingulett) 2,73 (2H. kvartett), 7,23 (2H. dublett), 7,48 (2H. dublett).
2. 6,6 g 2-Etil-4-(4-klór-fenil)-5-metil-oxazolt 5,4 g X-brómszukcinimiddel 90 ml széntetrakloridban brómozunk 0,3 g azo-bisz-izobutironitril jelenlétében az 5/2, példában leírt módon. így 5-Brómmetil-4-(4-klór-fenil)-2-etil-oxazolt kapunk olaj formájában, termelés 100%.
XMR (C1)C13) δ: 1,37 (3H. triplett), 2,85 (2H. kvartett), 4,60 (2H. szingulett), 7,30 (2H. dublett), 7,57 (2H. dublett).
3. A 2. pontban kapott 5-bróinmetil-4-(4-klór-fcnil)-2-etil-oxazol teljes mennyiségét az 5,3. példában leírt módon alakítjuk tovább és így 4-(4-klór-fenil)-2-etiI-oxazol-5-propionsav kristályait kapjuk, termelés 3,7 g (44,6,,). Etanolból való átkristályosltás után tűszerű terméket kapunk, termelés 2,1 g (25,3%), olvadáspont 160 -161 °C.
Analízis a C,,HUC1XO3 képlet alapján:
számított: 60.63,, 5,15,, 5.05,, talált: 60,70% 5,62% 5,28, számított: 60,11,, 5.01% 5,01 %, talált: 60,08% 5,06% 5,04,,
-9IS
S7< »2 jl' l'lll
1. 5.55 σ 1-.imiiu -1-fenil-2-ρπ >pu m m-hidrok Erid. Hl ml víz. 75 ml et ilacetát iS 1.55 s_r kaliumk.i rbeiiát rlegyélirz b< >zz,ir'r,irL'ti‘t ütik 1.12 i_r hexa mdlk h >ri<h it ji'L'i'- liíítés és keverés közben. Az elegyet t‘i_rv é,ra Imszszat továbbkeverj uk jrtres Iliit t;s közben. Az et ilacetátos réteget elkulüiiit juk. vízzel. Ilíiz sósavval és vízzel mossuk, maid \ íznimtes niaviiéziunisziilfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután ledeszt illáljuk és a maradékot izopropiléterből átkristályositjuk. l-hexannihiinino-l-triiil-2-propaiiont kapunk kristályok formájában. Termelés 5.80 g (78.2.,Ί. olvadáspont: 77—78 cC.
Analízis a C,-ΙΓ.,ΧΊb képlet alapján:
C 11 X számított: 72,81% 8,56,, 5,66% talált: 72,34% 8,32„ 5,46,,
2. 5,58 ml foszforoxikloridot hozzáadunk 4,94 g 1-hexanoilaniino-l-fenil-2-propanon 50 ml toluollal készített oldathoz és az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 40 percig. Az oldószert ledesztilláljuk és vizet áriunk a maradékhoz. Az elegyet káliumkarbonáttal semlegesítjük és etílacetáttal extraháijuk. Az extra ktuinot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárít juk. Az oldószert ezután ledesztilláljiik és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Szilikagél: S0 g, eluálószer hexán és etiléter 4 : 1 arányéi elegye. 5-metÍl-2-pentil-4-fenil-oxazolt kapunk olaj formájában. Termelés 4,25 g (92,8%).
XMR (CDCI;,) ő: 0,95 (3H. triplett), 1,45 (4H. multiplett), 1,83 (2FI. multiplett), 2,52 (3H. szingulett), 2,82 (2H. triplett), 7,33—7,97 (ÓH. multiplett).
3. 4,25 g 5-Metil-2-pentil-4-fenil-oxazolt 3,4 g X-brómszukeinimiddel brómozunk szántétrakloridban 0,2 g azo-bísz-izobutironitril jelenlétében. 5-brómnietil-2-pentil-4-fenil-oxazolt kapunk, termelés 5,70 g (99.7,).
XMR (COCI3) δ: 0,97 (3H. triplett), 1,50 (4H. multiplett), 1,83 (2H. multiplett), 2,80 (2H. triplett), 4,67 (2H. szingulett), 7,33—8,00 (öld. multiplett).
4. 1,54 g 5-Brómmetil-2-pentil-4-fenil-oxazolt az 5/3. példában leírtmódondolgozunk fe) és így 0,67g (46,9%) 2-pentiI-4-feniI-oxazol-5-propionsaviit kapunk kristályok formájában. Izopropiléterből átkristályosítva prizmákat kapunk, termelés 0,35 g (24,5%), olvadáspont SO—81 °C.
Analízis a C,7H,,X0, képlet alapján:
C’ FT X’ számított: 71,06,, 7,37% 4,87% talált: 70,97,, 7,37% 4,91%
14. példa
1. Vízmentes aluiníniuniklorid-darabkákat adunk 1,78 g 3-benzoil-propionsav 0,51 ml diklörmetánnal és brómmal készített oldatához cseppenként, keverés köz10 ben. A diklórmrtant ledeszt illái j uk, majd hozzáadunk 21) ml un tam 4t és 0,5 ml koncentrált k«-nsavat. Az elegyet szobahőmérséklet eh 8 óra hossz.·, t állni hányjuk, ma jd vízzel hígít juk és et iléterrel extraháijuk. Az etílI teres nteaet vízzel, telített vizes n.i t riu n dl id d'aelikarbnnáttaI. majd ismét vízzel mossuk, majd νίζ.ιιιιΊΐtes magnéziuiiiszulfiit felett szárít juk. Az oldószert Ιοί le-z.t illáljuk és így 3-beiiz(>Íl-3-bréiin-prepionsav-metilésztert kapunk 2.5 g menüviségbeii.
XAIR (CIM'lji á: 3.20 (211. multiplett i. 3.60 (311. szinguli'tti. 5,10 (111. kvartett', 7,10 7.63 (311. inultipletth 7,07 8,1 7 (211. multiplett).
2. 2,8 g 1. pont szerinti olajat és 5.9 garctanodét keverés közben 130 1 10 ?C-on melegítünk egy óra lioszszat, vízzel hígít juk és etílacetáttal extraháijuk. Azetilaeetátos réteget vízzel, telített nátriilliihidrogénkarbonát-oldattal, ma jd ismét vízzel mossuk, vízmentesmagnéziumszulfát felett szárít juk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztít juk. (Szilikagél: 40 g, eluálószer: hexán és aceton 9 : l arányéi elegye) 0,54 g 2-metil-4-fenil-oxazol-5ecetsav-metilésztert kapunk olaj formájában. Össztermelés 23,3 „.
IR (tisztán): 1740 cnr'. XHR (CDCI3) á: 2,45 (3H. szingulett), 3,70 (3H. szingulett), 3,78 (2H. szingulett), 7,13—7,67 (5H. multiplett).
3. 2 ml 2 n nátriumhidroxidot hozzáadunk 0,54 g 2. pontban előállított észter 2 ml etanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, vízzel hígít juk és sósavval pH = 2-re állítjuk. Ezután 0,45 g (88,2%) 2-metil-4-fenil-oxazol-5-ecetsav válik ki. Etiléterből átkristályosítva színtelen tűket kapunk. Termelés 0,3 g (58,8%) olvadáspont 138—139 cC.
Analízis a C12HI,XO3 képlet alapján:
számított: 66,35,, 5,10% 6,45% talált; 66,12% 4,99% 6,47% lő. példa g 4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsav, 50 ml metanol és 50 ml 20,,-os metanolos sósav elegvét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hagyjuk állni. Az oldószert ledesztilláljuk és vizet adunk hozzá. Az elegyet káliumkarbonáttal semlegesítjük és etílacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson továbbdesztilláljuk. 4-(4-klór-fenil )-2-met iI-oxazol-5-propionsav-metilésztert kapunk kristályok formájában. Termelés 7,7 g (68,8,,), forráspont 0,7 Hgmm nyomáson 162 °C, olvadáspont 74—75 °C.
Analízis a C\ ,1 Γ,,ΟΧ’ί^ képlet alapján:
számított: 60,11,, 5,04,, 5,01 talált: 60,41% 4,93% 4,98%
-1020
1G. példa δ ml 2 n nátriumhidroxidot hozzáadunk 1,4 g 4(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsav-metilészter) 10 ml etanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig hagyjuk állni, vízzel hígítjuk és sósavval pH = 2-re állít juk be. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. 4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavat kapunk kristályok formájában. Termelés: 1,17 g (88,6'1,,), olvadáspont 2,11—212 cC. A vegyület IR és XMR spektrumai teljesen megegyeznek az 5. példában kapott vegyidet adataival.
77. példa
1. 0,51 ml Brómot hozzácsepegtetünk 2,28 g 4-(4-klór-benzoil)-vajsav 20 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metanolban (20 ml) feloldjuk, lő ml 20%os metanolos sósavat adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert desztillálással eltávolítjuk és 3,2 g 4-bróm-4-(-4 klór-benzoil)-vajsav-metilésztert kapunk olaj formájában. XMR (CDC13) ó: 2,53 (4H. multiplett), 3,67 (3H. szingulett), 5,27 (IH. triplett), 1,37 (2H. dublett), 7,87 (2H. dublett).
2. 3,2 g olaj (1. példa szerint), 5,9 g acetamid és 2 g káliumkarbonát elegyét vizes fürdőn 130—140 °C-on egy óra hosszat melegítjük, 1 n sósavval hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk ésa maradékot szilikagéien kromatografálással tisztít juk. (Szilikagél: 50 g, eluálószer: hexán-aceton 9 : 1 arányú elegye).4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsav-metilésztert kapunk kristályok formájában. Termelés: 0,28 g (10,6%), olvadáspont 74—75 °C. Az IR és XMR spektrumok teljesen megegyeznek a lő. példában kapott vegyület adataival.
18. példa
1. 1,08 g 60%-os nátriumhidrid olajos szuszpenziót részletekben hozzáadunk 4.4 g 2-klór-acetecetsav-etilészter 70 ml X.X-dimctilforniamiddal készített oldatához keverés közben, jeges hűtés alatt. 10 pereié keverjük, majd 7 g 5-brómmetil-4-(4-kIór-fenil)-2-metÍl-oxazol 10 ml Χ,Χ-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtet jük hozzá jeges Iliit és közben. Az elegyet jeges hűtés alatt 39 percig keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraliáljiik. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárít juk. Az. oldószert tedesztilláljuk. A maradékot 49 ml etanölban lehikljiik és hozzáadjuk 19 ml vizes 2 II nátrii i ti ihii 1 n i\id-oldat hoz keverés és jeges hűtés közben és további 39 percig keverjük. Az oldatot vízzel hígítjuk, etilét őrrel mossuk é< a vizes réteget 2 n sósavval |iH = 2-re állít juk. 2-klor-3-|4-(4-kliir-fenilt-2-met il-δ-oxazöld ]-propionsa v-kristályokat kapuid;. Termelés 5.9 g (80,4%). Metanolból átkristályosítva színtelen prizmákat kapunk, op.: 208—209 °C.
Analízis a Ο,,Η,,ΌΕΧΟ, képlet alapján:
számított: 52,02% 3,69% 4,67% talált: 52,12% 3,67% 4,82%
2. 0,87 g cinkport részletekben keverés közben 80— 90 °C-on hozzáadunk 1 g 2-kIór-3-[4-klór-fenil)-2-metil-5-oxazolilj-propionsav 10 ml eeetsavval készített szuszpenziójához. 40 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szürlethez vizet adunk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és így 4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavatkapunk. Olvadáspont 211—212 °C. A vegyület IR és XMR spektrumai teljesen megegyeznek az 5. példában kapott vegyület adataival.
19. példa
1. 2-triflnormetil-propiofenont az 5 1. példában leírt módon brómozunk, majd aeetamiddal reagáltatva 2,5-dimetil-4-(2-trifluormetil-fenil)-oxazolt kapunk. Termelés: 74%, forráspont 83—83 °C 1,2 Hgmm nyomáson.
XMR (CDC13) δ: 2,17 (3H. szingulett), 2,43 (3H. szingulett), 7,30—7,77 (4H. multiplett).
2. 2,5-T)imetil-4-(2-trifluormetil-fenil)-oxazolt az 5/2. példában leírt módon brómozunk é.s 5-hrómmetil-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-oxazolt kapunk olaj formájában, termelés 100%.
XMR (CDC13) δ: 2,52 (3H. szingulett), 4,37 (2H. szingulett), 7,37—7,83 (4H. multiplett.)
3. 5-Brómmetil-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-oxazolt 2-klór-acetecetsav-etilészterrel reagáltatunk a 18/1. példában leírt módon, majd hidrolizálva 2-klór-3-[2metil-4- (2-t rifluormetil-fenil )-5-oxa zolil ]-pro- pionsavat kapunk kristályok formájában, termelés 56,7%. Olvadáspont 158—159 °C (izopropiléterhől átkristályosítva).
Analízis a CuIínClFjXOa képlet alapján:
számított: 50,39'’,, 3.32% 4,20% talált: 50.56% 3,33% 4,24%
4. 2,5 g 2-Klór-3-f2-metil-4-(2-triHuormetil-fenil)-5-oxazolil j-propionsav, 0,62 g nátriumaeetát, 50 ml S9,)-os etanol és 1 g 10%-os palládiumesontszén elegyét katalitikusán hidrogénezzük 3 óra hosszat, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, vízzel h ígít jak és et da cet át tál ext ra háljuk. Az et ilaeetátos réteget vízzel mossuk és vízmentes iiiagiicziumszulfál felett szárít juk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz izoprnpilétert aduid; és így 2-inet il-l-(2-t ritluormetil-foidh-oxazol-ö-propionsavat kapuid; kristályok formájában. Termelés 1 .só g (S2,0'’j. Éterből átkristályo11
-11'22
187ύ
-ít va -zintiΊ'-ri prizmákat kapunk. Teriia lés l.t.5 a ;6 1,7 < 11 va11.1<,«>i it I I s i 1!»
All.a lizis a (,,11, T'jX < k ki·pli't ala pjali:
c ír x számítntt: 56.19',, 1.04 ,, I.G'n·’,, talált; 56.293.92 „ 1.67
KikiSzíliSi példa
A taláináiiv szerint előállított (I) általános kéjiletíí hatóanyagból a következő i lia bet ik 11 s ilózisforniát és kikészítési formákat állíthat juk elő;
Tahit íta
I . f-( í-1\ lórfetiil )-2-oietil-oxazol-.5-propionsa v 30 g
2. Laktóz 70 g
Claims (1)
- 3. Kukorieakeményítő 29 g4. Magnéziumsztearát 1 g1000 tabletta 130 gΆζ 1. és 2. komponenseket 17 g 3. kukoricakeményítővel keverjük össze és az elegyet 7 g 3. kukoricakeményítőből készített péppel granuláljuk. Ehhez a granulátumhoz aihink 5 g 3. kukoricakeményítőt és az egész4. komponenest és az egész kompozíciót préselő tablettázó gépen megolvasztjuk és 1000 db 7 nini átmérőjű, egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.Kapsz alt'1. 4-(4-Klórfenil)-2-metil-oxazol-5-propionsav 30 g2. Laktóz 115 g3. Mikrokristálvos cellulóz 70 σ- . isSzabiidul in i igénypontok1, Eljárás (I) általános képletű oxazol-származékok —- ahol a képletbenR’ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó, maximálisan 6 szénatomos alkilcsoport,R- jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1—3 szénatomos alkíltio-csoport,IL jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 —a) egy (IL általános képletű vegyületet — ahol R2 cs IL’ jelentésé a lenti és X jelentése halogénatom — egy ([[[) általános képletű vegyülettel — ahol R1 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, IL, IL, és IL jelentése a tárgvkör szerinti, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (ΓΓΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a fenti képletekben IL, X és It1 jelentése az a) eljárásnál megadott — és így egy (V) általános kéjiletíí vegyületet kapunk, ahol it' és It2 jelentése a fenti, vagy egy f X' általános képletíí vegyületet almi 1!·'jelenté-e a fenti - vagy sóját egy (Xll általános képletű Vegyülettel — almi lí1 jelentése a fenti vagy sójával, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és egy kapott (X111 álta lám is képlet íí vegvii letet a hol IL é- IL jelentése a fenti - A'! általános kcpletű Vegyületté deliiiIratálunk és az. (V) általános képleté vegyületet haliigénezziik és a kapott (VI) általános képlel íí vegyületet egy (Vili általános képletíí vegyülettel reagáltatjilk - ahol a képletekben II1, lí2 és X jelentése a fenti és li , jelentése egyenes vagy elágazó láncú maximálisan I szénatomos alkilcsoport és a kapott (Vili) általános képletíí vegyületet ahol IL, lí2 és lí3 jelentése a fenti —olyan (I) általános képletíí vegyületté' hidrolizáljuk és dekarhoxilezz.iik, ahol IL. IL’, II, és n jelentése a fenti, vagy b,) olyan (Γ) általános képletíí vegyületek előállítására. ahol n jelentése 2, IL, IL és IL jelentése a tárgykör szerinti, egy (Vili) általános képletíí vegyületet — ahol R,, R1 és R2 jelentése a b,) eljárásnál megadott — hidrolizálunk és dekarhoxileziink, vagy e J olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2 és R1, IL és IL' jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (XIII) általános képletíí vegyületet, ahol R2 és X jelentése az a) eljárásnál megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1 jelentése ugyancsak az a) eljárásnál megadott, egy (III) általánosképletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1 jelentése ugyancsak az a) eljárás szerinti —, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — hidrolizáljuk, majd a kapott (XV) általános képletíí vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — halogénezziik és a (XVI) általános képletíí kapott vegyületet — ahol R1 és IL jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom — nátriumcianiddal vagy káliumeianiddal reagáltatjuk és a kapott (XVII) általános képletíí vegyületet — ahol R' és R2 jelentése a fenti — hidrolizáljuk, ma jd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol IL és R2 jelentése a fenti ésn jelentése 2, R3 pedig hidrogénatom — kívánt esetben észterezünk, vagy c2j olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, és R1, R2 és IL jelentése a tárgykör szerinti, egy (XYII) általános képletű vegyületet — ahol IL és R2 jelentése a fenti — hidrolizálunk, ma jd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol IL és IL jelentése a fenti és n jelentése 2, R;1 pedig hidrogénatom — kívánt esetben észterezünk, vagy dj olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, IL, IL és IL1 jelentése a tárgykör szerinti, egy (VT) általános képletíí vegyületet — ahol IL, IL’ és X jelentése az a) eljárásnál megadott - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol 7. jelentése halogénatom és R, jelentése a h) eljárásnál megadott - -, és egy kapott (XIX) általános képletíí vegyületet, ahol IL, IL, R, és Z jelentése a fenti, dezacetileziink, és egy kapott (XX) általános képletíí vegyületet ahol IL, IL, IL és Z jelentése a fenti — dehalogéneziink, és egy kapott (I) általános kéjiletíí ve-1224 gyiiletet — ahol R', R-, R’ és n jelentése a fenti — kívánt esetben észterré alakítunk, vagy d,) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, R1, IV és R:l jelentése a tárgykör szerinti, egy (XX) általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése halogénatom, R1, R- és R:l jelentése a fenti —- delialogéneziink. (Elsőbbsége: 1983. 04. 19.)2. Eljárás (I) általános képletű oxazol-származékok — ahol a képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy egyenes, vagy elágazó, maximálisan G szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1—3 szénatomos alkil-tio-e.soport,R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — egy (III) általános képlett) vegyülettel — ahol R1 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy5J olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol η jelentése 2, R1, R2 és R3 jelentése a tárgykör szerinti, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a fenti képletekben R2, X és R1 jelentése az a) eljárásnál megadott — és így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R* és R2 jelentése a fenti —, vagy egy (X) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — vagy sóját egy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol R1 jelentése a fenti — vagy sójával, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk és egv kapott (XII) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — (X’) általános képletű vegyületté dehidratálunk és az (X’) általános képletű vegyületet halogénezziik és a kapott (X’I) általános képletű vegyületet egy (X’II) általános képletéi vegyülettel reagáltatjuk — ahol a képletben R1, R2 és X jelentése a fenti és R, jelentése egyenes vagy elágazó láncú maximálisan 4 szénatomos alkilcsoport — és a kapott (X’III) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R, jelentése a fenti —olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk és dckarboxilezzük, ahol R1, R2, R4 és n jelentése a fenti, vagy b>) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2. R1, R2 és R:l jelentése a tárgykör szerinti, egy (X III) általános képletű vegyületet ahol R4, II1 és R2 jelentésen b,) eljárásnál megadott — hidrolizálunk és dekarboxíleziink, vagy rj olyan (I) általános képlet íí vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, R', R2 és R3 jelentése a tárgykör szerinti, egy (XIII) általános képleté vegyületet ahol R2 és X jeleiiíéseaz a) eljárásnál megadott egv (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk almi R1 jelentése ugyancsak az. a) eljárás szerinti . és a ka pót t (XIX) általános képlet íí vege illetet ahol 141 és R2 jelentése a fenti hidrolizáljuk, majd a kapott (XX’t általános képletéi vegyületet almi 11' és I’-' jelentése a telíti - halogénezziik és a (XX I) általános képletű kapott vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti és X’ jelentése halogénatom — nátriumcianiddal vagy kálinmcianiddal reagáltatjuk és a kapott (XX’II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — hidrolizáljuk, majd egy így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R-' jelentése a fenti ésn jelentése 2, R3 pedig hidrogénatom — kívánt esetben észtereziink, vagy c2) olyan (I) általános kéjiletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2, R1, R2 és R3 jelent ése a tárgyi kör szerinti, egy (XX’II) általános képletű vegyületet — ahol R' és R2 jelentése a fenti — hidrolizálunk, majd egy így kajiott (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti és n jelentése 2, R3 pedig hidrogénatom — kívánt esetben észterezünk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 19.)3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti a), bj, b«), cj, d,) vagy d2) eljárással előállított (I) általános képletű oxazol-származékot — ahol R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gvógvszerkészítnrénnvé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983?04?19.)4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti a), b,), b.), c4) vagy c2) eljárással előállított (I) általános képletű oxazol-származékot — ahol R1, R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 04. 19.)5. A 3. igénypont szerinti eljárás,azzal j e 11 e m e z v e, hogy hatóanyagként 2-metil-4-fenil-oxazol-5-propionsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 19.)6. A 3. igénypont szerinti eljárás,azzal j ellemezv e, hogy hatóanyagként 4-fenil-oxazol-5-propionsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 19.)7. A 3. igénypont szerinti eljárás,azzal j ellemezv e, hogy hatóanyagként 4-(4-kIór-fenil)-2-metil-oxazol-5-ecetsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 19.)8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezv e, hogy hatóanyagként 4-(4-klór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 0419.)9. A 3. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-(2-kiór-fenil)-2-metil-oxazol-5-projűonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 04. 19.)10. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellein c z v e, hogy hatóanyagként 4-(3-k]ór-fenil)-2-metil-oxazol-5-propionsavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 01,19.)]).A 3. igényjiont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-metil-4-(4-trithuirmet il-fenil )-<>xnz<il-5-propi< msavat használunk. (Elsőbbsége: 1983. 01. 19.)12. A 3. igényjiont szerinti eljárás, azzal jeliéin e z ve, Imgv hatóanyagként 2-metil-4-(3-trifluorm(‘t i 1-1 Cilii|-oxazol-5-proj>ionsavat használunk. (Elsőbbsége: 19.83. 94. 19.)13. A 3. igiúiypont szerinti eljárás, azzal jeliéin e z v e, Imgy 2-met il- l-ι4-nietiltio-feiiil)-oxazol-513-13Η72-|ιηι|>ϊ<msavat használunk hat/>;« 1 ivagkri11. I El-obl,,-ege: 19S3. 01. 19.)II. Λ 3. igeny|iiit szerinti eljárás, azzal j e I lein e z. V i‘, hogy ha 16a I iva gkellt 5-( kthlor-lenÍb-2-niet il-oxa z.i >l-5-pr< >| >i< aisa vat ha szí iá Intik. I Klsól>l)si;g<·: 19x3. III. Ill.i15. ,\ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóafivagként l-(t-klórfenib-2-etil-oxazol-5-ρπ >pi<ill.savat ha -zilálunk. ( Elsőbbségi'; 1 11X3. Ok 19. i16. Λ 3. igény pont szerinti eljárás, azzal jel lein e z v e. hogy hatóanyagként 3-(n-pentih- t-fcnil-oxaziil-5-pr<ipiiinsavat használunk. (Elsőbbségi·: 19X3. Ok 19.)17. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-nietÍl-t-fenil-oxaz.ol-5-ccetsa v-etilésztert használunk. I Elsőbbsége: 19S3. 04. 19.)
Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j ( - 1 1 e - in υ z v e, hogy hatóanyagként 2-Iliet il- 1 -h-ιiil-i' '\azol- -5-<*cc ts.ivat használunk. (Elsői ihsége: 19s.3. (»1. 19.i 19. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j i >11«·- ni e z ve. hogy hatóanyagként tg t-klőr-teni! i-2- inetil- > 1-5-pi'i · pí< 111 síi v- illet ilészt e rt ha sziláinak. ( E 1-őbb- 19x3. Ok 19.) 20. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j i 11«'- ni e z v e. hogy hatóanyagként 2-nietil-l-(2-ti'itlm>rnie10 t il-feni l]-< i.vazo 1-5-prn pionsavat használunk. ( E Iséibl sége: 1983. Ok 19.)21. Λ 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleni e z v e, hogy hatóanyagként olyan (1) általános képletű vegyületet használunk, melyben I’1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: I9s3. 01. 19.i lap képletekkelKiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatójaR2CH2(COOR4)2 r’x^oz'nh2ch2coor3 (IX)R1COOH (XI)U V-COCHCH2CH2X r2^=/ IX (XIII)-16(XVII)R' 0 'CH2CH2CNCH3COCHCOOR4 (XVIII)RNCH2CHCOOR3 (XX)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57066124A JPS58183676A (ja) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | オキサゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187002B true HU187002B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=13306807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831358A HU187002B (en) | 1982-04-19 | 1983-04-19 | Process for preparing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596816A (hu) |
| EP (1) | EP0092239A3 (hu) |
| JP (1) | JPS58183676A (hu) |
| KR (1) | KR840004415A (hu) |
| AU (1) | AU1355283A (hu) |
| CA (1) | CA1195985A (hu) |
| DK (1) | DK172183A (hu) |
| ES (1) | ES8603174A1 (hu) |
| FI (1) | FI831253L (hu) |
| GR (1) | GR79251B (hu) |
| HU (1) | HU187002B (hu) |
| NO (1) | NO831361L (hu) |
| PT (1) | PT76563B (hu) |
| ZA (1) | ZA832657B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4632930A (en) * | 1984-11-30 | 1986-12-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| GB8531608D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US4968707A (en) * | 1987-06-10 | 1990-11-06 | Pfizer Inc. | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents |
| US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
| EP0440183A1 (en) * | 1990-02-01 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds, their production and use |
| FR2699172B1 (fr) * | 1992-12-11 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2182054T3 (es) * | 1996-04-03 | 2003-03-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derivados de oxazol, su produccion y uso. |
| CA2331118A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| CA2330599A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Michael Sotirios Malamas | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6699896B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| CN100540538C (zh) * | 2001-04-16 | 2009-09-16 | 田边三菱制药株式会社 | 高传导率钙-活化k通道开启剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226548A (hu) * | 1967-06-14 | 1971-03-31 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
-
1982
- 1982-04-19 JP JP57066124A patent/JPS58183676A/ja active Pending
-
1983
- 1983-04-12 CA CA000425700A patent/CA1195985A/en not_active Expired
- 1983-04-14 FI FI831253A patent/FI831253L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-04-15 ZA ZA832657A patent/ZA832657B/xx unknown
- 1983-04-15 US US06/485,433 patent/US4596816A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-15 AU AU13552/83A patent/AU1355283A/en not_active Abandoned
- 1983-04-18 PT PT76563A patent/PT76563B/pt unknown
- 1983-04-18 NO NO831361A patent/NO831361L/no unknown
- 1983-04-18 GR GR71110A patent/GR79251B/el unknown
- 1983-04-19 ES ES521865A patent/ES8603174A1/es not_active Expired
- 1983-04-19 HU HU831358A patent/HU187002B/hu unknown
- 1983-04-19 EP EP83103787A patent/EP0092239A3/en not_active Withdrawn
- 1983-04-19 DK DK172183A patent/DK172183A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-16 KR KR1019830001606A patent/KR840004415A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1195985A (en) | 1985-10-29 |
| ZA832657B (en) | 1984-01-25 |
| FI831253L (fi) | 1983-10-20 |
| PT76563B (en) | 1986-05-07 |
| AU1355283A (en) | 1983-10-27 |
| PT76563A (en) | 1983-05-01 |
| US4596816A (en) | 1986-06-24 |
| FI831253A0 (fi) | 1983-04-14 |
| GR79251B (hu) | 1984-10-22 |
| ES521865A0 (es) | 1985-05-16 |
| KR840004415A (ko) | 1984-10-15 |
| EP0092239A3 (en) | 1985-01-23 |
| NO831361L (no) | 1983-10-20 |
| DK172183A (da) | 1983-10-20 |
| ES8603174A1 (es) | 1985-05-16 |
| DK172183D0 (da) | 1983-04-19 |
| EP0092239A2 (en) | 1983-10-26 |
| JPS58183676A (ja) | 1983-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101106631B1 (ko) | 대사 질환의 치료용 화합물 | |
| HU187002B (en) | Process for preparing oxazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPS61286376A (ja) | チアゾリジン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| WO2001079197A1 (en) | ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) | |
| JPH0570626B2 (hu) | ||
| KR20090118958A (ko) | Ｐｐａｒ 활성 화합물 | |
| KR20070004769A (ko) | 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법 | |
| WO1995015315A1 (en) | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation | |
| IL171269A (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| JPWO2006059744A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
| IL173377A (en) | Compounds and preparations containing them for the treatment of metabolic diseases | |
| JP2007536358A (ja) | 抗糖尿病性ロシグリタゾン誘導体の合成 | |
| AU2013252205B2 (en) | 4-((substituted phenyl) difluoromethyl) phenoxy carboxylic acid derivative, and preparation method and uses thereof | |
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| SU1053743A3 (ru) | Способ получени производных фенилуксусной кислоты или их солей | |
| JPH044312B2 (hu) | ||
| CA1238342A (en) | Omega-/2,4-dihalobiphenylyl/oxo alkanoic acids and a process for their preparation | |
| SK137598A3 (en) | Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| KR870001267B1 (ko) | 5-(2-알콕시페닐)티아졸 리딘디온의 제조방법 | |
| KR101322116B1 (ko) | 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법 | |
| IE65279B1 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolecarbo xylic acid | |
| CA2836728C (en) | 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof | |
| WO2024079708A1 (en) | A process for the preparation of vadadustat or salts thereof | |
| NO831094L (no) | Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem |