NO831361L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oxazolderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oxazolderivater.Info
- Publication number
- NO831361L NO831361L NO831361A NO831361A NO831361L NO 831361 L NO831361 L NO 831361L NO 831361 A NO831361 A NO 831361A NO 831361 A NO831361 A NO 831361A NO 831361 L NO831361 L NO 831361L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- propionic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-(2-trifluoromethylphenyl)-oxazole-5-propionic acid Chemical compound 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ALVAZNQNOCUYIF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(O)=O ALVAZNQNOCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- RHPCJIOKZZBQTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(=O)OC RHPCJIOKZZBQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFPFEEAAQNAJCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(O)=O DFPFEEAAQNAJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFROAEDZUOVNQN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(CCC(O)=O)OC(C)=N1 AFROAEDZUOVNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMQLMNKPVZWZDI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]acetic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(O)=O IMQLMNKPVZWZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNBSIPXHYGSMOG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(O)=O GNBSIPXHYGSMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPRBZLXFXDHVBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1CCC(O)=O CPRBZLXFXDHVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COYRLTVESNXWPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1CCC(O)=O COYRLTVESNXWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWNJYAZPDMZHJN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1CCC(O)=O JWNJYAZPDMZHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDGADINMMVHXDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CCC(O)=O BDGADINMMVHXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAAMUUFJGWXRLO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-2h-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C)OC1(CCC(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 CAAMUUFJGWXRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQKACGXBCCZRHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(=O)OC MQKACGXBCCZRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- OVMBZZKKMVGKKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-3h-1,3-oxazol-2-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C)(CC(O)=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OVMBZZKKMVGKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXDYWVBMZPSMPV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC(=O)O MXDYWVBMZPSMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTTBUYBJOVKRSL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1CCC(O)=O BTTBUYBJOVKRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBPIBYXSSAQSKY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=C(C)OC(C)=N1 OBPIBYXSSAQSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUBNWLCTGNYTAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO HUBNWLCTGNYTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVWJHBBSIIBJOE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CBr IVWJHBBSIIBJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QENAMZROPYWQIP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1C QENAMZROPYWQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYMNAPMPOVXPP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C IZYMNAPMPOVXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKXWZMCORUMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCO QPKXWZMCORUMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRAASWXOBPOPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenyl-2h-1,3-oxazol-5-yl)ethyl acetate Chemical compound C1=NC(C)OC1(CCOC(C)=O)C1=CC=CC=C1 MGRAASWXOBPOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXOMLWDUHVRBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethyl formate Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCOC=O PXOMLWDUHVRBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTBKYPFCIQZAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1CC(Cl)C(O)=O JVTBKYPFCIQZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYKBTZOZOCIVRK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(Cl)C(O)=O MYKBTZOZOCIVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCWDBIUGBNRURK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC#N XCWDBIUGBNRURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXQHJPSGAKFUJN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C RXQHJPSGAKFUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQFNKZOMRMAVFN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-5-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C JQFNKZOMRMAVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZUIUKOOUSSDJU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCCl FZUIUKOOUSSDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDMXFLQILCGIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-iodoethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCI JQDMXFLQILCGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXDTYJCVWGVIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-iodoethyl)-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCI XBXDTYJCVWGVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHVJGNWRGVKTLQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1CBr RHVJGNWRGVKTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGYIPQRAINTMA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CBr LVGYIPQRAINTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDQAAOVOWDOSMD-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CBr WDQAAOVOWDOSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOGKVRZABLIABN-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1CBr QOGKVRZABLIABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXIWBQNJOUBY-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CBr HFFXIWBQNJOUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCMKMYKILWQNCV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pentyl-4-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(CCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C PCMKMYKILWQNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 2
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZFNFNRCUMGVNOY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]propanedioate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZFNFNRCUMGVNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 2
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- HAKIIEZGTCJPMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1-phenylpropyl)hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NC(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 HAKIIEZGTCJPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-ethoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCC)C=C1 PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QFKOWENRSZZLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWANCOYVAFWCA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylpropan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 PLWANCOYVAFWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZADSWHPZKBBY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1C XNZADSWHPZKBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEVYKQFTPDAHY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C YTEVYKQFTPDAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLCQAAILJMTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(O)=O RCLCQAAILJMTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCPQHPNAZONTH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 AXCPQHPNAZONTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSQUPZKCFPFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FFSQUPZKCFPFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEULTNHBSPJOSP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1CCC#N FEULTNHBSPJOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDLWLLNJPOVNY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1CCC(O)=O MWDLWLLNJPOVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IGOYRYSKKLREIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRWRIGHYGSXWOL-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-phenylbutan-1-one Chemical compound FC(F)(F)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 IRWRIGHYGSXWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUIEQMKSQLUSM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1C VOUIEQMKSQLUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVASTJJVAYFPY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AHVASTJJVAYFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALSJTSGNDYXSS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C DALSJTSGNDYXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLILROMUFYKGH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BVLILROMUFYKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPSUHJHPZGRDT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1CBr FWPSUHJHPZGRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMQWVVNMANULN-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1CBr MCMQWVVNMANULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGFKUAVBGVMRH-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1CBr LAGFKUAVBGVMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCBPHBXNPYCEA-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CBr NNCBPHBXNPYCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- LDJUDHMVLPUVRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1CCC(=O)OCC LDJUDHMVLPUVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- KPEOTPDZWBPHIV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-methyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazol-5-yl]propanoate Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(SC)=CC=2)=C1CCC(=O)OC KPEOTPDZWBPHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHUCDGNYVWANV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 HOHUCDGNYVWANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMXATHDCLQRAR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-5-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AAMXATHDCLQRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oxazolderivater av formel:. hvori R er hydrogen eller rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 1-6 carbonatomer,. R- er hydrogen,, halogen, trifluormethyl eller rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylthio med 1-3 carbonatomer, og. n er 1 eller 2,. eller et farmasøytisk akseptablt salt eller ester derav, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye terapeutisk aktive oxazolderivater.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen oxazolderivater av formel:
hvori R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
R 2er et hydrogenatom, et halogenatom, en trifluormethylgruppe eller en lavere alkylthiogruppe, R 3 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, n er 1 eller 2, eller et salt derav.
Det forskningsarbeide som ble utført for å utvikle de nye oxazolderivater av (I), viste at de nye forbindelser av den ovenfor angitte generelle formel utviser visse ønskelige aktiviteter slik som hypoglycemisk aktivitet, glucosetoleranse-forbedrende aktivitet, insulinsensibilitetsforøkende aktivitet, etc, i pattedyr, slik at disse er av verdi som antidiabetisk legemiddel.
I den ovenfor generelle formel (I) innbefatter lavere
1 3
alkylgruppene R og R rettkjedede, forgrenede og cykliske alkylgrupper som hver inneholder 1 til 6 carbonatomer, slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, cyclo-propylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. Foretrukne eksempler på R<1>er rettkjedede alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer, og foretrukne R 3-grupper er rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer.
2
Substituenten R kan foreligge i en hvilken som helst stilling på benzenringen, og halogenet kan som eksempel på R være fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor eller klor. Den lavere alkylthiogruppe for R<2>kan være en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk gruppe inneholdende 1 til 3 carbonatomer slik som methylthio, ethylthio, etc. De nye forbindelser (I) kan fremstilles ved en hvilken som helst av følgende prosesser: hvori X er et halogenatom (f.eks. Cl, Br) og de andre symboler er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel (III):
hvori R"*" er
som ovenfor definert, under dannelse av forbind-
elsen av formel (I).
Omsetningen av (II) med (III) utføres generelt ved oppvarming av en blanding av (II) og (III) til en temperatur på 50-200°C, fortrinnsvis 80-160°C, i fravær av løsnings-middel. Den molare mengde av forbindelse (III) i forhold til hvert mol av (II) er 1 til 20 mol, og fortrinnsvis 5 til 12 mol. For å ta hånd om hydrogenhalogenid-biproduktet (HX) kan det tilsettes en base (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumcarbonat) til reaksjonssystemet i en molar mengde på 1 til 5 mol pr. mol (II). Når reaksjonsprod-
uktet (I) er en ester, kan denne hydrolyseres til den tilsvar-ende carboxylsyre. Denne hydrolysereaksjon utføres fortrinnsvis under anvendelse av et alkali (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd) i nærvær av et løsningsmiddel (f.eks. vann, methanol, ethanol, propanol) ved en temperatur på 0 til 150°C og fortrinnsvis fra 20 til 100°C. Den molare mengde av alkaliforbindelsen i forhold til (I) er 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis 2 til 4 ekvivalenter.
Når forbindelsen (I) er en carboxylsyre, kan denne forestres til den ønskede ester. Denne forestringsreaksjon kan utføres etter konvensjonelle prosedyrer, f.eks. ved omsetning av (I) med et alkyleringsmiddel slik som diazomethan,
et alkylhalogenid, en alkylsulfatester, en alkylsulfonatester eller lignende, om nødvendig i nærvær av en base slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrid etc, eller ved en fremgangsmåte som innbefatter bruk av thionylklorid og alkanol, eller ved en fremgangsmåte hvori et blandet syre-
anhydrid fremstilles og forestres med en alkanol, eller ved en fremgangsmåte innbefattende anvendelse av en vannfri uorganisk syre (f.eks. svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogen-bromid) og en alkanol. (2) De nye forbindelser av formel (I) hvori n = 2, kan også fremstilles etter følgende metode. En forbindelse av formel:
hvori symbolene er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse av formel (III) under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R" "? er som ovenfor definert, som deretter halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel:
hvor symbolene er som ovenfor definert. Denne forbindelse (VI) omsettes deretter med et malonsyrederivat av formel:
hvori R 4 er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori symbolene er som ovenfor definert. Denne forbindelse (VIII) hydrolyseres deretter og decarboxyleres til en forbindelse av formel:
hvori alle symbolene er som ovenfor definert.
I de ovenfor angitte formler kan den lavere alkylgruppe 4 3
R være en av de som er nevnt for R .
Omsetningen av forbindelse (IV) med forbindelse (III) kan utføres på nøyaktig samme måte som omsetningen av forbindelse (II) med (III). Halogeneringen av (V) til (VI) kan generelt utføres under anvendelse av et N-haloacetamid eller et N-halosuccinimid i et lnert løsningsmiddel (f.eks. carbontetraklorid, kloroform, diklormethan). Det er særlig fordelaktig å anvende et N-halosuccinimid og spesielt N-bromsuccinimid. Denne reaksjon forløper glattere i nærvær av en radikalinitiator slik som azobisisobutyronitril, benzoyl-peroxyd og lignende. Den molare mengde av et slikt N-halo-imid i forhold til forbindelse (V) er generelt 1 til 1,2 ekvivalenter, mens mengden av angitte radikalinitiator i forhold til (V) er en katalytisk mengde, f.eks. 0,01 til 0,2 ekvivalenter. Reaksjonen forløper glatt i et temperaturområde fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt.
Deretter omsettes forbindelsen (VI) med (VII) under dannelse av (VIII). Denne reaksjon utføres generelt i nærvær av en base og fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel. Den ovenfor angitte base kan f.eks. være et alkoxyd (f.eks. methoxyd, ethoxyd, propoxyd, t-butoxyd), amid eller hydrid av natrium eller kalium, og løsningsmidlet kan f.eks. være en alkanol (f.eks. methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol), og ether (f.eks. dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan), N,N-dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Denne reaksjon utføres generelt ved en temperatur på -30 til +40°C, selv om den kan utføres ved lavere eller høyere temperatur om ønsket.
Forbindelsen (VIII) hydrolyseres deretter og decarboxyleres til forbindelse (IX). Denne reaksjon kan utføres enten i et enkelt trinn, dvs. ved å underkaste (VIII) led-sagende hydrolyse og decarboxylering med en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre) under dannelse av (IX) hvori R 3 er et hydrogenatom, eller trinnvis, dvs. ved å hydrolysere esterdelen med et alkali (f .eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd) i en alkanol slik som methanol ved en temperatur fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt, og deretter foreta decarboxylering av hydrolyseproduktet under oppvarming under dannelse av (IX).Decarboxyleringen kan utføres ved å oppvarme hydrolyseproduktet til en temperatur på 60 til 150°C i et løsningsmiddel slik som alkanol, pyridin, dimethyl-forraamid, dimethylsulfoxyd, etc, som kan akselereres ved tilsetning av en mineralsyre. Hvis det i den sistnevnte prosess anvendes 1 til 1,2 mol alkali pr. mol (VIII), hydrolyseres bare en av esterbindingene slik at decarboxyleringen gir (IX) hvori R 3 er den samme esterrest som R 4, men hvis to molare ekvivalenter eller mer av alkaliet anvendes, hydrolyseres begge esterbindinger i (VIII) slik at decarboxyleringen gir (IX) hvori R 3 er et hydrogenatom. For å omdanne (VIII) til (IX) hvori R 3 er et hydrogenatom i ett enkelt trinn, kan et egnet løsningsmiddel anvendes for å oppløse (VIII) og (IX). Eksempler på løsningsmiddel innbefatter ethanol, propanol, isopropylalkohol, butanol, eddiksyre, etc, og reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 70 til 150°C. (3) Istedenfor å produsere (V) fra (IV) og (III) i fremgangsmåte (2), kan (V) også fremstilles ved følgende prosedyre. Således omsettes en forbindelse av formel (X):
hvor R 2 er som ovenfor definert, med en carboxylsyre av formel (XI):
hvori R er
som ovenfor definert, eller et reaktivt derivat derav under dannelse av en forbindelse av formel (XII):
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor definert, som deretter cykliseres under eliminering av vann under dannelse av en forbindelse av formel (V).
Omsetningen av forbindelser (X) og (XI) under dannelse av (XII) kan utføres etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av dicyclohexylcarbodiimid eller et blandet syreanhydrid. Foruten slike prosesser kan (XII) også fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte under anvendelse av et reaktivt derivat av (XI), f.eks. syre-anhydridet eller et syrehalogenid eller aktiv ester av (XI). Denne reaksjon kan utføres i et løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, ethylacetat, pyridin, etc, vanligvis ved en temperatur på fra 0 til 100°C. Når et syrehalogenid anvendes som det reaktive derivat, kan en base, f.eks. pyridin, triethylamin, Na2C03, NaHC03, tilsettes til reaksjonsblandingen. For å fremstille forbindelsen (V) ved hjelp av dehydrerende cyklisering av (XII), er det fordelaktig å anvende et egnet dehydreringsmiddel (f.eks. fosforoxyklorid, thionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid, svovelsyre, fosforpentoxyd, polyfosforsyre, polyfosforsyreestere, etc). Denne reaksjon kan med fordel utføres under anvendelse av det ovenfor angitte dehydreringsmiddel også som løsningsmiddel, og ved oppvarming av reaksjonssystemet til en temperatur på 50 til 180°C. Om nødvendig kan et egnet inert løsningsmiddel (f.eks. kloroform, diklormethan, benzen, toluen, xylen) an vendes. Mengden av dehydreringsmidlet er 1 til 10 mol, fortrinnsvis 3 til 5 mol pr. mol av (XII). (4) Forbindelsene av formel (I) hvori n = 2, kan også fremstilles ved følgende prosedyrer. En forbindelse av formel (XIII) :
hvori R og X er som ovenfor definert, omsettes med en forbindelse av formel (III) under dannelse av en forbindelse av formel (XIV):
hvori alle symboler er som ovenfor definert, som deretter hydrolyseres til en forbindelse av formel (XV) i
hvori R 1 og R 2 er som tidligere definert, som deretter halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel (XVI):
1 2
hvori R og R er som ovenfor definert, Y er et klor-, brom-eller jodatom.
Denne forbindelse (XVI) omsettes med natriumcyanid eller kaliumcyanid under dannelse av en forbindelse av formel (XVII):
hvori R 1 og R 2 er som tidligere definert, som deretter hydrolyseres og, om nødvendig, forestres under dannelse av forbindelsen av formel (I).
I denne prosess giromsetning av (XIII) med amid (III)
på eksakt samme måte som den tidligere omsetning av (II) med (III),, en forbindelse (XIV) ved dannelse av en oxazolring og erstatning av et av halogenatomene med en estergruppe; Forbindelsen (XIV) gir ved hydrolyse under de samme betingelser som hydrolyse av estergruppen av (i), en alkohol (XV)- Denne alkohol halogeneres deretter til (XVI). Denne halogenerings-reaksjon utføres under anvendelse av f.eks. thionylklorid eller fosfortribromid i et løsningsmiddel slik som kloroform, diklormethan, etc, og, om nødvendig, i nærvær av N,N-dimethylformamid ved en temperatur på -10 til +70°C, hvorved en forbindelse (XVI) hvori Y er et kloratom eller et bromatom, erholdes. Disse forbindelser kan omdannes til (XVI) hvori Y er et jodatom ved behandling av disse med natriumjodid eller kaliumjodid i et løsningsmiddel slik som aceton, methylethylketon eller lignende, under tilbakeløpsbetingelser. Av disse forbindelser (XVI) er forbindelsen hvori Y er et jodatom, den mest reaktive og derfor spesielt fordelaktig. Forbindelsen (XVI) cyaniseres deretter under dannelse av (XVII). Denne reaksjon utføres ved å behandle (XVI) med natriumcyanid eller kaliumcyanid i et egnet løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmiddel innbefatter alkanoler slik som methanol, ethanol, etc, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, etc, selv om dimethylsulfoxyd er foretrukket. Reaksjonen utføres
generelt i nærheten av romtemperatur, men kan utføres ved forhøyet temperatur. Forbindelsen (XVII) hydrolyseres deretter, og forestres om nødvendig for å gi forbindelsen av formel (I). Denne hydrolysereaksjon kan fordelaktig utføres under anvendelse av et alkali slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd under dannelse av carboxylsyren (I). Den molare mengde av angitte alkali er generelt 1 til 6 ekvivalenter og fortrinnsvis 2 til 5 ekvivalenter pr. mol (XVII), og reaksjonstemperaturen er generelt kokepunktet av det anvendte løsningsmiddel eller rundt dette. Løsningsmidlet er fortrinnsvis en vandig alkanol slik som vandig methanol, ethanol, propanol, butanol eller 2-methoxyethanol.
(5) Forbindelsen av formel (I) hvori n = 2, kan også fremstilles etter følgende prosedyre. En forbindelse av formel
(VI) :
hvori alle symboler er som tidligere definert, angitt i den tidligere nevnte prosedyre (2), omsettes med en a-haloaceto-eddikester av formel (XVIII): hvori Z er et halogenatom og R 4 er som ovenfor definert, under dannelse av en forbindelse av formel (XIX): hvori alle symboler er som ovenfor definert, som deretter underkastes en deacetyleringsreaksjon under dannelse av en forbindelse av formel (XX): hvori alle symboler er som ovenfor definert, hvoretter forbindelsen av formel (XX) underkastes dehalogeneringsreaksjon under dannelse av en forbindelse av formel (IX):
hvori alle symboler er som ovenfor definert.
Halogenet angitt ved Z i de ovenfor angitte formler, betegner samme halogen som X.
Når forbindelse (VI) omsettes med forbindelse (XVIII) under dannelse av forbindelse (XIX), kan X og Z være lik eller forskjellig, imidlertid er kombinasjonen hvori X er brom og Z er klor, mest fordelaktig. Reaksjonen kan utføres under samme betingelser som reaksjonen mellom forbindelse (VI) og (VII) i den tidligere angitte fremgangsmåte (2).
Deretter underkastes forbindelse (XIX) deacetyleringsreaksjon under dannelse av forbindelse (XX). Denne reaksjon forløper fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel, vanligvis i nærvær av et alkali.
Som alkali anvendes hensiktsmessig natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, bariumhydroxyd, etc, og som løsningsmiddel anvendes en alkanol slik som methanol, ethanol, propanol, etc. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 0 til 100°C. Når denne reaksjon utføres i nærvær av vann under anvendelse av ikke mindre enn 2 ekvivalenter alkali, hydrolyseres ester-bindingen sammen med deacetyleringen under dannelse av forbindelse (XX) hvori R er hydrogen. Når reaksjonen utføres under vannfrie betingelser, spesielt under tilsetning av vann^fritt bariumhydroxyd, erholdes en forbindelse (XX) hvori R 3 er en lavere alkylgruppe. I disse reaksjoner er den anvendte mengde alkali vanligvis 1 til 5 mol pr. mol (XIX).
Den således erholdte forbindelse (XX) underkastes deretter en dehalogeneringsreaksjon under dannelse av forbindelse (IX). Denne reaksjon forløper fortrinnsvis i nærvær av et reduksjonsmiddel. Som reduksjonsmiddel kan det anvendes hydrogen, eller kombinasjonen av et metall og en syre. Når hydrogen anvendes, er det fordelaktig å utføre den kata-lytiske reduksjon i nærvær av en egnet katalysator (f.eks. palladium-carbon, palladium-sort, etc.) og et løsningsmiddel (f.eks. methanol, ethanol, propanol, ethylacetat, etc). Denne reaksjon kan utføres i nærvær av et middel, f.eks. natriumacetat, kaliumacetat eller den vandige løsning derav, for å fjerne hydrogenhalogenid som dannes ved reaksjonen. Når et metall og en syre anvendes, kan det som metall anvendes sink, jern, tinn, etc, og maursyre, eddiksyre, saltsyre kan anvendes som syren. Syren kan tjene både som reagens og som løsningsmiddel. En alkanol slik som methanol, ethanol, etc, kan ytterligere tilsettes som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra 20 til 100°C.
Når forbindelse (I) erholdt ved hvilke som helst av de ovenfor angitte fremgangsmåter (1) til (5) er en fri carboxylsyre (R 3=H), kan den omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base på i og for seg kjent måte. Eksempler på saltet innbefatter natrium-, kalium-, aluminium- og calcium-salter.
Forbindelse (I) og dens salter er nye forbindelser som tidligere ikke er blitt beskrevet i litteraturen, og da disse forbindelser utviser hypoglycemisk aktivitet, glucosetoleranse-forbedrende aktivitet, insulinsensibilitetsforøkende aktivitet i pattedyr (f.eks. mus, rotter, kaniner, hunder, aper, mennesker) og ennvidere bare er svakt toksiske, er de av verdi som antidiabetiske legemidler. For medisinsk bruk kan forbindelsen (I) eller et salt derav formuleres med en farma-søytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel for å fremstille slike doseringsformer som pulvere, granuler, tabletter, kapsler, injeksjonsløsninger, etc, og kan adminis treres oralt eller på annen måte. Dosen av (I) for diabetes avhenger av sykdommens alvorlighet og andre faktorer. Generelt er den orale daglige dose for voksne pasienter 1 til 30 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis 2 til 20 mg, og administreres fortrinnsvis i 2 eller 3 oppdelte doser.
Enkelte farmakologiske data som viser anvendbarheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er angitt i det etterfølg-ende .
1. Insulin-sensibilitetsforøkende aktivitet (i mus)
Biobestemmelse: En insulin-sensibilitetstest ble utført under anvendelse av ICR hannmus med alder 7 til 9 uker som var blitt f6ret på CE-2 fastf6r (Japan Clea, K.K.). Hver av ICR-musene (i grupper på 5 dyr) ble gitt 100 mg/kg av hver testforbindelse (som en suspensjon i 5%-ig gummiarabicum-løsning) ved oral administrering, og etter fasting over natten (20 timer) ble de igjen gitt 100 mg/kg av forbindelsen.
Dyrene i kontrollgruppen mottok en 5%-ig vandig løsning av gummiarabicum. 30 minutter etter den andre administrering ble 0,1 U/kg insulin (regulær, Novo) injisert intraperitonealt. 0, 60, 120 minutter etter injeksjonen ble blodprøver tatt fra den orbitale venus plexus for å måle blodglucosenivåer. Målingen av glucosenivåer ble foretatt ved en enzymatisk teknikk under anvendelse av glucoseoxydase. Den relative aktivitets-styrke av hver av testforbindelsene ble bestemt mot det midlere glucosenivå for kontrollgruppen og er uttrykt som prosent nedsettelse i blodglucose.
Resultater: Testresultatene er vist i tabell 1.
2. Hypoglycemisk aktivitet
Prosedyre: Under anvendelse av fastede hann- eller hunn-mus KK v som genetisk var fete og diabetiske (10 til 13 uker gamle, 5 dyr pr. gruppe) ble den hypoglycemiske aktivitet av testforbindelsen undersøkt. Således ble hver KK<y>mus fastet i 18 til 20 timer og deretter gitt en suspensjon av 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre i 5%-ig gummiarabicum-løsning ved oral administrering. 0, 60 og 120 minutter etter behandlingen ble blodprøver tatt fra den orbitale venus plexus for å måle blodglucosenivåer. Målingen av blodglucose ble foretatt ved glucoseoxydasemetoden.
Resultater: Som det fremgår fra tabell 2, var aktivi-teten av testforbindelsen når det gjelder nedsettelse av blod-glucosenivao er i fastede KK v mus, doseavhengig og varte i mere enn 120 minutter.
3. Glucose—toleranseforbedrende aktivitet
Prosedyre: Den glucose-toleranseforbedrende aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt på fete rotter med arvelig fedme og som utviste redusert glucose-toleranse (9 til 10 uker gamle, 5 dyr pr. gruppe). Hver fet rotte ble fastet i 20 timer og ble deretter gitt 100 mg/kg 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre (som en suspensjon i 5% gummiarabicumløsning) ved oral administrering. Etter 90 minutter ble rotten oralt gitt 2 g/kg glucose. 0, 30, 60, 120 og 180 minutter etter glucosetilførselen ble blod-prøver tatt fra den kaudale vene for å måle blodglucose og plasmainsulinnivåer.
Resultater: Blodglucose ble nedsatt signifikant sammen-lignet med kontrollgruppen. Således var blodglucosenivåene ved 30, 60, 90 og 120 minutter etter glucosetilførselen 61, 62, 64 og 74% av de respektive kontrollnivåer. I blod-insulinnivået var det ingen signifikant forskjell mellom test-gruppen og kontrollgruppen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(1) En blanding av 9,5 g a-brompropiofenon og 26,4 g acetamid ble oppvarmet på et oljebad til 130-140°C i løpet av 40 minutter. Etter avkjøling ble mettet vandig natriumhydrogencarbonat tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ethylether. Etherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble ytterligere destillert under redusert trykk under dannelse av 2,5-dimethyl-4-fenyloxazol som en olje, utbytte 6,4 g (82,9%), k.p. 148-152°C/23 mmHg. (2) En blanding av 6,0 g 2,5-dimethyl-4-fenyloxazol, 6,6 g N-bromsuccinimid, 0,3 g azobisisobutyronitril og 120 ml carbontetraklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det oljeaktige residuum fikk stå under dannelse av 5-brommethyl-2-methyl-4-fenyloxazol som krystaller med utbytte 9,2 g (98,9%) . Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse nåler med smp. 80-81°C.
Elementæranalyse:
(3) 1,48 g 60%-ig natriumhydrid i olje ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av 11,7 g diethylmalonat i 50 ml N,N-dimethylformamid, og blandingen ble omrørt i 10 minutter.
En løsning av 9,2 g 5-brommethyl-2-methyl-4-fenyloxazol i 20 ml N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natrium-sulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 120 g, elueringsmiddel: hexan-ethylether (3:2)) under dannelse av en olje (8,0 g) av diethyl-2-(2-methyl-4-fenyl-5-oxazolylmethyl)-malonat: NMR (CDC13) fi: 1,22 (6H, t) , 2,45 (3H, s)/3,33-3,97 (3H, m) , 4,23 (4H, g), 7,20-7,83 (5H, m) (4) 8,0 g diethyl-2-(2-methyl-4-fenyl-5-oxazolylmethyl)-malonat ble oppløst i en blanding av 50 ml eddiksyre og 20 ml 6 N saltsyre, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling under omrøring i 3 timer. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble gjort alkalisk med 2 N natriumhydroxyd og vasket med ethylether. Den alkaliske løsning ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre under dannelse av 2-methyl-4-fenyloxazol-5-propionsyre som krystaller, utbytte 4,85 g (totalt utbytte fra 5-brommethylforbindelse = 57,5%). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse prismer i et utbytte på 3,40 g (totalt utbytte fra brommethylforbindelse = 40,3%), smp. 156-157°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 2
(1) 30,6 g a,Y-dibrombutyrofenon og 47,2 g acetamid ble oppvarmet på et oljebad til 130-140°C i 1 time og ble deretter helt over i isvann. Blandingen ble nøytralisert med natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 250 g; elueringsmiddel: hexan-aceton (8:2)) under dannelse av 5-(2-acetoxyethyl)-2-methyl-5-fenyloxazol som en olje, utbytte 16,6 g (67,8%).
NMR (CDC13) 6 : 1,97 (3H, s) , 2,45 (3H, s) , 3,18 (2H, t) , 4,38 (2H, t), 7,27-7,50 (5H, m). (2) 40 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt til en løsning av 16,6 g 5-(2-acetoxyethyl)-2-methyl-5-fenyloxazol i 40 ml methanol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra og residuet renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 190 g, elueringsmiddel: isopropylether) under dannelse av en olje av 5-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl-4-fenyloxazol, utbytte 11,7 g (84,8%).
NMR (CDC13) <5 : 2,40 (3H, s) , 3,07 (2H, t) , 3,20 (1H, bred), 3,97 (2H, bred), 7,23-7,80 (5H, m). (3) 4,0 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt til en løs-ning av 10,5 g 5-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4-fenyloxazol i 100 ml kloroform og under isavkjøling og omrøring ble 11,4 ml thionylklorid dråpevis tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, og løsningsmidlet ble destillert fra. Deretter ble isvann tilsatt, og blandingen ble nøytralisert med natriumhydrogencarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av en olje av 5-(2-klorethyl)-2-methyl-4-fenyloxazol, utbytte 11,0 g (96,5%).
NMR (CDC13) : 2,43 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,62 (2H, t), 7,20-7,80 (5H, m). (4) En blanding av 9,8 g 5-(2-klorethyl)-2-methyl-4-fenyloxazol, 9,9 g natriumjodid og 150 ml methylethylketon ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 20 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under dannelse av en olje av 5-(2-jodethyl)-2-methyl-4-fenyloxazol, utbytte 11,5 g (82,9%) .
NMR (CDC13) 6 : 2,42 (3H, s), 3,40 (4H, s), 7,27-7,83 (5H, m). (5) 2,16 g natriumcyanid ble oppløst i 80 ml dimethylsulfoxyd, og under omrøring ble en løsning av 11,5 g 5-(2-jod-ethyl) -2-methyl-4-f enyloxazol i 20 ml dimethylsulfoxyd dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer etterfulgt av tilsetning av isvann og ekstrahering med ethylether. Etherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det oljeaktige residuum ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 100 g; elueringsmiddel: hexan-ethylether (1:1)) .
under dannelse av en olje av 2-methyl-4-fenyloxazol-5-propionitril, utbytte 3,3 g (42,3).
NMR (CDC13) S : 2,48 (3H, s), 2,73 (2H, t) , 3,23 (2H, t) , 7,30-7,83 (5H, m). IR (rent): 2240 cm"<1>. (6) 0,7 g 2-methyl-4-fenyloxazol-5-propionitril ble oppløst i en blanding av 7 ml ethylalkohol og 7 ml 2 N natriumhydroxyd, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 2 med saltsyre og fortynnet med vann under dannelse av krystaller av 2-methyl-4-fenyloxazol-5-propionsyre, utbytte 0,75 g (98,7%). Omkrystallisering fra ethanol ga farveløse prismer i et utbytte på 0,50 g (66,6%). NMR- og IR-spektra av denne forbindelse var fullstendig i overensstemmelse med spektrene av forbindelsen erholdt i eksempel 1.
Eksempel 3
(1) En blanding av 30,6 g a,y-dibrombutyrofenon og 51 ml formamid ble oppvarmet på et oljebad til 120-130°C i 1 time. Deretter ble mettet vandig natriumhydrogencarbonatløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det oljeaktige residuum ble ytterligere destillert under redusert trykk under dannelse av en olje av 5-(2-formyloxy-ethyl)-4-fenyloxazol, utbytte 12,9 g (59,4%), k.p. 136-137°C/0,4 mmHg.
NMR (CDC13) S : 3,28 (2H, t), 4,52 (2H, t), 7,28-8,00 (5H, m), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, s). (2) 40 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt til en løsning av 12,9 g 5-(2-formyloxyethyl)-4-fenyloxazol i 40 ml ethanol. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, ble deretter fortynnet med 80 ml vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under dannelse av 10,0 g (97,3%) av 5-(2-hydroxyethyl)-4-fenyloxazol som en olje.
NMR (CDC13) 5 : 3,07 (1H, bred), 3,12 (2H, t), 3,97 (2H,
bred; t etter tilsetning av D20), 7,27-8,00 (5H, m), 7,83
(1H, s).
(3) 10,0 g 5-(2-hydroxyethyl)-4-fenyloxazol ble oppløst
i 100 ml kloroform, og 4,4 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt. Under isavkjøling og omrøring ble 12,6 ml thionylklorid dråpevis tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Løsningsmidlet ble destillert fra, etterfulgt av tilsetning av mettet vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahering med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under dannelse av 11,0 g av en olje av 5-(2-hydroxyethyl)-4-fenyloxazol. Dette produkt ble oppløst i 150 ml methylethylketon etterfulgt av tilsetning av 13,0 g natriumjodid. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling og under omrøring i 24 timer. Det resulterende bunnfall ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann og ekstrahering med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av en olje av 5-(2-jodethyl)-4-fenyl-oxazol, utbytte 14,4 g (83,2%).
NMR (CDC13) 5 : 3,39 (4H, s), 7,15-8,00 (5H, m), 7,75 (1H, s).
(4) 1,18 g natriumcyanid ble oppløst i 40 ml dimethylsulfoxyd, og under omrøring ble en løsning av 6,0 g 5-(2-jod-ethyl) -4-f enyloxazol i 20 ml dimethylsulfoxyd dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer, etterfulgt av tilsetning av isvann og ekstrahering med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det urene 4-fenyloxazol-5-propionitril ble oppløst i en blanding av 40 ml ethanol og 40 ml 2 N natriumhydroxyd, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og vasket med diklormethan. Det vandige lag ble justert til pH 2 med saltsyre, og det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethylacetat og deretter fra ethanol under dannelse av 4-fenyloxazol-4-propionsyre som prismer, utbytte 0,95 g (21,8%),
smp. 142-143°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 4
2,6 ml brom ble dråpevis tilsatt til en løsning av
10,6 g 3-(4-klorbenzoyl)-propionsyre i 200 ml ethylether under omrøring. Ethylether ble deretter destillert fra under dannelse av 3-brom-3-(4-klorbenzoyl)-propionsyre. 30 g acetamid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad til 140°C i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med ethylether under dannelse av krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-eddiksyre, utbytte 3,9 g (31,1%). Omkrystallisering fra ethanol ga nåler, utbytte 3,5 g (27,9%), smp. 215-216°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 5
(1) 5,2 ml brom ble dråpevis tilsatt til en løsning av 16,8 g 4-klorpropiofenon i 170 ml ethylether under omrøring. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 4-klor-a-brompropiofenon. 59,0 g acetamid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på et oljebad til 130-140°C i 40 minutter, fortynnet med vann, nøytralisert med kaliumcarbonat og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble der etter destillert fra, og residuet ble destillert under redusert trykk under dannelse av 4-(4-klorfenyl)-2,5-dimethyloxazol, utbytte 17,7 g (85,5%), kp. 115-118°C/0
kp. 115-118°C/0,8 mmHg.
NMR (CDC13) S : 2,43 (6H, s), 7,43 (2H, d), 7,70 (2H, d). (2) En løsning av 6,21 g 4-(4-klorfenyl)-2,5-dimethyl-oxazol, 5,34 g N-bromsuccinimid og 0,25 g azobisisobutyronitril i 90 ml carbontetraklorid ble kokt under tilbakeløps-kjøling under omrøring i 15 minutter og ble deretter vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble omkrystallisert fra kald ethanol under dannelse av 5-brommethyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol, utbytte 6,73 g (78,4%). Omkrystallisering fra ethanol ga nåler med smp. 75-76°C.
NMR (CDC13) S: 2,52 (3H, s) , 4,67 (2H, s) , 7,48 (2H, d) , 7,73 (2H, d).
Elementæranalyse:
(3) 0,6 g 60%-ig natriumhydrid i olje ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 4,8 g diethylmalonat i 50 ml N,N-dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og en løsning av 4,30 g 5-brommethyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyl-oxazol i 20 ml N,N-dimethylformamid ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Residuet ble oppløst i 30 ml ethanol, 50 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, ble konsentrert og vasket med ethylether. Det vandige lag ble surgjort med saltsyre, og bunnfallet ble tatt opp med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble oppløst i 30 ml pyridin. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrør-ing i 1 time, og pyridinet ble destillert fra. Til residuet ble tilsatt vann, og blandingen ble justert til pH 2 med saltsyre. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre, utbytte 2,50 g (62,8%). Omkrystallisering fra ethanol ga nåler, utbytte 1,85 g (46,5%), smp. 211-212°C.
NMR (DMS0-d6) S : 2,43 (3H, s), 2,67 (2H, m), 3,17 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,83 (2H, d).
Elementæranalyse:
Eksempel 6
Under anvendelse av 2-klorpropiofenon som utgangsforbind-elsen ble prosedyren ifølge eksempel 5 gjentatt under dannelse av følgende forbindelser:
(1) 4- (2-klorfen<y>l)-2,5-dimethyloxazol:
olje, utbytte 73,2%, k.p. 98-100°C/0,6 mmHg. NMR (CDCl3) fi: 2,27 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,33 (4H, m).
(2) 5-brommethyl-4-(2-klorfenyl)-2-methyloxazol:
olje, utbytte 100%. NMR (CDC13) 2,55 (3H, s), 4,43 (2H, s) , 7,37 (4H, m).
(3) 4-(2-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre:
nåler (omkrystallisert fra ethanol), utbytte 37,7%,
smp. 154-155°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 7
Under anvendelse av 3-klorpropiofenon som utgangsforbind-else ble prosedyren ifølge eksempel 5-(l) og (2) gjentatt under dannelse av følgende forbindelser (1) og (2): (1) 4-(3-klorfenyl)-2,5-dimethyloxazol: olje, utbytte 79,7%, k.p. 110-112°C/0,2 mmHg. NMR (CDC13) 2,37 (3H, s) , 2,45 (3H, s), 7,03-7,80 (4H, m).
(2) 5-brommethyl-4-(3-klorfenyl)-2-methyloxazol:
olje, utbytte 100%.
(3) 0,47 g 60%-ig natriumhydrid i olje ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 3,4 g diethylmalonat i 20 ml N,N-d ime thyl f ormamid, og under isavkjøling ble en løsning av 3 g 5-brommethyl-4-(3-klorfenyl)-2-methyloxazol i 10 ml N,N-dimethylformamid tilsatt. Blandingen ble omrørt under is-avkjøling i 30 minutter, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble oppløst i 20 ml ethanol, etterfulgt av tilsetning av 20 ml 2 N natriumhydroxyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, fortynnet med vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og det oljeaktige residuum (mesteparten halvester) ble oppløst i 20 ml pyridin. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Pyridinet ble deretter destillert fra, og residuet (mesteparten ethyl-4-(3-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionat) ble oppløst i en blanding av 10 ml ethanol og 10 ml 2 N natriumhydroxyd. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, fortynnet med vann og surgjort med saltsyre under dannelse av krystaller av 4-(3-klorfenyl)-2-methyloxa-zol-5-propionsyre, utbytte 1,6 g (56,7%), smp. 159-160°C. Elementæranalyse:
Eksempel 8
Under anvendelse av 4-trifluormethylpropiofenon som ut-gangsforbindelsen ble prosedyren ifølge eksempel 5 gjentatt under dannelse av følgende forbindelser:
(1) 2,5-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-oxazol: olje, utbytte 62,9%. NMR (CDC13) S: 2,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 7,62 (4H, m). (2) 5-brommethyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-oxazol: olje. NMR (CDC13) <5 : 2,52 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7,73 (4H, m). (3) 2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propionsyre: nåler (omkrystallisert fra ethanol)
utbytte 45,6% (totalt utbytte fra forbindelsen erholdt i (1)), smp. 163-164°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 9
Under anvendelse av 3-trifluormethylpropiofenon som ut-gangsf orbindelse ble prosedyren ifølge eksempel 5 gjentatt under dannelse av følgende forbindelser: (1) 2,5-dimethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-oxazol: olje, utbytte 80,9%, k.p. 88-90°C/0,4 mmHg. NMR (CDC13) i: 2,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 7,33-7,87 (4H, m). (2) 5-brommethyl-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-oxazol: olje, utbytte 100%. NMR (CDC13) S: 2,48 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,42-8,07 (4H, m). (3) 2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propion-syre: nåler (omkrystallisert fra ethanol), utbytte 30,5%, smp. 136-137°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 10
(1) 4-methylthiopropiofenon ble bromert på samme måte som eksempel 5-(l) og ble deretter omsatt med acetamid under dannelse av 2,5-dimethyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol som en olje, utbytte 68,5%, k.p. 140-143°C/0,6 mmHg. NMR (CDC13) 6: 2,42 (3H, s), 2,43 (6H, s), 7,20 (2H, d), 7,48 (2H, d). (2) En blanding av 4,38 g 2,5-dimethyl-4-(4-methylthio-fenyl)-oxazol, 3,56 g N-bromsuccinimid, 0,2 g azobisisobutyronitril og 60 ml carbontetraklorid ble kokt under tilbakeløps-kjøling under omrøring i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat og vann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og det oljeaktige residuum ble oppløst i 20 ml N,N-dimethylformamid. Under isavkjøling og under omrøring ble løsningen dråpevis tilsatt til en blanding sammensatt av en løsning av 4,8 g diethylmalonat i 60 ml N,N-dimethylformamid og 0,9 6 g 60%-ig natriumhydrid i olje. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vdnnfritt magnesiumsulfat.Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble kokt under tilbakeløpskjøling i en blanding av 20 ml ethanol og 20 ml 2 N natriumhydroxyd i 1 time, fortynnet med vann og vasket med ethylether. Det vandige lag ble justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether, og ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble oppvarmet i 40 ml pyridin under tilbakeløps-betingelser i 1,5 time. Pyridinet ble deretter destillert fra, og vann ble tilsatt. Blandingen ble justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra. Det oljeaktige residuum som inneholdt 2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol-5-propion-syre, ble renset ved forestring. Således ble denne olje oppløst i 10% methanolisk hydrogenklorid (40 ml), og løs-ningen fikk stå over natten. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, etterfulgt av tilsetning av mettet vandig natriumhydrogencarbonat og ekstrahering med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og resi duet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 50 g, elueringsmiddel: hexan-ethylether (6:4)) under dannelse av en olje av methyl-2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol-5-propionat, utbytte 2,0 g. (3) 2 g raethyl-2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol-5-propionat erholdt i (2) ble oppvarmet i en blanding av 10 ml ethanol og 10 ml 2 N natriumhydroxyd på et vannbad til 90°C i 5 minutter, ble deretter fortynnet med vann, justert til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol-5-propionsyre som plater, utbytte 1,4 g (totalt utbytte fra 2,5-dimethyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol: 25,3%), smp. 108-109°C. Elementæranalyse:
Eksempel 11
Under anvendelse av 4-fluorpropiofenon som utgangsfor-bindelse ble prosedyren ifølge eksempel 5 gjentatt under dannelse av følgende forbindelser: (1) 4-(4-fluorfenyl)-2,5-dimethyloxazol: olje, utbytte 85,3%, k.p. 88-90°C/0,5 mmHg. NMR (CDC13) £: 2,43 (6H, s), 6,80-7,83 (4H, m). (2) 5-brommethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol: olje, utbytte 100%. NMR (CDC13) 6: 2,50 (3H, s), 4,60 (2H, s), 6,83-7,83 (4H, m). (3) 5-(4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre: prismer (omkrystallisert fra ethanol, utbytte 37,5%,
smp. 166-167°C).
Elementæranalyse:
Eksempel 12
(1) 5,2 ml brom ble dråpevis tilsatt til en løsning av 16,8 g 4-klorpropiofenon i 170 ml ethylether. Ethyletheren ble destillert fra, 58,4 g propionamid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring på et oljebad til 140-150°C i 1 time. Vann ble tilsatt, og blandingen ble nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogencarbonat og ble ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under dannelse av en olje av 2-ethyl-4-(4-klorfenyl)-5-methyloxazol, utbytte 21,5 g (97,3%) .
NMR (CDC13) S: 1,33 (3H, t), 4,10 (3H, s), 2,73 (2H, q), 7,23 (2H, d), 7,48 (2H, d). (2) 6,6 g 2-ethyl-4-(4-klorfenyl)-5-methyloxazol ble bromert med 5,4 g N-bromsuccinimid i 90 ml carbontetraklorid i nærvær av 0,3 g azobisisobutyronitril på samme måte som i eksempel 5-(2). Prosedyren ga en olje av 5-brommethyl-4-(4-klorfenyl)-2-ethyloxazol, utbytte 100%.
NMR (CDC13) & : 1,37 (3H, t), 2,85 (2H, q), 4,60 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,57 (2H, d). (3) Hele mengden av 5-brommethyl-4-(4-klorfenyl)-2-ethyloxazol erholdt i (2) ble opparbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(3) under dannelse av krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-ethyloxazol-5-propionsyre, utbytte 3,7 g (44,6%). Omkrystallisering fra ethanol ga nåler, utbytte 2,1 g (25,3%), smp. 160-161°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 13
(1) Til en blanding av 5,55 g 1-amino-l-fenyl-2-propanon-hydroklorid/40 ml vann, 75 ml ethylacetat og 4,55 g kaliumcarbonat ble dråpevis tilsatt 4,42 g hexanoylklorid under is-avkjøling og under omrøring. Blandingen ble ytterligere om-rørt i 1 time under isavkjøling. Ethylacetatlaget ble fraskilt, vasket med vann, fortynnet saltsyre og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av krystaller av 1-hexanoylamino-l-fenyl-2-propanon, utbytte 5,80 g (78,2%), smp. 77-78°C. Elementæranalyse:
(2) 5,58 ml fosforoxyklorid ble tilsatt til en løsning
av 4,94 g 1-hexanoylamino-l-fenyl-2-propanon i 50 ml toluen, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling og under om-røring i 40 minutter. Løsningsmidlet ble destillert fra, og vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble nøytralisert med kaliumcarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 80 g; elueringsmiddel: hexan-ethylether (4:1)) under dannelse av en olje av 5-methyl-2-pentyl-4-fenyloxazol, utbytte 4,25 g (92,8%).
NMR (CDC13) Si 0,95 (3H, t), 1,45 (4H, m), 1,83 (2H, m),
2,52 (3H, s), 2,82 (2H, t), 7,33-7,97 (5H, m). (3) 4,25 g 5-methyl-2-pentyl-4-fenyloxazol ble bromert med 3,4 g N-bromsuccinimid i carbontetraklorid i nærvær av 0,2 g azobisisobutyronitril. Prosedyren ga en olje av 5-brom-methyl-2-pentyl-4-fenyloxazol, utbytte 5,70 g (99,7%).
NMR (CDC13) Si 0,97 (3H, t), 1,50 (4H, m), 1,83 (2H, m),
2,80 (2H, t), 4,67 (2H, s), 7,33-8,00 (5H, m).
(4) 1,54 g 5-brommethyl-2-pentyl-4-fenyloxazol ble opparbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(3) under dannelse av krystaller av 2-pentyl-4-fenyloxazol-5-propionsyre, utbytte 0,67 g (46,9%). Omkrystallisering fra isopropylether ga prismer, utbytte 0,35 g (24,5%), smp. 80-81°C. Elementæranalyse:
Eksempel 14
(1) Små biter av vannfritt aluminiumklorid ble tilsatt til en løsning av 1,78 g 3-benzoylpropionsyre i diklormethan, og 0,51 ml brom ble dråpevis tilsatt under omrøring. Diklor-methanet ble destillert fra, etterfulgt av tilsetning av 20 ml methanol og 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 8 timer, ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat og vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under dannelse av en olje av methyl-3-benzoyl-3-brompropionat (2,8 g).
NMR (CDC13) S i 3,20 (2H, m) , 3,60 (3H, s) , 5,40 (1H, q) , 7,10-7,63 (3H, m), 7,67-8,17 (2H, m). (2) En blanding av oljen (2,8 g) erholdt i (1) og 5,9 g acetamid ble oppvarmet under omrøring til 130-140°C i 1 time, ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann, mettet vandig natriumhydrogencarbonat og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 40 g; elueringsmiddel: hexan-aceton (9:1)) under dannelse av en olje av methyl-2-methyl-4-fenyloxazol-5-acetat (0,54 g; totalt utbytte: 23,3%).
IR (rent): 1740 cm"<1>. NMR (CDC13) fi: 2,45 (3H, s), 3,70
(3H, s), 3,78 (2H, s), 7,13-7,67 (5H, m). (3) 2 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt til en løsning av 0,54 g av esterforbindelsen erholdt i (2) i 2 ml ethanol, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter, ble fortynnet med vann og justert til pH 2 med saltsyre, hvorpå 2-methyl-4-fenyloxazol-5-eddiksyre (0,45 g, 88,2%) ble fraskilt. Omkrystallisering fra ethylether ga farveløse nåler, utbytte 0,3 g (58,8%), smp. 138-139°C.
Elementæranalyse:
Eksempel 15
En blanding av 10,0 g 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre, 50 ml methanol og 50 ml 20%-ig methanolisk hydrogenklorid fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble destillert fra, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble nøytralisert med kaliumcarbonat og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble ytterligere destillert under redusert trykk under dannelse av krystaller av methyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionat,
utbytte 7,7 g (68,8%), k.p. 162°C/0,7 mmHg, smp. 74-75°C. Elementæranalyse:
Eksempel 16
5 ml 2 N natriumhydroxyd ble tilsatt til en løsning av 1,4 g methyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionat i
10 ml ethanol, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i
30 minutter, ble fortynnet med vann og justert til pH 2 med saltsyre. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av krystaller av 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre, utbytte 1,17 g (88,6%), smp. 211-212°C. IR- og NMR-spektrene av denne forbindelse var i overensstemmelse med de av forbindelsen erholdt i eksempel 5.
Eksempel 17
(1) 0,51 ml brom ble dråpevis tilsatt til en blanding av 2,28 g 4-(4-klorbenzoyl)-smørsyre i 20 ml diklormethan under omrøring. Løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble oppløst i 20 ml methanol. 15 ml 20%-ig methanolisk hydrogenklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med ethylether. Ethyletherlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon ga 3,2 g av en olje av methyl-4-brom-4-(4-klorbenzoyl)-butyrat. NMR (CDC13) & : 2,53 (4H, m) , 3,67 (3H, s) , 5,27 (1H, t) , 1,37 (2H, d), 7,87 (2H, d). (2) En blanding av 3,2 g av oljen erholdt i (1), 5,9 g acetamid og 2,0 g kaliumcarbonat ble oppvarmet på et vannbad til 130-140°C i 1 time, ble fortynnet med 1 N saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra, og residuet ble renset ved silicagelkromatografi (silicagel: 50 g; elueringsmiddel: hexan-aceton (9:1)) under dannelse av krystaller av methyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionat, utbytte 0,28 g (10,6%), smp. 74-75°C. IR- og NMR-spektrene av denne forbindelse var i overensstemmelse med de av forbindelsen erholdt i eksempel 15.
Eksempel 18
(1) 1,08 g av en 60%-ig suspensjon av natriumhydrid i olje ble porsjonsvis tilsatt til en løsning av 4,4 g ethyl-2-klor-acetoacetat 1 70 ml N,N-dimethylformamid under omrøring og under isavkjøling. Etter omrøring i 10 minutter ble en løs-ning av 7,0 g 5-brommethyl-4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol i 10 ml N,N-dimethylformamid dråpevis tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 30 minutter og
ble deretter fortynnet med isvann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra. Residuet ble oppløst i 40 ml ethanol og tilsatt til 40 ml av en vandig 2 N natriumhydroxydløsning under omrøring og under isavkjøling, og ble ytterligere omrørt i 30 minutter. Løsningen ble deretter fortynnet med vann, vasket med ethylether, og det vandige lag ble justert til pH 2 med 2 N saltsyre under dannelse av krystaller av 2-klor-3-[4-(4-klor-fenyl) -2-methyl-5-oxazolyl] -propionsyre , utbytte 5,9 g
(80,4%). Omkrystallisering fra methanol ga farveløse prismer,
smp. 208-209°C.
Elementæranalyse: (2) 0,87 g sinkstøv ble porsjonsvls tilsatt under omrør-ing ved 80-90°C til en suspensjon av 1,0 g 2-klor-3-[4-(4-klorfenyl)-2-methyl-5-oxazolyl]-propionsyre i 10 ml eddiksyre. Etter oppvarming i 40 minutter ble uoppløste materialer filtrert fra, og vann ble tilsatt til filtratet. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre, utbytte 0,83 g (94,3%). Omkrystallisering fra ethanol ga farve-løse nåler med smp. 211-212°C. IR- og NMR-spektrene av denne forbindelse var i overensstemmelse med de for forbindelsen erholdt i eksempel 5.
Eksempel 19
(1) 2-trifluormethylpropiofenon ble bromert på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(l) og ble deretter omsatt med acetamid under dannelse av 2,5-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-fenyl) -oxazol , utbytte 74,0%, smp. 83-86°C /1,2 mmHg. NMR(CDC13) S '. 2,17 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 7,30-7,77 (4H, m) . (2) 2,5-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-oxazol ble bromert på samme måte som beskrevet i eksempel 5-(2) under dannelse av 5-brommethyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-oxazol som en olje, utbytte 100%.
NMR (CDC13) &: 2,52 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,37-7,83 (4H, m). (3) 5-brommethyl-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-oxazol ble omsatt med ethyl-2-kloracetoacetat på samme måte som beskrevet i eksempel 18-(1), og ble deretter hydrolysert under dannelse av 2-klor-3-[2-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-oxazolyl]-propionsyre som krystaller, utbytte 56,7%,
smp. 158-159°C (omkrystallisert fra isopropylether). Elementæranalyse: (4) En blanding av 2,5 g 2-klor-3-[2-methyl-4-(2-tri-fluormethylfenyl)-5-oxazolyl]-propionsyre, 0,62 g natriumacetat o< og 50 ml 80%-ig ethanol og 1,0 g 10%-ig palladium-carbon ble underkastet katalytisk hydrogenering i 8 timer hvorpå kata-lysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra, og isopropylether ble tilsatt til residuet under dannelse av krystaller av 2-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propionsyre, utbytte 1,85 g (82,6%). Omkrystallisering fra ether ga farveløse prismer, utbytte 1,45 g (67,7%), smp. 118-119°C.
Elementæranalyse:
Formuleringseksempel
Som antidiabetisk middel kan forbindelsen (I) anvendes i følgende doseringsformer og formuleringer.
A. Tablett
De hele mengder av (1) og (2) ble blandet med 17 g av
(3) maisstivelse/ og blandingen ble granulert med en pasta fremstilt fra 7 g av (3) maisstivelse. Til dette granulerte preparat ble ytterligere tilsatt 5 g (3) maisstivelse og hele mengden av (4), og det hele ble presstøpt i en tabletterings-maskin under dannelse av 1000 tabletter med diameter 7 mm og hver inneholdende 30 mg av (1).
B. Kapsler
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et oxazolderivat av formel:
hvori R er hydrogen eller rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 1 til 6 carbonatomer, R 2 er hydrogen, halogen, trifluormethyl eller rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylthio med 1 til 3 carbonatomer, og hvor n er 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, karakterisert ved at (1) en forbindelse av formel:
hvori R 2 har den ovenfor angitte betydning og X betegner halogen, eller et salt eller ester derav, omsettes med en forbindelse av formel:
hvori R har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av et oxazolderivat av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav; eller
(2)(a) en forbindelse av formel:
hvori R 2 og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av formel (III) under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, eller alternativt at en forbindelse av formel:
hvori R 2* har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse av formel:
R <1> COOH
hvori R <1> har den ovenfor angitte betydning, eller et salt eller reaktivt derivat, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter forbindelsen av formel (XII) underkastes en dehydreringsreaksjon under dannelse av forbindelsen av formel (V),(b) forbindelsen av generell formel (V) halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel:
1 2
hvori R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, og (c) en forbindelse av formel (VI) omsettes med en forbindelse av formel:
CH (COO <R> 4)9
4 i i
hvori R er en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, under dannelse av en for bindelse av formel:
12 4
hvori R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter (d) forbindelsen av formel (VIII) underkastes hydrolyse og decarboxylering under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller
(3)(a) en forbindelse av formel:
hvori R 2 og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelsen av formel (III) under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter (b) forbindelsen av formel (XIV) underkastes hydrolyse under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter (c) forbindelsen av formel (XV) halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R" n har de ovenfor angitte betydninger og Y er halogen, og(d) at forbindelsen av formel (XVI) omsettes med natriumcyanid eller kaliumcyanid under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter (e) forbindelsen av formel (XVII) hydrolyseres og, om ønsket, forestres under dannelse av forbindelsen av formel:
1 2
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav; eller
(4)(a) en forbindelse av formel (VI) omsettes med en forbindelse av formel:
hvori Z er halogen og R 4har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 , R 2 og Z har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter(b) forbindelsen av formel (XIX) underkastes deacetyleringsreaksjon under dannelse av en forbindelse av formel:
hvori R 1 , R 2og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt eller ester derav, og at(c) forbindelsen av formel (XX) underkastes en dehalogeneringsreaksjon under dannelse av en forbindelse av formel:
1 2
hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av oxazolderivater av den i krav 1 angitte generelle formel, karakterisert ved at R1 er rettkjedet alkyl med 1 til 5 carbonatomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-methyl-4-fenyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller
4-fenyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller
4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-eddiksyre eller dens farma-søytisk akseptable salt, eller 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 4-(2-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller
4- (3-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 2-methyl-4-(4-methylthiofenyl)-oxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller
5- (4-fluorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 4-(4-klorfenyl)-2-ethyloxazol-5-propionsyre eller dens farma-søytisk akseptable salt, eller 2-n-pentyl-4-fenyloxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 2-methyl-4-fenyloxazol-5-eddiksyremethylester, eller 2-methyl-4-fenyloxazol-eddiksyre eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller 4-(4-klorfenyl)-2-methyloxazol-5-propionsyre-methylester, eller
2-methyl" 4-(2-trifluormethylfenyl)-oxazol-5-propionsyre eller dens farmasøytisk akseptable salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57066124A JPS58183676A (ja) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | オキサゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831361L true NO831361L (no) | 1983-10-20 |
Family
ID=13306807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831361A NO831361L (no) | 1982-04-19 | 1983-04-18 | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oxazolderivater. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596816A (no) |
| EP (1) | EP0092239A3 (no) |
| JP (1) | JPS58183676A (no) |
| KR (1) | KR840004415A (no) |
| AU (1) | AU1355283A (no) |
| CA (1) | CA1195985A (no) |
| DK (1) | DK172183A (no) |
| ES (1) | ES521865A0 (no) |
| FI (1) | FI831253L (no) |
| GR (1) | GR79251B (no) |
| HU (1) | HU187002B (no) |
| NO (1) | NO831361L (no) |
| PT (1) | PT76563B (no) |
| ZA (1) | ZA832657B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4632930A (en) * | 1984-11-30 | 1986-12-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| GB8531608D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| HU203330B (en) * | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
| US5239080A (en) * | 1989-02-08 | 1993-08-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds and their use as antidiabetic and bone-reduction inhibitory agents |
| EP0440183A1 (en) * | 1990-02-01 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazole compounds, their production and use |
| FR2699172B1 (fr) * | 1992-12-11 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ATE227710T1 (de) | 1996-04-03 | 2002-11-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Oxazole derivate,ihre herstellung und verwendung |
| US6699896B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| WO1999058511A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | American Home Products Corporation | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| JP2002514637A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-05-21 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン耐性および高血糖症の治療に有用なビフェニルスルホニルアリールカルボン酸 |
| JP4073786B2 (ja) * | 2001-04-16 | 2008-04-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226548A (no) * | 1967-06-14 | 1971-03-31 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
-
1982
- 1982-04-19 JP JP57066124A patent/JPS58183676A/ja active Pending
-
1983
- 1983-04-12 CA CA000425700A patent/CA1195985A/en not_active Expired
- 1983-04-14 FI FI831253A patent/FI831253L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-04-15 AU AU13552/83A patent/AU1355283A/en not_active Abandoned
- 1983-04-15 ZA ZA832657A patent/ZA832657B/xx unknown
- 1983-04-15 US US06/485,433 patent/US4596816A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-18 NO NO831361A patent/NO831361L/no unknown
- 1983-04-18 PT PT76563A patent/PT76563B/pt unknown
- 1983-04-18 GR GR71110A patent/GR79251B/el unknown
- 1983-04-19 HU HU831358A patent/HU187002B/hu unknown
- 1983-04-19 ES ES521865A patent/ES521865A0/es active Granted
- 1983-04-19 EP EP83103787A patent/EP0092239A3/en not_active Withdrawn
- 1983-04-19 DK DK172183A patent/DK172183A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-16 KR KR1019830001606A patent/KR840004415A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT76563A (en) | 1983-05-01 |
| GR79251B (no) | 1984-10-22 |
| EP0092239A2 (en) | 1983-10-26 |
| EP0092239A3 (en) | 1985-01-23 |
| ES8603174A1 (es) | 1985-05-16 |
| ES521865A0 (es) | 1985-05-16 |
| ZA832657B (en) | 1984-01-25 |
| KR840004415A (ko) | 1984-10-15 |
| CA1195985A (en) | 1985-10-29 |
| DK172183A (da) | 1983-10-20 |
| HU187002B (en) | 1985-10-28 |
| PT76563B (en) | 1986-05-07 |
| JPS58183676A (ja) | 1983-10-26 |
| US4596816A (en) | 1986-06-24 |
| FI831253L (fi) | 1983-10-20 |
| DK172183D0 (da) | 1983-04-19 |
| AU1355283A (en) | 1983-10-27 |
| FI831253A0 (fi) | 1983-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5299810B2 (ja) | 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法 | |
| NO831361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oxazolderivater. | |
| JP5474769B2 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤 | |
| WO2008030618A1 (en) | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders | |
| WO2007033002A1 (en) | Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders | |
| IE890738L (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| WO2001079197A1 (en) | ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) | |
| NO812558L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater. | |
| FR2787789A1 (fr) | Benzopyranes et benzoxepines utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procedes de preparations | |
| KR101942752B1 (ko) | Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체 | |
| WO2012136221A1 (en) | Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases | |
| WO2005105764A1 (en) | Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof | |
| US5116855A (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2013252205B2 (en) | 4-((substituted phenyl) difluoromethyl) phenoxy carboxylic acid derivative, and preparation method and uses thereof | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| JPWO2006090920A1 (ja) | ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤 | |
| SK137598A3 (en) | Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof | |
| KR20200008127A (ko) | 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
| IE882015L (en) | PRIDYL-PYRROLO £1,2-c| THIAZOLES | |
| NO831094L (no) | Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem | |
| WO2022002117A1 (zh) | 一种制备含异恶唑啉脲嘧啶类化合物中间体的方法 | |
| EP0313202A2 (en) | Process for preparing halomethyl thiazoles | |
| JPS59190979A (ja) | オキサゾ−ル誘導体の製造法 |