HU186768B

HU186768B - Process for preparing cyclopropane derivatives

Info

Publication number: HU186768B
Application number: HU811235A
Authority: HU
Inventors: Hans-Heinrich Hausberg; Juergen Uhl; Christoph Seyfried; Klaus-Otto Minck
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1980-05-09
Filing date: 1981-05-08
Publication date: 1985-09-30
Also published as: ES8301887A1; IL62815A0; IL62815A; CA1178597A; ATE5068T1; EP0039771A1; US4500541A; DE3161219D1; EP0039771B1; DE3017812A1; ES502029A0; AU6918481A; ZA813093B; JPS574950A; AU540658B2

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cikloprnpil-fenoxi-propán-származékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddíciós sóinak előállítására . Az (I) általános képletben

Ar jelentése adott esetben egy vagy több fluorvágy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkeniloxi-, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, CN-, metilén-dioxivagy CFj-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílvagy benzilcsoport.

találmány szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, vagy e vegyület valamely sóját egy (IN) általános képletű vegyülettel vagy e vegyület valamely reakcióképes származékával, ahol X jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxicsoport és R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű ciklopropán származékot vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, ahol Y jelentése -CH7-CH2X vagy -CH=CH2, továbbá Ar és X jelentése aTenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy

c) valamely (VI) általános képletű aminvegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, valamely alkilezó'szerrel kezelünk, vagy

d) valamely (Vil) általános képletű vegyületet, a képletben R¹ jelentése ciano- vagy 1—5 szénatomos acilcsoport és Árjelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy

e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben O, jelentése -CH2-CONRCH3 vagy -CEL-CH=NR általános képletű csoportok, amelyekben Ar és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely redukálószerrel kezelünk, és/vagy kívánt esetben valamely R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel vagy benzilezőszerrel kezelünk, és/vagy valamely, R helyén N-benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, débenzilezünk, majd kívánt esetben a bázisos alakban kapott (I) általános képletű vegyületeket fiziológiásán megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló származékokat ismertet a 3 928 426 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. E szabadalmi leírás olyan alkohol és észterszármazékokat ismertet, ahol a fenilcsoport egy C-C kötésen keresztül kapcsolódik egy alkilcsoporthoz. A találmány szerinti vegyületek esetében ezzel szemben fenil-éter-származékokról van szó. Rokonvegyületeket — amelyek azonban nem tartalmaznak ciklopropilcsoportot — ismertet a 21 64 327 25 00 110 sz. angol, 26 27 227 számú NSZK-beli közrebocsátási irat valamint a 39 95 038 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddíciós sói értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre fejtenek ki elsősorban antidepresszáns hatást. Többek között re/eprin-antagonisztikus hatás állapítható meg (a vizsgálatot egereken, rezeprin beadása után végezzük Askcw módszere szerint: Life Science, 10 /1963/,

725-730.) Ezen túlmenően antikataleptikus hatás észlelhető (vizsgálatát tetrabenzazinnal kezelt patkányokon Giurgea és fsai módszere szerint végeztük: Medicina Experimentális, 9, /1963/, 249-262.) Továbbá kimutatható egy antiptotikus hatás (rezeprinnel szemben észlelhető Domenjoz és Theobald módszere szerint: Arch. int. pharmacodyn., 120 /1959/, 450 az értékelést Rubin és tsai szerint végezve: J. Pharmacol. Exp. Therap. 120 (1957, 125-136.) Az 5-hidroxitriptofánok egereken kifejtett hatását (Ross és tsai szerint: Acta pharmacol. és toxicol, 39 (1976) 152166 potencirozhatjuk, és a központi idegrendszerre kifejtett izgató hatást, valamint hőmérsékletemelkedést (például 1,5 mg/kg s.c. D Amphetaminszulfátonak 1 órával a vizsgálati anyag szintén s.c. történt beadása után), aggregációt (5 patkányt 1 üvegbe elhelyezve) fokozhatjuk és/vagy meghosszabbíthatjuk (MüJIer-Calga és tsai. in Zippel, H.P. (Ed), Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York — london, 1973, 87-125). A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a ZNS biológiai aminokra, így például e vegyületek akadályozzák a noradrenafin, 5-liidroxi-triptamin és dopamin fölvételét (Kmnengiesser és tsai., Biochem. Pharmacol., 22 /1973/, 73-84), a szinaptozómákba és in vivő akadályozzák a tiraminszármazékok által előidézett kaiecholamin és szterotonin felszabadulását az agyban (Carlsson és tsai., Eurpo. J. Pjarmacol., 5 /1969/, 357-366, 367-373), Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek antagonizálják a p-klóramfetamin által előidézett szerotonin szint csökkenését patkányokon, orális beadás esetén (Fuller és tsai: Biochem. Pharmacol., 27 /1978/ 193-198). Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és görcsoldó hatást is fejtenek ki, ami ismert módszerekkel kimutatható.

Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek fiziológiásán ártalmatlan savaddíciós sóit gyógyászati készítmény formájában, de ezen túlmenően, egyéb gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatjuk.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű ciklopropán származékok és e vegyületek fiziológiásán ártalmatlan savaddíciós sóinak előállítása.

Az (I) általános képletben Ai és R szubsztituensek jelentése alkilcsoport, célszerűen metil-, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil. Áz Ar szubsztituensben lévő alkoxi jelentése célszerűen metoxi ezen kívül etoxi-, n-propοχί-, izopropoxi-, η-butoxi-, ízobutoxi-, szek-butoxi vagy terc-butoxi.

Az Ar szubsztituensben lévő alkeniloxi jelentése célszerűen alliloxi-, de ezen túlmenően viníloxi-, propeniloxi-, izopropeniloxi-, 1-butén-l- vagy 2-iloxi-, 2-butén-l- vagy 2-iloxi-, 3-butén-l- vagy 2-iloxi-, 2-metil-l-propén-Ι-, vagy 2-iloxi vagy 2-metil-2-propén-1-iloxi.

Az Ar szubsztituensben lévő alkiltio jelentése célszerűen metiltio ezen túlmenően etiltio, n-propiltio-, izopropiltio-, η-butiltio-, izobutil-tio-, szek-butiltio vagy terc-butiltio.

Az Ar szubsztituens célszerűen egyszeresen szubszfitbált fenilcsoport vagy kétszer szubsztituált fenilcsopoit, sőt háromszorosan, négyszeresen vagy ötszörösen szubsztituált fenilcsoport is Ar helyében.

Az Ar csoport jelentése célszerűen fluor-fsnil, klór-fenil-, metoxi-fenil-, alliloxi-fenil-, metiltio-fenil-, merkapto-fenil-, ciano-fenil- célszerűen trifluor-metil-fenil- vagy m- vagy ρ-fluor-fenil-, ρ-klór-fenil-, ο-, mvagy p-metoxi-fenil-, ο-alliloxi-fenil-, p-metiltio-fenilvagy p-trifluor-metil-fenil. Ar célszerű jelentése továbbá: ο-, m- vagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenil-, o-fluor-fenil-, o- vagy m-klór-fenil-, 0-, m- vagy p-izopropoxi-fenil-, 0-, m- vagy ρ-viniloxi-fenil-, m- vagy p-alliloxi-fenil-, 0-, m- vagy p-merkapto-fenil-, 0-, m- vagy ρ-ciano-fenil-, 3,4-metilén-dioxi-fenil-, o- vagy m-trifluor-metil-feni. A kétszeresen szubsztituált fenilcsoportok között találjuk a dimetoxifenilcsoportot, igen előnyös a 3,4-dimetoxi-fenilcsoport, a háromszorosan szubsztituált trimetoxi-fenilcsoportok közül elsősorban a 3,4,5-trimetoxi-fenilcsoportot említjük meg.

R jelentése hidrogénatom előnyösen metil-, benziltovábbá ctilcsoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azokat állítjuk elő, ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott csoportok' valamelyike, különösen a célszerűen megemlített csoportokat tartalmazó vegyületek jönnek szóba. A célszerű csoportokat tartalmazó vegyületeket az Ia-Ie jelzéssel jelölhetjük, amely vegyületek az (I) általános képlet alá tartoznak és ahol a meg nem adott jelentések megegyeznek az (I) általános képletnél felsoroltakkal.

Az la vegyületben Ar jelentése fenil- vagy egy fluor-, klóratommal, metoxi-, CHn^HCE^O csoporttal, CHjS, CN, CF₂ csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, R jelentése hidrogénatom, metil-vagy benzilcsoport,

Az Ib vegyületben Ar jelentése m- vagy p-fluor-fenil, p-klór-fenil-, 0-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, o-allil-oxifenil-, p-metiltio-fenil- vagy p-trifluor-metilfenil és R jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport,

Az Ic vegyületben Ar jelentése m- vagy p-fluor-fenil-, p-klór-fenil-, 0-, m- vagy ρ-metoxi-fenil-, o-allil-oxi-fenil-, p-metiltio-fenil- vagy p-trifluor-metil-fenil és R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,

Az Id vegyületben Ar jelentése o-metoxi-fenil vagy p-trifluor-metil-fenil és R jelentése hidrogénatom, metil-vagy benzilcsoport,

Az le vegyületben Ar jelentése p-trifluor-metil-fenil és R jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Ennek következtében a vegyületek racemát formájában fordulhatnak elő, vagy az esetben ha a vegyietekben több aszommetriás szénatom van jelent több racemát elegyként, továbbá különféle óptikailag aktív alakban jelenhetnek meg.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása ismert módon történik, az irodalomban leírt megoldások szerint (Id. az olyan általános műveket, mint például: Houben-Weyl, Methoden dér Organischen chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York). Az (I) általános képletű vegyületek előállítása az irodalomból ismert reakciófeltételek és körülmények között megy végbe.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (III) általános képletű vegyületek kívánt esetben in situ is előállíthatok olymódon, hogy a kapott vegyületeket a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem rögtön továbbreagáltatva (1) általános képletű vegyietekké alakítjuk át.

Az (I) általános képletű vegy ületek célszerűen valamely (II) általános képletű fenolból kiindulva és valamely (III) általános képletű aininvegyülettel reagáltatva állíthatók elő.

A (II) általános képletű fenolvegyietek nagyrészt ismertek, e vegyületek Ismert módon állíthatók elő, például a megfelelő benzil- vágj' metil-éter-származékok felszakítása útján.

A (III) és (IV) általános képletű vegyietekben X jelentése klór- vagy brómatom. E vegyület reakcióképes származékai között említhetjük meg a (III) és (IV) általános képletű alkoholok reakcióképes észtereit (X = OH), a megfelelő alkilszulfonátokat, (ahol az alkilcsoport 1—6 szénatomos), továbbá a megfelelő arilszulfonátokat (ahol az arilcsoport 6—10 szénatomos), a megfelelő metán-, benzol-, p-toluol- vagy naftalin-1 - vagy 2-szulfonátokat.

A (III) általános képletű bázisok ismert módon állíthatók elő. A (III) általános képletű alkoholok (X=0H) például előállíthatok Mannich-reakció segítségével, e műveletnél ciklopropilmetil-ketonból, formaldehidből és a HNR-CHj általános képletű aminokból indulnak ki, amikoris a ciklopropil-COCf^C^-NR-CH3 általános képletű ketonokat kapják, amelyeket ezt követően redukálnak. Az X helyében klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyietekhez jutnak, ha az alkohol-származékokat szervetlen halogenidckkcl, mint SOC^, PBr vagy hidrogénjodid, reagáltatják, a szifonátokat oly módon állítják elő, hogy az alkoholokat a megfelelő szulfonilkloriddal észterezik. A (III) általános képletű tercieraminok (ahol R jelentése hidrogénatomtól eltérő) a szekunder aminokból (F=H) vezethetők le alkilezés vagy benzilezés segítségével. Megfordítva, a megfelelő N-alkil vagy N-benzil származékokból (R=l—4 szénatomos alkilcsoport) dezalkilezéssel vagy klórhangyasavas-etilészterrel vagy triklóretilészterrel végzett debenzilezéssel állíthatók elő az R helyében hidrogénatomot tartalmazó szekunder aminok.

Mielőtt a (II) általános képletű fenolokat a (III) általános képletű aminokkal reagáltatnánk, célszerűen a fenolszármazékokat só formájában átalakítani, figyelembe jöhet valamely fémsó, mint alkálifémsó (lítium-, nátrium- vagy káliumsó) vagy egy talliumsó. A (II) általános képletű vegyietek valamely fémsóképzésre alkalmas reagenssel például alkálifémmel (például nátrium— alkálifémhidriddel vagy amiddal (példái lítiumhidrid, NaH, NaNH, vagy KNH^), valamely fémalkoholáttal (ahol az áfkoholrész célszerűen 1-4 szénatomos, mint például lítium-, nátrium-, kálium- vagy talliummetilát, -etil.ít vagy terc-butilát), valamely szerves fémvegyülettel (például butillítium, feriillítium vagy fenilnátrium), egy fémhidroxiddal-, karbonáttal vagy -dikarbonáttal (például lítium, nátrium-, kálium vagy kálcium megfelelő sóival kezeljük. A sóképzést célszerűen egy oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük. Megfelelő oldószerként említjük meg a szénhidrogéneket (mint hexán, benzol, töluol vagy xilol) az étereket (mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietíl-glikoldinetiléter), az amidokat min dimetilformamid, az alkoholat mint metanol vagy etanol.

A (II) általános képletű fenolvegyületeket vagy e vegyüiet sóit, valamely (II) általános képletű aminnal célszerűn egy hígítószer jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmazhatjuk például a só előállításánál felhasznált oldószereket, de egyéb oldószerek vagy ezek elegye is figyelembe jöhet. A reakciót általában -20 és+150 °C között, célszerűen 20 és 120 °C között végezzük. A fenolátot in situ is képezhetjük. Ebben az esetben a (II) általános képletű fconolokat és a (Ilj) általános képletű aminvegyületeket valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk.

Az egyik reakcióváltozat szerint a (II) általános képletű fenolokat a (II) általános képletű hidroxiaminokkal (X = OH) valamely dehidratálószer jelenlétében például azodikarbonsav-dialkil-észter, továbbá trifenilfoszfin jelenlétében közömbös oldószerben, mint tetrahidrofurán, -10- és 30 °C között reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű cíklopropán-szárm'azékokat olymódon is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk.

A (ÍV) általános képletű kiindulási anyagokat, (Y = -CHjCH^OH), olymódon állítjuk elő, hogy ciklopropil-cianidot valamely M-C^CHfOAIkil^ általános képletű szerves fémvegyüleftet (ahol M jelentése lítium, magnéziumklorid vagy magnéziumbromid) reagáltatunk, majd ezután a kapott vegyületet 3,3-dialkoxi-l-ciklopropil-propán-l-onná hidrolizájuk, majd a kapott vegyületet 3,3-dialkoxi-l-ciklopropil-propán-l-ollá redukáljuk. A kapott vegyületeket valamely Ai -OH általános képletű fenollal éterezzük, ilymódon a 3,3-dialkoxi-l-ciklopropil-l-ariloxi-propán-származékokat kapunk. E vegyületeket hidrolizálva

3-ciklopropil-3-ariloxi-propanolt kapunk, amit végül redukálunk. A (IV) általános képletű vegyületek (Y = = -CH=CH₂) a fenti vegyületből dehidratáció útján nyerhetők. Az Y helyében -C^CH^-Cl, -CILC^Br vagy -CH2CH2J csoportokat tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy az Y helyében C^CI^OH-csoportot tartalmazó alkoholszármazékokat valamely szervetlen halogeniddei így például SOCl₂-vel PBrj-al vagy HJ-vel kezeljük. A szulfonátokhoz az alkoholszármazékoknak szulfonilkloriddal való észterezése útján jutunk.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakció-’ ját az alkilezési reakciók ismert körülmények között végezzük, célszerűen a fent megemlített közömbös oldószerek egyikének jelenlétében, 20 és 140 °C, célszerűen 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha könnyen illó (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk, célszerű a műveletet nyomás alatt végezni (100 atm-ig).

Az (1) általános képletű vegyületeket olymódon is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű aminvegyületeket alkifezzük, célszerűen metilezzük.

A (VI) általános képletű aminvegyületeket a (IV) általános képletű vegyületeknek ammóniával való kezelése útján kapjuk.

A (VI) általános képletű aminvegyületek alkilezését a (IV) és (V) általános képletű vegyieteknél leírt reakciókörülmények között végezzük..

A (VI) általános képletű amineket aldehidekkel vagy ketonokkal kondenzálva aldehid-ammónium-vegyület, Schiff-bázist vagy enamint kapunk, majd a kapott vegyületeket ezt követően hidráljuk vagy valamely alkilezőszerrel kezeljük. Az így kapott kvaterner sót ezt követően hidrolizáljuk. így például egy VI általános képletű aminvegyületet benzaldehiddelkondenzálva N-benzil-származékot kapunk és ezt metil-halogeniddel kezelve, kvaterner sót képezünk. A ka-, pott sót például vizes alkohollal kezelve, a benzaldehíd leszakítható és egy (I) általános képletű (R=H) szekunder aminhoz jutunk. Ezen túlmenően redukáló körülmények között aldehidekkel vagy ketonokkal alkilezést végezhetünk, amikor közbenső termékként a megfelelő aldehid-atnmónium vegyüiet keletkezik. Lehetőség van arra, hogy hangyasav jelenlétében formaldehides kezelést alkalmazva egy vagy két metílcsoportot vigyünk be a vegyületbe. Ezen túlmenően Raney-nikkel jelenlétében alkohollal alkilezhető a vegyidet. A hidrogénatomok helyében szolvolitikusan leszakítható csoportot (tartalmazó I általános képletű vegyületeket szolvolizáló szerrel kezelve ezek a csoportok leszakíthatok.

A szolvolizishez kiindulási anyagként (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol a képletbei R jelentése cianocsoport, 1—7 szénatomos acilcsoport, célszerűen acetil-, trifluoracetil- vagy benzoil-csoport és Árjelentése a fenti.

A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy HNR -CHj általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy pedig a ciklopropil-CH-X-CH2-CH2-NR-CH3 általános képletű vegyületeket valamely ^Z(II) általános képletű fenollal reagáltatjuk.

Kiindulási anyagként alkalmazhatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ar jelentésében OH vagy SH csoport helyett aciloxi vagy aciltiocsoport van és ahol az acilcsoport minden esetben 1—7 szénatomos.

E vegyületek szolvolizise valamely oldószer, mint például víz (hidrolízis), vagy valamely alkohol, célszerűen egy 1-4 szénatomos alkohol (alkoholizis) továbbá valamely savas vagy bázikus katalizátor mint például ásványi sav, például kénsav vagy sósav, illetőleg valamely fémhidroxid mint nátrium-, kálium-, kálcium-, bárium-, ólom- vagy ezüst-hidroxid vagy valamely fém- vagy ammóniumsó így például nátrium-, vagy kálium-karbonát vagy ammónium-klorid jelenlétében hajtható végre. Alkoholként célszerűen metano t, etanolt vagy izopropanolt használhatunk vagy ezen alkoholok vízzel képzett elegyét. A szolvolizist célszerűen 0 és 120 °C hőmérséklet között hajtjuk végre.

A hidrolízist célszerűen víz vagy alkohol-víz, továbbá víz-etilénglikol vagy alkoholos nátriumhidroxic vagy káliumhidroxid jelenlétében 1—24 órán főzéssel végezzük.

Az (I) általános képletű ciklopropán származékokat olymódon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat redukáljuk. A kiindulási anyag redukálható csoportokat és/vagy C-C és/vagy C-N kettős vagy hármas kötést tartalmaznak.

A redukálható kiindulási vegyületek között említjük meg a (VIII) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben,

O, jelentése -CH=CH-NR-CH₃, -CH_?CH=-N-R, -CH_?-CH_?-N--CH₉, -CH^-CHn-NR-CHq, -CILj-CO-NRCíítvagy -CH₂-CH₂.NR²-CH₃ és -⁵

R² jelentése hidrogenolizissel leszakítható amino-vélőcsoport vagy hidroxialkil·, oxoalkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, ahol a szénhidrogéncsoportok

-4 szénatomosak és

Ar és R jelentése a fenti.

A (VIII) általános képletű vegyületeket olymódon állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű fenolokat valamely ciklopropil-CHX-O, általános képletű ciklopropán származékkal (ahol Ár, X és O,jelentése a fenti) reagáltatunk. A (VIII) általános képletű Schiff-bázisok, ahol O, jelentése CH₂-CH=N-R szintén előállíthatok a fent említett 3-cikIopropil-3-ariloxipropanolból és ammóniából illetőleg R-NH₂ általános képletű vegyületekből, a 0, helyében -CH2-CO-NR-CH3 csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű amidvegyületek szintén előállíthatok a megfelelő 3-ciklopropiI-3-ariloxi propánsavak vagy e vegyületek észtereiből.

Kiindulási anyagként felhasználhatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket is, ahol a képletben Ar jelentése OH vagy SH csoport helyett benziloxi- vagy benziltiocsoport.

A (Vili) általános kiindulási anyagok és az egyéb redukálható kiindulási vegyületek nascens hidrogénnel végzett katalitikus hidrálással állíthatók elő. A redukciót végezhetjük komplex fémhidridekkel vagy egyéb kémiai redukálószerekkel is. A redukció eredményeként (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A redukció körülményeit a redukálandó csoport jellegétől függően választjuk meg, a redukciót az irodalomban leírtak szerint végezzük. Így például a Schiff-bázisokat és az olefin vegyületeket különösen előnyösen lehet katalitikusán hidrálni. Ezzel szemben a savamídok redukciója különösen kedvezően megy végbe, ha a redukciót komplex fémhidridekkel, vagy diboránnal végezzük.

A katalitikus hidráláshoz használhatunk nemesfém-, nikkel- vagy kobalt-katalizátort, továbbá keverék-katalizátorokat így például rézkrómoxidot. Nemesfémként szóbajöhet platina vagy palládium, amelyeket hordozóanyagokra (például szénre, kálcium-karbonátra, stroncium-karbonátra) viszünk fel. A nemesfémek, oxidok (mint például platinaoxid) vagy pedig finoman elosztott por formájában alkalmazhatók. A nikkel és kobalt katalizátorok célszerűen Raney-fém formájában használhatók. A hidrálást célszerűen nyomás alatt 1-200 atm-án végezzük, a hőmérséklet -80 és +150 °C között lehet. A hidrálást valamely közömbös oldószerben, így például alkoholban mint metanol, etanol vagy izopropanol, valamely karbonsavban, mint ecetsav, valamely észterben, mint étilacetát, éterekben mint tetrahidrofurán vagy dioxán, jelenlétében végezhetjük. Alkalmazhatunk víztartalmú oldószer elegyeket is. Előnyös a hidrálást enyhe körülmények között például 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, atmoszféra nyomáson végezni.

Redukálószerként figyelembe jöhetnek komplex fémhidridek. mint LiAlH^, NaBHj vagy NaAl(0CH2C^OCH-^Hj, továbbá diborán, kívánt esetben katalizátorokat mint BF3, A1CL vagy LiBr alkalmazhatunk. Oldószerként szóba jöhetnek éterek, mint di etiléter, tetrahidrofurán, dioxán 1,2-dimetoxietán vagy diglim, továbbá szénhidrogének mint benzol, A NaBH^-del végzett redukcióhoz elsősorban alkoholokat, így metanol vagy etanolt használhatunk oldószerként. A redukciót -80 és 150 °C, célszerűen 20—120 °C hőmérséklet között végezzük.

A redukcióhoz naszcensz hidrogént használunk, ezt olymódon állítjuk elő, hogy valamely fémet savval vagy bázissal kezelünk. Figyelembejöhet valamely cink/sav, cink/lúg, vas/sav, vagy ón/sav rendszer. Savkért szóba jöhet sósav vagy ecetsav. Redukálőszerkért alkalmazhatunk valamely alkálifémet, így például nátrium, alkoholos például etanolos, izopropa· nolos, n-butanolos, amil alkoholos, izoamilalkoholos vagy fenolos oldatát, továbbá valamely alumínium-nikkel-ötvözetet, lúgos és vizes vagy lúgos-vizes-alkoholos oldatban, továbbá nátrium- vagy alumínium-amalgám vizes-alkoholos vagy vizes oldatát. A redukció ilyen esetben 0 és 150 C, célszerűen 20-120 °C között végezzük.

Kívánt esetben az R jelyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű. vegyületek szekunder amin csoportját alkilezve tercieraminokhoz jutunk. Ezesetben az I általános képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilesoport. N-alkilezőszerként szóba jöhet például valamely alkilhalogenid, mint metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, etil-klorid, etil-bromid, etil-jodid, n-propil-klorid, -bromid vagy -jodid stb. továbbá megfelelő dialkilszulfátok mint dimetilszulfát, a megfelelő szulfonsavas-alkil-észterek mint például p-tijluolszulfonsav-metil-észter. Metilcsoportot olymódon is bevihetünk a vegyületbe, hogy hangyasavval és vizes formaldehid-oldattal reagáltatjuk a vegyületet, a műveletet 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten, többórás hőkezelés segítségével végezzük. Általában az N-alkilezést célszerű valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében, vagy «nélkül, 0 és 120 °C, célszerűen 40-100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A művelethez használhatunk valamely katalizátort, például egy bázist, mint kálium-terciet-butilátot is.

Az alkilezést olymódon is végezhetjük, hogy az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű szekunder aminokat hidrogén és egy hidráló katalizátor (például Raney-nikkel) jelenlétében valamely aldehiddel vagy ketonnal, 50-120 °C hőmérsékleten, 1-200 atm nyomáson reagáltatjuk. Fentiek szerint eljárva, acetonnal a megfelelő izopropil-származékot, ahol az (I) általános képletű vegyületben R jelentése izopropilcsoport, állíthatjuk elő.

Az alkilezést több lépésben is végrehajthatjuk. így például az R helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű aminvegyületet először ismert módon acilezzük, (például ecetsavanhidrid) piridines közegben acetilezzük) majd a kapott N-acilszármazékot (pélldául N-acetilszármazékot) ezt követően a kívánt tercier-aminná redukáljuk. A redukcióhoz alkalmazhatunk komplex fémhidridekel, például lítium-alumínium-hidridet egy közömbös oldószer, mint dietiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 és 60 °C hőmérséklet között.

Fentiekhez hasonló módon az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű szekunder-amin vegyületet egy benzilczőszerrel (például benzilhalogeniddel, mint benzilklorid vagy -bromid) kezelhetjük, ilymódon az R hekyében benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű tercier-aminhoz jutunk.

Hasonló módon az Ar helyében egy vagy több hidroxil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületben fenolcsoportot alkilezhetjük vagy alkenilezhetjük, amikoris az Ar helyében egy vagy több alkoxi és/vagy alkeniloxicso-51 porttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez jutunk. Alkilezőszerként szóba jöhetnek a fent említett alkilhalogenidek, dialkilszulfátok, szulfonsavalkilészterek, alkenilezőszerként figyelembe jöhetnek a megfelelő alkenilhalogenidek, mint például allil-klorid-, bromid vagyjodid.

Az O-alkUezést (vagy alkenilezést) célszerűen Ό és 150 °C, célszerűen 20 és 100 °C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, mint például alkohol így metanol vagy etanol, valamely szénhidrogénben így benzol, egy amidban mint dimetil-formamid, valamely éterben mint tetrahidrofurán vagy egy aminban, mint például piridin, végezhetjük. Abban az esetben, ha halogenideket alkalmazunk, a műveletet célszerűen egy bázis, mint például nátrium-hidroxid,kálium-hidroxid, dietilamin vagy piridin jelenlétében végezhetjük. A bázis fölösleges oldószerként is szolgálhat.

Analóg módon végezhetjük el az Ar helyében egy vagy több SH-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet S- alkilezését. A reakció eredményeként a megfelelő alkiltoszármazékokat kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületekből ahol R jelentése benzilcsoport, a benzilcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk. E műveletet nemesfémkatalizátorok jelenlétében végzett hidrogenolizissel vagy valamely dezalkilezőszer segítségével végzett reakcióval hajtjuk végre. Ez utóbbi célra alkalmazhatunk klórhangyasavas- etil-, fenil-, -triklór-metil- vagy a 2,2,2triklór-etil-észtereket. A műveletet valamely bázis jelenlétében végezzük, amikoris a megfelelő uretánszármazékokat kapjuk, amit a következő lépésben cink/ecetsavas közegben redukálunk, vagy bázikús körülmények között hidrolizálunk.

Az Ar helyében egy vagy több alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű étereket az irodalomból ismert módszerek segítségével felszakíthatunk. Ennek eredményeként a megfelelő (I) általános képeltű fenolokhoz jutunk (ahol Ar jelentése egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport). Az étervegyületeket olymódon is felszakíthatjuk, hogy ezeket hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal vizes vagy ecetsavas közegben valamely Lewis-savval, mint például aluminíum-triklorid vagy bórtrihalogenid,hőkezeljük vagy a vegyületeket piridin- vagy anilin hidrogénhalogeniddel, célszerűen piridinhidrokloriddal mintegy 150-250 °C hőmérsékleten mcgömlesztjük.

Az. Ar helyében egy vagy több alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű 1 ioétereket felszakítva a megfelelő merkaptoszármazékokhoz jutunk. (Ar = 1 vagy több merkatocsoporttal szubsztituált fenilcsoport).

A fentiek szerint kapott (I) általános képletű bázíkus vegyületeket megfelelő savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Erre a célra alkalmazhatók a fiziológiásán nem ártalmas savak, például szervetlen savak, mint kénsav, továbbá hidrogénhalogénsavak mint sósav, hidrogenbromid, foszforsav, mint ortofoszforsav, salétromsav, szuffaminsav, továbbá szerves savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbonsavak, szulfonvagy kénsavszármazékok, például hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-hangyasav, malonsav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, benzoesav, szalicilsav, 2-1 enil-propionsav, citromsav, glukonsav, ascorbinsav, nikotinsav, izonikotinssiv, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav,benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-monoés -diszulfonsav, laurilkénsav, borostyánkősav, borkősav, almasav. Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben valamely erős bázissal nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium vagy kálium-karbonáttal, sóikból felszabadíthatjuk.

A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületekből és e vegyületek fiziológiásán megfelelő sóiból készült gyógyászati készítmények is, amelyeket nem kémiai úton állítunk elő. A készítmények legalább egy segéd- vagy hordozóanyagot és adott esetben további hatóanyagokat tartalmaznak.

A készítményeket a humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként figyelembe jöhetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek en'erális (például orális), pareriterális vagy helyi alkalmazásra alkalmasak és amelyek a hatóanyaggal ne m reagálnak. Hordozóanyagként szóba jöhet például víz, növényolaj, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz vagy keményítő, továbbá magnézíumsztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra készíthetők a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, cseppek vagy kúpok, parerterális felhasználásra készíthetők oldatok, olajos vagy vizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, inplantációk, helyi alkalmazásra varinak szánva a kenőcsék, krémek, hintőporok. A találmány szerinti vegyületeket liofilizálhatjuk és a kapott liofilizátumot injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A hatóanyagokat sterilezhetjük és/vagy segédanyagokkal mint például csúsztató-, konzerváló- stabilizáló és/vagy nedvesítőszerekkel, emulgátorokkal, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színező és ízanyagokkal és/vagy aromás anyagokkal együtt készíthetjük el. A készítmények kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyagot például vitán int is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti készítményeket betegségek, elsősorban a különféle megjelenési formájú depresszszic's állapotok kezelésére alkalmazzuk a humán- vagy állatgyógyászatban.

\ találmány szerinti hatóanyagokat sz ismert psz chofarmakákhoz, például (Irnipraminhoz) hasonlóan adagoljuk 2—500 mg, célszerűen 10—50 mg dózisegységben. A napi dózis célszerűen 0,05 és 10 mg/kg testsúly között van. A dózis értéke azonban egy adott páciens esetében különféle tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, a beadás időpontjától és módjától, a k választás sebességétől, a gyógyszerek kombinációjától, az adott betegség súlyosságától. Célszerű orális alkalmazást javasolni.

Λ találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

A példákban említett szokásos feldolgozás kifejezés a következőket jelenti: szükség esetén nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, valamely szerves oldószerrel, mint például benzol, kloroform vagy diklórmetán, extrahálunk, az elegyet elkülönítjük, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott anyagot kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az Rf értékek kovasavgélrp vonatkoznak, futtató-61 szerként az alábbi oldószerelegyeket alkalmaztuk: (A) = toluol/trietilamin 8;2, (B) = metilén-klorid/metanol 9:1.

1. példa

16,2 g p-trifluor-metil-fenolt, 150 ml 0,5 n etano* los kálium-hidroxid-oldatban oldunk, majd egy óra hosszat 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 140 ml dimetil-formamidban felvesszük. Az oldathoz 23 g 1 -ciklopropil-3-metilamino-propil-bromidnak 40 ml dimetil-formamiddal készüli szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 130 °C hőmérsékleten tartjuk másfél óra hosszat, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, ilymódon 1-metilamino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf.:0,22(A).

Hozam:8,0 g.

2. példa

16,2 g p-trifluor-nretil-fenolt 500 ml abszolút toluolban oldunk, ehhez 7,1 ml tallium-£l)-etilátot adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat 20 C hőmérsékleten keverjük. Bepárolás után a maradékot abszolút acetonitrilben felvesszük, az oldathoz 28,3 g l-ciklopropil-3-metilaminopropil-p- toluolszulfonátot adunk, majd az elegyet keverés közben 3 óra hosszat forraljuk, és bepároljuk. Szokásos feldolgozás után 1-metiIamino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk. Rf: 0,22 (A).

hozam:3,0 g.

3. példa

2,7 g azodikarbonsav-dietilésztert 25 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 4 g trifenilfoszfint adunk. Ezután az oldathoz 2,1 g 1-ciklopropil-3-metil-amino-propán-l-ólnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát,-majd ezután 1,5 g p-trifluormetilfenolnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és a szokásos módon feldolgozzuk, ilymódon 1 -metil-amino-3 -ciklopropil-3 -(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf:0,22(A).

Hozam: 1,5 g.

4. példa

16,2 g p-trifluor-metil-fenolt 100 ml metilén-kloridban oldunk. Ehhez 200 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 g trietilbenzil-ammóniumkloridot adunk. Keverés közben az elegyhez 17 7 g 1-ciklopropil-1-metilamino-propilkloridot adunk, majd az elegyet egy óra hosszat keverjük.

Szokásos feldolgozás után l-metilammo-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metiI-fenoxi)-propánt kapunk. Rf:O,22(A).

Hozam: 4,5 g..

5-31 példa ·

Az 12., 3. vagy 4. példa szerint eljárva a megfelelő (II) általános képletű fenolból és (III) általános képletű arninvegyületekből kiindulva (például 1-ciklopropil-3-metilamino-propán-l-ol, -propilklorid, -propilbromíd vagy -propiljodid, -propilbromid vagy -propiljodid, 1 -ctklopropil-3-N-benzil-N-metilamino-propán-l-ol, -propilklorid, -propilbromid vagy -propiljodid) állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

5. l-fmetil-amino)-3-ciklopropil-3-fenoxi-propán, Rf:0,4 (diklór-metán/trietil-amin 8:2),

6. 1 -(metil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-fluor-fenoxi)-propán, hídroklorid, Op. 178-181 °C.

7. 1 -{metil-amino)-3-cikloprc pil-3-(p-klór-fenoxi)-propán, Rf: 0,4 (diklór-metán/trietil-amin 8:2),

8. l-(metil-amino)-3-ciklopropiI-3-(p-toliloxi)-propán, Rf: 0,3 (diklór-metán-trietil-amin 8:2),

9. l-(metil-amino)-3-ciklopropil 3-(o-metoxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,3 (diklór-metán/trietil-amin 8:2),

10. l-(metil-amino)-3-cikIopropil-3-(m-metoxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,4 (kloroform/trietil-amin 8:2),

11. 1 -(metil-amino)-3-ciklopropil-3-{-p-metoxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,43 (kloroform/trietil-amin 8:2),

12. l-(metil-amino)-3-ciklopropil 3-(o-alliloxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,58 (kloroform/trieiil-amin 8:2),

13. l-(rnetil-amino)-3-ciklopiOpil-3-(p-metiítio-fenoxi)-propán, Rf: 0,60 (kloroform/t'ietil-amin 8:2),

14. 1 -(metil-amino)-3-cik]orporpil-3-(p-ciano-fenoxi)-propán, Rf:0,3 (kloroform/trietil-amin 8:2),

15. l-(metil-amino)-3-ciklopropil-3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,35 (kloroform),

16. 1 -(metil-amino)-3 -ciklopropil-3 -(3,4-me tilén-dioxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,45 (kloroform/trietil-amin 8:2),

17. 1 -(dimetil-amino)-3 -ciklopropií-3 -fenoxi-propán, Rf:0,75 (kloroform/trietil-amin 8:2),

18. l-(dimetiI-amino)-3-ciklopropil-3-(m-fluor-fenoxi)-propán, Rf: 0,75 (kloroform/tiietil-amin 8:2),

19. 1 (dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-klór-fenoxi)-propán, Rf: 0,5 (aceton/tríetil-amin 9:1),

20. 1 -(dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-toliloxi)-propán, Rf: 0,46 (toluol/trietil-amin 9:1),

21. 1 -(dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(o-metoxi-fenoxi)-propán, Rf: 0,25 (A),

22. 1 Ldimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(m-metoxi-fenoxi) propán, Rf: 0,7 (kloroform/trietil-amin 8:2),

23. l-(dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-{p-metoxi-fenoxi) propán, Rf: 0,41 (toluol/trietil-amin 9:1),

24. 1 -(aimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(o-alliloxi-feno· xi)-propán, Rf:0,48 (toluol/trietil-amin 9:1),

25. 1 -{dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-metiltio-fen-. oxi)-propán, Rf: 0,45 (toluol/trietilamin 9:1),

26. 1 -(dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(3,4-metiléndioxi)-fenoxi)-propán, Rf: 0,42 (toluol/trietil-amin 9:1),

27.1 -(dimetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fencxi)-propán, Rf: 0,44 (toluol/trietil-amin 9:1), hídroklorid, op: 131-132 °C,

28. ¹ -N-benzil-N-metil-amino-3-ciklopropil-3-(p-fluor-fencxi)-propán, Rf: 0,53 (B),

29. 1 -N-benzil-N-metil-amino-3-c;klopropil-3-(p-metoxi-fenoxi)-propán, Rf:0,81 (B),

30. 1 -N-benzil-N-metil-amino-3-ciklopropil-3-(p-metiltio-ft noxi)-propán, Rf: 0,65 (B),

31. l-N-benzil-N-metil-amino-3-ciklopropi!-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán, Rf: 0,64 (B).

32. példa

4,14 g l-p-toluolszulfoniloxi-3-ciklopropil-3-(p-trifluor metil-fenoxi)-propán (e vegyületet olymódon állítjuk elő, hogy ciklopropilcianidot 2,2-dietoxi-etil-magnézium-bromiddal reagáltatunk, majd ezt követően a kapott vegyületet hidrolizá juk, ilymódon 3,3-dietoxi-l-ciklopropil-propán-l-ont kapunk, amit redukálva 3,3-dietoxi-l-ciklopropil-propán-l-olhoz jutunk. E vegyületet p-trifluor-metil-fenollal a 3. példában leírtak szerint reagáltatva, majd hidrolizálva 3-cik!opropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propanolt kapunk, redukálás után 3-ciklopropíl 3-(p-trifluor-metíl-fenoxi)-propán-l-ölhöz jutunk, majd e vegyületet to-71 zilczzük) és 30 g metil-aminnak 100 ml metanollal készült oldatát autoklávban 2 óra hosszat 120 °C-on hőkcz.eljük. Lehűtés és a szokásos feldolgozás után 1 -<metil-aniino)-3-ciklopropil-3-(p-tnfluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk. Rf: 0,22 (A).

Hozam: 0,8 g.

33. példa

A 32. példa szerint eljárva a megfelelő 1-p-toluol-szulfonoxi-, 1-klór-, vagy l-bróm-3-ciklopropil-3-ariloxi-propánt melil-aminnal, dimetil-aminnal, N-benzil-N-metil-aminnal, N-etil-N-metil-amínnal vagy N-n-butil-N-metil-aminnal reagáltatva az 5-31. példában leírt vegyületeket kapjuk. A kevésbé illékony aminok esetében a nyomás alkalmazásától eltekinthetünk és/vagy magasabb forráspontú oldószerrel, mint például izopropanol vagy n-butanol, dolgozhatunk.

34. példa

2,3 g nátriumot 250 ml etanolban oldutjk. Ehhez

24,2 g 3-cikIopropil-3-(p-trif]uor-metiI-fenoxi)-propént adunk (e vegyületet 3-ciklopropiI-3-hidroxipropénnek p-trifluor-metilfenollal való reakciójával állítjuk elő), ezután az elegyhez 100 g metil-aminnak 300 ml etanollal készült oldatát adjuk^ majd az elegyet autoklávban 72 óra hosszat 100 °C-on hőkezeljük. Bepárlás és szokásos feldolgozás után 1-metil-amino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf: 0,22 (A).

Hozam: 7,8 g.

35. példa

A 34. példához hasonlóan eljárva a fent nevezett aminokat a megfelelő 3-ciklopropil-3-ariloxi-propén-származékokkal reagáltatva, az 5—31. példában leírt vegyületeket kapjuk.

36. példa

2,59 g l-amino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán (e vegyületet úgy állítjuk elő, hogy ciklopropán-karbonsavetil-észtert etilacetáttal kondenzáltatunk a kapott 3-ciklopropil-propán-3-on-l-sav-etil-észtert redukáljuk, majd a kapott 3-ciklopropil-propán-3-ol-l-sav-etilésztert a 3. példában leírtak szerint p-{trifluor-metil)-fenollal reagáltatva 3-ciklopropil-3-{p-trifluor-metil-fenoxi)-propánsav-etilésztert kapunk. E vegyületet ammóniával kezeljük, majd a kapott amidot lítium-alumínium-hidriddef redukáljuk és 1,5 g benzaldehidet 25 'ml toíuolban oldunk, majd víz-leválasztó alkalmazásával az oldatot 1 óra hosszat forraljuk. A kapott 1-benzilidénamino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán oldatát 5 g metil-jodiddal 12 óra hosszat 150 ^bC hőmérsékleten hőkezeljük, ezután bepároljuk. A kapott kvaterner sót 10 percig 90%-os etanollal forraljuk. Az oldatot ismételten bepároljuk, a maradékot híg sósavval felvesszük, a lehasított benzaldehidet éterrel extraháljuk. A savai vizes oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. ílymódon l-metil-amíno-3-cikloporpil-3-jp-trifluor-metil-fenoxi- propánt kapunk.

Rf:0,22 (A).

Hozam: 1,4 g.

37. példa

A 36. példa szerint eljárva és a megfelelő 1-amino-3cíklopropil-3-ariloxi-propán származékot metilezve az 5-16. példában megadott vegyületeket állíthatjuk elő.

38. példa

29.6 g l-amino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi-propán)-hidrokloridot, 50 ml hangyasavat, 7 g hangyasavas-nátriumot, 40 ml 40%-os formaldehid-oldatot 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítünk, majd ezután 12 óra hosszat 100 °C-n hőkezeljük. Az elegyet a szokásos módon feldolgozva l-(dimetil-aminc)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk. Sósavas só: op.: 132—132 °C.

Hozam: 18,5 g.

39. példa

A 38. példa szerint eljárva, a megfelelő l-amino-3-cklopropil-3-ariloxi-propán hangyasav-hangysavas-nátrium/formaldehid eleggyel kezelve, a 17-27. példákban leírt vegyületeket kapjuk.

40. példa

29,8 g l-(N-metil-N-ciano-amino)-3-ciklopropil-3(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt (a vegyületet 1-dinutil-amino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánból kiindulva brómcianiddal állítjuk elő), 300 g kálium-hidroxidot, 250 ml vizet, 1200 ml etilén-glikolt elegyítünk, majd az elegyet, 20.óra hosszat forraljuk, lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Ilymódon 1 -(metil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk. Rf: 0,22 (A).

Hozam: 16,3 g.

41. példa

A 40. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő l-CN-metil-N-cián-amino)-3-ciklopropil-3-ariloxi-propánt kálium-hidroxiddal reagáltatva, az 5—16. példábsn leírt vegyületeket kapjuk.

42. példa

3,69 g l-[N-metil-N-(trifiuor-acetil)amino]-3-cikloporpil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi (-propánt (a vegyületet l-p-toluolszulfoniloxi-3-ciklopropil-3-p-trif]uor-n etil-fenoxi-propánból kiindulva állíthatjuk elő), 50 mi In etanolos kálium-hidroxid-oldatban feloldunk, majd az oldatot 1 óra hosszat forraljuk. Az elegyet bépároljuk, szokásos módon feldolgozzuk. ílymódon 1-/metil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf: 0,22 (A).

Hozam: 1,1 g.

43. példa

A 42. példa szerint eljárva és a megfelelő 1-N-meti)-N-acilamino-3-ciklopropil-3-anloxi-propánt lúgos hidrolizinek alávetve, az 5-16. példában megadott vegy ületekhez jutunk.

44. példa

7.6 lítium-alumínium-hidridet 250 ml abszolút te'rahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 28,7 g 3-ciklopropil-3Áp-trifluor-metil-fenoxi)-pro· pánsav-N-metilamidnak (a vegyületet a megfelelő etilészternek metilaminnal végzett reakciójával kaphatjuk meg), 500 ml tetrahídrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet 16 óra hosszat forraljuk, hűtés közben etilacetáttal hígítjuk, majd 32%-os nátrium-hdroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szokásos módon dolgozzuk fel, ílymódon l-(metil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán kapu nk.

Rf:0,22 (A).

Hozam: 25,0 g.

45. példa

A 44. példa szerint eljárva és a megfelelő 3-ciklopropil-3-ariloxi-propánsav-N-mei:llamid-, -N,N-dime-81 tilamid, -N-benzil-N-metilamid, -N-etil-N-metil-amid vagy -N-n-butil-N-metii-amid származékokat redukálva az 5-31. példában leírt vegyületeket kapjuk.

46. példa

27.1 g lfmetil-imino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán (a vegyületet 3<iklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxO-propanolból és metil-aminból állítjuk elő) 250 ml dioxánban oldunk, maid 2 g 2%os palládiumos szenet adunk hozzá és 20 *C hőmérsékleten atm. nyomáson 1 mól hidrogén felvételével hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, ilymódon 1 fmetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluonmetil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf: 0,22 (A).

Hozam: 19,4 g.

47. példa

A 46. példa szerint eljárva és a megfelelő 1-metil-amino-3-cikIopropil-3-ariloxi-propánt hidrogénezve az 5-16. példában leírt vegyületeket kapjuk.

48. példa

27.3 g lfmetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánhoz keverés közben és hűtés közben 30 g langyasavat adunk, majdezt követően 20 °C hőmérsékleten 7 g 25%-os formaldehid oldatot elegyítünk. A gázfejlődés befejeztéig az elegyet vízfürdőn tartjuk, lehűtjük, jégre öntiük. szokásos módon feldolgozzuk, ílymódon l-(dimetil-amlno)-3-ciklopropil-3 fp-trifluor-me tii-fenoxi)-propánt kapunk.

Sósavas só: op.: 131—132 °C. Hozam: 14,6 g.

49. példa

17.1 g benzilbromidot, 26 g vízmentes kálium-karbonátot adunk 27,3 g lfmetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánnak 1 liter abszolút toluollal készült oldatához. Az elegyet 20 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és vízhez öntjük. Szokásos feldolgozás után 1 -(N-benzil-N-metil-arnino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf: 0,64 (B).

Hozam: 24,8 g.

50. példa

3,63 g l-(N-benzil-N-metil-amino)-3-ciHopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt 70 ml toluolban oldunk, s ehhez az oldathoz 0,4 g kálium-karbonátot adunk. Keverés és forralás közben az oldathoz 5,9 g' klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert adunk, további 3 óra hosszat forraljuk az elegyet, majd jégre öntjük és leválasztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 4,7 g nyers 1-N-metil-N-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-amino-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt 50 ml 95%os ecetsavba visszük. Az oldathoz 8,5 g cinkport adunk, 3 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrietet szokásos módon feldolgozzuk, ílymódon 1 fmetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk.

Rf: 0,22 (A). Hozam: 1,5 g.

51. példa

36.3 g l-(N-benzil-N-metíI-amino)-3-cíklopropil-3fp-tri|fuor-metil-fenoxi)-propánt 400 ml metanolban oldjunk, majd az oldatot 3 g 5%-os palládiumot tartalmazó szénkatalizátor alkalmazása mellett 20 °C hőmérsékleten és 1 atm nyomáson 0,1 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, ílymódon l-(metil-amino)-3-cikIopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propánt kapunk. Rf: 0,22 (A).

Hozam: 25,8 g.

A példa

Tabletták kg 1 fmetil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-metil- fenoxi)-propán-hidrokloridot, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot, 0,1 kg magnézium-sztearátot szokásos módon tablettává sajtolunk, A tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

B példa

Drazsé

Az A példa szerint eljárva tablettákat sajtolunk, amelyeket szokásos módon, szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragakantból és színezékből álló bevonóanyaggal vonunk he.

C példa

Kapszulák kg l-(metil-amino)-3-ciklopropil-3-(p-trifluor-inetU-fenoxi)-propán-hídrokloridot szokásos módon kemény zselatinkapszulába töltünk. Minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

D példa

Ampullák kg l-(metilén-amino)-3-ci^:klopropil-3-(p-trifluor-metil-fenoxi)-propán-hidrokloridot 30 liter kétszer desztillált vízben oldunk, az oldatot steril szűrésnek vetjük alá, majd ampullákba töltjük. Az ampullák tartalmát steril körülmények között liofilizáljuk, majd az ampullákat sterilen lezárjuk. Az ampullák 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Fentiek szerint állíthatunk elő olyan tablettákat, diazsékat, kapszulákat és ampullákat, amelyek hatóanyagként egy vagy több (1) általános képletű vegyületet vagy e vegyületek fiziológiásán ártalmatlan savaddiciós sóit tartalmazzák.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű ciklopropil-fen-. oxi-propán-származékok továbbá e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddieiós sóinak előállítására, ahol a képletben

Ar jelentése adott esetben egy vagy több fluorvagy klóratommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkeniloxi-, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, CN-, metilén-dioxivagy CFj-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilvagy benzílesoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Árjelentése a fenti, vagy e vegyület valamely sóját egy (fii) általános képletű vegyülettel vagy e vegyület Valamely reakcióképes származékával, ahol X jelentése fuor-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport és R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű cikiopropán származékot vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, ahol Y jelentése -CH^-Ci^X vagy -CH=CH2, továbbá Ar és X jelentése aTenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy

c) valamely (VI) általános képletű aminvegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, valamely alkilezőszerrel kezelünk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, a

186.768 képletben R¹ jelentése ciano- vagy 1-5 szénatomos acilcsoport és Árjelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy

e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben Q jelentése -CH2-CONRCH3 vagy CH-•CH=NR általános képletű csoportok, amelyekben Ar és R jelentése a tárgyi körben megadottal azonos,‘valamely redukálószerrel kezelünk, és/vagy kívánt esetben valamely R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezöszerrel vagy benzilezőszerrel kezelünk, és/vagy valamely, R helyén N-benzilcsopörtot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet debenzilezünk,

.. majd kívánt esetben a bázisos alakban kapott (I) általános képletű vegyületeket fiziológiásán megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk.

5 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület fiziolóigásan megfelelő savaddíciós sóját, ahol Ar és R jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászati szempontból elfogadható fo10 lyékony vagy szilárd vívőanyaggal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyaggal, továbbá adott esetben más, az (I) általános képletű vegyületekke} szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekke! való összekeverés útján orális, rektális . _ vagy parenterális beadásra illetőleg helyi kezelésre al'5 kalmas készítménnyé alakítunk.·