HU185969B - 5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives - Google Patents

5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185969B
HU185969B HU813004A HU300481A HU185969B HU 185969 B HU185969 B HU 185969B HU 813004 A HU813004 A HU 813004A HU 300481 A HU300481 A HU 300481A HU 185969 B HU185969 B HU 185969B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ascorbic acid
process according
chloroethyl
reaction
formula
Prior art date
Application number
HU813004A
Other languages
English (en)
Inventor
J A Welebir
Original Assignee
Cancer Res Nat Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Res Nat Found filed Critical Cancer Res Nat Found
Publication of HU185969B publication Critical patent/HU185969B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav-származékok — a képletben R és R’ azonos vagy eltérő jelentésű, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport lehet — és 2-halogén-etil-izocianátok tumorellenes hatású új addíciós termékeinek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására szolgáló eljárás.
A szakirodalomban számos skorbutellenes hatású, ' kedvező zsíroldékonyságú aszkorbinsav származékot ismertettek már ilyenek szerepelnek a 2 150 140., a
454 749., a 3 318 914., a ,4 044 154. és a 2 454 749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, azonban az ezekben ismertetett vegyületek mindegyikének egy vagy több hidroxilcsoportja többékevésbé szelektíven észterezett. A 4 815 605. sz. japán szabadalmi leírás izopropilidén-aszkorbinsavból kapott egyes foszfátsókra vonatkozik, de a leírás nem tartalmaz a sók biológiai hatására vonatkozó ismertetést. Továbbá nem található utalás egyetlen tumorellenes vagy fájdalomcsillapító hatású 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav-származékra sem.
Számos egyéb, a fenti száramzékokhoz többé-kevésbé hasonló szerkezetű vegyület is ismeretes. Például a
074 998. számú amerikai szabadalmi leírásban karbaminsav enol-észtereinek sorát ismertetik, mely vegyületek a mezőgazdaságban bírnak jelentőséggel. A 3 965 119. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egyes gamma-hidrolaktonokból származó analgetikus hatású karbamátvegyületeket ismertetnek. A 4 111 958. számú amerikai eyesült államokbeli szabadalmi leírásban aszkorbinsavnak különféle lakton-közti termékeken át való előírása szerepel. A 2 028 309. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban tumorellenes hatású dioxol-származékokat ismertetnek. Johnson és munkatársai [J. Med. Chem., 14. No. 7, 600-614 (1971)] egyes, potenciálisan rákellenes Nnitrozo-karbamid vegyületeket ismertetnek. A 2 539 483. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban terápiás aktivitásokkal bíró karbamid-aszkorbátot és ennek komplexeit ismertetik.
Találmányunk tárgya új addíciós termékek előállítása. Az eljárás szerint (Γ) általános képletű 5,6-0-alkilidénizo-aszkorbinsavat — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — lényegében vízmentes körülmények között 1:2 — 1:10 mólarányban 2-halogén-etil-izocianáttal — melyben a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet — reagáitatunk.
Az ily módon kapott termék nehezen azonosítható, de tumorellenes hatású, hatása felülmúlja a BCNU [bisz(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamid] hatását és kevésbé toxikus annál. A találmányunk szerint előállított vegyület ezen túlmenően nagyobb mértékben képes kifejteni jelentős tumorellenes hatását, mint az eddig ismert aszkorbinsav-származékok (például a 4 238 500. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő), ennek oka feltehetően abban rejlik, hogy az emlősök szervezete a korábban ismert vegyületekből felszabaduló metil-glioxál felesleget hozzászokás folytán metabolizálja. A 2-haIogén-etiI-izocíanátok és származékaik azonban nehezen metabolizálhatók.
Az találtuk, hogy magából az aszkorbinsavból és 2-klór-etil-izocianátból létrehozott adduktumok nem bírnak tumorellenes hatással. Tümorellenes hatású vegyületeket csak az 5,6-0-helyzetben blokkolt aszkorbinsav molekula reagáltatásával állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav R és R’ helyettesítőkként hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, melyekben az R és R’ helyettesítő közül legalább az egyik 1-3 szénatomos alkilcsoport. az (I) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebb a (II) képletű, mindkét helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyület.
A 2-halogén-etil-izocianát klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösebb klóratomot tartalmazhat halogénatomként. Fentieknek megfelelően a találmány szerinti legelőnyösebb eljárásban (II) általános képletű 5.6-O-izopropilidén-aszkorbinsavat reagáitatunk 2-klór-etil-izocianáttal.
A találmány szerinti eljárásban a reakciót előnyösen oldószeres közegben végezzük. Az alkalmazott oldószer természetének nincs jelentős szerepe a reakció lefolyásában, ennek ellenére célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a végtermékek oldódnak. Előnyösek a dipoláris, aprotikus oldószerek, különösképpen a rövidszénláncú alifás ketonok, például az aceton, a dimetilszulfixid, a dimetil-formamid; valamint a hexametilfoszforil-triamid, különösen előnyös az aceton.
Az (I) általános képletű aszkorbinsav-származékokat és az izocianátot 1:2 — 1:10 mólarányban, előnyösen 1:3 — 1:6 mólarányban reagáltatjuk egymással. Az oldószert előnyösen viszonylag kis mennyiségben használjuk, például 1 — 100 súly rész oldószert alkalmazunk 1 rész reagensre. A reakciót lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre, hogy megelőzzük a 2-halogén-etilizocianát karbaminsavvá való hidrolízisét; ugyancsak előnyös az inertgáz-atmoszféra, például nitrogén- vagy argon-atmoszféra alkalmazása. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, a reakció 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és 150 °C hőmérsékleten is végrehajtható, előnyösen 30 — 100 °C tartományban végezzük. Bár az anyag nagy része 3 órán belül reagál, előnyösen az alkalmazott oldószertől függően hosszabb, 72 óráig terjedő reakcióidőt alkalmazunk.
A reakció lezajlása után az oldószer és az izocianát fölöslegét előnyösen vákuumban végzett desztillálással vagy elpárologtatással eltávolítjuk. A visszamaradó termék olajos vagy kristályos állapotú. Ez az anyag közvetlenül vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóval gyógyászati készítménnyé alakítva emlősök, különösen ember daganatai növekedésének gátlására alkalmazható.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított addíciós termék szerkezetét nem tisztáztuk, úgy véljük, hogy a termék nem tartalmaz két karbamátkötést és hogy feltehetőleg triciklusos vegyület.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példával világítjuk meg. A példában szereplő olvadáspontokat Thomas-Hoover féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékkel mértük és korrigálatlan értékeket jelentenek. Az infravörös spektrumot Perkin Elmer 397 spektrofotométeren, a magmágneses rezonancia spektrumot Nicolet 200 MHz-es készüléken, oldószerként deutero-kloroformot, belső standardként tetrametil-szilánt alkalmazva vettük fel.
Példa
a) 5,6-0-izopropilide'n-aszkorbinsav előállítása g (0,054 mól) L-aszkorbinsavat 100 ml vízmentes acetonhoz adunk majd jégfürdőbe hűtjük. A szuszpenzión körülbelül fél órán át vízmentes hidrogén-kloridot engedünk át erős keverés mellett. Ezután 80 ml hexánt
185 adunk az elegyhez, megkeverjük, majd ülepedni hagyjuk. A folyadékot dekantáljuk, a szilárd anyagot 100— —100 ml 4:7 térfogatarányú aceton, íiexán eleggyel ismételten addig mossuk, míg a hidrogén-kloridot teljesen el nem távolítottuk. 91 %-os hozammal 11,3 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 220 °C (az irodalmi érték 222 °C), a termék szekezetét infravörös és magmágneses rezonancia spektrumokkal ellenőriztük.
b) Scorbethán — a 2-klór-etil-izocianát és 5,6-0-izopro- -| pilidén-aszkorbinsav reakcióterméke — előállítása.
2,16 g (0,01 mól), az a) eljárás szerint előállított
5,6-0-izopropilidén-aszkorbinsavat 10 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk, majd a reaktort nitrogéngázzal átöblítjük. Az elegyhez 4,4 g (0,04 mól) 2-klór-etil- ·, -izocianátot adunk és visszafolyatás mellett 65 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt vegyület kálium-hidroxidon 48 órán át szárítjuk. A magmágneses rezonancia spektrumban szingulettet (6H) észleltünk 1,3 ppm-nál, multiplettet (9H) 2
3,7 ppm-nél és (4H) 4,1 ppm-nél. Az infravörös spektrum 3250 cm'1 (Ν—H), 1790 cm-1 (C=O), 1680 cnr' (amid II sáv) és 1540 cm'1 (N—C=O) értékeknél mutatott csúcsokat, melyek láthatólag a visszamaradt vagy részben felszabadult izocianátból származnak.
A tumorellenes hatás vizsgálata A tumorellenes hatás vizsgálata a National Cancer
Institute-ben (NCI) [Drug Evaluation Branch, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland, USA] történt, az NIH-ban szokásosan alkalmazott, előírt vizsgálati módszerekkel. A vizsgálatokat CDF, törzsből származó hím vagy nőstény egereken végeztük. Minden egérbe 10s L-1210 limfoid leukémia tumorsejtet ültettünk be intraperitoneálisan — az NIH előírásoknak megfelelően. A beültetés után egy nappal a vizsgálandó vegyületet, a scorbethánt 10 térf.% etanolt, 10 térf. % Emulphor emulgeálószert (TAS Corporation, New York, USA) és 80 térf. % sóoldatot tartalmazó elegyben szuszpendálva a vizsgálati állatokba — a kontroll állatok kivételével — intraperitoneálisan injektáltuk. Az eredményeket az NCI értékelte az átlagos túlélési idő alapján. Az értékelés módját a későbbiekben, a táblázatokhoz kapcsolt megjegyzésekben részletesebben ismertetjük. Az eredményeket az 1.—4. táblázatokban ismertetjük.
1. táblázat
Kísérlet sorszáma Nem Dózis/injekció (mg/kg) Túlélés (l.Megj.) Pusztulás (2. Megj.)
1. N 100,00 2/6 Toxikus
2. N 50,00 5/5 >5,94
3. N 25,00 6/6 >5,94
4. N 12,50 6/6 >5,94
5. N 6,25 6/6 4,05
1. kontroll N 0 30/30 -
6. H 100,00 0/6 Toxikus
7. H 50,00 5/6 >5,94
8. H 25,00 6/6 >5,94
9. H 12,50 6/6 >5,94
10. H 6,25 6/6 4,89
2. kontroll H 0 24/24 <
-3185 969 2. táblázat
Kísérlet sorszáma Gyógyult állatok száma (3. Megj.) Sikertelen beültetések száma (4. Megj.) Tumoros túlélők (5. Megj.) Súlykülönbséz (T-C) (6. Megj.i
1. 0 0 0 —5,5
2. 3 0 0 -6,1
3. 5 0 0 -3,5
4. 2 0 0 -1,9
5. 0 0 0 0,0
1. kontroll - 0 0 -
6. 0 0 0 -
7. 0 0 0 -5,1
8. 5 0 0 -3,7
9. 1 0 0 -2,0
10. 0 0 0 -0,5
2. kontroll - 0 n -
3. táblázat
Kísérlet Értékelés T/C
sorszáma Túlélés (nap) Kezelt Kontroll (8. Megj.)
1.
2. 21,2 - 235
3. 29,0 - 322
4. 22,7 - 252
5. 13,3 - 147
1. kontroll - 9,0 -
6. — — —
7. 8,0 - 100
8. 29,7 - 371
9. 16,2 - 202
10. 13,2 - 165
2. kontroll - 8,0 -
Megjegyzés az 1.—4. táblázatokhoz
1. A túlélés a tumorsejtek beültetését követő 5. napon életben lévő vizsgálati állatok számát jelenti. A táblázatban a „túlélés” megjelölés alatt a túlélők száma/a csoport tagjainak teljes száma értéket adjuk meg. Ennek megfelelően az eredmény a kísérlet 1,—5. napján elpusztult állatok számát jelenti, nem foglalja magába a 6. napon vagy ezt követően elpusztult állatokat. Minthogy maga a daganat nem okozhat ilyen korai stádiumban halált, a túlélés megjelölés alatt közölt adatok a vegyületnek az alkalmazott dózisban való toxikus hatását jelölik.
2. A ,,log pusztulás” megjelölésen a vizsgálati állatokban a scorbethán injektálásakor, azaz a kísérlet 1. napján lévő tumorsejtek és a vizsgálati időszak végén (30. napon vagy az állat elpusztulása esetén annál korábban) lévő tu4
4. táblázat
Kísérlet sorszáma Nap/elpusztult állatok száma (9. Megj.)
1. 4/1 5/3 6/1 7/1
2. 5/1 6/1 7/1
3. 19/1
4. 15/2 17/1 27/1
5. 12/2 13/1 14/2 15/1
1. kontroll 7/2 8/7 9/12 10/6 11/3
6. 4/3 5/3
7. 5/1 6/3 11/2
8. 23/1
9. 11/1 12/1 14/2 15/1
10. 12/2 13/2 14/1 15/1
2. kontroll 7/1 8/21 9/2
morsejtek logaritmusa közötti becsült különbséget értjük. A ,,>” szimbólum azt jelöli, hogy a valós érték feltehetően nagyobb a becsült értéknél. Mivel a kísérlet kezdeteként a scorbethán injektálás időpontját tekintjük, a tumorsejtek az egerekbe történ bejuttatásuktól eltelt egy nap alatt szaporodhatnak, ezért a sejtszám a kísérlet kezdetén nagyobb az eredetileg bejuttatottnál. Ez indokolja a „becsült” megjelölést, és az 5,0-nél nagyobb lóg pusztulás értékeket.
3. A „gyógyult” mejelölés azokat az állatokat jelenti, melyek a kísérleti időszak végén, azaz 30 nap elteltével életben vannak.
4. A „sikertelen beültetés” megjelölés alatt azon állatok száma szerepel, melyekbe a tumorsejtek beültetése nem járt sikerrel. Vizsgálataink során ilyen eset nem fordult elő, azaz ez az érték minden esetben 0.
185 969
5. A „tumoros túlélők” megjelölés alatt azoknak az állatoknak a számát adjuk meg, melyek a kísérleti időszak végén — 30 nappal a beültetés után még mindig tumorsejteket hordoztak.
6. „súlykülönbség”en azt a grammokban megadott eltérést értjük, mely a kezelt csoport és a kontroll csoport tagjainak átlagos súly változása között jelentkezik a kísérleti időszakban. A T-C jelölés kezelt — kontroll jelentésű.
7. Az „értékelés” megjelölés alatt közölt értékek az 10 egyes állatcsoportok túlélését jelölik napokban megadva, kivéve az 1. és 6. csoportot, melyeknél az alkalmazott dózis toxikusnak bizonyult.
8. A „T/C %” (kezelt/kontroll %) a táblázat előző oszlopaiban a kezelt állatok egyes csoportjai a megadott értékek és a hozzájuk tartozó kontroll csoport értékének százalékosan kifejezett aránya. így a 2.-5. kísérletekhez az 1. kontroll értéke (9,0) tartozik, míg a 7,—10. csoportokhoz a 2. kontrolié (8,0). A 125% fölötti értékek esetén érdemesnek tartjuk az adott dózisú vegyület, mint poten- 20 ciálisan karcinosztatikus anyag további vizsgálatát.
9. A napokat a tumorsejtek beültetésétől, mint 0 naptól számoljuk. Az 1.--3. táblázatban szereplő eredmények a leukémia és más szilárd daganatos rendszerek ellen napjainkban leghatásosabbként ismert l-ciklohexil-3-(2-k!ór-etil)-3-nitrozo-karbamid hatásával összehasonlítva a scorbethán jelentős hatásosságát mutatják L-1210 limfocita leukémia ellen. Az eredmények jelentősen jobbnak bi5 zonyulnak, mint a bisz(klór-etil)-N-nitrozokarbamiddaI, — melyet az ilyen tumor-rendszerek kezelésére részletesen vizsgáltak — kapott eredmények. E referencia a vegyület T/C értéke L1210-re 47 mg/kg dózisban 184%.
Az 1.—10. számú kísérleteket L-1210 helyett P-1534 leukémia sejtek alkalmazásával megismételtük. Ez utóbbiak minden más leukémia sejtnél ellenállóbbak nitrozo-karbamid-szármzékokkal szemben. Az aktivitás e kísérletekben is megközelíti az l-ciklohexil-3-(2-klór-etil)-3-nitrozo-karbamidét és meghaladja a bisz(2-klór-etil)-N15 nitrozo-karbamidét anélkül, hogy in vivő alkilező hatást fejtenének ki. Az eredményeket az 5.-7. táblázatokban ismertetjük. A táblázatokban a jelölések és kifejezések jelentése azonos az 1.—4. táblázatokra megadottakkal. Az előző kísérletekhez hasonlóan minden scorbethánnal kezelt vizsgálati csoport 6 állatból, a kontroll csoport 36 állatból állt. Ebben a kísérletsorozatban egyetlen állat sem mardt életben a kísérlet befejezéséül tervezett 30. napig.
5. táblázat
Kísérlet sorszáma Nem Dózis/in- jekció (mg/kg) Súly- különbség (T-C) (ó.Megj.)
11. N 16,00 -3,9
12. N 8,00 -3,2
13. N 4,00 -3,1
14. N 2,00 -2,3
15. N 1,00 -1,5
3. kontroll N 0 --
6. táblázat
Kísérlet sorszáma Értékelés Túlélés (nap) T/C (8. Megj.)
Kezelt . Kontroll
11. 11,1 113
12. 19,0 - 193
13. 19,8 - 202
14. 15,0 - 153
15. 11,9 - 121
3. kontroll - 9,0 -
7. táblázat
Kísérlet sorszáma Nap/elpusztu'it állatok száma (9. Megj.)
11. 10/1 11/4 13/1
12. 10/1 11/2 19/1 20/1 22/1
13. 9/1 15/1 19/1 20/2 22/1
14. 6/1 12/1 14/1 15/1 16/2
15. 11/2 12/4
3. kontroll 3/1 9/13 10/16 10/16
185 969
A találmány szerint előállított más vegyületekkel hasonló klinikai eredmények érhetők el.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyógyászatban szokásos módon készítménnyé alakíthatóak. Például gyógyászati célra alkalmas hordozó vagy hí- 5 gítóanyagokkal, például etanollal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, tragant gyantával, zselatinnal vagy nátrium-karboxi-metil-celulózzal elkeverjük, és a kapott elegyet vagy oldatott szokásos eljárással gyógyászati dózis-egységekké, például kapszulává, tablettává, 10 porkészítménnyé, pirulává, ampullás készítménnyé, kúppá vagy hasonló készítményekké alakítjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatóak. Alkalmazhatóak például intravénás injekció formájában. Ilyen célra a vegyületet 15 0,5—10 ml etanolban oldjuk és 50—90% vizet adunk hozzá. A további hígítást fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os dextrózzal végezzük, adott esetben emulgeálószer hozzáadásával. Az intravénás adagolás néhány órán át végezhető. A találmány szerinti eljárással előállított ve- 20 gyületek 0,1—10 mg/kg dózisban adagolhatok intravénásán.
Más parenterális adagolási módok is alkalmazhatóak a gyógyászában ismert bármely típusú készítménnyel, amelynél a parenterális adagolást megelőzően megoldha- 25 tó a vízben kevéssé oldódó hatóanyagok emulgeálása, oldása vagy szuszpendálása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orális adagolásra szolgáló egység-dózissá alakíthatjuk gyógyászati célra alkalmas kötő-, töltő- vagy egyéb a gyó- 30 gyászaiban szokásos adalékanyagokkal együtt zselatin kapszulába töltve vagy tablettává alakítva.

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű — ahol a képletben R és R’ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav és 2-halogén-etil-izocianát új addíciós termékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű — a képletben R és R’ jelentése a fenti — 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsavat lényegében vízmentes körülmények között 2-halogén-etil-izocianáttal — a halogén klór-, bróm- vagy jódatom — 1:2 — 1:10 mólarányban reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként az R és R’ helyettesítők jelentésében metil csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet és 2-klór-etil-izocianátot reagáltatunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót dipoláris oldószerben végezzük.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót rövidszénláncú alifás ketonban végezzük.
5. Az 1—4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót acetonban végezzük.
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagokat 1:3 — 1:5 mólarányban reagáltatjuk.
7. Eljárás tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1,—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított addíciós terméket a gyógyászatban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU813004A 1980-08-14 1981-08-14 5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives HU185969B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17794080A 1980-08-14 1980-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185969B true HU185969B (en) 1985-04-28

Family

ID=22650546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813004A HU185969B (en) 1980-08-14 1981-08-14 5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives

Country Status (6)

Country Link
EP (2) EP0057700A4 (hu)
JP (2) JPS57501580A (hu)
DK (2) DK167182A (hu)
HU (1) HU185969B (hu)
NO (2) NO821221L (hu)
WO (2) WO1982000642A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60130582A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Takeda Chem Ind Ltd 食品用酸化防止剤，アスコルビン酸誘導体およびその製造法
JPS60139619A (ja) * 1983-12-27 1985-07-24 Mutsuyuki Kochi Ｏ−ベンジリデン−アスコルビン酸又はその塩よりなる抗腫瘍剤
US5405412A (en) * 1994-04-13 1995-04-11 The Procter & Gamble Company Bleaching compounds comprising N-acyl caprolactam and alkanoyloxybenzene sulfonate bleach activators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2539483A (en) * 1945-03-28 1951-01-30 Simon L Ruskin Urea ascorbate and complexes containing the same and process for their manufacture
US3074998A (en) * 1959-12-10 1963-01-22 Shell Oil Co Enol carbamates
CH495980A (de) * 1967-02-25 1970-09-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzodioxan-N-methylcarbamaten
DE2346305A1 (de) * 1973-09-14 1975-04-03 Basf Ag Neue carbamate und ihre verwendung als arzneimittel
US4111958A (en) * 1977-06-03 1978-09-05 Pfizer Inc. Ascorbic acid synthesis
US4148921A (en) * 1977-07-13 1979-04-10 Suami T Antitumor agents
NL7904249A (nl) * 1978-06-20 1979-12-27 Cancer Res Nat Found Nieuwe cyclische acetalen met cytostatische, bloed- drukverlagende en pijnstillende werking, werkwijze ter bereiding van deze verbindingen alsmede farmaceu- tische preparaten die een dergelijke verbinding bevat- ten.
JPS554324A (en) * 1978-06-26 1980-01-12 Kaken Pharmaceut Co Ltd Novel glycopyranosidoamine derivative, its preparation, and antitumor agent comprising it as active constituent
JP2811964B2 (ja) * 1990-12-20 1998-10-15 富士通株式会社 接続相手指定方式

Also Published As

Publication number Publication date
NO821221L (no) 1982-04-14
EP0057699A1 (en) 1982-08-18
EP0057699A4 (en) 1982-11-08
WO1982000642A1 (en) 1982-03-04
DK167182A (da) 1982-04-14
EP0057700A1 (en) 1982-08-18
JPS57501580A (hu) 1982-09-02
EP0057700A4 (en) 1982-11-17
JPS57501581A (hu) 1982-09-02
NO821220L (no) 1982-04-14
DK167282A (da) 1982-04-14
WO1982000644A1 (en) 1982-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2366069C2 (hu)
US3987177A (en) Vincaminic acid esters
US3703542A (en) Hydroxamic acid derivatives of 1-amino-cyclohexanecarboxylic acid
EP0003029B1 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
CH640820A5 (de) Acetylenderivate von aminen.
DE1913199C3 (de) Mannichbasen aus alpha-Tetralon bzw. dessen Derivaten und Arylalkylaminen und deren Salze
HU185969B (en) 5,6-o-isoalkyliden-acsorbinic acid derivatives
FR2580642A1 (fr) 5-pyrimidinecarboxamides et traitement de la leucemie et des tumeurs en les utilisant
CH642668A5 (de) 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP0202673A2 (de) Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe
US4187300A (en) Use of phosphonium salts in treatment of African trypanosomiasis
US5008419A (en) Novel platinum complex
EP0113330B1 (fr) Composés énamides acylés, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composés et procédé de préparation de ces composés
DE3215676A1 (de) Amidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
JPH03151396A (ja) 強い抗腫瘍活性を有する水及び溶媒に可溶なアキシャルヒドロキシ及びモノ及びジカルボン酸誘導体
DE2738498C3 (de) H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4376783A (en) Acylated guanidines and medicaments containing them
DE2237228A1 (de) Aldehydderivate
DE1953370C3 (de) N-Phthalimido- und -Carbazol-dithiophosphor- (bzw. -phosphon-) säurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pestizide Mischung
NL8203983A (nl) Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten.
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
EP0482993A1 (fr) Dérivés N,O spirocycliques de cyclotriphosphazènes, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4423236A (en) 5,6,-0-Isoalkylidene ascorbic acid derivatives
US4507288A (en) β-Glycerophosphate salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628