HU185324B - Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185324B
HU185324B HU813251A HU325181A HU185324B HU 185324 B HU185324 B HU 185324B HU 813251 A HU813251 A HU 813251A HU 325181 A HU325181 A HU 325181A HU 185324 B HU185324 B HU 185324B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
compound
indoline
preparation
Prior art date
Application number
HU813251A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Harris B Renfroe
James L Stanton
Alex Sele
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU185324B publication Critical patent/HU185324B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás I általános képletü vérnyomáscsökkentő és bradikardiás hatású új, 1-karboxi(aza-alkanoil- vagy aza-aralkanoil)-indolin-2-karbonsavak, amidjaik és rövidszénláncú alkilésztereik, az indolin-2karbonsav amidjának és rövidszénláncú alkilészterének kivételével, valamint sóik, főként gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására. A találmány tárgyát képezi, a fenti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is.
Az I általános képletben Ph jelentése szubsztituálatlan
1,2-feniléncsoport vagy egy szubsztituenssel helyettesített 1,2-feniléncsoport, amely szubsztituens lehet egy rövidszénláncú alkil-, egy rövidszénláncú alkoxi-, egy hidroxilcsoport, vagy egy halogénatom, Rt jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy amino(rövidszénláncú)-alkilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.
Az l-alkanoil-indolÍn-2-karbonsavak és 5,6-dihidroxiszármazékaik, nevezetesen az N-acilezett ciklodopaszármazékok előállítását, például az 0- és/vagy N-acilvegyületek szintézisét, a Nippon Kagaku Zasshi 87, 760 (1966), a 3 796 723 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve a Helv. Chim. Acta 53, 1701 (1970) ismerteti. Ezenkívül az l-(karboxi-aza-alkanoilvagy aza-aralkanoil)-/azetidin, pirrolidin vagy piperidin/2-karbonsavak és funkcionális származékaik a 0 012 401 számú európai szabadalomból, mint antihipertenzív hatású vegyületek, ismertek.
Meglepő módon úgy találták, hogy az előbb említett indolinokba egy karboxilcsoport és egy aza-rész bevezetésével, vagy a fenti pirrolidinek indolingyűrű-rendszerré alakításával olyan vegyületek nyerhetők, melyek erős antihipertenzív hatásúak.
A Ph 1,2-feniÍéncsoport előnyösen szubsztituálatlan. A szubsztituensek a következők lehetnek; rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy butilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n- vagy izopropoxi- vagy -butoxiesoport, hidroxilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom.
Rí és/vagy R2 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, etil-, n- vagy izopropil- vagy -butilcsoport. Rí jelentése az amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, előnyösen cc-am;no-(etil-, propil- vagy butil-)-csoport, és a fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport is előnyösen fenilmetil- vagy w-fenil-(etil- vagy propil)-csoportot jelent.
Rövidszénláncú kifejezéssel az előzőekben és az ezután következőkben olyan szerves csoportokat vagy vegyületeket jellemzünk, melyek legfeljebb 4, előnyösen vagy 2 szénatomot tartalmaznak.
Az említett funkcionális származékok, melyekben egy karboxilcsoport észterezett vagy amidéit, előnyösen mono-(rövids7.éiiláncúj-alkilésztcr, például metil-, etil-, n- vagy izopropil- vagy -Eutilészter, vagy monoamid.
A sók közül előnyösen az említett savak gyógyászatban alkalmazható sói, például fém- vagy ammóniumsók, például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-. kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, elsősorban azonban a könnyen kristályosítható ammóniumsók jönnek számításba. Ez utóbbiak ammónium-hidroxidda! vagy szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)-(alkil, cikloaikil vagy hidroxialkil)aminokkal, rövidszénláncú alkilén-diaminokkal vagy hidioxi- [rövidszénláncú- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkil]2 (rövidszénláncú)-alkil-ammónium-bázisokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietanol-aminnal, etilén-diaminnal, trisz(hidroximetil)-amino-metánnal vagy benzil-trimetilammónium-hidroxiddal reagáltatva állíthatók elő. A bázisos rövidszénláncú alkilészterek savaddíciós sókat is képeznek. Gyógyászatban elfogadható sók képzésére például a következő savak alkalmasak; szervetlen savak, például a hidrogén-halogenidek, például a sósav vagy hidrogén-bromid, továbbá a kén-, foszfor-, salétromvagy a perklórsav; vagy előnyösen a szerves savak, például az alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő·, citrom·, malein·, fumár-, hidroximalein-, piroszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-amino-benzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-amino-szalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogén-benzolszulfon-, toluoleszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil-, ciklohexilszulfamin- vagy az aszkorbinsav.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak, így elsősorban hipotenzív, antihipertenzív és bradikardiás hatásúak, mely hatások többek között az angiotenzint átalakító enzim gátlásában nyilvánul meg. Ezek a gyógyászati hatások in vivő vagy in vitro állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például patkányokon, macskákon, kutyákon, vagy ezek izolált szervein mutathatók ki. Az állatok normál vagy hipertenzív. állatok, például genetikusán hipertenziv patkányok, vagy renálisan hipertenzív patkányok vagy kutyák, vagy nátrium-hiányos kutyák lehetnek. A találmány szerinti vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulában, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió illetve vizes oldat alakjában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis 0,01-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-25 mg/kg/nap, célszerűen 1-10 mg/kg/nap.
Az in vivő vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül, például egy kutya femorális ütőerébe bevezetett katéteren keresztül, vagy közvetetten, a patkányfarok szfigmomanometriás mérésével, és vevőberendezéssel regisztrálva mérhetjük. A vérnyomást a hatóanyag adagolása előtt és után Hgmm-ben mérjük. így például a példákban szereplő vegyületek hipertenzív patkányokon vagy kutyákon már 10 mg/kg/nap vagy ennél kisebb dózisok esetén is hatékonynak bizonyultak.
A találmány szerinti vegyületek normális vérnyomású patkányok vérnyomásának az angiotenzin I-re bekövetkező emelkedését is gátolják. A renin enzim normális körülmények között a körfolyamatban lévő reninszubsztrát-protein specifikus hidrolízisét eredményezi. Ez a hidrolízis angiotenzin I-et eredményez, amely a fenti enzim hatására az erős érszűkítő hatású angiotenzin 11-vé hidrolizál. Az enzim gátlása esetén az angiotenzin Il-nek angiotenzin I-ből történő képződése is gátolt. Ez a hatás azután minden vérnyomás-változást elnyom angiotenzin I sokk után.
A megfelelő in vivő kísérletet normális vérnyomású hím patkányokon végeztük, melyeket 100-120 mg/kg intraperitoneálisan adagolt etil-(l-metil-propil)-maloniltiokarbamid-nátriumsóval narkotizáltuk. Az egyik femurális artériában és az. egyik lábikra vénájában a vérnyomás közvetlen mérésére és az angiotenzin I és a találmány szerinti vegyületek adagolására egy-egy kanült helyeztünk el. Az alapvérnyomás stabilizálódása után
185 324 három, 5-5 perc elteltével egyenként 0,33 jug/kg intravénás angiotenzin I dózissal indukált inger hatására létrejött nyomásváltozást meghatároztuk. Ugyancsak meghatároztuk a nyomásváltozást 5, 10, 15, 30 és 60 perccel a találmány szerinti vegyületek intravénás, vagy gyomorszondával orálisan történő adagolása után is. Ez utóbbi nyomásváltozásokat összehasonlítottuk a kezdeti értékekkel. A vérnyomásváltozás minden csökkenése az angiotenzint átalakító enzim gátlására utal. Ez a csökkenés 80%-ot is elérhet, 10 mg/kg intravénás, vagy 50 mg/kg orális adagolás eseten, és akár 60 percig is tarthat.
Az angiotenzint átalakító enzim in vitro gátlása a Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973) módszerével mutatható ki. Ezen vizsgálati eljárás szerint a találmány szerinti vegyületeket kívülről jéggel hűtött foszfátpufferben oldjuk, körülbelül 1 mmól koncentrációban. Ezekhez az oldatokhoz először különböző pl-nyi mennyiségű, 1 mmólos foszfátpufferes hisztidil-leucinoldatot, majd 100 pl, 5 mmólos hippuril-hisztidil-leucinoldatot és 50 pl angiotenzint átalakító enzimet adunk hozzá. Ezt az enzimet felnőtt hímnyulak tüdejéből kálium- és magnézium-kloridot, valamint nádcukrot tartalmazó trisz-pufferrel frissen állítjuk elő. Az oldatokat 30 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk és a további reakciót 0,75 ml 0,6 n vizes nátrium-hidroxidoldat hozzácsepegtetésével leállítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 100 pl o-ftálaldehidet. majd 10 perc elteltével 100 pl 6 n sósavat adunk az elcgyekliez. A mintákat spektrofotométerrel 360 nm hullámhossznál vízzel szemben mérjük, és meghatározzuk optikai sűrűségüket. Az értékeket standard-görbével hasonlítjuk össze, amely a 30 perces inkubáció során keletkezett hisztidil-Ieucinmennyiségeket nanomólban kifejezve tartalmazza. Az ICso-érték meghatározására az eredményeket a hatóanyag-koncentráció függvényében ábrázoljuk. Az iC50érték az a koncentráció, melynek során a hatóanyag nélkül végzett kontroli-próba aktivitásának felét kapjuk. A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálat során is igen aktívaknak bizonyultak, mivel ICS0-értékük 39 nM vagy az alatti érték volt.
A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően értékes antihipertenzív szerek, különösen a magas vérnyomás csökkentésére (függetlenül annak etiológiájától). Alkalmazhatók ezenkívül szívbetegségek, például szívelégtelenség és/vagy más megbetegedések, például ödémák vagy ascites ellen, például májzsugor kezelésére. Alkalmazhatók azonban közbenső termékként is más értékes, elsősorban gyógyászati hatású termékek előállítása során is.
Különösen jelentősek az olyan 11 általános képletű vegyületek és főként ezek indolin-2(S)-királis epiinerjei, monoamidjai, a mono-(rövidszénláncú)-alkil-észterei, sói, főként gyógyászatban alkalmazható alkálifémvagy ammónium- vagy savaddiciós sói, mely képletben R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkÜ- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, m jelentése 1, 2, 3 vagy 4 egész szám, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám, R' jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport és R hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
A találmány tárgya eljárás l általános képletű vegyületek - ahol a képletben Pb jelentése szubsztituálatlan
1,2-feniléncsoport vagy egy rövidszénláncú alkil-, egy rövidszénláncú alkoxi-, egy hidroxilcsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített 1,2-feniléncsoport, R! jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport és R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű Schiff-bázist — mely képletben p és q közül az egyik értéke 0, a másik 1,
Rb R2 és Ph jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik vagy valamely említett funkcionális származékát hidrogénezzük, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet vagy funkcionálisan átalakított származékát egy V általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított reakcióképes származékával - ahol
Ph és R2 jelentése a fenti,
X jelentése hidrogénatom és
Y jelentése HOCO-CHR,-N-COOR0 általános képletű csoport ahol
Ro jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport és
R, jelentése a fenti kondenzálunk és a fenti —COORn csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk hidrogénatommá, vagy
c) egy IV általános képletű vegyületet vagy funkcionálisan átalakított származékát egy V általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított reakcióképes származékával - ahol
Pli és R2 jelentése a fenti és
X jelentése -CO-CHR^Z általános képletű csoport,
R, jelentése a fenti,
Z jelentése aminocsoport és
Y jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport kondenzálunk, vagy
d) egy VI általános képletű vegyületet, melyben Ph, Rj és R2 jelentése a fenti, a V és W csoportok közül legalább az egyik cianocsoport. a másik szabad, amidéit vagy átészterezett karboxilcsoport, hidrolizálunk vagy alkoholizisnek vetünk alá. vagy
e) egy VII általános képletű vegyületben vagy funkcionális származékában - ahol R,, R2 és Ph jelentése a fenti - az indolrészt indolinrésszé hidrogénezzük, és kívánt esetben egy előállított amidot szabad savvá vagy egy rövidszénláncú alkilészterré, vagy egy előállított szabad savat egy rövidszénláncú alkilészterré vagy egy előállított rövidszénláncú alkilésztert egy másik találmány szerinti rövidszénláncú alkilészterré alakítunk át.
A III általános képletű vegyületek hidrogénezését, az önmagában ismert módon, vagy katalitikusán aktivált hidrogénnel, vagy nascens hidrogénnel, például hidrogénnel platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy elektrolitikus úton aktivált hidrogénnel, vagy fém-sav vagy fém-alkohol keverékkel végezhetjük. Hidrogénezöszerként alkalmazhatunk ezeken kívül még egyszerű vagy komplex könnyűfém-lűdrideket, például boránokat. előnyösen alkálifém-hidrideket vagy cianobór-hidrideket.
Az V általános képletű vegyületek funkcionálisan átalakított reakcióképes származékaiként előnyösen az észter-halogenidek, az egyszerű vagy vegyes anhidridek, például az említett savkloridok rövidszénláncú alkil3
-3185 324 félészterei, a ciklusos anhidridek, vagy a vegyes ecetsavvagy cián-ecetsavanhidridek említendők. Y reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például előnyösen egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy aromás szulfoniloxicsoport, például a toziloxi- vagy broziloxicsoport. A IV és V általános képletü vegyületek kondenzációja vagy spontán játszódik le, vagy kondenzálószer jelenlétében végezzük. Megfelelő kondenzálószerek például a szerves vagy szervetlen bázisok, például az előzőekben említett sóképző aminok vagy az alkálifém-karbonátok, vagy például a diszubsztituált karbodiimidek. Egy COOR0 képletü aza-védőcsoportot tartalmazó keletkezett vegyületben ezt a csoportot a peptidkémiából jól ismert eljárások szerint, előnyösen az előzőekben említett katalitikus hidrogénezéssel, vagy az alábbiakban leírt hidrolízissel hasíthatjuk. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, egy, a b) eljáráshoz hasonló kondenzációs eljárással előállíthatok.
A VI általános képletéi nitrilek savakká vagy amidokká történő hidrolízisét az önmagában ismert módon, előnyösen szervetlen savakkal, például sósavval vagy kénsavval végezzük. Az alkoholízis hasonló módon, például az előbb említett savak és megfelelő szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanolok jelenlétében történik.
Végül a VII általános képletéi indolok I általános képletü indolinokká történő hidrogénezése az 1-acilindolok szokásos hidrogénezési eljárása szerint történik, például katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy nascens hidrogénnel, például hidrogénnel platina-, palládium-, ródium- vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy elektrolitikus úton előállított hidrogénnel, vagy a fémek savakra vagy alkoholokra történő hatását felhasználva. Redukálószerekként alkalmazhatunk még egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidrideket, például boránokat. vagy előnyösen alkálifém-bór-hidrideket vagy -cianobór-hidrideket is. Előnyös az indolin-2(S)-karbonsavak és származékaik aszimmetrikus hidrogénezéssel történő előállítása. Ebben az esetben királis katalizátorokat alkalmazunk, például .olyanokat, amelyeket egy ródiumsóból (R)-l,2-bisz-(difenil-foszfino)-propánnal vagy (R)l,2-bisz-(o-anizil-fenil-foszfino)-etánnal és 1,5-ciklooktadiénnel állítunk elő.
A karbonsavak funkcionális származékai, III, IV, V. VII, R2CHNH2COOÍI vagy R2COCOO1I képletűek, és előnyösen észterek, például rövidszénláncú alkilészterek, például etil-, t-butilészter, vagy aralkilészter, például benzilészter.
Jelen esetben egy karbonsav reakcióképes származékai alatt előnyösen a savhalogenidek, reakcióképes észterek, egyszerű vagy vegyes anhidridek, vagy más hasonló vegyületek, például az V általános képletnél leírtak értendők.
A kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, a példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan előállíthatok. Az új kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A III általános képletü kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő egy IV általános képletü vegyület és egy R2CHNH2COOOH általános képletü vegyület. vagy valamely reakcióképes származéka kondenzációjával. A IV általános képletben X egy R fOCO- általános képletü csoportot jelent. A kondenzációt végezhetjük egy olyan IV általános képletü vegyülettel, melyben 4
X RjCHNH2CO- általános képletü csoportot jelent, és reakciópartnerként egy RjCOCOOH általános képletü vegyületet, vagy valamely reakcióképes származékát választjuk. A kondenzáció során inért oldószerben és például egy vízmentes ásványi sav vagy szerves sav (például bórtrifluorid, sósav vagy ecetsav), szervetlen só (például magnézium-szulfát) vagy molekulaszűrő jelenlétében, vagy anélkül dolgozunk.
Az olyan IV általános képletü közbenső termékek, melyekben X RjCOCO általános képletü csoport, ismertek, vagy egy olyan IV általános képletü vegyületből, vagy annak észteréből állíthatók elő kondenzációval, amely képletben X jelentése hidrogénatom. A kondenzációt egy adott esetben védett (például ditioketál) RiCOCOOH általános képletü vegyülettel, vagy ennek valamely reakcióképes származékával végezzük.
Az olyan IV általános képletü közbenső termékek, amelyekben X RiCHNH2CO- általános képletü csoportot jelent, szintén olyan IV általános képletü vegyületből vagy valamely észteréből állíthatjuk elő kondenzációval, mely képletben X jelentése hidrogénatom. A kondenzációt egy adott esetben N-védett (például N-benzil-oxi-karbonil- vagy t-butil-oxi-karbonil-származék) RjCHNH2COOH általános képletü vegyülettel vagy valamely reakcióképes származékával végezzük. Szükség esetén a kondenzáció után a védett csoportokat, az alábbiakban leírt és önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. A karbonsavak és funkcionálisan kialakított származékaik előzőekben említett és az ezután következőkben leírt kondenzációja vagy spontán történik, vagy valamely kondenzálószer, például szervetlen vagy szerves bázisok, például kálium-karbonát, piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A karbonsavak önmagukkal történő kondenzációját egy kapcsoló anyag, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-(3-dimetil-amino-propil)3-etil-karbodiimid jelenlétében végezhetjük.
Az olyan IV általános képletü vegyületeket, melyekben X COCHRjZ általános képletü csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy X csoportként hidrogénatomot tartalmazó IV általános képletü vegyületet egy HOCOCHRiZ általános képletü vegyület funkcionálisan átalakított származékával, ahol Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport (például klóratom vagy toziloxicsoport), vagy egy védett aminocsoport, például t-butiloxi-karbonil-amino (t-BOC-amino)-csoport vagy benziloxi-karbonil-amino (Cbo-amino)-csoport, acilezünk, és az így nyert vegyületet az előzőekben említett vagy az ezután ismertetett, önmagában ismert módon, például savas körülmények között végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel olyan IV általános képletü vegyületté alakítjuk, melyben X a COCHRjNH2 általános képletü csoportot jelenti.
Az olyan V általános képletü vegyületeket, melyekben Y HOCO-CHRi-N-COOR0 általános képletü csoportot jelent, előnyösen a következőképpen állíthatjuk elő:
1. egy RiCHNH2COOH általános képletü vegyület valamely észterét, például egy rövidszénláncú alkilészterét, például t-butilészterét, egy R2CO-COOH általános képletü vegyület valamely észterével, például rövidszénláncú alkilészterével, például etilészterével dehidratálószer, például bór-trifluorid jelenlétében reagáltatunk.
2. A keletkezett Schiff-bázis redukcióját önmagában ismert módon, például palládium- vagy nikkel katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel vagy egy
185 324 redukálószenei, például nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük.
3. A keletkezett aza-diészterben a nitrogént az R0COOH általános képletű vegyület valamely ismert, reakcióképes származékával reagáltatva védjük, majd
4. az így keletkezett Y csoportként HOCO-CHRi-N-COORo általános képletű csoportot tartalmazó V általános képletű vegyület N-atomjánál védett diészterét hidrolizáljuk.
Az olyan VI általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben W cianocsoportot jelent, olyan IV általános képletű vegyüietekből állíthatunk elő, ahol X jelentése COCHRiNH2 általános képletű csoport; ezeket a vegyületeket RjCHY-CN általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol Y reakcióképes, észterezett hidroxilcsoportot jelent.
A VII általános képletű kiindulási anyagok az előzőekben a b) eljárásban leírtak szerint állíthatók elő. Ebben az eljárásban egy IV általános képletű vegyületet a megfelelő indol-vegyülettel helyettesítjük, melyben R3 és R4 helyett egy egyszeres kötés van, mely az R3 és R4 csoportokkal kapcsolódó szénatom felé irányul.
A találmány szerinti eljárás során keletkezett vegyületek más, találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át. így például a keletkezett amidokat vagy észtereket hidrolizálhatjuk vagy alkobolízisnek vethetjük alá (átészterezés). Ezt végezhetjük a d) eljárás szerint, vagy vizes alkáliákkal, például alkálifém-karbonátokkal, illetve -hidroxidokkal. A keletkezett szabad savakat önmagában ismert módon, más említett, szubsztituálatian vagy szubsztituált rövidszénláncú alkanolokkal vagy diazoalkánokkal észterezhetjük, vagy a szintén említett fém-, ainmónium- vagy savaddíciós sóikká alakíthatjuk át.
így például egy keletkezett szabad (amfoter) vegyületet a megfelelő fém-, ammónium- illetve savaddíciós sóvá úgy alakíthatjuk, hogy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő bázissal, bázisos sóval, savval vagy egy ioncserélővel reagáltatjuk. Ennek megfelelően az említett savakat alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal, vagy -karbonáttal, és az említett savakat, amidokat vagy észtereket a fent szintén említett szervetlen, illetve szerves savakkal kezeljük. Egy keletkezett sót erősebb savval illetve bázissal kezelve, előnyösen körülbelül 3 és 5 közötti pH-értéknél alakíthatunk szabad vegyületté.
Az új vegyületek szabad alakja cs só alakja közötti szerves összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek (vagy közbenső termékek) és sóik alatt ész- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
Az Rj és R2 csoportot hordozó szénatomok miatt a kapott I—VII általános képletü vegyületek diasztereoizomerelegyek, amelyek önmagában ismert módon, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatografálással választhatunk szét az egyes izomerekre.
A III általános képletű kiindulási anyag legmegfelelőbb alakja a 2(S)-optikai izonicrje (epimer).
A fent említett reakciókat az önmagukban ismert módszerek szerint a reagensekkel szemben inért és ezeket oldó hígítószer, katalizátor, alkálikus vagy savas kondenzálószer vagy más, fentiekben említett anyag, például a peptidszintézisben az aminocsoport védésére alkalmas anyag jelenlétében vagy anélkül, és/vagy inért atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy emelt nyomáson végezzük.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületek csoportjához, fűként a 11 általános képletű vegyietekhez vezetnek, és melyek a Ha általános képletnek megfelelő királis izomerek.
A találmány szerinti eljárás során keletkezett, gyógyászatban elfogadható vegyületek, gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, mely készítmények a hatóanyag egy hatásos mennyiségét, valamely segédanyaggal együtt tartalmazzák, és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettát vagy zselatinkapszulát használunk, melyek a hatóanyagot egy hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal. cellulózzal és/vagy glicinnel. lubrikánsokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavvai, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták szintén tartalmaznak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátriuin-karboxi-inctilcellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t; kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot, a kötőanyagok enzimjeit cs/vagy pezsgőké ve rékc két, vagy adszorpciós szereket, színező-, ízesítő- vagy édesítő anyagokat. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok, vagy szusz penziók. A kúpok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők is lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket. az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás során előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények kívánt esetben további, értékes hatóanyagokat tartalmaznak, melyek azonban az 1 és II általános képletű vegyületekkel nincsenek szinergizmusban és ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatók elő. Az egyes gyógyszerkészítmények 0.1-75 %, főként 1-50%· hatóanyagot tartalmaznak. Körülbelül 50-70 kg súlyú emlősnek az egyszeri adag mennyisége 5—100 mg aktívanyagot tartalmazó készítmény.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A részekre vonatkozó adatok súlyrészt jelölnek. Amennyiben másképp nem határoztuk meg, az oldószerek lepárlását csökkentett nyomáson, például 15 és 100 tnniHg közötti nyomásértéken végezzük.
A példák szerinti eljárás során a kitermelés az elméleti hozam 12 és 85 % közötti.
1. példa
1.0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 3.8 g 4fenil-2-oxobutánsav és 30 ml viz elegyének pH-értékct vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re állítjuk. A reakcióclegyhez ezután 0.8 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten.
185 324
Ezután 5 ml tömény sósavat adunk hozzá, és egy rövid, erősen savas ioncserélő gyantával (Dowex 50 W-X4) töltött oszlopon át szűrjük. Az oszlopot először 50%-os, vizes etanollal (a változatlan kiindulási anyag eltávolítására), majd 4%-os (térfogat %) vizes ammónium-hid- 5 roxid-oldattal eluáljuk. Az utóbbi eluátumot bepároljuk, a maradékot 6 ml vízzel szuszpendáljuk, ennek pH-értékét 1 n sósav-oldattal 3 értékre állítjuk, és a keletkezett csapadékot összegyűjtjük. így az l-[N-(l-karboxi-3-fenilpropil)-(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 10 a II általános képletnek felel meg, ahol R = R'H, m = 1, n = 2 és R=C6HS. A termék olvadáspontja: MOHÓ °C [a]D = -96 °C (c = 0,8,etanolban).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
120 g l-acetil-indolin-2-karbonsavat [Nippon Kagaku 15 Zasshi, 87, 760 (1966)] és 172 g 1-cinchonidint oldunk 1200 ml forró etanolban. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 4 napon át 0 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos sót szűrjük. A szűrletet bepároljuk, 1000 ml vizet adunk hozzá, majd a pH-értéket 20 tömény sósavval 1 értékre állítjuk. 15 perc múlva a kivált terméket szüljük, háromszor 250-250 ml 2 n sósavoldattal, kétszer 500—500 ml vízzel és kétszer 100100 ml etanollal mossuk. Így az 1 -acetil-indolin-2(S)karbonsavat kapjuk, mely 214—215 °C-on olvad. [a]D = 25 = —133,3 °C (c = 1,165 etanolban).
37,5 g 1-acetil-indolin-2 (S)-karbonsavat 380 ml 2 n vizes sósav-oldatban szuszpendáljuk, majd nitrogén áramoltatásával (5 perc) eltávolítjuk az oxigént, végül 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakció- 30 elegyet szobahőmérsékletre hű tjük, derítőföldön keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk és éter és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. így az indolin-2(S)-karbonsav-hidrokloridot nyerjük, mely bomlás közben olvad 133 °C-on. [a]D = -70,4 °C (c= 1, etanolban). 35
Ez utóbbi vegyület 34 g-jának oldatát hűtés nélkül, száraz sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet két órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd az oldószert addig pároljuk le, míg kristályosodás nem indul meg. Ezt a koncentrátumot 400 ml dietiléterbe öntjük, egy órán át keveijük 0 °C-on, majd szűrjük. így az indolin-2(S)karbonsav-etilészter-hidrokloridot nyerjük, mely 179—
181 °C-on olvad. [a]n = -63 °C (c= 1,385,etanolban).
Az utóbb említett vegyület 18.0 g-ját 18,5 g N-benziloxi-karbonil-(S)-alanin, 11 ml trietil-amin és 300 ml metilén-klorid keverékéhez keverés közben 0 °C-on 16.7 g —(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Egy órán át hagyjuk állni, eközben szobahőmérsékletre melegszik, majd egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Ezután a reakcióelegyet vízzel, 2 n sósavval és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és benároljuk. így az l-[N-benzii-oxi-karbonii(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk.
30.8 g utóbb említett vegyületből, 3,6 lítium-hid- f roxidból, 100 ml dimetil-formamidból és 100 ml vízből \ *· álló elegyet 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten,
200 ml tömény sósavval savanyítjuk, majd háromszor {· 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített ;· extraktumokat vízzel mossuk, majd 50 ml térfogatúra ; pároljuk be. Ezt a koncentrátumot 300 ml dietiiéterrel hígítjuk, háromszor extraháljuk 100—100 ml telített, : vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, az egyesített extraktumokat tömény sósavval savanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így az l-[N-(S)-benzil-oxi-karbonil-(S)-alanil]indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 144—146 eC-on olvad.
g utóbb említett vegyület, 1,0 g 10%-os palládiumszén katalizátor és 150 ml 90%-os etanol keverékét szobahőmérsékleten és normál nyomáson két órán át hidrogénezzük. így az l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 205-207 °C-on olvad. [a]D= 141,8 °C (c= 1.1, vízben).
2. példa
0.50 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 0,66 g
4-fenil-2-oxobutánsav-etilészter, 0,43 g trietil-amin, 0,7 g Raney-nikkel, 2 g 3A-molekulaszűrő és 20 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten és 2,7 atmoszféra nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 15 ml ecetsav-etilészter és 30 ml víz elegyével kirázzuk. Ezután pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,6-ra állítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és 10 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 4 n sósav hozzáadásával 4,25-re állítjuk, és háromszor extraháljuk 1010 ml ecetsav-etilészterrel. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. így az l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. mely IR-spektrumban 3210, 1745 és 1720 cm-1 értékeknél rendelkezik sávokkal.
[a]D =-103,4 °C (c = 0,6, etanolban).
Az utóbb említett vegyület 0,6 g-ját 5 ml dietiléterben oldjuk, és az oldatba vízmentes sósavgázt vezetünk. A keletkezett csapadékot szűrjük, dietiiéterrel mossuk és szárítjuk. így a megfelelő hidrokloridot nyerjük, amely 176-180 °C-on olvad.
3. példa
Az előzőekben leírtakhoz hasonló módszerrel állíthatók elő a következő II általános képletű l-(karboxiaza-aralkanoil)-indolin-2(S)-karbonsavak:
Szám R m R' n R IR(cm *)vagy NMR (ppm) csúcsok
1. -H 0 -H 2 -c6h5 3225,1740,1715
2. -H 1 -H 1 -c6h5 1,35, 2,85, 4,80
3. -H 3 (izo) -H Ί 4- -c6h5 1,15, 4.85, 7,9-7,1
4. -H 4(n) -NH2 2 -c6h5 2.95, 4,95, 7,95-7,1
5. . 5-CH3 1 -H 2 -c6h3 2.28, 4.72, 6,48
6. 5-OCH3 1 -H 2 -C6Hs 3.72, 4,80
7. 5-OH 1 -H 2 -c6h5 3265,2975,1735
8. 5-Cl 1 -H 2 -c6h5 4.90, 7,20, 8,21
9. -H 1 -H 2 p-c6h4-ci 3195,1740,1655
185 324
4. példa
5.0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 22,0 g 2-oxo-4-fenilbutánsav-etilészter, 6,0 ml trietil-amin és 33,0 g 3A-molekulaszűrő 75 ml etanollal készített ele- 5 gyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ehhez 1.34 g nátrium-ciano-bór-hidrid 25 ml etanollal készített oldatát adjuk 3 óra alatt. Ezután egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml metilén-kloriddai 10 és 50 ml vízzel kirázzuk, és a pH-értéket 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 30 ml metilén-kloriddai mossuk.
A vizes fázis pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, 30 percen át keverjük, 2 n nátrium-hid- 15 roxid-oldat hozzáadásával a pH-t 3 értékre állítjuk, majd háromszor extrahálunk 50-50 ml metilén-kloriddai. A metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így nyert termék nagyrészt a kívánt diasztereoizomerből áll. Ezt a terméket 20 egy szilikagél oszlopon nagynyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 85:15 arányú ecetsav-etilészter-metanol elegyet alkalmazunk. így az l-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fcnil-propil]-(S)-alanil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. Ezt dietiléterben oldva, 25 száraz sósavgáz bevezetésével a megfelelő hidrokloridot nyerjük.
Az 1 ·{ N-[l (S)-etoxi-karbonil-fcnil-propil J-(S)-alanil} indolin-2(S)-karbonsav-hidroklorid bomlás közben olvad 140°C-on. 30 [a]D = -77,5 °C (c = 1,4, etanolban).
5. példa
20,0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 53,0 g 2-oxo-4-fenilbutánsav-etilészter, 22 g diizopropil-etilamin és 130 g 3A-molekulaszűrő 250 ml etanollal készített reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. 6,7 g nátrium-ciano-bór-hidrid 75 ml etanollal 40 készített oldatát adjuk hozzá 5 óra alatt. Ezután egy órán át keveijük tovább, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék vizes szuszpenzióját kétszer mossuk 150-150 ml éterrel.
A reakcióelegy pH-értékét tömény sósavval 1,5-re állít-45 juk, majd 100 inl metilén-kloridot adunk hozzá. Ezután ismét egy órán át tovább keverjük, majd a pH-t 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 2,9-re állítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer extraháljuk 100—100 inl metilén-kloriddai. 50 Az egyesített metilén-kloridos extraktuinokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett terméket 150 ml éterből kristályosítjuk át. így az 1-{N-[l(S)-e toxi-karbonil-3fenil-propil]-(S)-alanil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, 55 mely bomlás közben olvad 80 °C-on.
[a]D = -106°C (c = 0,8, etanolban).
6. példa
5,0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 13,2 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter és 6 ml trietil-amin 115 ml etanollal készített keverékét 4,8 g Raney-nikkel és 17 g 3A-molekuIaszűrő jelenlétében 2,7 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. 15 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml ecetsav-etilészter és 50 ml víz elegyével összerázzuk, és közben a pH-crtéket 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,6-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, a pH-értéket 4 n sósavval 4,25-re állítjuk és háromszor extraháijuk 5050 ml etil-acctáttal. Az utóbbi három etil-acetátos extraktumot egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sósavas dietilétcrrel kezeljük (vízmentes). A keletkezett hidrokloridot elválasztjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert l-{N-[l(R)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil](S)-alanil)-indolin-2(S)-karbonsav-hidroklorid 207-208 °C-on olvad.
[a]D- -109,6°C (c = l,09, etanolban).
példa
6,4 g nátrium-3-fenil-2-oxo-propanoát. 2,0 g 1-[(S)alanil]-indolin-2(S)-karbonsav és 1,6 g nátrium-cianobór-hidrid 50 ml vízzel készített elegyének pH-értékét szobahőmérsékleten, 1 n sósav hozzáadásával 1-re állítjuk. A reakcióelegyet 2 napon át keverjük, 10 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így keletkezett terméket egy erősen savas ioncserélő oszlopon (Dowex 50. H*-alak) abszorbeáljuk, és 4'7-os. vizes ammónium-liidroxiddal eluáljuk. így az l-{N-[ 1 -karboxi-2-fenil-etil]-(S)-alanil )-indolin-2(S)karbonsavat kapjuk, mely 140-143 °C-on olvad. [a]D=-92°C (c= 1,1, etanolban).
NMR-spektrumban csúcsok: 1,35, 2,85 és 4,80 ppm értéknél.
8. példa
2.0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav, 13 g 3Amolekulaszűrő, 2,4 ml trietil-amin és 5,0 g piroszőlősavetilészter 30 ml etanollal készített elegyét 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2 óra alatt 0,54 g nátrium-ciano-bór-hidrid 10 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá, egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. ezután 4 ml tömény sósavat adunk hozzá, végül szárazra pároljuk. A keletkezett terméket egy erősen savas ioncserélő oszlopra (Dowex 50, H -alak) abszorbeáljuk és az oszlopot 4%-os, vizes ammóniumhidroxiddal eluáljuk. így az l»(N-[l-etoxi-karboniletil]-(S)-alaniI }-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely dimetil-szulfoxidban NMR-spektrumban 3,8, 1,6 és 1,2 ppm értékeknél rendelkezik csúcsokkal.
9. példa
0.5 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanii)-indolin-2(S)-karbonsav 25 ml etanollal készített oldatát 0 °C-on ammóniával telítjük, és egy nyomásálló edényben 4 napon át állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel felkeverjük, a keverék pH-értékét 3 n sósavval 3.5-re állítjuk, majd metilén-kloriddai extraháljuk. így az l-{N-[l(S)-karbamoil-3-fenil-propil]S-alanil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely IRspektrumban 1710, 1660 és 3220 cm 1 értékeknél rendelkezik csúcsokkal.
185 324
10. példa
Egyenként 5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása:
Alkotórészek:
l-{N-[l-karboxi-3-fenii-propil]-(S)-alanil)-
indolin-2 (S)-karbonsav 50 g
tejcukor 1157 g
kukoricakeményítő 75 g
polietilénglikol 6000 75 g
talkum 5g
magnézium-sztearát 18 g
desztillált víz q.s.
Eljárás:
Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével egy alkalmas keverős készülékben jól összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a poli(etilénglikol) 150 ml vízzel készült, forrásban lévő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porhoz keverjük, majd szükség esetén további víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, egy 1,2 mm lyukméretű szitán átszitáljuk, majd 6,4 mm átmérőjű, egy osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.
11. példa
Egyenként 10 mg aktívanyagot tartalmazó 10 000 kapszulát a következő összetétellel állíthatunk elő:
Alkotórészek:
- {N-[ 1 (S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil](S)-alanil) -indolin-2-karbonsav 100 g tejcukor ISOOg talkum 100 g
Eljárás:
Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd ezt követően a tejcukorral egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. Ezután
3. számú kapszulába 200-200 tng keveréket töltünk egy töltőkészülékkel.
Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat vagy kapszulákat, amelyek más, találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, például olyanokat, melyek előállítását a következő példákban ismertetjük.
12. példa l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat (100 g),
2000 ml vízmentes etanolt, 29,9 g ecetsavat és 270 g
4-fenü-2-oxo-butánsav-etilésztert 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 5 óra alatt 33,3 g nátrium-ciano-bór-hidríd 300 ml etanollal készített oldatát adjuk, egyenletes ütemben, miközben a hőmérsékletet 20-24 °C között tartjuk. A reakció8 elegyet egy éjszakán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük le, ezután egy adagban 100 ml 12 mólos sósavat adunk hozzá, és a hűtést befejezzük. Ezután még ejw órán át keverjük, végül 3 Hgmm nyomáson 20-24 ’C-on bepároljuk. A keletkezett elegyet 600 g jég, 600 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldat és 1000 ml éter erősen kevert elegyéhez öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1000 ml friss éterrel mossuk. A vizes oldathoz (pH-érték körülbelül 1,24) 1000 ml metilén-kloridot adunk, 0-5 °C-ra hűtjük le, és körülbelül 93 ml 12 n sósavval gyorsan pH = 4,3 értékre savanyítjuk. A metilén-kloridot elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 500-500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 3 Hgmm nyomáson 20-24 °C-on bepároljuk. így az l-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-indolin-2S-karbonsavat kapjuk, habszerű anyag alakjában.
A keletkezett nyers bázis 194 g-ját 500 ml etfl-acetátban oldjuk, és az oldatot 42 g foszforsav 2300 ml etanollal készített, erősen kevert oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át tartjuk 5 °C-on, majd egy órán át keverjük, és a keletkezett csapadékot szűrjük. A szüredéket háromszor 100-100 ml etilacetáttal, háromszor 100-100 ml éterrel mossuk, és 24 °C-on, 3 Hgmm nyomáson szárítjuk. A keletkezett nyers foszfát-sót vízmentes etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk és 24 °C-on, 0,01 Hgmm nyomáson szárítjuk. Így az l-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanií)-indolin-2(S)-karbonsav-l : 1-foszfátot kapjuk, mely 125-129 °C-on olvad.
[α]θ = -87,2 °C (c = 1, metanolban).
13. példa
3,67 g nátrium-hidroxid 100 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 16,0 g l-{ N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanilHndolin-2(S)-karbonsav-foszforsavsó 100 ml etanollal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk, a maradékot 100 ml dietiléterben oldjuk, szűrjük, majd a szűrletet egy éjszakán át állni hagyjuk. A keletkezett kristályos terméket szűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Így az 1-{N-[1(S) etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanií}-indolin-2(S)-karbonsav-nátriumsót kapjuk, mely 190-192 °C-on olvad.
[a]D = -110 °C (c = 0,2, etanoíban).
14. példa
1,6 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát 8,0 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav 50 ml metanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, kétszer 50-50 ml dietiléterrel extraliáljuk. A vizes réteg pH-ját tömény sósavval 3 értékre állítjuk. A képződött csapadékot szűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. így az l-(N-[l(S)-karboxi3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 159-160 °C-on olvad.
[a]D = -70,4 °C (c = 0,6, etanoíban).
185 324
75. példa
3,0 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav-nátriumsó 30 ml metanollal készített oldatát, mely 100 mg nátrium-karbonátot is tartalmaz, 10 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet 50 ml térfogatúra pároljuk be, és 50 ml hexánt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szüljük. így az l-{N-[l(S)-metoxi-karbonil-3-fenil-propil]XS)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav-nátriumsót kapjuk, mely 140-145 °C-on olvad.
[ot]D = —123,7 °C (c = 0,8, metanolban).
A 3. példa 3. számú vegyülete kiindulási anyagának előállítása
5,0 g indolin-2(S)-karbonsav-etilészter-hidroklorid,
5,5 g N-benzil-oxi-karbonil-L-valin és 3,0 ml trietilamin 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához 4,4 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 75 ml vízzel, 75 ml, 2 n vizes sósav-oldattal és 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így az l-(N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)-karbonsav-etilcsztert kapjuk.
9,3 g l-(N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)karbonsav-etilészter 75 ml metanollal készített oldatához 1.05 g nátrium-hidroxid 75 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, és 75 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes réteget 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor extraháljuk 75-75 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az l-(N-benzil-oxikarbonil-L-valil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk.
8,7 g l-(N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)karbonsav 100 ml 85 %-os etanollal készített oldatához 0,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd bepároljuk. így az 1(L-valil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 194 196 °C-on olvad.
[a]D--63,2 °C (c = 0,9, 50%-os, vizes etanolban).
A 3. példa 4. számú vegyülete kiindulási anyagának előállítása
10,0 g indolin-2(S)-karbonsav-etilészter, 10,7 ga-N-tbutoxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizin és 6,1 ml trietil-amin 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához
8,8 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 75 ml vízzel, 75 ml 2 n vizes sósav-oldattal és 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. így az l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk.
22,5 g l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsav-etilészter 150 ml metanollal készített oldatához 1,8 g nátrium-hidroxid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk és 100 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes réteget 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk 100-100 ml metilcn-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így az l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)-indolin-2 (S)-karbonsavat kapjuk.
7,6 g l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsavhoz 13 ml jégecet, 20 ml metilén-klorid és 13 ml anizol elegyében 0 °C-on 40 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át tartó keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk át. így az l-(e-N-benzil-oxikarbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsav trifluor-ecetsavas sóját kapjuk.
76. példa
2,1 g 3-fenil-propionaldehidet, 3,0 g 1-[(S)-alanil]indolin-2(S)-karbonsavat 1,0 g kálium-cianidot és 0,92 g ecetsavat 40 ml etanolban 3 napon át szobahőmérsékleten keverünk. l-{N-[l-Ciano-3-fenil-propil]-(S)-alanil}indolin-2(S)-karbonsavat kapunk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük és 0°C-on órán át keveijük. Az elegyet bepároljuk, 25 ml diklórmetánnal elegyítjük és vízmentes ammóniát vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet rögtön bepároljuk, 10 ml etil-acetáttal elkeverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk.
Az 1 · {N -l 1 -karbamoil-3-feml-propil]-(S)-alanil }-indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk. IR: 1660 cm-1,
A fenti amidoésztert és 10 g Amberlyst 15 kationcserélőt 35 ml etanolban visszafolyatással forralunk 48 órán át és közben keverjük. A kationcserélőt egy oszlopba visszük és etanollal mossuk. Etanol-piridin 2:1 arányú elegyével eluáljuk és l-{N-[.l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2-karbonsav-etilésztert kapunk.
A fenti diészter 2,3 g-ját és 0,45 g nátrium-hidroxidot 10 ml 50%-os vizes etanolban keverünk 3 órán át szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük és kétszer 25-25 ml dietiléterrel extrabáljuk.
A vizes réteg pH-értékét 12 n hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etilacetátból átkristályosítjuk. Az l-{N-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil] (S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. Op.: 159-160 °C.
[a]D = -70,4 °C (c = 0, etanolban).
7. pclda
0,50 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-(benziloxi-karbonil)-alanint 10 ml diklór-metánnal elegyítünk és 121 mg trietil-amint és 0,196 g l,l'-karbonildiimidazolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük. Az elegyhez 142 mg trietil-amint és 0,24 g indolin-2(S)-karbonsav-hidrokloridot adunk és 2 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 5 ml 2 n 9
185 324 hidrogén-klorid-oldathoz öntjük és háromszor 25-25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Az l-[N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-(benzil-oxikarbonil)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk.
A fenti savat 10 ml etanolban 25 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük, és az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az l-[N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat izomer elegy ként kapjuk. IR (CDClj): 3210 és 1720 cm-1.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: nitrogén-atmoszférában keverés közben 1,93 g alaninterc-butilésztert és 2,74 g 4-fenil-2-oxo-butánsav-etilésztert 33 ml vízmentes toluolban oldunk és 0,16 ml bór-trifiuorid-eterátot ' adunk hozzá. 18 óra után az oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az imint sárga olajként kapjuk. IR (CDClj): 1735. 1700, 1650 cin-1.
A fenti imin 3,42 g-ját 5 ml metanolban nitrogénatmoszférában 0,65 g nátrium-ciano-bór-hidrid 15 ml metanolos oldatával elegyítjük. Az oldat pH-értékét 2 n hidrogén-klorid-oldattal 6-7-re állítjuk be és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt bepároljuk és a maradékot 20 mi hideg telített nátriumkarbonát-oldat és 20 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves réteget elkülönítjük és kálium-karbonát fölött szárítjuk. Az oldószert bepároljuk, és a kapott olajat 25 ml éterrel felvesszük és kétszer 20-20 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat hideg, tömény amniónium-hidroxiddal lúgossá tesszük. A kapott szuszpenziót kétszer 25 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az N-(l-etoxi-karbonil-3-feniI-propil)-aIamnterc-butilésztert kapjuk. IR (film): 3350, 1735 cm
0,82 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-alanin-tercbutilésztert 13 ml diklór-inetánban oldjuk és 0.65 g kálium-karbonáttal kezeljük. Ezt az elegyet 0.35 ml klórhangyasav-benzilészterrel elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 10 ml étert adunk hozzá és az oldatot 5 ml vízzel, 5 ml telített vizes nátriuinkarbonát-oldattal és kétszer 5—5 ml 1 n hidrogén-kloridoldattal mossuk. Az éteres oldatot kálium-karbonát felett szárítjuk és bepárologtatjuk. Az N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-benzil-óxi-karbonil-alanin-terc-butilésztert kapjuk, amely két izomerből áll és szilikagélen gyorskromatografálással, éter és hexán 1 :4 arányú elegyével mint eluálószerrel eluáljuk, elválasztjuk. Az izomerek Rf értéke 0,28 és 0,21.
A fenti N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-benziloxi-karbonil-alanin izomer keverék 0,41 g-ját, 4 ml diklór-mctánt, 0,72 g anizolt cs 2,3 ml trilluor-ccctsavat 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az illékony alkotórészeket bepároljuk és a maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk és a pH-értckét 7-8-ra állítjuk be. Az oldatot kétszer 5-5 ml éterrel mossuk, tömény hidrogén-kloriddaí savassá tesszük és kétszer 10 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után az N-(l-etoxi-karbonjl-3-fenil-propil)N-benzil-oxi-karbonil-alanint olajként kapjuk, amely izomer keverék.
.NMR (CDClj): 11,1, 7,25, 7,1, 5.1 ppm.
18. példa
5,0 g N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alaninhidrokloridot 200 ml diklór-metánnal elegyítünk és 0 °C-on 2,57 g l,l'-karbonil-diimidazollal és 1,60 g trietil-aminnal elegyítünk. A reakeióelegyet másfél órán át 0 °C-on keveijük, majd ezt követően 0,19 g 4-dimetilamino-piridinnel, 1,60 g trietil-aminnal és 2,55 g indol2-karbonsavval elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és kétszer 100-100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes részek pH-ját 2 n hidrogénklorid-oldattal 4,25-re állítjuk be és háromszor 100100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. l-{N-(l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil)-indol-2-karbonsavat habként kapjuk.
[a]D = +35°C (c = 1,1, etanol).
A fenti sav 6,1 g-ját 175 ml etanolban 1 atm nyomáson 250 ml platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, 0,55 g nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz és az oldószert bepároljuk. A maradékot négyszer etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az 1-{N-[ l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil)· indolin-2(S)-karbonsav nátriumsóját kapjuk. Op.: 190192 °C.
[a]D = -109,5 °C (c = 0,4, etanolban).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
22,9 g 2-oxo-4-fenílbutánsav-etiIésztert 250 ml toluolban oldunk és először 16,1 g L-alanin-terc-butilészterrel, ezt követően 1,6 ml bór-trifluorid-éteráttal elegyítjük. A kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten, a nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakeióelegyet 15 ml etanollal mossuk és 1,5 g 5 %-os palládium-báriumszulfát katalizátorral elegyítjük. 6 órán át hidrogénezzük 3 atm nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 125 ml éterrel felvesszük és 40 ml etanollal és 150 ml éterrel készített 12,8 g maleinsavat tartalmazó oldathoz adjuk. Az N-[l(S)-etoxi-karbonil-3fenil-propil-(S)-alanin-terc-butilészter-maleát kristályosodik ki és ezt leszűrjük. Op.: 123-124 °C. [a]D = +12,3 °C (c = 1, metanolban). A sót 100 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét ammónium-hidroxiddal 10-re állítjuk be. Az elegyet kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanin-terc-butilésztert olajként kapjuk.
[α]η - - 16 °C (c = 1,1, metanolban).
Rf =0.2 (szilikagél, éter és hexán 30 %-os elegye).
11,5 g N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenii-propil]-(S)-alaninterc-butilészter 60 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciódégyet bepároljuk és a maradékot 100 ml éterrel felveszsziik és szárazra bepároljuk. A maradékot ismét 100 ml éterben oldjuk és hidrogén-klorid-gázt a csapadékképződés befejeződéséig vezetünk az oldatba. A terméket leszűrjük és szárítjuk. A nyers terméket 100 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml éterből kikristályosítjuk. Az N-[ l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanin-hidrokloridot kapjuk. Op.: 132-134 °C.
[a]D = +32,7 °C (c = 1,1, metanolban).
-101
185 324
19. példa
5,0 g l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat és 4,3 g dietilamin 50 ml dimetilformamidban oldunk és 5,8 g
2-bróm-4-fenilbutánsav-etilészterrel elegyítünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át 80 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal felvesszük és kétszer 50—50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 100 ml metilén-kloriddal elegyítjük és a pH-értékét 12 n hidrogén-kloriddal 4,3-ra állítjuk be. A metilén-kloridos réteget kiöntjük. A vizes réteget kétszer 50—50 ml metilén-kloridban mossuk. Az egyesített metilén-kloridos mosóoldatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. l-[N-(etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsav.
IR spektrum: 3210,1745 és 1720 cm-1.
[qJd = 103,4 °C (c = 0,6, etanolban).
Ez utóbbi vegyület 0,6 g-ját 5 ml dietiléterben oldjuk és vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk az oldathoz. A keletkezett csapadékot szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. A megfelelő hidrokloridot kapjuk, amely 175-180 °C-on olvad.
létrehozott vérnyomásemelkedés gátlását az alábbi táblázatban az egyes vegyületek különböző dózisainak adagolása utáni 30. percben kapott átlagértékkel jellemezzük. Olyan dózisértékeket alkalmaztunk, melyekből az IDso-érték átlagolható volt.
A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban adjuk meg:
Vegyület előállítási példa száma In vitro ACEl 1C5O (m) Az AI által létrehozott vérnyomásnövekedés gátlása
iv. dózis (mg/kg) % AI gátlás
1. 6X10“’ 0,1 80
6. 8X10-6 0.1 35
7. 3X10-9 1,0 80
4. 3X10 7 0,1 95
0,06 80
0,03 33
A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris hatása
Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek angiotenzin-átalakító enzimre (angiotensin converting enzyme = ACE) mutatott gátló hatásának vizsgálatát ismertetjük. Az in vitro ACE-gátlás (ACE inhibition = = ACEI) biokémiai meghatározását e vegyületek nyúltüdő-szöveten mutatott aktivitásával jellemeztük.
Az in vivő vizsgálat során először angiotenzin 1 (Al) adagolásával a vizsgálati állatban vérnyomásemelkedést idéztünk elő. Ezután az egyes vegyületeknek a vérnyomásemelkedést gátló hatását vizsgáltuk.
I. Biokémiai vizsgálati módszer
Az ACE Cheung és Cushmann [Biochim. Biophys. Acta, 293, 6762 (1975)] szerint készített nyúltüdőszövet preparátumot használtunk. A módszer során egy szintetikus szubsztrátból 30 perces, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás során felszabadított lúsztidil-leucin mennyiségét spektrofotometriásán határoztuk meg. Az ACE-gátlás ICSo-értékeit grafikusan határoztuk meg. Az IC50-érték az a koncentráció (mólban kifejezve), amelynek hatására a hatóanyag nélkül végzett kontrolihoz képest a felszabadult hisztidil-leucin mennyisége 50%-kal csökken.
II. Az angiotenzin 1 (AI) által létrehozott vérnyomásemelkedés gátlása a vizsgált vegyületek intravénás adagolása mellett (%-os Al-gátlás)
A kísérletekben az előzőekben leírtak szerint, patkányok femorális artériájában, illetve az egyik lábikra vénájában egy-egy katétert helyeztünk el.
Az artériás nyomást az artériában elhelyezett katéteren keresztül mértük, miközben az angiotenzin I-et és az egyes vizsgálandó vegyületeket a vénában elhelyezett katéteren keresztül adagoltuk. Az angiotenzin I által

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű l-karboxi-(aza-alkanoilvagy aza-aralkanoil)-indolin-2-karbonsav-származékok — mely képletben
    Ph jelentése szubsztituálatlan 1,2-feniléncsoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal. hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoport;
    Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy amino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport;
    Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben a benzolgyűrűben halogénatommal helyettesített fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport;
    valamint amidjaik és rövidszénláncú alkilésztereik, az indolin-2-karbonsav amidjának és rövidszénláncú alkilészterének kivételével, sói és diasztereoizomerei előállítására.
    azzal jellemezve, hogy
    a) egy III általános képletű Schiff-bázist - mely képletben p és q közül az egyik értéke 0, a másiké pedig 1 - vagy ennek valamely reakcióképes származékát hidrogénezzük; vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet vagy funkcionálisan átalakított származékát egy V általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított reakcióképes származékával - ahol
    Pli és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti,
    X jelentése hidrogénatom és
    I
    Y jelentése HOCO-CHR, -N-COOR0 általános képletű csoport, ahol Ro jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti kondenzálunk, és a fenti -COOR0 csoportot tartalmazó vegyületet hidrolizáljuk, vagy
    c) egy IV általános képletű vegyületet vagy funkcionálisan átalakított származékát egy V általános képletű vegyület funkcionálisan átalakított reakcióképes származékával - ahol
    -11185 324
    Ph és R2 jelentése a fenti és
    X jelentése -CO-CHRt-Z általános képletü csoport,
    Rt jelentése a fenti és Z jelentése aminocsoport,
    Y jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport — kondenzálunk, vagy
    d) egy VI általános képletü vegyületet - ahol V és W csoportok közül legalább az egyik cianocsoport, és a másik pedig szabad, amidéit vagy észterezett karboxilcsoport hidrolizálunk vagy alkoholizálunk; vagy
    e) egy VII általános képletü vegyületet vagy valamely funkcionálisan kialakított származékát hidrogénezzük, és kívánt esetben egy előállított amidot szabad savvá vagy egy rövidszénláncú alkilészterré vagy egy kapott szabad savat egy rövidszénláncú alkilészterré, vagy egy kapott rövidszénláncú alkilésztert egy másik találmány szerinti rövidszénláncú alkilészterré alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott - az R| é~ R2 csoportot hordozó szénatomok miatt - diasztereoizomer keverékét az egyes izomerekre bontjuk szét.
    (Elsőbbsége: 1980. november 3.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás foganatosítási módja az I általános képletü vegyületek szűkebb körét képező II általános képletü vegyületek, monoamidjaik, vagy mono-(rövidszénláncú) alkilésztereik, az indolin-2-karbousavak'monoamidjának és rövidszénláncú ' alkilészterének kivételével, valamint sóik előállítására mely képletben
    R jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, m jelentése 1,2,3 vagy 4 egész szám, n jelentése 1, 2 vagy 3 egész szám,
    R' hidjogénatom vagy aminocsoport,
    R hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztítuált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1980. november 3.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás foganatosítási módja az I általános képletü vegyületek szűkebb körét képező II általános képletü vegyületek indolin2(S)-karbonsav királis epimerei alakjában történő elő‘•'MM állítására - mely képletben
    R, m, n, R' és R” a 2. igénypontban megadott jelentésű -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztítuált ! kiindulási anyagokat alkalmazunk. '
    5 (Elsőbbsége: 1980. november 3.) '
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás fogana- .? tosítási módja l-(N-f l-karboxi-3-fenil-propil]-(S)-alanil)- · ' indolin-2(S)-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anya10 gokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1980. november 3.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás foganatosítási módja l-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil] (S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav és sói előállítására,
    15 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1980. november 3.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás foganatosítási módja l-{N-[l(R)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]20 (S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve: hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. I (Elsőbbsége: 1981. március 3.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás fogana25 tosítási módja l-{N-[l-karboxi-2-fenil-etil]-(S)-alanil}indolin-2(S)-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1981. március 3.) 30
  8. 8. Eljárás hipotenzív, antihipertenzív és bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított I illetve II általános képletü vegyületeket amelyek képletében Pli, Rí és R2 jelentése az 1. igény35 pont szerinti és R, m, n, R' és R'.a 2. igénypont szerinti - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású de az I és a II általános képletü vegyületekkel szinergizmusban nem lévő hatóanyaggal összekeverve gyógy szerkészít40 nrénnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1980. november 3.)
  9. 9. Eljárás hipotenzív, antihipertenzív és bradikardiáiis hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. vagy 7. igénypont bármelyike 45 szerint előállított vegyületeket, valamint gyógyászatban elfogadható sóikat a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású, de a fenti vegyületekkel szinergizmusban nem lévő hatóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU813251A 1980-11-03 1981-11-02 Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives HU185324B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20376980A 1980-11-03 1980-11-03
US23991881A 1981-03-03 1981-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185324B true HU185324B (en) 1985-01-28

Family

ID=26898886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813251A HU185324B (en) 1980-11-03 1981-11-02 Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0051301A1 (hu)
AU (1) AU7702281A (hu)
CA (1) CA1172258A (hu)
DD (1) DD201888A5 (hu)
DK (1) DK483681A (hu)
ES (3) ES506784A0 (hu)
FI (1) FI813422L (hu)
GB (1) GB2086390B (hu)
GR (1) GR74689B (hu)
HU (1) HU185324B (hu)
IL (1) IL64185A0 (hu)
NO (1) NO813694L (hu)
PT (1) PT73916B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN156096B (hu) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
ATE25244T1 (de) * 1981-12-29 1987-02-15 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung.
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4520205A (en) * 1982-06-28 1985-05-28 American Home Products Corporation Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
FR2546886B2 (fr) * 1983-06-06 1986-05-16 Adir Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
TW197945B (hu) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
AU7186094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Ciba-Geigy Ag Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DK483681A (da) 1982-05-04
EP0051301A1 (de) 1982-05-12
PT73916A (en) 1981-12-01
NO813694L (no) 1982-05-04
ES8303329A1 (es) 1983-02-01
FI813422L (fi) 1982-05-04
GB2086390B (en) 1984-06-06
DD201888A5 (de) 1983-08-17
GB2086390A (en) 1982-05-12
ES516556A0 (es) 1983-12-01
ES516555A0 (es) 1983-12-01
PT73916B (en) 1983-11-30
IL64185A0 (en) 1982-02-28
ES8401025A1 (es) 1983-12-01
ES506784A0 (es) 1983-02-01
GR74689B (hu) 1984-07-03
ES8401026A1 (es) 1983-12-01
AU7702281A (en) 1982-05-13
CA1172258A (en) 1984-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
FI68405B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider
KR880001326B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 치환 아실 유도체
FI81087B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0037231A2 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0049658A1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1263000A1 (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing them and their use; and 2- azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives as intermediates, and a process for their preparation
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0577775A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5332726A (en) Antithrombotic peptides and pseudopeptides
US5780590A (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
DE69634955T2 (de) Tripeptidylpeptidase-inhibitoren
JPH0559105B2 (hu)
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
EP0065301A1 (en) Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4680392A (en) Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4634715A (en) Aza analogs of carboxyalkyl dipeptide derivatives as antihypertensives
US4678800A (en) Gamma-r-glutamoyl derivatives
US4703054A (en) Nootropic imidazolidinones
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
EP0058918B1 (en) Aza analogs of aminoacid derivatives as antihypertensives