HU185069B

HU185069B - Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives

Info

Publication number: HU185069B
Application number: HU813560A
Authority: HU
Inventors: Robert Boigegrain; Jean-Pierre Maffrand; Norio Suzuki; Kyuichi Matsubayashi; Shinichiro Ashida
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1984-11-28
Also published as: PL233980A1; IN155640B; NZ199022A; ES8207179A1; CS227020B2; PT73990A; DK480781A; GR78023B; NO814057L; BG36937A3; ZW27381A1; PT73990B; ZA817875B; CA1182117A; PL127917B1; IL64147A; IL64147A0; FI813729L; OA06953A; FR2495158B1

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű 5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c]piridin»2-on-származékok, valamint ásványi és szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben

R adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,

R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek trombocita-aggregációt gátló és trombózis elleni hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a 73 03 503 és a 75 24,486 számon közzétett szabadalmi bejelentésekben (I’) általános képletű trautomer alakban említették meg. Αζ (Ϊ) általános képletben R, R’ és n jelentése a fenti, azonban az (I) általános képletű vegyületek közül egyet sem írtak le kifejezetten az előbbi szabadalmi leírásokban.

A J. Am. Chem. Soc., 72,554346 (1950) irodalmi helyen Ismertettek egy eljárást a 2-tienol előállítására 2-bróm-tiofénből kiindulva, az eljárás során egy szerves magnéziumvegyületet állítottak elő köztitermékként, Ebben a? eljárásban a szerves magnéziumvegyületet oxigénnel alkohollá oxidálták, izopropil-magnézium-bromid jelenlétében. Az utóbbi vegyületet azért adták a szei vés magnéziumvegyület oldatához, hogy megakadályozzák a nem kívánatos melléktermékek képződését.

A találmány szerinti eljárás érteimében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

i) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése a fenti —

-ecetsav és hidrogén-bromid elegyében hidrogén-peroxid-oldattal kezelünk, ii) a kapott (III) általános képletű, brómozott vegyületet — a képletben R, R és n jelentése a fenti — szerves magnéziumvegyületté alakítjuk semleges, vízmentes oldószerben, a kapott köztiterméket terc-butil-perbenzoáttal kondenzáljuk, és iii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R’és n jelentése a fenti— ásványi vagy szerves sav jelenlétében 80—180 °C-ra hevítjük.

így tehát a találmány szerinti eljárásban elkerüljük a szerves magnéziumvegyület oxigénnel történő oxidációját, tekintettel az irodalmi előzményekre.

Az i) lépésben használt hidrogén-bromid előnyösen 48%-os hidrogén-bromid-oldat, az ecetsav előnyösen tiszta ecetsav.

Az i) lépésben alkalmazott hidrogén-peroxid-oldat előnyösen alkoholos hidrogén-peroxid-oldatot jelent, például 30%-os hidrogén-peroxid metanolos oldatát.

Az ii) lépésben a semleges oldószert — például tetrahidrofuránt - nemcsak a szerves magnéziumvegyület előállítására használjuk, hanem a szerves magnéziumvegyület terc-butil-perbenzoáttal történő kondenzációs reakciójához is.

A szerves magnéziumvegyületet hagyományos módszerekkel állítjuk elő, például fémmagnéziumot és alkil-halogenidet — például izopropil-broinidot — használunk vízmentes közegben.

A szerves magnéziumvegyületet nem szükséges a reakcióelegyből izolálni a terc-butil-perbenzoáttal történő kondenzációs reakciót megelőzően.

Az iii) lépésben alkalmazott ásványi vagy szerves sav előnyösen például -toluolszulfonsav lehet.

A találmány szerinti eljárást az 1, reakcióvázlattal szemléltetjük.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a fent említett 73 03 503 és 75 24 486 számon közzétett; francia szabadalmi bejelentésekben ismerteted eljárások szerint.

A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

5-(2-Klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahldro4H-tieno [ 5,2-c]píridin-2-on

Az (I) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot, R, hidrogénatomot jelent, n értéke 1,1. származék.

2,63 g 5-(klórbenzíl)4,5,6,7-tieno[3,2-c]piridint 10 inl ecetsav és 6 ml 48%-os hidrogén-bromid elegyében oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 3 ml 30%-os hidrogén-peroxid 10 ml metanollal készült oldatát.

A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük a becsepegtetés után, majd nátrium-hidrogén-szuifit-oldatot és nátrium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, és az elegyet benzol-kloroform-eleggyel extr tháljuk, A szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, A szűrlethez metanolban oldott hidrogén-klorid-gázt adunk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályositva ”2,0 g bézs-színű, lemezes formájú kritályokat kapunk, Ez a termék a 2-bi5ni-5-(2-klór-benzi])4,5,6,7-tieno[3,2-cjpiridin, olvadáspontja 180 °C körül van, bomlással.

1,075 g fenti szabad bázis, 0,19 g magnézium, 0,57 g izoporpil-bromid és 10 ml tetrahidrofurán keverékét visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 2 órán át, nitrogén-atmoszférában. A reakeióelegyet lehűtjük, majd 1,5 g terc-butil-perbenzoátot adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük, majd további egy órán át visszafolyatós hűtő alatt keveijük Á reakeióelegyet nátrium-citrát és nátrium-karbonát vizes oldatába öntjük, majd benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 0,25 g sárga olajat kapunk.

100 mg fenti vegyületet 100 mg p-toluolszulfonsawil 150 °C-on 9 percen keresztül hevítünk, majd gyorsan lehűtjük, és a reakcióelegyhez 10 ml 0,15 M foszát-pufferoldatot (pH 5,5) és 20 ml butanolt adunk. Á szerves fázist csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, 5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c]piridin-2-ont kapunk, olvadáspontja etanolból történő átkristályosítás után 73-74,5 ⁶C. Kitermelés 36%.

A megfelelő oxalát 168-170 °C-on olvad, etanolos ítkristályosítás utón, infravörös színképe (KBrban): vCO - 1660 cm'¹ (széles).

A megfelelő hidroklorid-félhidrát olvadáspontja acetonos kicsapás után 180 °C körül van, bomlással;

A szabad bázis 73—74,5 °C-on olvad, etanolból történő átkristályosítás után, NMR-spektruma (CDClj): 7,1-7,6 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 4,24,7 (m, ÍH) 3,9 (2, 2H), 1,54,2 (m, 6H).

2. példa

5-BeiHÜ-5,6,7,7a-tetrahidrQ-4H-tiepo[3,2-c]piridin-2-on ,

Az (I) általános képletben R fenilcsoportot, R hidrogénatomot jelent, n értéke 1, 2. szánnazék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridirí kiindulási vegyületből. Maleátha bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 132-134 ^eC, izopropanolos átkristályosítás után, infravörös színképe (KBr): vCO = * 1680 cm'¹. A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,25 (m, 5H), 5,90 (s, IH). 3,60 (s, 2H). Kitermelés: 30%.

3. példa

5-(4-Klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno-.

[3,2-c jpiridin-2-on . Az (I) általános képletben R 4-klór-fenil-csoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1,3. származék, A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-(4-klór-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin kiindulási vegyületből. Maleátja bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 158—160 °C etanolból történő átkristályosítás után, infravörös színképe (KBr): ι<Ό = 1680 cm'¹, A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,30 (m, 4H), 6,00 (s, IH), 3,50 (s,

2H). Kitermelés: 29%.

4. példa

5-(2-Metil-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]-2-on

Az _(I) általános képletben R 2-metil-fenil-csoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1,4. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-(2-metil-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridin kiindulási vegyületből. A megfelelő oxalát bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 195-197 °C, metanolból történő átkristályosítás után, infravörös színképe (KBr): vCO = 1690 cm'¹. A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,10 (s, 4H), 5.90 (s, IH), 3,55 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Kitermelés: 43%.

5. példa

5-[ 1 <2-Klór-fenil)-etil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on _t Az (I) általános képletben R 2-klór-fénil-csoportot, R’ metilcsoportot jelent, n értéke 1, 5. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-[ 1 -(2-klór-fenil)-etil]4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin kündulási vegyületből. A megfelelő hidroklorid sárga kristályos anyag, olvadáspontja 140—142 °C, infravörös színképe (KBr): fCO = 1690 cm’¹. A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,30 (m, 4H), 6,05 és 5,95 (2s, IH), két diasztereomer.

Kitermelés: 18%.

6. példa

5-[l-( 2-Klór-fenil)-propil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on , Az (I) általános képletben R 2-któr-fenil-csoportot, R’ etilcsoportot jelent, n értéke 1, 6. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5 -[ 1X2-klór-fen il)-propil ]-4,5,6,7-tetrahidro -tieno [3,2-cjpiridin kiindulási vegyületből. Hidrokloridja bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 124-126 °C, infravörös színképe (KBr): rCO « 1690 cm'¹. A szabad bázis NMR színképe (CDClj): 7,30 (m, 4H), 6,05 és 5,90 (2s, IH), két diasztomer. Kitermelés: 27%.

“‘7. példa

5-(2-Ciano-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno(3,2-c]piridin-2-on

Az 0) általános képletben R 2-ciano-fenil-csoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1,7. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5 <2-ciano-benzil)4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-clpiridin-kiindulási anyagból. Oxalátja bé_ozs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 176—168 °C, acetonitrilbői átkristályosítva, infravörös,színképe (KBr): iCO = = 1700 cm¹, pCN = 2210 cm'¹. A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,50 (m, 4H), 6,00 (s, IH), 3,80 (s, 2H). Kitermelés: 10%.

8. példa

5-(2-Nitro-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]pirldin-2-on

Az ₍(I) általános képletben R 2-nitro-fenll-csoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1,8. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-(2-nitro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin kiindulási anyagból. Oxalátja bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 186—188 °C, izopropanol-etanol-elégyből átkristályosítva. A szabad bázis NMR színképe (CDC1₃): 7,50 (m, 4H), 5,95 (s, IH), 3,90 (s, 2H). Kitermelés: 12%.

9. példa

-(2-Bróm-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-cjpiridin-2-on

Az (I) általános képletben R 2-bróm-fenil-csoportot, r’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1,9. származék.

A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, 5-(2-bróm-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]plrídin kiindulási anyagból. Oxalátja bézs-színű kristályos anyag, olvadáspontja 151-153 °C, izopropanolból átkristályosítva, infravörös színképe (KBr): fCO = = 1690 cm'¹. A szabad bázis NMR színképe (CDCI3): 7,30 (m, 4H), 5,95 (s, IH), 3,75 (s, 2H). Kitermelés: 21%.

A proton NMR színképet Hitachi-Perkin-Elmer R 24A készülékkel készítettük, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adtuk meg, tetrametil-szilán (TMS) belső referenciaanyagra vonatkoztatva.

Toxikológia^- vizsgálatok

A kísérletekben az akut, a krónikus, a szub-krónlkus és a késleltetett toxicitásokat vizsgáltuk. A teszteket különböző állatokon, mégpedig egéren, patkányon és nyúlon végeztük. A kísérletek kimutatták az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitását és jó kompatibilitását.

Példaképpen az I. táblázatban felsoroljuk a Miller és Tainter módszere szerint kiszámított LDjq értéket egy nap alatt 1 testsúly kg-ra számítva. Az adagolás egéren intravénásán történt. Az eredmények a találmány szerint előállított származékokkal és az A és B referencia-vegyületekkel kapott értékek. Az eredmények azt mutatják, hogy az(I) általános képletű származékok toxicitása legalább a fele vagy a negyede az A és B vegyületek toxicitásának.

185.069

1. táblázat

Származékok LDjq

1. sz. 113 mg

2. sz. 116 mg

3. sz. 125 mg

4. sz, 110 mg

5. sz. 286 mg

6. sz. 121 mg

7. sz. 254 mg

8. sz. 278 mg

9. sz. 118 mg

A referencia-vegyület 55 mg

B referencia-vegyület 45 mg

A tesztek azt is mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nem okoznak lokális vagy általános reakciót vagy a biológiai kontroll zavarát, vagy mikroszkopikus vagy makroszkopikus sérülést a különböző vizsgált állatfajtákon a végzett kísérletek során.

Az egymást követő generációk vizsgálata nem mutatott teratogén hatást.

A vegyület 5-(2-klórbenzil)-,4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin, B vegyület 5-(2-cianobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cjpiridin (ld. a fenti francia bejelentéseket).

Farmakológiai vizsgálatok

A teszt során a trombocita-aggregációt gátló és trombózisgátló hatást vizsgáltuk az A és B referenciavegyületekkel összevetve.

1) Trombocita-aggregáció-gátló hatás

Wistar patkányok nyaki verőeréből vérmintát veszünk, melyet előzőleg a teszt-vegyülettel kezeltünk. A citráttal kezelt és centrifugált vér vizsgálata szerint a plazma 600 0000 ± 20 0000 vérlemezkét tartalmaz 1 mm³ -ben és ezt használjuk valamennyi aggregáció mérésnél.

a) Trombocita-aggregáció mérése ADP-vel (adeno5 zin-difoszfáttal)

0,4 ml plazmát kezelünk egy szilikonlzált mágnesvassal ellátott szilikonlzált csőben. A csövet egy aggregométerbe vezetjük, amely egy optikai sűrűség változásait jegyző készülékkel van összekötve. Amikor a , _ fény transzmissziója állandó értéket ér el, akkor 0,5 j ml 10 m adenozin-difoszfát tartalmazó oldatot vezetünk a csőbe.

A trombocita-aggregáció ekkor a fény transzmiszszió növelését idézi elő, majd az ezt követő dezaggregáció következtében a fény transzmissziója csökken.

Az így meghatározott optikai sűrűség maximális változása a trombocitáktól mentes plazma optikai sűrűséghez viszonyítva az aggregáció intenzitását jellemzi.

A méréseket a vér mintavételétől számított 2 óra hosszat végezzük és ezt a mintát 3 órával a teszt-ve20 gyülettel történt kezelés után vesszük.

b) Trombocita-aggregáció mérése kollagénnel

Az ADP-oldatot kollagén-oldattal helyettesítjük (szarvasmarhainből extrahálva).

c) Eredemények patkányból álló csoportokat használunk. Min25 den csoport egyszeri dózisban kapja a teszt-vegyületet orálisan adagolva. A vegyületet különböző dózisokban adagoljuk 5 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjedő tartományban.

Az (I) általános képletű vegyületek jelentős hatását _Λ 12,5 mg/kg dózisnál észleljük, míg az A és B referen30 cia-vegyületek esetében 100 mg/kg dózis alkalmazása szükséges hasonló hatás eléréséhez.

A kapott eredményeket a II. és III. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatok a trombocita-aggregáció százalékos gátlását mutatják a kontroll kísérlethez vígé szonyítva 3 órával a teszt-vegyülettel történő kezelése után.

II. táblázat

ADP-teszt

Gátlási százalék

	5 mg/kg	12,5 mg/kg	25 mg/kg	50 mg/kg	100 mg/kg
1. sz. származék	51,0	83,6	83,7	84,0	84,1
2. sz. származék	47,8	82,6	82,9	83,7	83,7
3. sz. származék	48,1	82,4	83,0	83,5	83,6
4. sz. származék	48,0	81,9	82,1	82,8	82,9
5.sz. származék	48,4	82,0	82,4	83,2	83,5
6. sz. származék	48,7	83,0	83,4	83,9	83,9
7. sz. származék	47,6	82,7	82,9	83,1	83,2
8. sz. származék	48,0	82,8	83,1	83,3	83,4
9. sz. származék	48,4	83,1	83,4	83,7	84,0
A referencia-vegyület	0	0	0	34,6	63,2
B referencia-vegyület	0	0	0	35,5	63,8

185.069

111, táblázat

Kollagén-tesz'

Gatlási százalék

12,5 25 50 100 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

1. sz. származék	16,8
2. sz. származék	16,5
3. sz, származék	17,4
4. sz. származék	17,1
5. sz. származék	17,0
6. sz. származék	16,8
7. sz. származék	16,5
8. sz. származék	1.7,0
9. sz. származék	17,2
A referencia-vegyület	0
B referencia-vegyület	•0

46.8	86,7	89,6	89,8
44,2	85,8	87,0	87,8
44,9	86,5	87,2	88,1
45,2	85,9	88,1	88,2
44,8	86,1	87,8	88,0
44,4	85,7	89,0	89,2
44,5	86,2	87,9	89,4
44,6	86,2	88,2	88,7
44,9	86,4	87,6	88,6
0	40,9	46,8	80,1
0	38,5	51,2	78,8

d) A trombocita-aggregáció kínét ikai vizsgálat További kísérletet végzünk az (I) általános képletű vegyületek kinetikai tanulmányozására. Az 1. sz. származékot és az A referencia-vegyületet propilénglikolban feloldjuk és intraperitoneálisan adagoljuk 100 mg/testsúly kg dózisban patkányoknak, míg a kontroll egereknek intraperitoneálisan csak 1 ml/kg propilén-glikolt adunk.

A vérmintát az adagolás után 10 perccel és 60 25 perccel vesszük és a mintát centrifugáljuk, hogy így rombocitákban dús plazmát kapjunk. Az ADP-vel Indukált trombocita-aggregációt a plazmában Bryston-féle aggregom éterr el mérjük és Born-féle nefelometriás módszert alkalmazunk.

A IV. táblázat mutatja a kísérletekkel kapott gátlá30 sí százalékot az idő függvényében.

IV, táblázat

Idő (perc)

TTO—

A találmány szerinti 1. sz. származék

7Σ

A referencia vegyület “2Γ

Kontroll .(propilén-glikol)

A táblázat azt mutatja, hogy az (I)általánosképletű 1. sz. származék sokkal nagyobb trombocita-aggregáció-gátló hatást mutat, mint az A referencia-vegyüIet és ez a hatás gyorsabban mutatkozik. A kísérletet a fent leírt eredményeket is igazolja.

2) Trombózis-ellenes hatás

A hatást mesterséges vérkeringéssel előidézett ki-, sérleti trombózison tanulmányoztuk. A módszert Umetsu és Sonoi írták le (Thrombos. Haemost., 39, 1/1878).

Pentobarbital intraperitoneális injekcióvá érzéstelenített patkányok bal nyaki vénáját és jobb nyaki ütőerét kezeljük. Összeköttetést létesítünk egy központi és két oldal katéter között. Egy természetes fehér selyemszálat vezetünk a középső részbe és a keringést ⁴⁰ perce elindítjuk. A keringést ezután egy fogóval megállítjuk és a fonalat gyengéden visszahúzzuk, majd áronnál megmérjük. A nedves selyemszál előzetesen talált átlagsúlya 5,10 mg volt.

A kezelést a mesterséges vérkeringés beindítása előtt 48,24 és 2 óráig végezzük.

A teszt-vegyületeket orlálisan adagoljuk különböző állatcsoportoknak 10 ml 5%-os gumiarábikum/kg szuszpenzió formájában és a dózisok: 12,5 mg/kg, 25 fing/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg és 200 mg/kg,

Az V. táblázat az 1. és 3. sz. származékokkal, valamint az A referencia-vegyülettel végzett kísérleti eredményeket mutatja és az eredmények az egyes állatcsoportoknál kapott átlagos értékek.

185.069

V. táblázat

Teszt-vegyületek A trombociták átlagsúlya (mg)

	12Λ mg/kg	25 mg/kg	50 mg/kg	100 mg/kg	200 mg/kg
1. sz. származék	27,45	12,21	6,01	4,76
3. sz. származék	26,72	12,04	5,96	4,62
A referencia-vegyület	30,45	30,09	28,86	23,04	23,13
Kontroll *
5%-os gumiarábikum		30,41

A tesz világosan mutatja az (I) általános képletű vegyületek hatását, melynek ereményeképpen 25 mg/kg dózistól felfelé a trombuszok átlagsúlya lényegesen csökken, míg az A referencia-vegyület még magasabb dózisoknál sem mutat semmilyen trombózis-ellenes hatást.

A tesztek tov. !>bá azt mutatják, hogy a 2 215 948 és 2 345 150 sz. francia szabadalmi leírásokban az említett közzétett leírások megfelelői szereplő vegyületekkel ellentétben az (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem mutatnak gyulladásgátló vagy értágító tulajdonságokat. Ez tehát azt jelenti, hogy sokkal szelektívebb tulajdonságokkal rendelkezrtek, ez értékessé teszi a vegyületeket a gyógyászát olyan területein, ahol bizonyos kiegészítő hatások nem kívánatosak vagy a beteg számára károsak lehetnek.

A fent leírt toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitása, jó kompatibilitása, valamint értékes trombocita-aggreggáció-gátló és trombózis-ellenes tulajdonságai következtében igen hasznosak a humán- és állatgyógyászat területén.

Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például tabletta, drazsébevonatú tabletta, kapszula vagy cseppek formájában, parenterálisan injektálható oldatok és rektálisan kúpok formájában.

A dózisegységek előnyösen 0,010-0,500 g hatóanyagot tartalmaznak és a naponta adagolható dózisok 0,010-1,50 g hatóanyagot tartalmazhatnak a beteg korától és a kezelendő állapot súlyosságától függően.

Az alábbiakban néhány gyógyászati kikészítést formát mutatunk be:

1) Drazsébevonatú tabletta 0,050 g

1. sz. származék segédanyagok: laktóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, gyanta, sellak, gumiarábikum, talkum, ehető zselatin, fehér viasz és eritrozin.

2) Tabletta 0,075 g

3. sz. származék segédanyagok: mikrokristályos cellulóz, szacharóz, kukoricakeményítő, magnézium-sztearát.

3) Kapszula 0,05 g

4. sz. származék segédanyagok: búzakeményítő, talkum, laktóz.

4) Injektálható oldat 0,100 g

7. sz. származék segédanyag: izotóniás oldószer 5 ml-re történő kiegészítéshez elegendő mennyiségben.

5) Kúp 0,075 g

8. sz. származék

Segédanyag: félszintetikus trigliceridek.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen használhatjuk trombocita aggregáció-gátló és trombó20 zis-gátló hatásuk következtében. Bizonyos trombocita funkciók gátlását előidéző tulajdonságaik miatt, melyek az artériális és vénás trombózisok képződési mechanizmusában játszhatnak szerepet, a vegyületeket alkalmazhatjuk mesterséges vérkeringés-rendszerekpc ben vagy ateroma komplikációk következtében fellépő trombocita zavarok kezelésére és megelőzésére.

Szabadalmi igénypontok

Claims

3() 1. Eljárás (I) általános képletű 5,6,7,7a-tetrahidro4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on-származékok - a képletben

R adott esetben egy halogénatommal, rövidszénláncú alkil- nitro-, vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,

35 R’ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 is ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy /alamely (II) általános képletű vegyületet — aképletben R, R és n jelentése a tárgyi kör szerinti — ecetsav és hidrogén-bromid elegyében hidrogén-peroxid oldattal kezelünk, majd a kapott (III) általános képletű, brómozott vegyületet — a képletben R, R’ és n jelentése a fenti — uc szerves magnéziumvegyületté alakítjuk semleges vízmentes oldószerben, a kapott köztiterméket terc-bu’il-perbenzoáttal kondenzáljuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R és n jelentése a fenti — ásványi vagy szerves sav jelentében 80—180 °C-ra hevítjük, majd kívánt

50 esetben megfelelő tisztítás után, a bázist, illetve sóját kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fonagatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogénperoxidot alkoholos oldat formájában használjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy 30%-os hid’igén-peroxid metanolos oldatát használjuk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, bogy ecetsav-hidrogén-bromid-elegyként a két savat 50:50 - 80:20 aránban tartalmazó elegyet haszná60 ’unk.

185.069
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy ecetsavként tiszta ecetsavat használunk.
6. Az 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy hidrogén-bromidként 48%-os hidrogén-bromidot használunk.
7. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű brómozott vegyület - a képletben R, R* és n jelentése az 1. igénypont szerinti —, fémmagnézium és egy alkil-halogenid reagáltatásával előállított szerves magnéziumvegyületet használunk.
8. A 7.'igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy alkil-halogenidként izppropil-bromidot használunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy semleges oldószerként vízmentes tetrahidrofurínt használunk.
10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljá5 rís foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a terc-butil-perbenzoát kondenzálását a szerves jnagnéziumvegyület előállítására használt reakcióközegben, a szerves magnéziumvegyület elválasztása nélkül haj tjük végre.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti el^υ járás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a hevítésnél szerves savként p-toluolszulfonsavat használunk.
12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igény g pont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, R’és n jelentési az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját s gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal c sszekevervegyógyászatikészítménnyé alakítjuk.