Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydy- nonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik fenyIowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, nizsza aIkoksyIowa, nitrowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa lub cyjanowa, R' oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zas n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 4, jak tez ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi.Te zwiazki, które wykazuja wlasnosci przeciwdzialania agregacji plytek krwi i wlasnosci przeciwzakrzepo- we sa przedmiotem innego zgloszenia patentowego zlozonego jednoczesnie przez zglaszajacego. Sa one poza tym objete wzorem ogólnym 1a, zastrzezonym w opisie patentowym RFN DOS nr 2 404 308 i 2 634 903 w postaci ich formy tautomerycznej.Jednakze zaden z tych produktów nie zostal swoiscie opisany. Z artykulu ogloszonego w J.Am.Soc., tom 72, grudzien 1956 r., strony 5543-46, znany jest sposób wytwarzania tienolu-2 z wyjsciowego 2-bromo-tiofe- nu, poprzez przejsciowy zwiazek magnezoorganiczny. W reakcji tej zwiazek magnezoorganiczny przeksztalca sie w alkohol przez utlenienie tlenem w obecnosci bromku izopropylomagnezowegow roztworze zwiazku magnezo- organicznego, w celu zapobiezenia tworzeniu sie niepozadanych produktów drugorzedowych.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest natomiast sposób wytwarzania opisanych wyzej zwiazków o wzo¬ rze 1, polegajacy na tym, ze sie: a) traktuje roztworem wody utlenionej zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i n maja wyzej podane znaczenie, rozpuszczony w mieszaninie kwasu octowego z kwasem bromowodorowym, b) przeksztalca w bezwodnym rozpuszczalniku obojetnym otrzymana w etapie a) pochodna bromowa o wzo¬ rze 3 w zwiazek magnezoorganiczny, który kondensuje sie nastepnie z nadbenzoesanem t-butylu w celu otrzyma¬ nia zwiazku o wzorze 4, c) przeksztalca otrzymany wyzej zwiazek o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 1, przez ogrzewanie do temperatury w granicach od 80° do 180°C, w obecnosci kwasu mineralnego lub organicznego.Sposób wedlug niniejszego wynalazku pozwala wiec uniknac utleniania przejsciowego zwiazku magnezo- organicznego tlenem, jak to opisano w poprzednim sposobie. Stosunek kwasu octowego do kwasu bromowodoro- wego w mieszaninie waha sie w granicach od 50:50 do 80:20. W etapie a) stosuje sie korzystnie kwas bromowo- dorowy 48% i kwas octowy czysty. Wode utleniona stosuje sie w postaci roztworu wodno-alkoholowego, na2 127 917 przyklad roztworu metanolowego 30% wody utlenionej. W etapie b) stosuje sie rozpuszczalnik obojetny, taki jak tetrahydrofuran zarówno w przypadku wytwarzania zwiazku magnezoorganicznego, jak i pózniejszej kondensacji tego zwiazku z nadbenzoesanem t-butylu.Pochodna rpagnezoorganiczna wytwarza sie w sposób klasyczny, na przyklad przy uzyciu magnezu meta- | liczri*0b i halogenku alkilu, takiego jak bromek izopropylu, w srodowisku bezwodnym. Zwiazku magnezoorga¬ nicznego nie wyodrebnia sie ze srodowiska przed kondensacja z nadbenzoesanem t-butylu. W etapie c) dodaje sie kwasrameralny lub organiczny, taki jak na przyklad kwas p-toluenosulfonowy. 1 l^PS*^ wedlug wynalazku przedstawiony jest na zalaczonym schemacie. Produkty wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie sposobami opisanymi w literaturze, na przyklad sposobami opisanymi we wspomnianych wyzej dwóch patentach francuskich nr 7 303 503 i 7 524 486.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 5-(2-chloro-benzylo)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 1 o wzorze 1, w którym R = 2-CI-C6H4 R' = H, n = 1).Mieszanine wody utlenionej 30% i metanolu (3 cm3/10 cm3) wkrapla sie do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,63 g 5-(2-chloro-benzylo)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydyny w 10 cm3 kwasu octowe¬ go i 6 cm3 48% kwasu bromowodorowego. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w ciagu 10 minut w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje roztworu hydrosiarczynu sodowego, a nastepnie roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje mieszanina benzenu z chloroformem. Ekstrakty organiczne przemywa sie woda, odwadnia nad siarczanem sodo¬ wym i saczy. Do przesaczu dodaje sie roztworu gazowego chlorowodoru w metanolu i zateza pod próznia. Po przekrystalizowaniu stalej pozostalosci z etanolu otrzymuje sie 2,0 g platkowatych, bezowych krysztalów chlo¬ rowodorku 2-bromo-5-(2-chloro-benzylo)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3,2-c)pirydyny, o temperaturze rozkladu okolo 180°C.Mieszanine 1,075 g wolnej zasady tego zwiazku, 0,19 g magnezu, 0,57 g bromku izopropylu i 10 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewa sie wciagu 2 godzin, w atmosferze azotu, do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie 1,5g nadbenzoesanu t-butylu, miesza wciagu 15godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 1 godziny do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu wodnego octanu sodowego i weglanu sodowego, po czym ekstrahuje benzenem. Ekstrakty organiczne przemywa sie woda, odwadnia nad siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografowanie na kolumnie wypelnionej krzemionka. Otrzymuje sie 0,25 g zóltego oleju. 100 mg tego produktu i 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa sie do temperatury 150°C w ciagu 9 minut. Po szybkim ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie mieszanina fosforanowego roztworu buforo¬ wego (0,15 M, pH 5,5) i alkoholu butylowego (20 cm3 i 20 cm3). Faze organiczna zateza sie pod obnizonym cisnieniem. Po oczyszczeniu pozostalosci przez chromatografowanie na kolumnie wypelnionej krzemionka otrzy¬ muje sie 5-(2-chloro-benzylo)-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynon-2, o temperaturze topnienia^ — -74/5°C (z etanolu). Szczawian: temperatura topnienia 168°-170°C (z etanolu), IR w KBr: pCO = 1660 cm'1 (pasmo szerokie). Chlorowodorek pólwodny: temperatura rozkladu okolo 180°C (wytracony z acetonu). Wolna zasada: temperatura topnienia 73°-74,5°C (zetanolu). RMN zCDCL3: 7,1-7,6 (m,4H); 6,2(s,1H); 4,2-4,7 (m,1H); 3,9 (s,2H); 1,5-4,2 (m,6H).Przyklad II. Wytwarzanie 5-benzylo-5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr2 o wzorze 1, w którym R = C6 H5; R' = H; n = 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-benzylo-4,5,6,7-tetrahydro-tie- no(3,2-c)pirydyny. Maleinian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 132°—134°C (z izopropanolu), IR w KBr: v CO » 1680 cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCL3 73 (m,5H); 5,90 (s,1H); 3,60 (s,2H).Przyklad Ul. Wytwarzanie 5-(4*chkro-benzylo)-5#6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 3 o wzorze 1, w którym R « 4-CI-C6 H4; R' = H; n = 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-(4-chkro-benzylo)-4,5,6,7-te- trahydro-tieno(3,2-c)pirydyny. Maleinian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 158°-160°C (z etanolu), IR w KBr: vCO = 1880cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3:7,30 (m,4H); 6,0 (s,1H); 3,£o (s,2H).Przyklad lV. Wywarzanie 5-(2-metylo-ber«ylo)-5r6r7/7a-tetrahydro^H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 4 o wrorzel, w którym R « 2-CH3-C6H4; R' = H, n = 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-(2-metylo-benzylo)-4,5,6,7-te- trahydro-tieno-(3,2-c)pirydyny. Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 195°—197° (z metanolu), IR w KBr: v CO = 1690cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3: 7,10 (sr4H); 5,90 (s,1H); 3,55 (s.2H); 2,30 (s,3H).Przyklad V. Wytwarzanie 5-[1-(2ro-fenylo)-etyk)H^.6,7-telTahydro-tieno(3^-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 5 o wzorze 1, w którym R*2-CI-C6H4; R*~CH3; n=1h Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I zwyjsciowej 5-[1-(2-chkro-fenyk)-etylo4,5- -6#7-tetrahydro-tieno-(3^-c)pirydyny. Chlorowodorek: zólte krysztaly, temperatura topnienia 140°-142°C, IR w KBr: p CO -1690cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3:7,30 (m,4H); 6,05 i 5,95 (2s,1H); (2 diastereoizomery).127917 3 P r z y kl a d VI. Wytwarzanie 5-[1-(2-chloro-fenylo)-propylo]-5,6,7,7 a-tetrahydro^H-tieno-(3,2-c)P nonu-2 (zwiazek nr 6 o wzorze 1, w którym R= 2-CI-C6H4; R' = C^H,; n = 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-[1-(2-chkro-fenylo)-propylo]- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno(3#2-c)pirydyny. Chlorowodorek: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 124°-126°C, IR w KBr: ^CO = 1690 cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3: 7,30 (m,4H); 6,05 i 5,90 (2s,1H) (2 diastereoizo- mery).Przyklad VII. Wytwarzanie 5-(2-cyjano*benzylo)-5f6,7#7a-tetrahydro-4H-tieno{3r2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 7 o wzorze 1, w którym R * 2-CN-C6H4; R' - 1, n » 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-(2-cyjano-benzylo)-4,5,6,7-te» trahydro-tieno(3,2-c)pirydyny. Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 176° do 178~C (zacetoni- trylu), IR w KBr: v CO - 1700 cm"1; CN » 2210 cm*1. Wolna zasade: RMN w CDC13:7,50 (m,4H); 6,00 (s,1H); 3,80 (s,2H).Przyklad VIII. Wytwarzanie 5-(2-nitro-benzylo)-5,6#7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3^-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 8 o wzorze 1,w którym R = 2-N02-C6H4i R' ¦ H, n - 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-(2-nitro-benzylo)-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno(3,2-c)pirydyny. Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 186°-188°C (z izopropano- lu-etanolu), IR: vC0 = 1685 cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3 7,50 (m,4H); 5,95 (s,1H); 3,90 (s,2H).Przyklad IX. Wytwarzanie 5-(2-bromobenzylo)-5,6/7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 (zwiazek nr 9 o wzorze 1, w którym R = 2-Br-C6 H4; R' = H; n = 1).Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z wyjsciowej 5-(2-bromo-benzylo)-4,5,6,7-te- trahydro-tieno(3,2-c)pirydyny. Szczawian: bezowe krysztaly, temperatura topnienia 151°-153°C (z izopropano- lu), IR w KBr: p CO = 1690 cm"1. Wolna zasada: RMN w CDCI3:7,30 (m,4H), 5,95 ts,1H); 3,75 (s,2H).Widma RMN protonów otrzymywano na aparacie Hitachi-Perkin-Elmer R-24A, przy czym przesuniecia chemiczne wyrazano w ppm w odniesieniu do TMS (czteromety losilanu) jako wzorca wewnetrznego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno(3,2-c)pirydynonu-2 o ogólnym wzorze 1, yv którym R oznacza atom wodoru lub rodnik fenyIowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub nizsza grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa lub cyja- nowa, R' oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zas n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 4, jak tez ich soli addycyjnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi, znamienny ty m, ze sie: traktuje roztworem wody utlenionej zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i n maja wyzej podane znaczenie, rozpuszczonym w mieszaninie kwasu octowego z kwasem bromowodorowym, a nastepnie przeksztalca sie w bez¬ wodnym rozpuszczalniku obojetnym otrzymana pochodna bromowa o wzorze 3 w zwiazek magnezoorganiczny, który kondensuje sie nastepnie z nadbenzoesanem t-butyki otrzymujac zwiazek o wzorze 4, po czym przeksztal¬ ca sie otrzymany wyzej zwiazek o wzorze 4 w zwiazek o wzorze 1 przez ogrzewanie do temperatury w granicach od 80° do 180°C, w obecnosci kwasu mineralnego lub organicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako roztwór wody utlenionej stosuje sie jej roztwór wodno alkoholowy, na przyklad roztwór metanolowy 30% wody utlenionej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosunek kwasu octowego do kwasu bromowodorówego w ich m ieszaninie wynosi od 50:50 do 8020. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik obojetny stosuje sie bezwod¬ ny terahydrofuran. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek magnezoorganiczny otrzymuje sie przez dzialanie magnezem metalicznym i halogenkiem alkilur na przyklad bromkiem izopropylu, w srodowisku bez¬ wodnym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje kondensacji z nadbenzoesanem t-butyki przeprowadza sie w tym samym srodowisku co zwiazek magnezoorganiczny, bez wyodrebniania tego ostatniego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas p-toluenosurfonowy.127 917 N / ,(CHR')n-R WZÓR 1 (CHR*)n-R HO II I S N ,/ WZÓR la N* JCHR')n-R •S WZÓR 2 H202/HBr Br "s1 N — (CHR')n-R WZÓR 3 1) Mg 2) CgH5COOOt.C4Hg (CHR*)n-R WZÓR H .© CH: A CH3-C-0 b N' CH3 WZÓR U SCHEMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL Naklad 100 egz.Ona 100 zl PL