HU184996B - Process for producing novel derivative of apovinkamin acid - Google Patents
Process for producing novel derivative of apovinkamin acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU184996B HU184996B HU211682A HU211682A HU184996B HU 184996 B HU184996 B HU 184996B HU 211682 A HU211682 A HU 211682A HU 211682 A HU211682 A HU 211682A HU 184996 B HU184996 B HU 184996B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- preparation
- polar solvent
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új apovinkaminsav-származék, a 13a-etil-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-1 H-indolo(3,2,l-de)pirido(3,2,l-ij)(l ,5)naftiridin-12-ftalidil-karboxilát előállítására. A találmány értelmében úgy járnak el, hogy az apovinkaminsav valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém- 2 sóját bróm-ftaliddal reagáltatják aprotíkus poláros oldószerben 0—60 °C-on. A találmány szerinti eljárással előállított új apovin5 kaminsav-származék gyógyszerkészítmények hatóanyagaként az agy-érrendszeri betegségek, valamint az agyi keringés elégtelensége által okozott szervi és működési zavarok kezelésére alkalmazható. (I) 841996 -1-
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 13a-etil-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-lH-indolo(3,2,l-de)pirido(3,2,1 -ij)(l,5)naftiridin-12-ftalidil-karboxilát előállítására.
Az (I) képletű új apovinkaminsav-származék szabá- 5 lyos agyi anyagcserét elősegítő tulajdonságokkal rendelkezik, emellett toxicitása alacsony és farmakokinetikai tulajdonságai kedvezőek. Fenti farmakológiai tulajdonságai következtében a hatóanyagként (I) képletű vinkamin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények 10 az agy-érrendszeri betegségek, valamint az agyi keringés károsodásából származó szervi és működési zavarok kezelésére alkalmazhatók.
A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű bróm-ftalidot egy (III) 15 általános képletű apovinkaminsav-fémsóval — a képletben Me jelentése alkálifém- vagy ekvivalens mennyiségű alkáliföldfématom — reagáltatjuk.
A (III) általános képletben Me jelentése előnyösen káliumatom. A reakció előnyösen valamely aprotikus 20 oldószerben — például dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-triamidban — 0—60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe.
A találmány szerinti eljárást a következő példával kívánjuk megvilágítani. 25
1. példa
5,0 g (0,0138 mól) apovinkaminsav-káliumsót 40 ml 30 Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 3,09 g (0,0138 mól) bróm-ftalidot és katalizátorként egy spatulahegynyi kálium-jodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, elu- 35 ensként acetát-benzol 70: 30 arányú elegyet használunk. A reakció befejeztével (körülbelül 1 óra) az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban oldjuk, 40 aktív szénnel Celite-szűrőn forrón átszűrve kristályosítjuk. 3,35 g kristályos terméket kapunk, 55% kitermeléssel, olvadáspontja 190 °C.
Elemzési eredmények a C2SH26N2O4 képlet (molekulasúly 454,3) alapján:
számított: C %=74,00; Η %=5,72; N %=6,16; talált: C%=73,83; Η %=5,84; N %=6,02.
A különféle spektrumok megerősítik a kapott vegyület szerkezetét.
Az infravörös spektrumot nujolban vesszük fel, a megnyúló kötések abszorpciós értékeit hullámszámban (cm-1) adjuk meg:
lakton C=O kötése 1775 erős észter C=O kötése 1748 erős alkén C=C kötés 1630 közepes aromásC=C kötés 1600 közepes
C—C kötés 970 erős 960 erős
A magmágneses rezonancia spektrumot CDCl3-ban vesszük fel, TMS belső standarddal. A kémiai eltolódás értékeket δ-ban adjuk meg:
0,9 (t, 3H, —CH,—CH,); 1,8 (q, 2H, —CH,—CH,);
4,1 (s, 1H, C13b-ben); 6,25 (s, 1H, =CH—); 7,8 (m, aromás 8H, 1H O—CH—O.)
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű apovinkaminsav-származék toxikológiai és farmakokinetikai tulajdonságait az alábbiakban jellemezzük.
A) Toxicitás
A vizsgálandó (I) képletű vegyülettel patkányokat kezelünk, orális vagy intraperitoneális dózisokban. Az LDJ0 értéket Litchfield—Wilcoxon-módszerrel [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)] számítjuk ki. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Az (I) képletű vegyület toxicitása
| Kezelés módja | LDso (mg/kg) (95% megbízhatósági határ) |
| p. o. | >3000 |
| i. p. | 684 (638—720) |
B) Farmakológiai sajátságok
BI A cerebrális ischaemia által kiváltott elektrogenezis-zavarra kifejtett hatás vizsgálata nyulakban
Az (I) képletű vegyület hatását nyulakban vizsgáljuk. Az állatokban az ischaemiát (helyi vérszegénység) a jobb brachiocephalis (kar-fej) ér és a bal kulcscsont alatti artéria 3,5 perces elzárásával váltjuk ki.
Az ischaemia agyi hatását EEG-vel vizsgáljuk, homlok-nyakszirt levezetéssel, az ehhez szükséges állandó 45 elektródokat előzőleg a nyúl agykérgének megfelelő területeibe ültetjük. A vizsgálatokat a Borzeix és munkatársai (lOth Salzburg Conference, 1980) által leírt „FATrendszer”-rel végezzük.
A vizsgálatokból kitűnik, hogy az (I) képletű vegyü50 létnek — melyet az ischaemiát kiváltó kezelés végén intravénásán adunk a kísérleti állatnak — dózis-függő terápiás hatása van, és a terápiás hatás már 0,5 mg/kg
II. táblázat
Az (I) képletű vegyület hatása ischaemiát kiváltó kezelés után az agyi elektromos működés alakulására ébredő nyúlban
| Vegyület | Dózis (mg/kg) i. V. | EEG | Szabályos amplitúdó | Válaszadás | Reaktivitás kezdete | Szabályos reaktivitás | Szabályos jel | |
| elülső agykéreg | hátsó | |||||||
| agykéreg | újra megjelenéséhez szükséges idő | |||||||
| Kontroll | _ | 1'25 | 1Ί4 | 25'51 | 25'19 | 8'48 | 60' | 60' |
| (I) képletű | 0,25 | 1' | 40 | 19'20 | 21'20 | 18'27 | 19' | 60' |
| vegyület | 0,50 | 39 | 29 | 18'53 | 13' | 4' | 25' | 23'30 |
| 1,00 | 1' 8 | 46” | 10Ί3 | 16'30 | 6'34 | 12'53 | 13'25 |
-2184996 dózisnál megnyilvánul. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. A kezelt állatokban gyorsabban helyreáll az EEG-kép és az agyi ingerválaszadási képesség, mint a kontroll állatokban, és ugyanaz az állat rövidebb idő alatt tér vissza a jelre, mint az ischaemiás kezelés előtt.
A jelek kvantitatív analízisével bizonyítható, hogy az (I) képletű vegyület a kísérletes ischaemia által kiváltott és a kezelés utáni állapotban megfigyelhető EEG-jel változásokat törli, vagy számukat csökkenti.
Az (I) képletű vegyülettel kezelt állatokban — a kontroll állatoktól eltérően — az alábbi jelenségek figyelhetők meg:
— a teta-ritmus frekvenciája nem nő, az amplitúdó nem csökken a 10. és 20. perc közötti időben és a relatív megjelenési idők nem szóródnak;
— a béta-ritmus kevésbé csökken, mint a kontroliban;
a teta+béta , , ,, <, .....
--—-arany értéké a 14—25. perc kozott delta+alfa kevésbé csökken, mint a kontroliban.
B2 A hipobár hipoxia (a vér oxigéntartalmának csökkenése az alacsony légnyomás következtében) által okozott pusztulások változása
A kísérleteket egerekkel végezzük úgy, hogy a ketrecben a légnyomást 190 mmHg-re csökkentjük. Ezen a légnyomás-értéken az állatok elpusztulnak.
A kontrollok túlélési idejének meghatározása után az (I) képletű vegyület hatását különböző dózisokban tanulmányozzuk.
A kapott eredményeket a III. táblázatban közöljük. Az eredményekből kitűnik, hogy az (I) képletű vegyület jelentősen meghosszabbítja a túlélési időt, tehát jelentős védőhatást fejt ki a kísérletesen előidézett hipobár hipoxia ellen.
III. táblázat
Az (I) képletű vegyület védőhatása egerekben hipobár hipoxia okozta pusztulás ellen
| Dózis (mg/kg) i. V. | Állatok száma | Túlélési idő átlaga (sec) ±standard hiba | Variáció (%) | Szignifi- kancia foka* |
| 12 | 72,5+3,5 | |||
| 16 | 12 | 67,5+2,5 | -6,9 | N. S. |
| 25,6 | 12 | 116,3 + 13,5 | +60,4 | 0,01 |
| 41,0 | 12 | 157,9 + 33,2 | + 117,8 | 0,01 |
* A Mann—Whitney-teszt szerint (1 sor).
B3 A simaizmokra kifejtett hatás
Az (I) képletű vegyület jelentős izomrelaxáns hatással bír, izolált nyúl-csípőbélen vizsgálva. A hatás felülmúlja a vinkamin hasonló kísérleti körülmények között mutatott hatását.
A tónusra és az összehúzódások amplitúdójára kifejtett nagyobb hatás nemcsak fiziológiás körülmények között vizsgált izomzaton észlelhető, hanem nátriumionnal vagy szerotoninnal hipertóniássá tett izomzaton is.
C) Farmakokinetika
Az enzimatikus hidrolízis farmakokinetikáját in vitro és in vivő tanulmányozzuk patkányokban, tríciummal jelezett (I) képletű vegyület alkalmazásával.
A többi ismert vinkaminnal összevetve az alábbi sajátságokat észleljük:
a) Az (I) képletű vegyületet patkány-plazmával inkubálva meghatározzuk az in vitro enzimatikus hidrolízist, a képződött apovinkaminsav mennyiségét gázkroma15 tográfiásan mérve 7,3 perc felezési élettartamot kapunk.
b) Patkányokkal végzett in vivő tesztben a plazmában változatlan (I) képletű vegyület mellett apovinkaminsavat is találunk. A változatlan (I) képletű vegyület felezési élettartama 72 perc, míg az (I) képletű vegyületből képződött apovinkaminsav felezési ideje 7,5 óra.
A fentiek alapján az (I) képletű vegyület ismert vinkaminokhoz képest mutatott nagyobb aktivitása és a tartósabb hatása, valamint alacsonyabb toxieitása a tartós apovinkamin-szinttel magyarázható.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületeket mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatjuk.
A hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények összetétele a következő lehet:
— kapszulák hatóanyagtartalma: 5—50 mg;
— tabletták hatóanyagtartalma: 5—50 mg;
— i. m. vagy i. v. ampullák hatóanyagtartalma: 5— 15 mg;
— cseppek hatóanyagtartalma: 1—5%.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) képletű 13a-etil-2,3,6,13a,13b-hexa40 hidro-lH-indolo(3,2,l-de)pirido(3,2,l-ij)(l,5)naftiridin-12-ftalidil-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű bróm-ftalidot egy (III) általános képletű apovinkaminsav-fémsóval — a képletben Me jelentése alkálifématom, vagy ekvivalens meny45 nyiségű alkáliföldfématom — reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy apovinkaminsav-káliumsót használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás foganato50 sitási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus poláros oldószerben folytatjuk le.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus poláros oldószerként dimetil-formamidot használunk.55 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyületet gyógyászatiíag elfogadható hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23039/81A IT1142026B (it) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184996B true HU184996B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=11203159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU211682A HU184996B (en) | 1981-07-21 | 1982-06-29 | Process for producing novel derivative of apovinkamin acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU184996B (hu) |
-
1982
- 1982-06-29 HU HU211682A patent/HU184996B/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69626705T2 (de) | A1 adenosin rezeptor agonisten und antagonisten | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI90545C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4818772A (en) | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| WO1993015100A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0443918B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH085862B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| WO1995018817A1 (fr) | Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU184996B (en) | Process for producing novel derivative of apovinkamin acid | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US4486437A (en) | Phthalidyl apovincaminate with cerebral eubolic activity | |
| JP2684566B2 (ja) | ２０，２１―ジノルエブルナメニン誘導体の光学活性体の抗抑うつ剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| DE60104866T2 (de) | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen | |
| EP1178046B1 (en) | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| GB2125788A (en) | 17,18-dehydro-apovincaminol | |
| JPH01110680A (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン抗不整脈薬 | |
| JP2577184B2 (ja) | セコアポルフィン誘導体及びその製造方法、並びに不整脈治療剤 | |
| JPS63246378A (ja) | ８−アザキサンチン類、その製法及び医薬組成物 | |
| EP0079411A1 (fr) | Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| KR840001595B1 (ko) | 아실-카르니틴 아미드류의 제조방법 | |
| EP0026899A1 (de) | Peptidergotalkaloide, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen und ihre Anwendung bei der therapeutischen Behandlung |