HU184890B - Process for preparing an antimicrobial composition with increa sed staaility - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású készítmény előállítására. Közelebbről a találmány a D-7-[a-(4-hidroxi-6-metil-nikotinamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót [a továbbiakban „A) vegyület ”-ként fogjuk röviden említeni] és egy stabilizátort tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik.

Az A) vegyületről ismeretes, hogy antimikrobiális hatású.

Az A) vegyület injektálással történő beadása céljából injektálható oldatot rendszerint frissen készítenek, mégpedig úgy, hogy a porított vagy fagyasztva szárított A) vegyületet feloldják egy alkalmas folyékony hordozóanyagban, például injektálásra alkalmas desztillált vízben.

Megállapítható azonban, hogy az A) vegyület nem stabil még fagyasztva szárított formában sem és elveszíti antimikrobiális hatását szobahőmérsékleten történő hosszabb tárolásakor vagy erőteljesebb körülmények között.

Az A) vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények stabilitásának javítása céljából széleskörű kutatást folytattunk. Kutatásaink eredményeképpen felismertük, hogy az A) vegyületet tartalmazó és megnövelt stabilitású antimikrobiális készítmény állítható elő, ha az A) vegyületnek olyan injektálható vizes oldatát vetjük alá fagyasztva szárításnak, amelyhez előzetesen benzoesavat, nátrium-benzoátot vagy nikotinamidot adagoltunk.

A találmány tehát eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású készítmény előállítására. A találmány értelmében lényegében úgy járunk el, hogy az Λ) vegyület injektálható vizes oldatához a fagyasztva szárítást megelőzően stabilizátorként benzoesavat, nátrium-benzoátot vagy nikotinamidot adagolunk, majd a pH értékét 6 és 9 közé beállítjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk.

A stabilizátor mennyisége nem korlátozható adott koncentrációértékek közé, de általában az mondható, hogy a célszerű koncentrációtartomány 50—200 mg az A) vegyület 1 g hatásegységére vonatkoztatva, ha többek között a stabilizáló hatást és a farmakológiai tulajdonságokat vesszük figyelembe.

Az „1 g hatásegység” kifejezés alatt a jelen esetben olyan egységnyi mennyiséget értünk, amely ekvivalens 1 g szabad karbonsav formájú A) vegyülettel a Bacillus subtilis ATCC 6633 törzzsel szemben kifejtett antimikrobiális aktivitás vonatkozásában. Általában egy felnőttnek naponta egy vagy több alkalommal injektálás útján az A) vegyületből 0,5—2 g hatásegységet szükséges beadni. Az A) vegyület fagyasztva szárítandó vizes oldatának pH-értéke 6 és 9 közötti tartományba eshet, előnyösen mintegy 6,5 és 8,5 közötti. A pH értékének beállítására foszfátokat, például nátrium- vagy nátrium-hidrogén-foszfátot, vagy pedig egy gyógyászatilag elfogadható pufferoldatot, például foszfátpuffer-oldatot használhatunk. További kisebb korrigálás céljából használhatunk nátrium-hidroxidot vagy sósavat is.

A fagyasztva szárítandó vizes oldatban az A) vegyület koncentrációja meglehetősen széles határok között változhat, általában azonban célszerűen az A) vegyület 10—20 vegyes %-os vizes oldatát hasznosítjuk.

A fagyasztva szárítást ismert módon hajtjuk végre.

A'találmány szerinti eljárással előállított antimikrobiális készítmény lényegesen megnövekedett stabilitását az A) vegyületet tartalmazó, hagyományos módon előállított készítménnyel összehasonlításban az 1. példában mutatjuk be.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

Az A) vegyületet (1 g hatásegység) összekeverjük külön-külön nátrium-benzoáttal, nikotinamiddal, etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsóval (EDTA-nátriumsóval) és nátrium-tioszulfáttal a későbbiekben ismertetésre kerülő táblázatban megadott mennyiségekben, majd ezután a kapott keverékeket, illetve magát az A) vegyületet (1 g hatásegység) külön-külön feloldjuk 0,1 millimol-os foszfátpuffer-oldatokban. Az így kapott oldatok mindegyikének pH-ját kismennyiségű nátrium-hidroxiddal vagy sósavval 7,5-re beállítjuk.

Bakteriális szűrőn végzett szűréssel végrehajtott sterilizálást követően az oldatokat 25 ml térfogatú fiolákba töltjük és fagyasztva szárítjuk.

Az A) vegyület így kapott fagyasztva szárított készítményeit 50 °C-on tartjuk 4, illetve 12 héten át, majd mindegyik készítményben megmérjük az A) vegyület visszamaradt mennyiségét. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.

Táblázat

Stabilizátor (mennyiség)	A ) vegyület megmaradt mennyisége (%)
a kísérlet kezdetekor	4 hét után	12 hét után
Nátrium-benzoát (200 mg)	100	96	90
Nátr ium-benzoát (100 mg)	100	96	91
Nátrium-benzoát (75 mg)	100	95	89
Nátrium-benzoát (50 mg)	100	95	90
Nátrium-benzoát (25 mg)	100	92	86
Nikotinamíd (100 mg)	100	95	88
	100	88	79
EDT A-nátriumsó (2 mg)	100	90	_
Nátrium-tioszulfát (100 mg)	100	88	—

2. példa

Az A) vegyületből 0,5 g hatásegységnyi mennyiséget tartalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen:

Az A) vegyületből 10 rész g hatásegységnyi mennyiséget és 1 súlyrész nátrium-benzoátot feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben. Az így kapott oldat pHját 7 körüli értékre beállítjuk kis mennyiségű nátrium3

-hidroxid és sósav felhasználásával, majd az oldatot sterilizáljuk úgy, hogy átbocsátjuk bakteriális szűrőn.

Az így kapott oldat 4 ml-nyi mennyisége az A) vegyületből 0,5 g hatásegységet tartalmaz. 4—4 ml-es menyny iségek ben tehát az oldatot 18 ml térfogatú fiolákba 5 öntjük, majd azokban fagyasztva szárítjuk, az AJ vegyület megnövelt stabilitású készítményeit kapva.

3. példa 10

Az A) vegyületből 1 g hatásegységnyi mennyiséget tartalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen:

000 rész g hatásegységnyi mennyiségű A) vegyületet, 312 súlyrész nátrium-foszfátot és 1000 súlyrész 15 nátrium-benzoátot feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben, majd a kapott oldat pH-ját 7,5 körüli értékre beállítjuk kis mennyiségű nátrium-hidroxid és sósav alkalmazásával. Az oldatot ezután sterilizáljuk úgy, hogy bakteriális szűrőn átbocsátjuk. 20

Az így kapott oldatból 8 ml tartalmaz 1 g hatásegységnyi mennyiségű A) vegyületet. így 8—8 ml oldatot töltünk 25 ml térfogatú fiolákba, majd fagyasztva szárítást végzünk, az A) vegyület megnövelt stabilitású készítményeit kapva. 25

4. példa

Az AJ vegyületből 2 g hatásegységnyi mennyiséget 30 tartalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen:

rész g hatásegységnyi mennyiségű AJ vegyületet és 1 súlyrész nikotinamidot feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben, majd a kapott oldat pH-ját 7 körüli értékre beállítjuk kis mennyiségű nátrium hidroxid- 35 dal és sósavval. Az oldatot ezután sterilizáljuk úgy, hogy bakteriális szűrőn átbocsátjuk.

Az így kapott oldatból 16 ml tartalmaz 2 g hatásegységnyi mennyiségű AJ vegyületet. így 16—16 ml oldatot töltünk 35 ml térfogatú fiolákba, majd fagyasztva 40 szárítást végzünk, az AJ vegyület megnövelt stabilitású készítményeit kapva.

5. példa 45

Az AJ vegyületből 1 g hatásegységnyi mennyiséget artalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen:

1000 rész g hatásegységnyi AJ vegyületet, 10 súlyrész nátrium foszfátot, 48 súlyrész nátrium hidrogén foszfátot és 75 súlyrész nátrium benzoátot feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben, majd a kapott oldat. pH-ját 7-re beállítjuk nátrium hidroxiddal és sósawalt Ezután az oldatot sterilizáljuk úgy, hogy bakteriális szűrőn átbocsátjuk.

Az így kapott oldatból 8 ml tartalmaz 1 g hatásegységnyi AJ vegyületet. így az oldatból 8—8 ml-t töltünk 25 ml térfogatú fiolákba, majd fagyasztva szárítást végzünk, az AJ vegyületből 1 g hatásegységnyi mennyiséget tartalmazó, megnövelt stabilitású készítményt kapva.

6. példa

Az AJ vegyületből 1 g hatásegységnyi mennyiséget tartalmazó készítményt állítunk elő a következőképpen:

rész g hatásegységnyi AJ vegyületet, 1 súlyrész nátrium-hidrogén-foszfátot és 1 súlyrész benzoesavat feloldunk injektálásra alkalmas desztillált vízben, majd a kapott oldat pH-ját 8 körüli értékre beállítjuk 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal. Az oldatot ezután sterilizáljuk úgy, hogy átbocsátjuk bakteriális szűrőn.

Az így kapott oldatból 8 ml tartalmaz 1 g hatásegységnyi AJ vegyületet. így az oldatból 8—8 ml-t töltünk 25 ml-es fiolákba, majd fagyasztva szárítást végzünk, az AJ vegyület megnövelt stabilitású készítményeit kapva.

Claims (1)

1. Szabadalmi igénypont

   Eljárás megnövelt stabilitású, antimikrobiális hatású, hatóanyagként D-7-[a-(4-hidroxi-6-metil-nikotinamido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazoI-5-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy injektálásra alkalmas oldatban feloldunk D-7-[a-(4-hidroxi-6-metil-nikotinamido)-«-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-iI-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és stabilizátorként 1 g hatásegységnyi D-7-[«-(4-hidroxi-6-metil-nikotinamido)-«-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsóra vonatkoztatva 50—200 mg benzoesavat, nátrium-benzoátot vagy nikotinamidot, a kapott oldat pH-értékét 6 és 9 között beállítjuk és ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk.