HU183234B - Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan - Google Patents

Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan Download PDF

Info

Publication number
HU183234B
HU183234B HU802525A HU252580A HU183234B HU 183234 B HU183234 B HU 183234B HU 802525 A HU802525 A HU 802525A HU 252580 A HU252580 A HU 252580A HU 183234 B HU183234 B HU 183234B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
optically active
treatment
acid
carried out
Prior art date
Application number
HU802525A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Janos Sapi
Janos Kreidl
Jenoene Farkas
Andras Nemes
Laszlo Czibula
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU802525A priority Critical patent/HU183234B/hu
Priority to EP81304833A priority patent/EP0050492B1/en
Priority to DE8181304833T priority patent/DE3165576D1/de
Priority to JP56165543A priority patent/JPS57145876A/ja
Priority to US06/312,128 priority patent/US4399069A/en
Publication of HU183234B publication Critical patent/HU183234B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A fenti képletekben R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkil-csoport, R1 jelentése etil-csoport és X jelentése savmaradék.
Az la általános képletű ismert vegyületek közbenső termékek értékes gyógyhatással rendelkező eburnánvázas alkaloidok előállításában.
Az eljárás előnye az ismertekkel-szemben, hogy enantioszelektív és igen jó kitermeléssel, nagy optikai tisztaságú terméket eredményez egyszerű átalakítások útján.
R1
183 234
A találmány tárgya új eljárás la általános képletű optikailag aktív 14-oxo-E-homo-eburnán - mely képletben R1 jelentése etil-csoport - enantioszelektív szintézisére oly módon, hogy valamely II általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizíniumsót
- mely képletben R1 jelentése az la általános képletnél megadottal egyező, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése savmaradék — valamely III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal
- mely képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport - valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, egy alkálifém-tercier-alkoholát jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-l-il-metil-malonátsót — mely képletben R1, R2 és X jelentése a II, és R3 jelentése a III általános képleteknél megadottakkal egyező — először savval, majd bázissal kezeljük, a kapott V általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-dikarbonsav származékot — mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező - termikus kezelésnek vetjük alá, a kapott VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat — mely képletben Ri és X jelentése az V általános képletnél megadottakkal egyező - katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy kémiai redukálószerrel telítjük és a kapott VII általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolokinolizin-monokarbonsav származékot
- mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező kívánt esetben elkülönítés nélkül, egy kén- vagy foszfbroxihalogeniddel vagy egy foszforhalogeniddel ismert módon kezeljük, vagy elkülönítés után ismert módon észterezzük, illetve a VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat - mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező - előbb észterezzük, aztán ismert módon telítjük, és az így kapott VIII általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolokinolizin-észter származékot
- mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — önmagában ismert módon egy alkálifémtercier alkanoláttal kezeljük.
Az la, II, III, IV, V, VI, VII és VIII általános képletben R2, R3 és R4 1-4 szénatomos alkil-csoportként azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportokat jelenthetnek.
A találmány szerinti eljárás IV általános képletű közbenső terméke új.
Az optikailag aktív la általános képletű vegyületek ismertek és közbenső termékekként hasznosíthatók az értékes agyi értágító hatással rendelkező (+)-vinkamin és (+)-apovinkaminsav-etilészter (CavintonR) előállítási eljárásaiban.
Mind a (+)-vinkamin, mind a (+)-apovinkaminsavetilészter előállítására számos eljárás ismeretes [például JACS, 1540 (1979)]. Az ismert eljárások többségére az jellemző, hogy a szintézis során valamelyik racém közbenső terméket rezolválják és az eljárás következő lépéseiben már csak a kedvező antipódot viszik tovább, a másikat elvetik. Ez minimum 50%-os anyagveszteséget jelent. Ezen anyagveszteség csökkentését szolgálná egy, a (+)-vinkamin és/vagy (+)-apovinkaminsav-etilészter előállítására szolgáló enantioszelektív szintézis. Jelen találmányunk célja egy ilyen enantioszelektív szintézis kidolgozása, mely azon az elven alapul, hogy valamilyen megfelelően választott konfigurációval rendelkező optikailag aktív kiindulási anyag az eljárás folyamán mindaddig megőrzi a belőle képezett molekula optikai aktivitását, ameddig az az eljárás folyamán szükséges.
A fenti elv alkalmazására már korábban is történtek próbálkozások éppen a (+)-vinkamin aszimmetrikus szintézisét célozva [Acta Chim. Hung. 99, 73 (1979)]. A cikkben ismertetett eljárásban kiindulási anyagként a természetben előforduló L-konfigurációjú, optikailag aktív triptofánból indultak ki, majd ennek izopropilészterét képezték. Az L-triptofán-izopropilésztert egy etil-valeriánsav-klorid-származékkal reagáltatták, a kapott klórpentanoil-triptofán-izopropilésztert foszforoxikloriddal benzolban gyűrűzárásnak vetették alá, majd metilénkloridban egy gyenge bázissal kezelték, így a ÍI általános képletű vegyületek körébe eső, optikailag aktív 1 -etil-hexahidro-indolokinolizin-6-karbonsav-izopropilészter perklorátját állították elő. A vinkamin előállítására szolgáló eljárás következő lépéséhez az akrilsavészter-származékkal végzett elektrofil alkilezéshez azonban ebből a perklorátból a bázist előbb fel kellett szabadítani. A bázis felszabadítását 2 %-os vizes nátriumhidroxiddal végezték metilénkloridban, a kapott termék azonban már racémnek bizonyult. Magasabb pH-tartományban tehát az észter-csoport melletti szénatom hordozta optikai aktivitás elvész. Alacsonyabb pH-tartományban viszont nem szabadítható fel a bázis a perklorátjából. Ahhoz viszont, hogy az indolo[2,3-a]kinolizin vázrendszer 1-es szénatomján elektrofil alküezést tudjunk kiváltani, az indolokinolizíniumsóból a megfelelő bázist fel kell szabadítani.
Meglepő módon azt találtuk, hogy valamely királis indolo[2,3-a]kinolizíniumsó katalitikus mennyiségű erős bázisok, előnyösen alkálifémalkoholátok, mint amilyen a kálium-tercier-butilát, jelenlétében alkilezhető a meglévő kiralitáscentrum károsodása nélkül. Katalitikus mennyiségű erős bázis felhasználását alkilezésnél eddig csak akirális vegyületek esetén említették [Tetrahedron 34, 3001-3004 (1978)]. Ezzel az alkilezési módszerrel valamely hexahidro-indolokinolizíniumsóból és egy megfelelően nagy reaktivitású elektrofil olefinnel, mint amilyen az akrolein vagy a metilénmalonészter, biztosítani lehetett az addíciós reakció teljes végbemenetelét.
A találmány szerinti eljárás királis kiindulási anyagaként a nagy optikai forgatóképességű II általános képletű vegyületet használjuk.
AII általános képletű optikailag aktív kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely optikailag aktív triptofán-észter. származékot alkil-valeriánsav-halogenid származékkal savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és a kapott optikailag aktív halogénpentanoil-triptofánészter származékot ciklizáló dehidratálásnak vetjük alá, majd ezt követően gyenge bázissal kezeljük.
-2183 234
A találmány szerinti eljárás további lépéseiben a kiindulási, optikailag aktív triptofán-észterből származó, a karboxil-csoport kapcsolódási helyén lévő kiralitáscentrum mindaddig megőrzi a molekula optikai aktivitását, ameddig újabb kiralitáscentrumot nem építünk ki a végterméknek megfelelő konfigurációban. Ettől kezdve már bármikor eltávolíthatjuk a molekulából a kívánt végtermékben Fölöslegesnek bizonyuló, és eddig csupán az optikai aktivitás őrzését és hordozását biztosító karboxilcsoportot. Ennek következtében a karboxil-csoport kapcsolódási helyének szénatomján a kiralitáscentrum ugyan megszűnik, a molekula azonban mégis már a kívánt optikai aktivitással rendelkezik.
A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületet, az akroleinnél még reaktívabb, IH általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal reagáltatva sikerült az addíciót oly rövid idő alatt (fél-egy óra) lejátszatni, hogy az la általános képletű végtermék optikai tisztasága 90% felettinek bizonyult, azaz gyakorlatilag nem következett be az addíció közben racemizáció, vagy másképpen fogalmazva az adott körülmények között a metilén-malonészter addíció reakciósebessége sokkal nagyobb volt a racemizáció sebességénél. Az optikai tisztaságot az ismert abszolút forgatású la és VIII általános képletű vegyülettel összehasonlítva állapítottuk, meg.
A III általános képletű metilén-malonsav-diésztert a J. Org. Chem. 4, 493 (1939)-ben leírtak szerint állítjuk elő.
A II és III általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, a víz kizárása mellett végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek az adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogének, mint amilyen a diklórmetán, diklóretán, kloroform, klórbenzol. A reakciót katalitikus mennyiségű alkálifémtercier-alkoholát, előnyösen kálium-tercier-butilát jelenlétében végezzük. A reakciót 0—35 °C, előnyösen 1025 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióhoz célszerűen frissen készített III általános képletű vegyületet használunk a II általános képletű vegyületre számított 1,1-2, előnyösen 1,1 —1,4-szeres moláris feleslegben. A katalitikus mennyiségű alkálifém-tercier-alkoholátot a II általános képletű vegyületre számított 3-7, előnyösen 4—6 mól%-nyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció 1/2-1 óra alatt közel kvantitatív kitermeléssel teljesen végbemegy’. A IV általános képletű új vegyületet olaj alakjában kapjuk meg a reakció végeztével, a forgatóképességet ebből az olajból határozzuk meg.
A IV általános képletű vegyület savas kezelését valamilyen híg vizes ásványi savval, célszerűen valamilyen, a reakcióelegy bepárlásakor könnyen eltávolítható ásványi savval, előnyösen hig vizes sósavval végezhetjük. A savas kezelést emeltebb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspont hőmérsékletén (80-120 °C) hajthatjuk végre. A bázisos kezelést célszerűen valamely alkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid, vizes oldatával hajthatjuk végre és koszolvensként valamely 1-4 szénatomos alkanolt, előnyösen etanolt alkalmazhatunk. Az alkanol eltávolítása után ugyanis a hidrolízist követő közömbösítéskor keletkező alkálifémsó vízben jól oldódik és így nem szennyezi a keletkezett optikailag aktív V általános képletű vegyületet. A bázisos kezelést előnyösen szobahőmérsékleten (10°C-35°C) hajthatjuk végre.
Az V általános képletű vegyület termikus kezelését 150—200 °C, előnyösen 165—175 °C hőmérsékleten, célszerűen valamilyen magas forráspontú közömbös szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként bármely 150-200°C közötti forráspontú közömbös szerves oldószer számításba jöhet, például a dekalin, tetralin, kinolin, izokinolin stb. Az V általános képletű vegyületek termikus kezelését előnyösen dekalinban hajthatjuk végre.
A VI általános képletű vegyület telítését katalitikusán akiivált hidrogénnel, illetve kémiai redukálószerrel hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a telítést katalitikusán aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjait használhatjuk. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csgptak ki. Ilyen hordozók lehetnek például a szén,elsősosban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáliföldfémek szulfátjai ás karbonátjai. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint amilyen a viz, vizes lúgoldat, alkoholok, etilacetát, dioxán, jégecet, dimetilacetamid, dimetilformamid, illetve ezek elegyeiben végezzük. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként például egy komplex fémhidridet, például valamilyen bórhidridet, például alkálifémbórhidrideket, mint amilyen a nátriumbórhidrid, vagy alumíniumhidrideket, mint amilyen a lítiumalumíniumhidrid, alkalmazhatunk. A redukciót valamely, a seakció szempontjából közömbös oldószerben, például vízben, vizes alkoholban, acetonitrilben, végezzük. Oldószerként, illetve szuszpendálószerként előnyösen valamely alifás alkoholt, mint amilyen a metanol használunk.
A VI általános képletű vegyület telítését a találmány szerinti eljárás értelmében legelőnyösebben csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végezhetjük valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyen a dimetilformamid. A VI általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezéskor a VII általános képletű optikailag aktív epimereiegy keletkezik, melyben azonban a ciszizomer van túlnyomó mennyiségben. Ha a hidrogénezést csontszenes palládium katalizátor jelenlétében és dimetilfermamid oldószerben végezzük, sztereoszelektíven a Víl általános képletű vegyületek körébe eső C/D cisz annellált la-alkil-12baH-oktahidro-indolokinolizin keletkezik, és csupán melléktermékként kapjuk a megfelelő, ugyancsak a Víl általános képletű vegyületek körébe eső transz 12b/3H-epimert. A két épimert kívánt esetben szít is választhatjuk, azonban a találmány szerinti eljárás kivetkező lépése szempontjából a szétválasztás szükségtelen.
A VII általános képletű vegyület valamilyen foszforhrlogeniddel, foszforoxihalogeniddel vagy kénoxihalogeniddel végzett kezelését foszforpentakloriddal, foszforpcntabromiddal, tionilkloriddal stb., előnyösen azonban foszforoxikloriddal hajthatjuk végre. A kezelést 10100 °C, előnyösen 15—30 °C hőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kezelést 6080 °C hőmérsékleten és 1-3 órán át végezzük. A kezelés eredményeképpen jó kitermeléssel és 98 %-os optikai tisztaságban állíthatjuk elő az la általános képletű vegyületeket.
A találmány szerinti eljárást azonban előnyösen úgy is
183 234 végrehajthatjuk, hogy a VI általános képletű vegyületek telítését követően a keletkezett VII általános képletű cisz-transz keveréket a reakcióelegytől való elkülönítés nélkül vetjük alá a foszforhalogenides, foszfor- vagy kénoxihalogenides kezelésnek, ezáltal csökkenthetjük a találmány szerinti eljárás lépéseinek a számát. Ebben az esetben az összki termelés a kiindulási II általános képletű vegyületre számítva mintegy 35 %. A kapott la általános képletű vegyület optikai tisztasága 96 %. A kezelés eredményeképpen fő termékként az la általános képletű vegyületet kapjuk, az anyalúgból azonban melléktermékként néhány százalék lb általános képletű transz-izomer is elkülöníthető.
A találmány szerinti eljárás értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a VI általános képletű savat először a megfelelő észterré alakítjuk és azután vetjük alá a fentiekben részletezett telítésnek, illetve először telítjük és a kapott VII általános képletű savat alakítjuk át a megfelelő észterré. Mindkét módon ugyanazt a VIII általánosképletű oktahidro-indolokinolizin-észter származékot állíthatjuk elő, amelyet ismert módon, például nátrium-tercierbutiláttal (163 769 sz. magyar szabadalmi leírás) ciklizálunk. Mind a VI, mind a VII általános képletű vegyületek észterezését a 171 660 sz. magyar szabadalmi leírásban a VII általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületek észterezésére konkrétan ismertetett példa alapján hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a megfelelő metilészter származékot kívánjuk előállítani, ismert módon előnyösen úgy járhatunk el, hogy a megfelelő savat valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyenek a halogénezett szénhidrogének, előnyösen a diklórmetán, diazometánnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított la általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá.
A találmány szerinti új eljárás enantioszelektiv szintézis az értékes gyógyhatással rendelkező eburnánvázas alkaloidok előállításában közbenső termékként hasznosítható la általános képletű vegyületek előállítására, mely szintézis igen jó kitermeléssel, nagy optikai tisztaságban, egyszerű átalakítások elvégzésével teszi lehetővé azok előállítását. Az eljárás további előnye, hogy első lépésben a rendkívül reakcióképes III általános képletű vegyület alkalmazásával sikerült az addíciós reakció sebességét annyira megnövelni, hogy racemizáció gyakorlatilag nem következett be, az eljárás második lépésében a IV általános képletű észterek savas, majd bázisos kezelésével olyan V általános képletű dikarbonsavat sikerült előállítani, melynek termikus kezelésével lehetővé vált a korábban a kiralitást viselő funkciós karbonsav-csoport egyszerű eltávolítása, valamint a VI általános képletű új karbonsav C=N kötésének sztereoszelektív telítése után, a kapott termék elkülönítés nélkül végzett ciklizációval közvetlenül, az elvégzendő lépések számának csökkentésével sikerült az la általános képletű vegyületeket jó kitermeléssel és nagy optikai tisztaságban előállítani.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (—) - la - Etil - 1β - (2',2f - dietoxikarbonil - etil) 6β - metoxikarbonil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát
2,00 g (4,87 mmól) (+)-l-etil-6/3-metoxikarbonil1,23,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin5-ium-perklorátot [a]33^ = + 135° (c = 1, diklórmetánban) 15 ml abszolút diklórmetánban oldunk, majd az oldathoz keverés közben 1,10 ml (1,16 g, 6,75 mmól) frissen készített metilén-malonsav-dietilésztert [J. Org. Chem. 4, 493 (1939)] adunk. A 0°C-ra hűtött reakcióelegyhez keverés közben 30 mg (0,268 mmól) káliumterc-butilát 5 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját adagoljuk. A reakció szobahőmérsékleten egy órán belül lejátszódik.
Egy csepp sósavas etanolos semlegesítés után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradt anyagot kétszer 8 ml éterrel eldörzsöljük, az étert dekantáljuk és az olajat vákuumban étermentesítjük.
így 2,75 g olajos konzisztenciájú cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 96,5 %.
[a]33 = -10°; [cv]^46 = -17° (c = 1, diklórmetánban). D
IR(KBr): 3400(indol NH), 1745, 1730 cm1 (észter CO-k).
2. példa (+) - la - Etil - 1β - karboxietil - 6 - karboxi -1,2,3,4, 6,7-hexahidro-12H-mdolo[2,3a]kmolizm-5-ium-perklorát
1,50 g (2,57 mmól) 1. példa szerint előállított (-)-iaetil -1(3 - (2' - dietoxikarbonil - etil) - 6β - metoxi - karbonil - 1,2,3,4,6,7 -hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorátot 10 ml etanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 10%-os sósav-oldatot adunk és az így kapott elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
A reakcíóelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kétszer 5 ml éterrel eldörzsöljük, majd az étert vákuumban eltávolítjuk.
A visszamaradt olajos konzisztenciájú anyagot 30 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 0,62 g (15,45 mmól) nátriumhidroxid 3 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakció szobahőmérsékleten 6 óra alatt lejátszódik.
A reakcíóelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó olajos állapotú anyagot 7 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját jeges hűtés közben 70 %-os perklórsawal 3-ra állítjuk. A kivált sárga színű csapadékot szűrjük, 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk.
így 1,10 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 92,0%.
[a]33 = + 36°; [a]j6 = 47,5° (c = 0,8, metanolban)
Olvadáspont: 183 °C (bomlik).
IR(KBr): 3450-330 (OH,indoi NH), 1715, 1620 (karboxilát), 1610 cm1 (C=N).
3. példa (-) - la - Etil - 1β - karboxietil -1,2,3,4,6,7 - hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát
A 2. példában kapott (+)-la-etil-l/3-karboxi-etil-6karboxi - 1,23,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]
-4183 234 kinolizin-5-ium-perklorát 1000 mg-ját (2,13 mmól) 15 ml dekalinban 160—170°C-on keverés közben 25 percig melegítjük. Az anyag gázfejlődés közben megörülik.
A lehűlt reakcióelegyet szűrjük, a szűrön maradó szilárd anyagot háromszor 5 ml éterrel dekalinmentesítjük, majd szárítjuk.
így 880 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 97,2 %.
[tt]25 = _19°
IR(KBr): 3350 (indol NH), Í710, 1620 (karboxilát), 1580,1520 cm'1 (C=N).
4. példa (- )-l a-Etil-lji-metoxikarboiuletil-1,2,3,4,6,7,12,12baoktahidro-indolo[2,3-a}kinolizin
660 mg (1,55 mmól) 3. példában előállított (-)-laetil 10-karboxietil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12.H-indolo[2,3a]kinolizin-5-ium-perklorátot 10 ml abszolút dimetilformamidban oldunk és 800 mg 10%-os előhidrogénezett csontszenes palládium katalizátor jelenlétében redukáljuk.
A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk, a szűrőn fennmaradt katalizátort kétszer 5 ml dimetilformamiddal mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat 1—2 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk.
A visszamaradó olajat 15 ml diklórmetán és 5 ml metanol elegyében oldjuk és az oldathoz külső jeges hűtés mellett keverés közben feleslegben diazometán diklórmetánnal készített oldatát (A. Vogel: Practical Organic Chemistry 971. o. 3. kiadás) adjuk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiásan (KG-G, benzol: metanol 14:3) követjük.
A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk és az oldatot 5 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázva a bázist felszabadítjuk. Újabb 5 ml-es diklórmetános extrakció után a szerves fázisokat elválasztjuk, egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
610 mg olaj marad vissza, mely főkomponensként a cím szerinti vegyületet tartalmazza.
A 610 mg-os anyagkeveréket preparativ rétegkromatográfia (KG—PF254 + 366' benzol:metanol 140:30, eluálás: aceton) segítségével három komponensre választjuk szét.
A legkisebb Rf értékű anyag súlya: 240 mg.
Kitermelés: 45,5 %, ez a cím szerinti vegyület.
A nyerstermék forgatása: [a]?1 = -92°; [aÚJ = D 5 46 = —110° (c = 2,14, diklórmetánban).
A 240 mg olajat 0,5 ml metanolban oldjuk és az oldat pH-ját sósavas metanollal 6-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk.
így 180 mg, a cím szerinti vegyület sósavas sóját állítjuk elő.
Kitermelés; 40,0 %, [a£2 = -118°; [ag6 = -143° (c = 1,38, diklórmetánban. A sósavas sóból felszabadított bázisokból készült forgatások).
Az eddig mért maximális érték: [aj25 - -121° (c = 2,02, diklórmetánban, RI-633 alapszámú szabadalmi bejelentés)
ÍR(KBr): 3400 (indol NH), 1735 cm'1 (észter CO).
A vegyület 1H-NMR és MS spektruma megegyezik az RI633 alapszámú szabadalmi bejelentésben előállított vegyület színképével.
Melléktermékként még 50 mg (kitermelés: 10,5 %) (+)-14-oxo-E-homo-eburnán izolálható olajos formában.
A legnagyobb Rf értékű anyagot 35 mg (kitermelés: 7,3 %) mennyiségben, mint a (+)-14-oxo-3-epi-E-homoeburnán-t tudtuk izolálni olajos formában.
[a]p4 = + 61° (c = 1, diklórmetánban).
Az Rf értékek az alábbi sorrendben csökkennek: (+)14 -oxo-3 -epi-E-homo-eburnán > (+)-14-oxo-E-homoeburnán > (-)-la-etil-líl-metoxikarboniletil-l ,2,3,4,6,7, 12,12a-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin (KG—G benzol: metanol 14:3).
5. példa (+)-14-Oxo-E homo-eburnán (3a,17a)
A 3. példa szerint előállított (-)-la-etil-10-karboxietil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 400 mg (0,943 mmól)-ját 9 ml abszolút dímetilformamidban oldjuk és 800 mg előhidrogénezett 10%-os csontszenes palládium katalizátorral redukáljuk.
A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyből a katalizátort szűrjük. A szűrőn maradt katalizátort kétszer 5 ml dimetilformamiddal mossuk, az egyesített szerves fázisokat 50-60 °C fürdő hó'mérséideten 1—2 Hgmm vákuumban szárazra pároljuk.
A visszamaradt olajos konzisztenciájú anyagot jeges hí tés közben 3 ml foszforoxikloridban oldjuk és az oldatot két-három napon át szobahőmérsékleten tartjuk.
A reakcíóelegyhez 5 ml benzolt adunk és az el nem reagált foszforoxikloridot vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz jéghűtés közben 5 ml vizet adunk, majd tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH = 9-íg lúgosítjuk. A kivált szerves anyagot háromszor 8 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk.
A desztilláció után visszamaradt 420 mg olajos állapotú anyagkeveréket preparativ rétegkromatográfiás úton választjuk szét (KG-PF254 + 366' benzol:metanol 140:30, eluálás aceton).
A kisebb Rf értékű anyag a cím szerinti vegyület.
Súlya: 129 mg (olajos).
Kitermelés: 44,4 %.
[α]θ4 = +13°; [ce]546 = +19° (c = 2, diklórmetánban).
A 100 mg olajat 0,5 ml metanollal kristályosítjuk, így 117 mg (40 %) cím szerinti vegyület állítható elő, kristályos formában.
[a]p4 = +12°,· M546 = (c = 1» diklórmetánban).
Olvadáspont: 150°C (metanol) (írod.: 151 °C, 163 769 számú magyar szabadalmi leírás).
-5183 234
IR(KBr): 1700 cm'1 (laktám).
Az optikai tisztaság meghatározását a cím szerinti (+)-14-oxo-E-homo-eburnán (3a, 17a) laktám gyűrűjének felnyitásával kapott (—)-la-etil-l/3-metoxikarboniletil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinböl végezzük el az alábbi módon:
mg (+)-14-oxo-E-homo-ebumán(3a,17a)-t 25 mg kálium-tercier-butilát 1 ml metanollal készített oldatával szobahőmérsékleten 2—3 órán át állni hagyjuk. A reakció lezajlását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. (A kiindulási anyag Rf értéke nagyobb, mint a gyűrűfelnyitással kapott terméké, KG—G, benzol:metanol 14:3.)
A reakcióelegyet jéghűtés közben 1-2 csepp ecetsavval megbontjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 1 ml 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 9-ig lugositjuk, a szerves fázist elválasztjuk és újabb 2 ml diklórmetánnal megismételjük az extrakciót. A szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztilláció maradékaként 58 mg olajos állapotú (-)-la-etil-l/3metoxikarboniletil - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, melynek forgatóképessége :
[α1θ2= -116°; [α]226 = -140° (c = 1,16, diklórmetánban).
_ ι -|
Optikai tisztaság 3----~—o- = 0,96 = 96 %.
A kromatográfiás úton izolált nagyobb Rf értékű 41 mg (kitermelés: 14,1 %) anyag a (+)-l-14-oxo-3-epiE-homo-eburnán.
A nyers olaj forgatása: [α]θ2 = + 107°; [α]2^6 = = + 128° (c = 1,0, diklórmetán).
A 41 mg olajat 0,3 ml metanollal kristályosítjuk, 31 mg kristályos (+)-14-cxo-3-epi-E-homo-eburnánt izolálunk.
Olvadáspont: 110-112 °C (etanol) [781/80 alapszámú szabadalmi bejelentésben az olvadáspont 121— 122 °C (i-propanol)].
A vegyület IR, MS és NMR adatai megegyeznek a megfelelő racém vegyület adataival (lásd RI-634 alapszámú szabadalmi bejelentés).
6. példa (+)-14-Oxo-E-homo-eburnán (3a, 17a)
A 171 660 sz. magyar szabadalmi leírás szerint előálh'tott (-)-la-etil-lj3-(hidroxi-karboniletil)-l,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 100 mg (0,307 mmól)-ját 1 ml foszforoxikloridban 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez foszforoxikloridot a benzollal együtt vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz jéghűtés közben 1 ml vizet és annyi tömény vizes ammóniumhidroxidot adunk, hogy az elegy pH-ja 9 legyen. A kivált szerves anyagot háromszor- 2 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük majd a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk.
A desztillációs maradék 92 mg olajos állapotú anyag, melyet 1 ml éterből kristályosítunk.
így 76 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Kitermelés: 80,0 %.
Olvadáspont: 154-155 °C (éter).
- IR(KBr): 1700 cm’1 (laktám).
[a]23 = +19°; [°]f4g = +22° (c = 1, diklórmetánban).
Az optikai tisztaság meghatározását az 5. példához hasonlóan a (+)-14-oxo-E4iomo-eburnán(3a, 17a)laktám gyűrűjének felnyitásával kapott (-)-1 a-etil-1/3metoxiXarboniletil - l,23,4,6,7,12,12ba - oktahidroindolo[2,3-a]kinolizinből végezzük el, melynek optikai forgatóképessége:
[a]23 = -118°; [a]236 = -141° (c = 1,06, diklórmetánban).
_118°
Az optikai tisztaság = —θ>98 = 98 %·
Az anyag MS és NMR színképe továbbá minden fizi kai és kémiai tulajdonsága megegyezik a 163 769 számú szabadalmi leírásban ismertetett anyagéval.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás la általános képletű optikailag aktív 14-oxoE-homo-eburnán - mely képletben R1 jelentése etilcsoport — enantioszelektív szintézisére, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű optikailag aktív 6alkoxikarbonü-hexahidro-indolokinolizíniumsót - mely képletben R1 jelentése az la általános képletnél megadottal egyező, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése savmaradék — valamely III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal — mely képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, egy alkálifém-tercier-aíkoholát jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-l-il-metil-malonátsót - mely képletben R1, R2 és X jelentése a II, és R3 jelentése a III általános képleteknél megadottakkal egyező - először savval, majd bázissal kezeljük, a kapott V általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-dikarbonsav származékot - mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező - termikus kezelésnek vetjük alá, a kapott új VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat
    - mely képletben R1 és X jelentése az V általános képletnél megadottakkal egyező - katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy kémiai redukálószerrel telítjük és a kapott VII általános képletű optikailag aktív oktahidroindolokinolizin-monokarbonsav származékot - mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező —, kívánt esetben elkülönítés nélkül, egy kénvagy foszforoxihalogeniddel, vagy egy foszforhal ogenid· dél kezeljük, vagy elkülönítés után ismert módon észterezzük, illetve a VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat - mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező — előbb észterezzük, aztán ismert módon telítjük és az így kapott Vili általános képletű optikailag
    -6183 234 aktív oktaliidro-indolokinolizin-észter származékot — mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező és R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport — önmagában ismert módon egy alkálifémtercier-alkanoláttal kezeljük. 5
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a II általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarboml-hexahidro-indolokinolizíniumsót — mely képletben R1, R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — a III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal - mely képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező — alkálifém-tercier-alkoholátként kálium-tercierbutilát jelenlétében reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja ] 5 azzal jellemezve, hogy a bázikus katalizátort a II általános képletű 6-alkoxikarbonil-hexaliidro-indolokinolizíniumsóra - mely képletben R!, R2 és X jelentése a 2. igénypontban megadottakkal egyező - számított 3-7, előnyösen 4—6 mól %-nyi mennyiségben alkalmazzuk. 20
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a Ili általános képletű metilén-malonsav-diészter származékot — mely képletben R3 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező - a II általános képletű 6-alkoxikarbonil- 2E hexahidro-indolokinolizíniumsóra - mely képletben R1,
    R2 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező - számítva 1,1-2, előnyösen 1,1-1,4-szeres moláris feleslegben alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3c foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakció végrehajtásához a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerként valamilyen egy vagy több halogénatommal helyettesített, alifás vagy aromás szénhidrogént használunk. 3í
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—35 °C, előnyösen 10—25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1, igénypont szerinti eljárás foganatosítási 4( módja azzal jellemezve, hogy az új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-1-il-metil-malonátsó — mely képletben R1, R2,
    R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — savas kezelését valamilyen, a reakcióelegy be- 4! párlásakor könnyen eltávolítható ásványi savval, előnyösen hig vizes sósavval végezzük.
  8. 8. Az 1. és 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a savas kezelést 80 °C—
    120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 51
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-1 -il-metil-malonátsó - mely képletben R1, R2, R3 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal 5 egyező — savas kezelését követő bázisos kezelését valamely alkálifémhidroxid vizes oldatával valamilyen 1-4 szénatomos alkanol koszolvcns jelenlétében hajtjuk végre.
  10. 10. Az 1. és 9. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a bázisos kezelést 10 °C—35 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az V általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-dikarbonsav származék - mely képletben R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező - termikus kezelését 150—200 °C, előnyösen 165—175 °C hőmérsékleten végezzük.
  12. 12. Az 1. és 11. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a termikus kezelést valamilyen 150-200 °C közötti forráspontú közömbös szerves oldószerben, előnyösen dekalinban hajtjuk végre.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarboisav - mely képletben R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — telítését katalitikusán aktivált hidrogénnel hajtjuk végre.
  14. 14. Az 1. és 13. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a telítést csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a reakció szempontjából közömbös oldószerben végezzük.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakció szempontjából közömbös oldószerként dimetilformamidot használunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a VII általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolokinolizin-monokarbonsav származék — mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező — foszforoxihalogeniddel végzett kezelését előnyösen foszforoxikioriddal vagy foszforpentahalogeniddel hajtjuk végre.
  17. 17. Az 1. és 16. igénypontok szerinti eljárások foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kezelést 10— 100 °C, előnyösen 15—30 °C hőmérsékleten végezzük.
  18. 18. Az 1. és 13—17. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja la általános képletű optikailag aktív 14oxo-E-homo-eburnán származékok előállítására azzal jellemezve, hogy valamely Ví általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinonzínium-monokarbonsavat - mely képletben R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — dimetilformamid oldószerben csontszenes palládium katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, majd a kapott VII általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolokinolizin-monokarbonsav származékot — mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező - a reakcióelegytői való elkülönítés nélkül 10—100 °C, előnyösen 15-30 °C hőmérsékleten foszforoxikioriddal kezeljük.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó dja azzal jellemezve, hogy az adott esetben elkülönített VII általános képletű optikailag aktív oktahidroindolokinolizin-monokarbonsav származék - mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező - észterezését diazometánnal végezzük.
    3 db ábra
HU802525A 1980-10-12 1980-10-17 Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan HU183234B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802525A HU183234B (en) 1980-10-17 1980-10-17 Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
EP81304833A EP0050492B1 (en) 1980-10-17 1981-10-16 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives
DE8181304833T DE3165576D1 (en) 1980-10-17 1981-10-16 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives
JP56165543A JPS57145876A (en) 1980-10-17 1981-10-16 Enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivative
US06/312,128 US4399069A (en) 1980-10-12 1981-10-16 Process for an enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802525A HU183234B (en) 1980-10-17 1980-10-17 Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183234B true HU183234B (en) 1984-04-28

Family

ID=10959834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802525A HU183234B (en) 1980-10-12 1980-10-17 Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4399069A (hu)
EP (1) EP0050492B1 (hu)
JP (1) JPS57145876A (hu)
DE (1) DE3165576D1 (hu)
HU (1) HU183234B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX150317A (es) * 1978-11-17 1984-04-16 Unilever Nv Mejoras en bolsa cerrada de material en hoja para detergentes en particulas
JP2851133B2 (ja) * 1989-06-21 1999-01-27 リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US11083714B2 (en) 2018-03-31 2021-08-10 Molecular International Research, Inc. Selective anti-cancer agent effective for prevention and treatment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
AU499923B2 (en) * 1975-06-27 1979-05-03 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N Indoloquinolizine derivatives & their production
GB2010833B (en) * 1977-11-25 1982-04-15 Scras Homoerburnamine preparation
FR2445328A1 (fr) * 1978-07-12 1980-07-25 Richter Gedeon Vegyeszet Derives du 14-oxo-e-homo-eburnane, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
HU178402B (en) * 1978-08-01 1982-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New process for producing okrahydro-indolo-square bracket-2,3-a-square bracket closed-quinolysines
HU181495B (en) * 1979-05-31 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0323551B2 (hu) 1991-03-29
EP0050492A1 (en) 1982-04-28
DE3165576D1 (en) 1984-09-20
JPS57145876A (en) 1982-09-09
EP0050492B1 (en) 1984-08-15
US4399069A (en) 1983-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ555324A (en) Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
IE74205B1 (en) Xanthine derivatives having an adenosin-antagonist activity
JP2003513974A (ja) イミダゾリジノン系αｖ−インテグリン拮抗薬の製造方法および製造用中間体
WO1994029310A1 (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin
EP0213850B1 (en) Decyanation of pergolide intermediate
US4316029A (en) Synthesis of vincaminic acid derivatives
HU183234B (en) Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
CN1315825C (zh) 一种制备二氮杂萘羧酸衍生物(甲磺酸盐倍半水合物)的方法
US4879393A (en) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production
CA1300127C (en) Process for preparing lysergol derivatives
JP2000509068A (ja) エナンチオマーとして純粋なアゼチジン―２―カルボン酸の改良された製造方法
SE461653B (sv) Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat
WO2012143801A1 (en) Manufacturing process for tadalafil from racemic or l-tryptophan
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
KR920007272B1 (ko) 라세미 반-에스테르의 분리방법
EP0897924A1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
JPS6148839B2 (hu)
JPH0227994B2 (hu)
US5218119A (en) Process for preparing the octahydro-indolo[2,3-a] quinolizine diester derivatives
JP2003514908A (ja) テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジンに向けた方法および中間体
JPH0344073B2 (hu)
US3018286A (en) Methoxy-z-j
KR100211445B1 (ko) 1베타-에틸-1알파-(히드록시메틸)-1,2,3,4,6,7,12,12b알파-옥타히드로-인돌로(2,3-a)퀴놀리진의제조방법
IT9020715A1 (it) Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2, 3-a/chinolizina e loro sali nonche' procedimento per la loro preparazione
KR860001393B1 (ko) 1-알킬-2-옥소-4-아실-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee