HU183129B - Pharmaceutical compositions containing bencyclane-fumarate and cyclodextrin and process for the production thereof - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing bencyclane-fumarate and cyclodextrin and process for the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU183129B HU183129B HU801038A HU103880A HU183129B HU 183129 B HU183129 B HU 183129B HU 801038 A HU801038 A HU 801038A HU 103880 A HU103880 A HU 103880A HU 183129 B HU183129 B HU 183129B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fumarate
- cyclodextrin
- bencyclan
- sample
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgyát benciklán-fumarát és ciklodextrin hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra szolgáló eljárások képezik.
A benciklán — azaz a 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-N, N-dimetil-propil-amin - egy kiváló, görcsoldó és értágító hatású gyógyszer, amelyet Pallos és munkatársai fejlesztettek ki [151 865 számú magyar szabadakra leírás (1965)]. A vegyületet jelenleg fumársavval alkotott só formájában forgalmazzák, és gyógyászati célokra használják fel. E vegyület a különböző, alább felsorolt hátrányai miatt nem kielégítő, úgyhogy e vegyület gyógyszerkészítménnyé történő kialakítását sok tényező korlátozza. A gyógyászatban a benciklán-fumarátot használják, és orálisan vagy injekció formájában adagolják, azonban ezen a téren még számos megoldandó probléma van. A benciklán-fumarát nem stabilis, és 1—2 pH-értékű savas közegben erősen bomlékony. Az a tény is jól ismert, hogy orális adagolás esetén lassítja a gyomor kiürülését, és ennek eredményeképpen a vérben csak alacsony koncentrációértékeket érünk el, és ezért hagyományos, nem enterális úton adagolandó, bevonattal ellátott készítményként történő alkalmazása esetén nem várható kielégítő gyógyhatás.
Ezen túlmenően a benciklán-fumarát ingerlő hatású, így bizonyos emésztőrendszerbeli problémákat okoz, vagy az emésztőrendszerben irritációs érzetet kelt. A különböző mellékhatások és az orális adagolásnál fellépő problémák kiküszöbölése céljából a benciklán-fumarátot már előállították végbélen keresztül beadható készítmények formájában is (26 215/1976 számú japán közrebocsátási irat). Az ingerlő tulajdonság azonban továbbra is megmaradt. Ezenkívül a benciklán-fumarát elégtelen oldhatósága folytán injekciós készítmények előállítására önmagában alkalmatlan. Ezért felületaktív vagy egyéb anyagok hozzáadásával oldhatóvá kell tenni, újabban azonban az ilyen anyagok injekciókban való felhasználása biztonsági szempontokból vitatott. Az elmondottakon kívül a benciklán-fumarát határozott hemolitikus jelleggel bír. Ezért — például Japánban — a benciklán-fumarátot injektálható készítmény formájában mindezidáig nem forgalmazták.
A benciklán-fumarát fent említett hátrányainak leküzdése érdekében kiterjedt kutatómunkát folytattunk. Ennek eredményeképp megállapítottuk, hogy a benciklán-fumarát említett hátrányai leküzdhetők, ha a benciklán-fumarátot ciklodextrinnel kombinálva használjuk fel.
Találmányunk célja egyrészt egy gyógykezelésben felhasználható benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény biztosítása, másrészt egy eljárás kidolgozása e készítmény előállítására. Ezen célok elérése érdekében a találmány egyrészt biztosít egy gyógyászati készítményt, amely gyógyászati hatóanyagként benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben gyógyászatilag elfogadható semleges hordozóanyagot tartalmaz, másrészt egy eljárást az említett készítmény előállítására, mely eljárás magába foglalja a benciklán-fumarát és a ciklodextrin összekeverését.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény az alábbiakban felsorolt tulajdonságokkal rendelkezik, melyeknek köszönhetően a fenti problémák mindegyike egyszerre megoldható.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény az önmagában alkalmazott benciklán-fumarátnál jelentősen kisebb ingerlő hatással rendelkezik (vö.
1-a és 1-b kísérleti példák), valamint jóval kisebb mértékben lassítja a gyomor kiürülését (3. kísérleti példa).
Ezen kívül a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény még az erősen savas, lpH körüli tartományban is meglehetősen stabilis (vö. 4-a, 4-b és 4-c kísérleti példák), valamint megbízhatóan és hatásosan abszorbeálódik a bélrendszerből annak ellenére, hogy a találmány szerinti készítményben - ahogy később még visszatérünk erre (lásd: 5. kísérleti példa) — abenciklán-fumarátot az adagolás időpontjában a ciklodextrin részlegesen vagy teljes egészében magába zárja.
Ennek megfelelően a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény előnyös úgy a mellékhatások nagymértékű csökkentése és az egyszerű adagolhatóság, mind a készítmény alacsony előállítási költségeinek szempontjából is.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény megfelelő hatást biztosító mennyiségben tartalmaz benciklán-fumarátot és ciklodextrint, melyekhez adott esetben gyógyászatilag elfogadható, különböző adalék- és segédanyagok adagolhatok. Orális adagolásra szánt készítmények — például kapszulák, porok, tabletták, szirupok stb. — a fenti említett keverékből hagyományos eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény orálisan adagolható, és nyújtott hatóanyagfelszabadítású termékként is alkalmazható. Például kötőanyagokkal tablettákat készíthetünk — ilyen kötőanyag például a nátrium-alginát, a CMC-Na stb. — vagy granulákat állíthatunk elő, melyeket viaszfilmmel vonunk be így például cellulóz-származékokkal, zsírsavészterekkel, szintetikus polimerekkel vagy hasonló anyagokkal vagy egyéb hagyományos eljárást alkalmazhatunk erre a célra.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményt még másfajta adagolási formákban is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményből előállított végbélkúp nem okoz irritációt, és gyakorlati szempontból ez igen jelentős ténynek értékelhető (vö. 6-a és 6-b kísérleti példák). Az említett végbélkúp úgy állítható elő, hogy egy hagyományos, vízoldható vagy zsíros bázishoz hozzáadunk megfelelő hatást biztosító mennyiségű benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben különböző, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, majd a komponenseket a szokásos módon összekeverjük.
A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény oldhatósága elég jó ahhoz, hogy széles pH-tartományban alkalmazható, injektálható készítményeket állítsunk elő (vö. 7-a és 7-b kísérleti példák). Ezen túlmenően a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény a hemolitikus jellegét tekintve is jelentősen jobb (8. kísérleti példa), úgyhogy a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményből előállított injekcióhoz nem szükséges felületaktív szer hozzáadása, és injekcióként történő felhasználása igen biztonságos és nagy gyakorlati jelentőségű. Az injektálható készítmény úgy állítható elő, hogy gyógyászatilag megfelelő hatást biztosító mennyiségű benciklán-fumaráthoz és ciklodextrinhez adott esetben, az injekcióelőállítás hagyományos eljárásaival gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, izotonizáló szereket, pH beállítókat vagy hasonló anyagokat keverünk.
Amennyiben a találmány szerinti, benciklán-fumará-21
183 129 tót tartalmazó készítményt külsőleg alkalmazzuk — például kenőcsök, oldatok stb. formájában —, akkor annak kiváló tulajdonságai (stabilitása, oldhatósága, irritálásmentessége) igen előnyösek a minőségellenőrzés és a készítmény gyártása szempontjából. A külsőleg használható gyógyszerek, például kenőcsök, oldatok és hasonlók úgy állíthatók elő, hogy megfelelő mennyiségű benciklán-fumarátot és ciklodextrint, valamint adott esetben gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat hozzáadagolunk hagyományos alapanyaghoz vagy oldószerhez, és a szokásos módon elkészítjük a keveréket.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény előállítására szolgáló eljárást.
Az eljárásban felhasználható ciklodextrin egy gyűrűs dextrin, amelyet keményítőnek vagy dextrinnek egy bizonyos fajta amilázzal történő kezelésével nyerhetünk ki, és jellegzetes vonása az, hogy „fánkszerű” molekulaszerkezete van, amelyen belül egy 6-10 Á méretű üreg található. A D-glükóz-egységek száma szerint a ciklodextrinnek három típusát különböztetjük meg: alfa-, béta-, és gamma-típus.
A találmány szerinti eljárásban mindhárom típus, illetve azok keverékei is felhasználhatók. Azonban az eredmények és a költségek szempontjából mérlegelve a béta- és gamma-ciklodextrin az előnyös, ezek közül is különösen a béta-ciklodextrin.
A találmány szerinti készítmény előállításakor a ciklodextrint és a benciklán-fumarátot összekeverjük. Ez különböző eljárásokkal végezhető el, illetve bármilyen eljárást alkalmazhatunk, ha az alkalmazott előállítási körülmények biztosítják a benciklán-fumarát és a ciklodextrin kellő mértékű érintkeztetését. Mindazonáltal az alkotók tökéletesebb és egyszerűbb összekeverése szempontjából az alábbi eljárások az előnyösek.
(1) Ciklodextrint és benciklán-fumarátot összekeverünk, és a kapott keveréket vízzel vagy vizet és egy vagy több szerves, vízzel elegyedő oldószert tartalmazó keverékkel összegyúrjuk. Ez a keverés másképpen úgy végezhető el, hogy a ciklodextrint összekeverjük a fent említett oldószerrel, és a kapott pasztához kívánt arányban hozzáadjuk a benciklán-fumarátot - amely vagy feloldatlan állapotú, vagy pedig kis mennyiségű, szerves, vízzel elegyedő oldószerben van feloldva —, és ezt követően a kapott keveréket alaposan összegyúrjuk. A gyúrás időtartama körülbelül 0,1 — 12 óra. A gyúrás hőmérséklete önkényesen választható meg, és szobahőmérsékleten megfelelő erra a célra. Az így kapott pasztát megszárítjuk (pl. porlasztva szárítással). A meggyúrt pasztához adott esetben adalékanyagok keverhetők.
(2) Egy másik keverési eljárás szerint a benciklán-fumarátot és ciklodextrint — előnyösen megemelt hőmérsékleten — feloldjuk vízben vagy egy oldószerkeverékben, mely utóbbi vizet és egy vagy több, vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmaz. Ezt úgy is elvégezhetjük, hogy a feloldatlan vagy szerves, vízzel elegyedő oldószerben feloldott benciklán-fumarátot hozzáadjuk ciklodextrin vízzel vagy vizet és egy vagy több szerves, vízzel elegyedő oldószert tartalmazó oldószerkeverékkel készült oldatához, és a kapott elegyet - előnyösen megemelt hőmérsékleten — homogén keverékké alakítjuk. Ebben az esetben a benciklán-fumarát koncentrációja legelőnyösebben 0,3 és 10 % között van. Jóllehet a hőmérséklet önkényesen megválasztható, a szobahőmérséklet elegendő lehet, de előnyösebben kb. 60 °C-qs.hőmérsékleten dolgozunk. Az így kapott oldatot leszűijük, és adott esetben - ha az oldat szerves oldószert tartalmaz — a szerves oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. Ezt követően a maradékot megfelelően megválasztott szárító eljárással - például légárammal, porlasztvavagy fagyasztva-szárítással, vákuumos szárítással stb. — megszárítjuk. Az előállítandó készítményformával összhangban a készítmények előállítása során adalék-, segéd-, hordozóanyagokat és hasonló anyagokat is alkalmazhatunk.
Az ismertetett (1) és (2) eljárásokban alkalmazott szerves, vízzel elegyedő oldószerek például a következők lehetnek: metilalkohol, etilalkohol, n-propilalkohol, izopropilalkohol, aceton, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók, valamint ezek keverékei.
(3) Egy másik eljárás szerint a benciklán-fumarátot és a ciklodextrint egy porító berendezésben összekeverjük és pontjuk. Ebben az esetben adalékanyagokat is alkalmazhatunk. A keveréshez és porításhoz használt berendezésnek az anyagot mechanikusan finom szemcsékké kell összezúznia és megőrölnie. Ilyen berendezések a forgó golyós malom, vibrációs golyós malom, kalapácsmalom és hasonlók, melyeket tetszés szerint alkalmazhatunk. Habár a keverés és a porítás időtartama az alkalmazott berendezés típusától, a minta mennyiségétől, a porítás erősségétől és egyéb tényezőktől függően változhat, a porítás időtartama általában néhány perc és néhány óra között változik. Ha a keverést és a porítást túlságosan hosszú ideig végezzük, ez hátrányos lehet az energiakihasználás szempontjából, valamint a hatóanyag minőségének megváltozásához is vezethet.
A fentieken kívül bármilyen más eljárást is alkalmazhatunk, ha az biztosítja a benciklán-fumarát és a ciklodextrin megfelelő mértékű érintkeztetését. A kapott készítmény minősége szempontjából, valamint gyakorlati megfontolásokból előnyösnek tűnik, ha a ciklodextrinnek a benciklán-fumaráthoz való moláris aránya 1:5 és 5:1 között mozog. Mint ezt később a kísérleti példákban is megemlítjük, a ciklodextrinnek a benciklán-fumaráthoz való aránya előnyösen 1:2 és 2:1 között van. A találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény minősége abban az esetben a legjobb, ha az alkotórészek közötti mólarány 1:1 körül van.
Az így kapott, találmány szerinti benciklán-fumarátot tartalmazó készítményben a benciklán-fumarát és a ciklo-dextrin részlegesen vagy teljes egészében zárványvegyület formájában van jelen. Ezt a tényt a 2. kísérleti példában úgy támasztjuk alá, hogy béta-ciklodextrint és benciklán-fumarátot 1:1 mólarányban vízben feloldunk, az oldatot keverjük, majd fagyasztva szárítjuk, így a benciklán-fumarát zárványvegyületét kapjuk meg, amelyben a mólarány 1:1. Ezt a zárványvegyületet az
1. példa D pontja szerinti eljárással megegyező módon állítjuk elő.
Ehhez hasonlóan úgy találtuk, hogy azokban a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményekben is, amelyeket más eljárásokkal állítottunk elő, a benciklán-fumarát és a ciklodextrin - amint erre a ciklodextrin ismertetett általános tulajdonságai utalnak - részlegesen vagy teljes egészében zárványvegyületeik formájában vannak jelen.
Az alábbiakban a találmányt kísérleti példákkal mutatjuk be részletesen. A kísérleti példákban felhasznált mintákat a később ismertetendő, 1. példa szerinti eljárásokkal állítottuk elő.
-3183 129
A mellékelt rajzok a következőket ábrázolják:
Az 1. ábra a 2. kísérleti példában előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma (KBr-os eljárás),
A 2. ábra a benciklán-fumarátnak és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítménynek 5 (D minta) a gyomor ürülési sebességére való hatását mutatja be megadva az idő függvényében a szulfaguanidin gyomorból való kiürülésének hányadát. Az ábrán az ordinátán a gyomorkiürülés (%-ban) hányada·, az abszcisszán pedig az orális adagolás után eltelt idő (percekben) látható.
Az ábra jelölései:
háromszög: szulfaguanidin + benciklán-fumarát;
kör: szulfaguanidin + találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó ké- (g szítmény (D minta);
fekete pont: csak szulfaguanidin.
A 3. ábra a benciklán-fumarát stabilitásának összehasonlítását mutatja a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény stabilitásával. Az össze- 20 hasonlítást 0,1 n sósavban végeztük el metilnarancs-komplex eljárással. Az ábrán az ordinátán a mennyiségi analízis eredménye (%-ban), az abszcisszán pedig az idő (órában) látható.
Az ábra jelölése:
kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta); és fekete pont: benciklán-fumarát.
A 4., 5., 6., 7. és 8. ábrák a benciklán-fumarát stabilitásának összehasonlítását mutatják a találmány szerinti benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények (D, Η, I, J és H minták) stabilitásával való összehasonlításban.
Az összehasonlítást 0,1 n sósavban végeztük el gáz kromatográfiás eljárással. Az ábra ordinátáján amennyi ségí analízis eredménye (%-ban), az abszcisszán pedig az idő (órában) látható.
Az ábra jelölései:
kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (a 4,, 5.,
6., 7. e's 8. ábrák rendre a D, Η, I, J és N mintákat mutatják be); és fekete pont: benciklán-fumarát.
A 9. ábra a benciklán-fumarátnak az emésztőrendszerből való abszorbeálhatóságát mutatja be összehasonlítva a találmány szerinti,benciklán-fumarátot tartalmazó készítménnyel (D minta), megadva a nyúl vékonybelében a retenció hányadát. Az ábra ordinátáján a vékonybélbeli retenció hányada (%-ban), az abszcisszán pedig az idő (percekben) látható
Az ábra jelölése:
kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta); és fekete pont: benciklán-fumarát.
-a kísérleti példa
A benciklán-fumarát és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény ingerlő hatásának összehasonlítására az alábbiakban ismertetett vizsgálatot végeztük el nyulak szemén.
Benciklán-fumarátot és találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményeket (az 1 példa A-J mintái) külön-külön hozzáadtuk semleges (pH=7,0) izotóniás pufferoldathoz, így olyan oldatokat kaptunk, melyekben a benciklán-fumarát koncentrációja 2 és 20 000 mikrogramm/milliliter volt, és a kapott oldatokkal egy vizsgálatsorozatot hajtottunk végre, amelyben minden dózist három nyúllal vizsgáltunk. Egy csepp (kb. 25 mikroliter) becseppentése után megvizsgáltuk a szem állapotát, és az eredmény a következő háromfokozatú osztályozással értékeltük: nincs változás (0), hunyorítás (1), a szem öt másodpercig vagy annál hoszszabb ideig zárva van (2). Az irritáló hatást az összes eredmény alapján határoztuk meg.
Az eredményeket az 1.táblázat mutatja be. Mindazok a benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények, amelyekben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya az 1:5 és 5:1 közötti tartományba esik, a benciklán-fumaráttal összehasonlítva jelentős mértékben kisebb ingerlő hatást mutatnak. Különösen azokkal a benciklán-fumarátot tartalmazó készítményekkel értünk el jó eredményeket, amelyekben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya 1:1 és 1:2 közé esett. Ezek a készítmények még magas koncentrációértékeken (20 000 mikrogramm/milliliter) sem okoznak irritációt, ami arra utal, hogy szerkezetük különbözik a vizes oldatban levő benciklán-fumarát szerkezetétől. A fent említett készítmény után a legkisebb ingerlő hatással rendelkező készítmények azok voltak, amelyekben a benciklán-fumarátnak a ciklodextrinhez viszonyított aránya 2:1 volt.
1. megjegyzés: Az 1. táblázatban szereplő és a benciklán-fumarát ingerlő hatására vonatkozó értékek átlagértékek, amelyeket az A—J mintákkal elvégzett kísérletsorozat eredményeinek összesítéséből kaptunk.
2. megjegyzés: A kísérletet három állat jobb, illetve bal szemén végeztük el, így az eredmény maximális érté7. táblázat. A benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények szemirritációja nyulakon
| A hatóanyag koncentrációja (benciklán-fumarát) | Minta a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya | ||||||||||
| bencik- lán-fu- marát | A (1:5) | B (1:3) | C (1:2) | D (1:1) | E (2:1) | F (3:1) | G (5:1) | H (1:1) | I (1:1) | J (1:1) | |
| 2/íg/ml | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 20 Mg/ml | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 200 Mg/ml | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2000 Mg/ml | 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5000 Mg/ml | 11 | 4 | 3 | 0 | 0 | 2 | 6 | 8 | 0 | 0 | 0 |
| 10000 Mg/ml | 12 | 8 | 9 | 0 | 0 | 5 | 9 | 10 | 0 | 0 | 0 |
183 129 ke 12, ha a három állat mindkét szeme erős ingerlést kapott.
1-b kísérleti példa
Az 1-a kísérleti példa szerinti eljárással három nyúlon kiértékeltük az 1. példa Μ, N és O mintáit.
Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be. Mindazok a benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények, amelyekben a benciklán-fumarátnak a gamma-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya 1:2 és 2:1 között volt, a benciklán-fumaráttal összehasonlítva jelentős mértékben kisebb ingerlő hatással rendelkeztek.
1. megjegyzés: A 2. táblázatban szereplő és abenciklán-fumarát ingerlő hatására vonatkozó értékek átlagértékek, amelyeket az Μ, N és 0 mintákkal elvégzett kísérletsorozat eredményeinek összesítéséből kaptunk.
2. táblázat. Benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények irritációja nyulakon
| A hatóanyag koncentrációja (benciklán-fumarát) | Minta | |||
| bencik- lán-fu- marát | M (U2) | N (1:1) | 0 (2:1) | |
| 2 Mg/ml | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 20 Mg/ml | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 200 Mg/ml | 3 | 0 | 0 | 0 |
| 2000 Mg/ml | 9 | 0 | 0 | 2 |
| 5000 Mg/ml | 12 | 0 | 0 | 6 |
| 20000 Mg/ml | 12 | 0 | 0 | 10 |
Megjegyzés: a zárójelben szereplő arányok a benciklán-fumarátnak a gamma-ciklodéxtrinhez viszonyított moláris arányát jelentik.
2. kísérleti példa
Előállítottunk egy 1 1 moláris arányú benciklán-fumarát/ciklodextrin zárványvegyületet úgy, hogy 1,22 g benciklán-fumarátot és3,40gbéta-ciklodextrint (ez megfelel az 1:1-es mólaránynak) feloldottunk 200 ml vízben, majd az oldatot 60 percig kevertük szobahőmérsékleten, végül fagyasztva szárítottuk.
Ebben a mintában a benciklán-fumarát-tartalmat gázkromatográfiás eljárással határoztuk meg, és ennek értéke 25,3 % volt. Differenciál Scanning kaloriméterrel végzett mérés során egyáltalán nem találtunk endoterm csúcsot a 131 °C-os hőmérséklet (a benciklán-fumarát olvadáspontja) környezetében. Az olvadáspont meghatározásakor nem észleltünk jelentősebb változást 270— 280 °C körül (a béta-ciklodextrin olvadáspontja).
A fajlagos forgatóképesség mérésének eredménye: (alfa) = 151,5° (1 g szárítás után, 100 ml víz, 100 mm). A cirkuláris dikroizmus elliptikusságának a mértéke: = 0,004° (a mérést 218 nm-en végeztük el, miután a vizsgált vegyületet 25 °C-on feloldottuk egy oldószerben, amely oldószert úgy állítottunk elő, hogy 0,2 mól kálium-kloridot hozzáadtunk egy 7,4-es pH-értékű 0,01 m foszfát pufferhez, így benciklán-fumarátra számítva egy 10’4 m koncentrációjú oldatot kaptunk.)
Ennek a vegyületnek az infravörös abszorpciós spektrumát az 1. ábra mutatja.
Megjegyezzük még, hogy ezt a mintát az 1. példa D pontja szerinti eljárással állítottuk elő.
3. kísérleti példa
Annak érdekében, hogy összehasonlítsuk abenciklán-fumarátnak és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítménynek a gyomor kiürülését késleltető hatását, az alábbi kísérleteket hajtottuk végre. Három patkánynak orálisan beadtunk benciklán-fumaráttal vagy a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítménnyel (D minta, amelyben a benciklán-fumarát: béta-ciklodextrin moláris aránya 1:1) kombinált szulfaguanidint. Meghatározott idő után megöltük az állatokat, és megmértük a gyomrukban visszamaradt szulfaguanidin mennyiségét. Ugyanezt elvégeztük három kontrollállattal, melyeknek csak szulfaguanidint adtunk be. A benciklán-fumarát koncentrációja 1 mg/ml, a szulfaguanidiné pedig 2,1 mg/ml volt. Az állatoknak egyenként 0,4 ml oldatot adtunk be orálisan.
Az eredményeket a 2. ábrán mutatjuk be. Mint ez az ábrából is kitűnik, a benciklán-fumarát csökkenti a szulfaguanidin gyomorból való kiürülésének sebességét, míg a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta) alig csökkenti azt. Hasonló eredményeket kaptunk abban az esetben is, ha a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez való moláris aránya 1:2 (C minta) és 2:1 (E minta) volt. Az 1:1, 1:2 és 2:1 moláris arányok között nem volt észlelhető különbség.
4-a kísérleti példa
A gyomorban és a vékonybélben való stabilitás összehasonlítására az alábbi kísérleteket hajtottuk végre.
Benciklán-fumarátot és a D mintát (amelyben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya 1:1) alávetettük a The Japanese Pharmacopoeia IX. kiadásában ismertetett bomlási tesztnek. Ennek során a két anyagot külön-külön feloldottuk az említett vizsgálat II jelzésű oldatában — amelynek pH-értéke 7,5 volt —, valamint 0,1 n sósavoldatban oly módon, hogy benciklán-fumarátra számítva 200 mg/100 ml töménységű oldatokat kapjunk. Az oldatokat 37 °C-on tartottuk, és bizonyos időközönként mennyiségi analízis céljából — amelyet metilnarancs-komplex módszerrel (1. megjegyzés) és gázkromatográfiás eljárással (2. megjegyzés) végeztünk el - 1 ml-es mintákat vettünk belőlük. Mint ez a 3. és 4. ábrákból is kitűnik, savas körülmények között a találmány szerinti készítmény jelentősen nagyobb stabilitással rendelkezett, mint a benciklán-fumarát. 7,5-es pH-érték esetén a találmány szerinti készítmény stabilitása azonos volt a benciklán-fumarátéval, és 37 °C-on 24 órán át teljesen stabil is maradt.
1. megjegyzés: Mindegyik mintához hozzáadtunk kálium-hidrogén-ftalát pufferoldatot és egy metilnarancs oldatot, majd a mintákat kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot összekevertük metanolos sósavval, és mértük az abszorpcióképességét 525 mp hullámhosszúságon.
2. megjegyzés: Mindegyik mintát meglúgosítottuk
-5183 129 nátrium-hidroxiddal, kloroformmal extraháltuk, majd szárazra pároltuk. Karbetapentán-citrát (nemzetközi etalon) hozzáadása után a maradékot gázkromatográfiás mennyiségi analízisnek vetettük alá.
4-b kísérleti példa
A 4-a kísérleti példában ismertetett módon gázkromatográfiás eljárással mértük az 1. példa Η, I és J rrlintáinak a stabilitását savas oldatban. Mint ezt az 5-7. ábrák is mutatják, a kapott eredmények mindegyik minta esetén hasonlók voltak a 4-a kísérleti példa eredményeivel.
4-c kísérleti példa
A 4-a kísérleti példában ismertetett otód^n.gázkromatográfiás eljárással mértük az 1. példa N mintájának a stabilitását savas oldatban. A minta jelentősen stabilisabb volt a benciklán-fumarátnál (lásd: 8. ábra). Mindazonáltal a stabilitás némileg gyengébb volt, mint a 4-a és 4-b kísérleti példákban ismertetett béta-ciklodextrines készítményeké.
5. kísérleti példa
A benciklán-fumarát és a találmány szerinti, bencikián-fumarátot tartalmazó készítmény emésztőrendszerből való abszorbeálhatóságának összehasonlítása végett elvégeztünk egy abszorpciós kísérletet. Három patkányból álló kísérleti csoportokat választottunk, és vékonybél-elkötéses eljárást alkalmaztunk. A nátrium-pentoveronállal elérzéstelenített patkányokon a vékonybélhurok kialakítása érdekében hasi metszést hajtottunk végre, majd a hurokba 5 ml mintaoldatot adagoltunk. Meghatározott idő után a visszamaradt gyógyszer kinyerése és mennyiségi analízise végett kimostuk a hurok belsejét. A mennyiségi analízist gázkromatográfiás eljárással hajtottuk végre. A beadott szer benciklán-fumarát-koncentrációja 1 mg/ml volt. Az eredmények a 9. ábrán láthatók.
Mint ez a 9. ábrából is kitűnik, a benciklán-fumarát abszorbeálhatósága igen kiváló, és 10 perc alatt 50 %-a abszorbeálódik. Ezzel szemben a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta, amelyben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított aránya 1:1) csak valamivel lassabban abszorbeálódik. Mindazonáltal ez nem okoz problémát, és az abszorpciós sebesség még így is elég nagy. Megmértük más, különböző moláris arányú készítmények abszorbeálódási sebességét is, és az 1:2, 2:1 és 1:1 moláris arányú készítmények között nem észleltünk jelentős különbséget.
6-a kísérleti példa
I
Végbélen keresztül beadandó készítmények ingerlő hatásának összehasonlítása végett Witepsol W-35 alapanyag (hosszúszénláncú zsírsavak trigliceridje; gyártja a Dynamite Növel Co.) felhasználásával végbélkúpokat állítottunk elő, amelyek C és D mintákat, valamint 50 mg benciklán-fumarátot tartalmaztak. A végbélkúpokat négy egészséges férfin vizsgáltuk abból a,szempontból, hogy milyen erős ingerlő hatással vannak. Úgy találtuk — mint ez a 3. táblázatból is kitűnik -, hogy az irritáció jelentősen kisebb, ha a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítményt használjuk.
3. táblázat
| Érzet | Minta | ||
| C minta (1:2) | D minta 0:1) | benciklán- -fumarát | |
| kis fájdalom | 1 fő | Ofő | 0 fő |
| égető fájdalom | 0 fő | Ofő | 4 fő |
| meleg érzet | 1 fő | 1 fő | 0 fő |
| erős kellemetlenség | |||
| érzése | 0 fő | 0 fő | 4 fő |
| semmi különös érzet | 2 fő | 3 fő | 0 fő |
6-b kísérleti példa
Az 1. példa 0 mintáját a 6-a kísérleti példában ismertetettek szerint értékeltük ki. A 4. táblázatban közölt eredmények szerint az 0 mintával kapott eredmények nagyjából azonosak voltak a C és D mintákéval.
4. táblázat
Minta
| Érzet | D minta (2:1) | benciklán- -fumarát |
| kis fájdalom | 1 fő | 0 fő |
| égető fájdalom | Ofő | 4 fő |
| meleg érzet | 1 fő | 0 fő |
| erős kellemetlenség | ||
| érzése | 0 fő | 4 fő |
| semmi különös érzet | 2 fő | 0 fő |
7-a kísérleti példa
Az oldhatóságok összehasonlítása végett az alábbi kísérletet hajtottuk végre az 1. példa mintáival.
Mindegyik mintát alávetettük a Japanese Pharmacopoeia IX. kiadásában ismertetett bomlási tesztnek. Ennek során a mintákat külön-külön hozzáadtuk az említett vizsgálat I jelzésű (pH=l,2) és II jelzésű (pH=7,5) oldataihoz, valamint fölös mennyiségben (telítettségig) vízhez, és a kapott keverékeket 30 percen át ráztuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a mintákat 10 percig centrifugáltuk 2500 fordulat/perc sebességgel, a felszínen úszó réteget levettük és megfelelően hígítottuk, majd UV méréssel mennyiségi analízist végeztünk. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze. A találmány szerinti készítmény oldhatósága széles pH-tartományban nagyobb a benciklán-fumaráténál, különösen akkor, ha a készítményben a moláris arány 1:1.
183 129
5. táblázat
| Minta | I oldat | Víz | II oldat |
| A (1:5) | 5.5 mg/ml*! | 6.1 | 6.8 |
| B(l:3) | 9.9 | 10.9 | 13.7 |
| C(l:2) | 28.6 | 28.3 | 22.9 |
| E>(1:1) | 81.0 | 63.7 | 92.3 |
| E(2:l) | 31.1 | 21.9 | 29.2 |
| F (3:1) | 28.6 | 17.1 | 29.7 |
| G (5:1) | 27.8 | 14.5 | 29.0 |
| Benciklán- | |||
| -fumarát | 21.5 | 9.7 | 22.2 |
*i: Az összes érték benciklán-fumarátra vonatkozik.
7-b kísérleti példa
Az oldhatóságok összehasonlítása végett a 6. táblázatban ismertetett minták felhasználásával elvégeztük a 7-a kísérleti példa szerinti kísérletet.
A mintákat fölös mennyiségben külön-külön hozzáadtuk vízhez, és a kapott telített oldatokat 30 percig ráztuk szobahőmérsékleten. Ezt követően a mintákat 10 percig centrifugáltuk 2500 fordulat/perc sebességgel, a felszínen úszó réteget levettük és megfelelően hígítottuk, majd UV méréssel mennyiségi analízist végeztünk el. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze. Az oldhatóság különösen az N minta esetében nagyobb a benciklán-fumaráténál.
6. táblázat
| Minta | Víz |
| M(l:2) | 21.4 mg/ml *i |
| N(1:1) | 105.4 |
| 0(2:1) | 28.4 |
| benciklán-fumarát | 9.7 |
*i: Az összes érték benciklán-fumarátra vonatkozik.
8. kísérleti példa
A hemolitikus jellegre gyakorolt hatás összehasonlítása végett a 7. táblázatban felsorolt mintákkal elvégeztük az Akaishi és munkatársai (1. megjegyzés) által kidolgozott kísérletet, melyhez nyulak friss vérét használtuk fel.
Mint ez a 7. táblázat eredményeiből is látszik, a találmány szerinti készítmény igen előnyös ebben a vonatkozásban is.
7. táblázat
| Minta | 1 mg/ml | 3 mg/ml |
| (2. megjegyzés) | (3. megjegyzés) | |
| C minta (1:2) | nincs hemolízis | hemolízis nincs színváltoz. |
| D minta (1:1) | nincs hemolízis | hemolízis |
nincs színváltoz.
7. táblázat folytatása
| F minta (3:1) | csekély hemolízis | hemolízis csekély színvált. |
| benciklán-fumarát | hemolízis | erős hemolízis színváltozás |
1. megjegyzés: Gekkan Yakuji, 16, 6. szám, 901. old.
(1974)
2. megjegyzés: Mindegyik mintából 1 mg/ml benciklán-fumarátot tartalmazó oldatot készítettünk.
3. megjegyzés: Mindegyik mintából 3 mg/ml benciklán-fumarátot tartalmazó oldatot készítettünk.
Az alábbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül a találmányt példákkal mutatjuk be. A 4. és az ezt követő példákban az 1. példa szerinti mintákat vagy hasonló mintákat használtunk fel, melyeket az 1. példa szerinti eljárással állítottunk elő nagyobb mennyiségben/
1. példa
Különböző összetételű, találmány szerinti készítményeket állítottunk elő az alábbiakban ismertetett eljárásokkal.
A) 15 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,12 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
Β) 1:3 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,20 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd az oldatot fagyasztva szárítottuk.
C) l:2 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,30 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd , kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
D) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
E) 2:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 0,85 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
F) 3:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 0,75 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva sza'rítottuk.
G) 5:l moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 0,34 g béta-ciklodextrint és a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
H) l:l moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy melegítés közben 50 °C-on 10 liter vízben feloldottunk 200 g ben7
183 129 ciklán-fumarátot és 560 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot Millipore szűrőn leszűrtük, végül porlasztva szárítottuk.
I) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 200 g benciklán-fumarátot és 560 g béta-ciklodextrint porcelán golyósmalomba helyeztünk, majd összekeverés után egy órán át porítottuk a komponenseket.
J) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 2,0 kg benciklán-fumarátot összekevertünk 5,6 g béta-ciklodextrinnel, hozzáadtunk 1,5 liter vizet, a keveréket körülbelül 10 percig gyúrtuk, majd szárítottuk.
KJ 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson és 35-45 °C-on szárazra pároltuk.
L) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml 50 tf%-os vizes etanolban melegítés közben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, majd az oldószer csökkentett nyomáson és körülbelül 60 °C-on történő lehajlása után a maradékot vákuumban szárítottuk.
M) l:2 moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,30 g benciklán-fumarátot és 1,95 g gamma-ciklodextriní, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
N) l:l moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,95 g gamma-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
O) 2-1 moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 0,98 g gamma-ciklodextrint, majd a kapott oldatot fagyasztva szárítottuk.
P) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy 100 ml vízben feloldottunk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,95 g gamma-ciklodextrint, majd a kapott oldatot csökkentett nyomáson és 35-45 °C-on szárazra pároltuk.
Q) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy összekevertünk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,95 ggamma-ciklodextrint, hozzáadtunk 3 ml vizet, a keveréket egy mozsárban körülbelül 20 percig gyúrtuk, majd szárítottuk.
R) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/gamma-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy összekevertünk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,95 ggamma-ciklodextrint, és a keveréket körülbelül 5 percen át porítottuk egy nagysebességű vibrációs porítóberendezéssel.
S) 1:1 moláris arányú benciklán-fumarát/béta-ciklodextrin készítményt állítottunk elő úgy, hogy összekevertünk 0,61 g benciklán-fumarátot és 1,70 g béta-ciklodextrint, hozzáadtunk 3 ml vizet, a keveréket körülbelül 20 percen át gyúrtuk egy mozsárban, majd szárítottuk.
2. példa kg benciklán-fumarátot 5 percen át kevertünk 3 kg béta-ciklodextrinnel. A keveréket további 10 percig gyúrtuk, miközben megfelelő mennyiségű, hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó vizes alkoholos oldatot adagoltunk hozzá. A meggyúrt keveréket nedves állapotban granuláltuk, 20-30 percig szárítottuk 50 °C-on egy gyorsszárítóban, átrostáltuk egy 16 mesh sűrűségű szitán, összekevertük 1,75 % magnézium-sztearáttal, majd 410 és 205 mg súlyú tablettákká alakítottuk.
3. példa kg benciklán-fumarátot 5 percen át kevertünk 3,2 kg gamma-ciklodextrinnel. A keveréket 10 percen át gyúrtuk, miközben megfelelő mennyiségű, hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó vizes alkoholos oldatot adagoltunk hozzá. A meggyúrt keveréket nedves állapotban granuláltuk, 20-30 percig szárítottuk 50 °C-on egy gyorsszárítóban, átrostáltuk egy 16 mesh sűrűségű szitán, összekevertük 1,75 % magnézium-sztearáttal, majd 410 és 205 mg súlyú tablettákká alakítottuk.
4. példa
I minta 200 g magnézium-sztearát 3 g
Összekevertük a fenti alkotórészeket, majd a kapott porszerű keveréket 195 mg súlyú tablettákká alakítottuk.
5. példa
Q minta 2057 g kristályos cellulóz 2343 g magnézium-szteraát 50 g talkum 50 g
Összekevertük a fenti alkotórészeket, és a kapott porszerű keveréket közvetlen sajtolással 450 mg súlyú tablettákká alakítottuk.
6. példa
| S minta | 200 g |
| laktóz | 150 g |
| kukoricakeményítő | 95 g |
| magnézium-sztearát | 5 g |
A fenti alkotórészek közül összekevertük az S mintát, a laktózt és a kukoricakeményítőt, és a keveréket vízzel összegyúrtuk, majd granuláltuk. A granulátumot megszárítását követően összekevertük magnézium-sztearáttal, majd 450 mg súlyú tablettákká alakítottuk.
183 129
7. példa
12. példa
H minta 400 g laktóz 600 g
A fenti alkotórészek összekeverésével összeállítottunk egy egyenletes és porszerű készítményt.
A 6. példa szerinti alkotórészeket az ott feltüntetett mennyiségekben összekevertük magnézium-sztearáttal, és 3. számú szilárd kapszulákká alakítottuk.
13. példa
8. példa
Q minta 410 g mannit 290 g laktóz 290 g hidroxi-propil-cellulóz 10 g
A fenti alkotórészek közül összekevertük a 0 mintát, a mannitot és a laktózt. A keveréket összegyúrtuk hídroxi-propil-cellulóz 30 %-os vizes alkohollal készített oldatával. A meggyúrt keveréket extrudáló típusú granulátorban granuláltuk, és szárítás után megkaptuk a granu- 29 Iáit készítményt.
9. példa
| I minta | 400 g |
| mannit | 300 g |
| laktóz | 290 g |
| hidroxi-propil-cellulóz | 10g |
A. fenti alkotórészek közül összekevertük az I mintát, 30 a mannitot és a laktózt. A keveréket összegyúrtuk hidroxi-propil-cellulóz 30 %-os vizes alkohollal készített oldatával. A meggyúrt keveréket extrudáló típusú granulátorban granuláltuk, majd szárítás után megkaptuk a granulált készítményt.
10. példa
| J minta | 800 g | 40 |
| metil-cellulóz | 50 g | |
| cukor | 2000 g | |
| metil-parabén | 5 g | |
| propil-parabén | 2g | |
| szamócakivonat | 1 g | 45 |
A fenti alkotórészeket egymás után hozzáadva elkészítettünk egy keveréket, majd vízzel 10 liter teljes térfogatra hígítva egy szirupot kaptunk.
11. példa
| I minta | 400 g |
| kukoricaolaj | 600 g |
| polioxietilén-lauril-éter | |
| (Nikkol BL-4,2) | 20 g |
A polioxietilén-lauril-étert feloldottuk kukoricaolajban. Az I mintát hozzáadtuk az oldathoz, elkevertük, valamint egyenletesen diszpergáltuk. A diszperzió θθ 250 mg-os részleteit lágy kapszulákba építettük be orális adagolás céljából.
H minta 200 g
WitepsolS-55 1250 g
A H mintát hozzáadagoltuk megömlesztett Witepsol S-55-höz és egyenletesen összekevertük. A keveréket végbélkúp formákba öntöttük.
14. példa
P minta 200 g
Witepsol W-35 1250g
A P mintát hozzáadagoltuk megömlesztett Witepsol W-35-höz, és egyenletesen elkevertük. A keveréket végbélkúp formákba öntöttük.
15. példa
| E minta | 5g |
| Macrogol 4000 | 30 g |
| Macrogol 1000 | 15 g |
| Nikkol BO-20 | 2g |
A Nikkol BO-20-at (polioxietilén-oleil-éter) és az E mintát hozzáadtuk Macrogol 4000 és Macrogol 1000 megömlesztett keverékéhez, majd egyenletesen elkevertük. A kapott keveréket végbélkúp öntőformákba öntöttük.
16. példa
6,1 g benciklán-fumarátot és 17 g béta-ciklodextrint keverés közben lassan feloldottunk 305 ml vízben, és az elegy pH-ját híg vizes nátrium-hidroxiddal és híg vizes sósavval 6-7-re állítottuk be. Ezt az oldatot Millipore szűrőn csíramentesen átszűrtük, majd a szűrlet 5 ml-es részleteit fiolákba töltöttük, végül fagyasztva szárítottuk, így fiolánként 100 mg benciklán-fumarátot tartalmazó liofilizált injekciót kaptunk.
17. példa
Az R minta 10,5 %-os oldatát híg vizes nátrium-hidroxiddal és híg vizes sósavval 6-7 pH-értékűre állítottuk be, majd nátrium-kloriddal izotóniás oldatot képeztünk belőle. Ezt az oldatot 0,45 mikronos Millipore szűrőn átszűrtük. A szürletet 2 ml-es ampullába töltöttük, majd 20 percig sterilizáltuk 120 °C-on. így ampullánként 50 mg benciklán-fumarátot tartalmazó injekciót kaptunk.
183 129
18. példa
| J minta | 3,8 g |
| diizopropil-adipát | 25 g |
| polioxietilén( 15 )-ce t il-ét e r | 2 g |
| szorbit-monosztearát | 1 g |
| karboxi-vinil polimer | 0,4 g |
| cetanol | 5 g |
| diizopropanol-amin | 1 g |
| tisztított víz | 61,8 g |
A fenti alkotórészek közül összekevertük a diizopropil-adipátot, a polioxietilén(15)-cetil-étert, a szorbit-monosztearátot, a cetanolt, a karboxi-vinil polimert (vizes oldat) és a J mintát, és megemelt hőmérsékleten kevertük, majd hozzáadtunk egy vizes diizopropanol-amin oldatot. Lehűlés után krémszerű készítményt kaptunk.
példa
R minta 4,2 g karboxi-vinil polimer 1 g diizopropanol-amin 1 g propilén-glikol 5 g tisztított víz 89,2 g
A fenti alkotórészek közül az R mintát feloldottuk tisztított vízben, majd összekevertük propilén-glikollal. A karboxi-vinil polimert diszpergáltuk a keverékben, megduzzasztottuk, majd ehhez hozzáadtuk a diizopropanol-amin vizes oldatát. így egy zselatinszerű készítményt kaptunk.
20. példa
Egy 3,8 g H mintát, 65 g tisztított vizet és 5 g propilén-glikolt tartalmazó keveréket etanollal 100 ml teljes térfogatra hígítottunk. így egy külsőleges oldatot kaptunk.
Claims (8)
1. Eljárás görcsoldó és értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-N,N-dimetil-propil-amin-fumarátot és ciklodextrint 1:5 és 5:1 közötti mólarányban, valamint adott esetben segédanyagokat összekeverünk, és a kapott keveréket adott esetben szárítjuk.
5 (Elsőbbség: 1979.04. 26.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-Ν,Ν-dimetil-propil-amin-fumarátot és a ciklodextrint segédanyagként használt vízzel vagy víz és egy vagy több
10 vízzel elegyedő szerves oldószer keverékével összegyúrjuk, és a kapott pasztát szárítjuk.
(Elsőbbség: 1980. 02. 13.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-[(l-be,nzil-cikloheptil)-oxi]15 -Ν,Ν-dimetil-propil-amin-fumarátot és a ciklodextrint segédanyagként használt vízben vagy víz és egy vagy több vízzel elegyedő szerves oldószer keverékében feloldjuk, és a kapott oldatot szárítjuk.
(Elsőbbség: 1980. 02. 13.)
20
4. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel elegyedő szerves oldószerként metanolt, etanolt, n-propilalkoholt vagy izopropilalkoholt használunk.
(Elsőbbség: 1980. 02. 13.)
25
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-Ν,Ν-dimetil-propil-amin-fumarátot és a ciklodextrint porlasztva keveijük.
(Elsőbbség: 1980. 02. 13.)
30
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-[(l-benzil-cikloheptil)-oxi]-N,N-dimetil-propil-amin-fumarátot és a ciklodextrint 1:1 mólarányban keverjük.
(Elsőbbség: 1980.02. 13.)
35
7. Az 1—6. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként béta-ciklodextrint használunk.
(Elsőbbség: 1980.02. 13.)
8. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
40 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként gamma-ciklodextrint használunk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5216479A JPS55143911A (en) | 1979-04-26 | 1979-04-26 | Bencyclane fumarate preparation |
| JP15715179A JPS5679650A (en) | 1979-12-04 | 1979-12-04 | Bencyclane fumarate clathrate compound |
| JP920180A JPS55143912A (en) | 1980-01-28 | 1980-01-28 | Useful preparation comprising bencyclane fumarate |
| JP1704280A JPS56113712A (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Production of pharmaceutical preparation of bencyclane fumarate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183129B true HU183129B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=27455119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801038A HU183129B (en) | 1979-04-26 | 1980-04-25 | Pharmaceutical compositions containing bencyclane-fumarate and cyclodextrin and process for the production thereof |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352793A (hu) |
| EP (1) | EP0018773B1 (hu) |
| CA (1) | CA1146545A (hu) |
| DE (1) | DE3063842D1 (hu) |
| ES (1) | ES8103972A1 (hu) |
| HU (1) | HU183129B (hu) |
| MX (1) | MX5999E (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5830032B2 (ja) * | 1981-02-18 | 1983-06-27 | 呉羽化学工業株式会社 | ビフイダス菌の増殖剤 |
| HU183430B (en) * | 1981-05-12 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride |
| DE3372705D1 (en) * | 1982-04-30 | 1987-09-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pharmaceutical composition and its use |
| JPS6140298A (ja) * | 1984-06-30 | 1986-02-26 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | シクロアルテノ−ルフエルラ酸エステル−シクロデキストリン複合体 |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5007966A (en) * | 1988-09-21 | 1991-04-16 | American Maize-Products Company | Cyclodextrin complexing method |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US5602112A (en) * | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US20040014695A1 (en) * | 1992-06-19 | 2004-01-22 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| US5824668A (en) * | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| US5942501A (en) * | 1996-08-16 | 1999-08-24 | Collaborative Laboratories, Inc. | Cyclodextrin derivative complex |
| US20070009532A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar |
| US20070010487A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010485A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US20070010478A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Branimir Sikic | Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer |
| US20070010486A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Jeff Schwegman | Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE895769C (de) * | 1951-08-26 | 1953-11-05 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Einschlussverbindungen physiologisch wirksamer organischer Verbindungen |
| HU179141B (hu) * | 1977-09-23 | 1982-08-28 | ||
| HU176215B (en) * | 1978-01-27 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
-
1980
- 1980-04-08 US US06/138,562 patent/US4352793A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-10 CA CA000349526A patent/CA1146545A/en not_active Expired
- 1980-04-23 EP EP80301315A patent/EP0018773B1/en not_active Expired
- 1980-04-23 DE DE8080301315T patent/DE3063842D1/de not_active Expired
- 1980-04-24 MX MX808774U patent/MX5999E/es unknown
- 1980-04-24 ES ES490848A patent/ES8103972A1/es not_active Expired
- 1980-04-25 HU HU801038A patent/HU183129B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4352793A (en) | 1982-10-05 |
| ES490848A0 (es) | 1981-04-16 |
| EP0018773B1 (en) | 1983-06-22 |
| EP0018773A1 (en) | 1980-11-12 |
| ES8103972A1 (es) | 1981-04-16 |
| DE3063842D1 (en) | 1983-07-28 |
| MX5999E (es) | 1984-09-18 |
| CA1146545A (en) | 1983-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU183129B (en) | Pharmaceutical compositions containing bencyclane-fumarate and cyclodextrin and process for the production thereof | |
| US6455053B1 (en) | Quickly soluble solid preparations | |
| US6764997B2 (en) | Stabilized azithromycin compositions | |
| US20040033259A1 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
| CA2408198C (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime axetil | |
| BRPI0820308B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido | |
| US6605301B2 (en) | Dispersible macrolide compounds and method for production thereof | |
| EP3419671B1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
| US6861413B2 (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions | |
| US20040013725A1 (en) | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production | |
| HU194050B (en) | Process for loading of swelling, not poluable in water polimers with medroxi-progresteron acetat | |
| KR100267525B1 (ko) | 시타라빈 옥포스페이트 경질 캡슐제 | |
| RU2325149C2 (ru) | Стабильные пероральные суспензии недигидратного азитромицина | |
| CS227308B2 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku | |
| EP1541134A2 (en) | Stabilized azithromycin compositions | |
| JPS638923B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |