HU183068B - Process for preparing prostaglandin e down 1 analogues - Google Patents
Process for preparing prostaglandin e down 1 analogues Download PDFInfo
- Publication number
- HU183068B HU183068B HU80142A HU14280A HU183068B HU 183068 B HU183068 B HU 183068B HU 80142 A HU80142 A HU 80142A HU 14280 A HU14280 A HU 14280A HU 183068 B HU183068 B HU 183068B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- tetrahydropyran
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 phosphorane compound Chemical class 0.000 claims description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGJZPSGJRTALL-UHFFFAOYSA-M [AlH2]OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [AlH2]OC1=CC=CC=C1 YXGJZPSGJRTALL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N [Cl].CSC Chemical compound [Cl].CSC ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- FNAYMVBPGIKMCB-UHFFFAOYSA-N chloroform;2-(oxolan-2-yl)acetic acid Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC(=O)CC1CCCO1 FNAYMVBPGIKMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás az V általános képletű farmakológiailag hatásprosztaglandin-Ei-analógok előállítására, a képletben R 14 szénatomos alkilcsoport, R2 egyes kötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, R3 1-8 szénatomos alkilcsoport, X tetrahidropiran-2il-csoport vagy hidrogénatom, a 2- és 3-, illetve a 13és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés transz.
Az eljárás szerint az új IVE általános képletű vegyületet - THP tetrahidropiran-2-il-csoport — (R6)3P= =CHC00R általános képletű foszforánvegyülettel - R6 adott esetben szubsztituált fenilcsoport, alkil- vagy ciklohexilcsoport — reagáltatjuk, majd kívánt esetben a 11- és 15-helyzetű tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportokat hidroxilcsoportokká hidrolizáljuk.
-1183 068
A találmány tárgya eljárás új vegyületek, mint közti termékek felhasználásával a Δ2 -transz-prosztaglandin-Ei analógok előállítására szolgáló új eljárás.
A prosztaglandinok az I képletű prosztánsav származékai. Különböző típusú prosztaglandinok ismeretesek, a típus többek között az aliciklusos gyűrű szerkezetétől és annak szubsztituenseitől függ. így például az E(PGE) prosztaglandin aliciklusos gyűrűjének szerkezete a II képletnek felel meg. A fenti képletekben és a leírásban előforduló többi képletekben a szaggatott vonalak — a nómenklatúra általánosan elfogadott szabályai szerint - azt jelzik, hogy a kapcsolódó csoport a gyűrűrendszer fősíkja mögött fekszik, vagyis a csoport a-konfigurációban van, a vastagított vonalak azt jelzik, hogy a csoport a rendszer fősíkja előtt fekszik, vagyis a csoport ^-konfigurációban van, és a hullámvonalak azt jelzik, hogy a csoport a- vagy (3-konfigurációban van.
Ezeket a vegyületeket alosztályokba soroljuk az aliciklusos gyűrű 8- és 12-helyzeteihez kapcsolódó oldalláncokban levő kettős kötés (kötések) helyzetének megfelelően. így a PGi-vegyületek transz-kettőskötést tartalmaznak a C13—C14 -helyzetben (Δ13-transz) és a PG2-vegyületek cisz-kettőskötést tartalmaznak a Cs—C6-helyzetben és transz-kettőskötést a Ci3-Ci4 -helyzetben (As-cisz, Δ13-transz). A prosztaglandin-Ei (PGE,) például a III képletnek felel meg. A PGE2 -nek, mint a PG2 csoport egy tagjának a szerkezete megfelel a III képletnek, cisz-kettőskötéssel az 5- és 6-helyzetű szénatomok között. A PG, csoport tagjainak azon vegyületei, amelyekben a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötést etiléncsoport helyettesíti, a dihidroprosztaglandinok, például dihidro-prosztaglandm-E j (dihidro-PGE,).
A 2- és 3-helyzetű szénatomok között transz-kettőskötést tartalmazó PGE vegyületek a Δ2-transz-PGE-vegyületek, és a Δ2-transz-PGEj szerkezete megfelel a III képletnek, transz-kettőskötéssel a 2- és 3-helyzetű szénatomok között.
Ha a prosztaglandinok ω-láncához, vagyis az aliciklusos gyűrű 12-helyzetéhez kapcsolódó alifás csoporthoz és/vagy az α-lánchoz, vagyis az aliciklusos gyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódó alifás csoporthoz egy vagy több metiléncsoportot adunk, vagy ezekből a láncokból egy vagy több metiléncsoportot eltávolítunk, akkor ezeket a vegyületeket — a szerves nomenklatúra általános szabályai szerint — homo-prosztaglandinoknak (metiléncsoport hozzáadva) vagy nor-prosztagalndinoknak (metiléncsoport eltávolítva) nevezzük, és ha egynél több metiléncsoportot adunk a láncokhoz, vagy távolítunk el azokból, akkor ezek számát a „homo” vagy ,,nor” jelző előtt di-, tri- stb. számnévvel jelöljük.
Ismeretes, hogy a prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például stimulálják a simaizmokat, vérnyomáscsökkentő, diuretikus, hörgőtágító és antilipolitikus hatásúak, továbbá gátolják a vérlemezkék aggregációját és a gyomorsav kiválasztását. Ennek megfelelően a prosztaglandinok alkalmazhatók a magas vérnyomás, a trombózis, az asztma, a gyomorés bélrendszer fekélyeinek a kezelésére, vemhes (terhes) nőstény emlősöknél a vetélés és ellés (szülés) megindítására, az érelmeszesedés megelőzésére és mint diuretikus szerek. A prosztaglandinok zsíroldható anyagok, amelyek igen kis mennyiségekben előállithatók az élő testben prosztaglandinokat kiválasztó állatok különböző szöveteiből.
A PGE prosztaglandinok például gátló hatással van2 nak a gyomorsav kiválasztására, és ennek megfelelően gyomorfekélyek kezelésére alkalmazhatók. Ezek a vegyületek gátolják továbbá a szabad zsírsavnak az epmefrin által előidézett felszabadulását, és ennek eredményeképpen csökkentik a szabad zsírsav koncentrációját a vérben, így alkalmazhatók az érelmeszesedés és a hiperlipémia megelőzésére. A PGE, prosztaglandinok gátolják a vérlemezkék aggregációját, eltávolítják a trombuszokat, és megelőzik a trombózist. A PGE prosztaglandinok stimuláló hatással vannak a simaizmokra, és fokozzák a bél perisztaltikus mozgását, ezek a hatások indikálják terápiás felhasználásukat műtéti trauma által kiváltott bélelzáródás esetében és mint hashajtókat. A PGE prosztaglandinok használhatók mint az oxitocinok, mint vetélést előidéző szerek az első és második harmadban, szülés után a placenta eltávolítására és mint orális fogamzásgátlók, mivel ezek a vegyületek a nőstény emlősök szexuális ciklusát szabályozzák. A PGE prosztaglandinok értágító és diuretikus hatásúak. Használhatók agyérmegbetegedésekben szenvedő páciensek állapotának javítására, mivel fokozzák az agy vérellátását, és hörgő tágító hatásuk következtében asztmás betegek kezelésére is alkalmazhatók.
Egy transz- (vagy E)-kettőskötés létesítésére a prosztaglandin-vegyületek 2- és 3-helyzetű szénatomjai között két eljárás ismeretes.
Az első eljárást az 1 416 410 számú brit szabadalmi leírásunk ismerteti. Ahhoz azonban, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok között kettőskötést létesítsünk, az eljáráshoz a (C6H5)3P=CHCH2COOH foszforánvegyület alkalmazása szükséges, amelynek karboxilcsoportja nem konjugált. Ennek következtében a foszforánvegyület instabil, és ez megnehezíti a jó kitermelés elérését. Ezenkívül a Δ2 -transz-prosztaglandinok előállítására leírt reakciók sorában szelektív hidrogénezésre is szükség van, ha Δ2 -transz-PGEi -analógokat akarunk előállítani. Ilyenkor hidrogénezni kell a kettős kötést az 5- és 6-helyzetű szénatomok között, de eközben érintetlenül kell hagyni a kettős kötést a 13- és 14-helyzetű szénatomok között. Fennáll a kockázata annak, hogy mindkét kettős kötés hidrogéneződik, ami az előállítani kívánt termék kitermelésének csökkenéséhez vezet. Végül, az ω-láncot a szükséges Δ2 -transz-prosztaglandin szintéziséhez szükséges reakciósorozat egy korai műveletében vezetik be a molekulába, s így igen nagy mennyiségű költséges szubsztrátumra van szükség, ha a kívánt ω-láncot kell bevezetni.
A második eljárást az 1 483 240, illetve 1 540 427 számú brit szabadalmi leírásunk ismerteti. Itt a 2- és 3-helyzetű szénatomok között a kettős kötés bevezetéséhez szelén- vagy kénvegyületek használatára van szükség. Ezek a vegyületek azonban nyomokban is ártalmasak emberi lényekre, és ha a Δ2 -transz-prosztaglandin végtermékeket gyógyszerként használják, akkor a ken- vagy szelén-vegyületeket el kell távolítani. A vegyületek eltávolítása azonban nehézkes és nagy gonddal kell végezni. A szelén- vagy kén-vegyületek továbbá igen kellemetlen szagúak, ami nehézségeket okoz előállításuknál és felhasználásukban.
Kutató és kísérleti munkánk eredményeképpen új vegyületeket állítottunk elő, amelyek a Δ2-transz-PGEjanalógok tökéletesített előállításához mint közti termékek használhatók.
183 068
Az új vegyületek, amelyek a Δ2 -transz-prosztaglandin-Ei -analógok előállításához alkalmasak, a IV képletnek felelnek meg; ebben a képletben ,-OR4
Y jelentése 7=C=0 csoport vagy %>C' 5 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy bázisos körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoport, nevezetesen acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, trifluor-acetilvagy propionilcsoport,
,.OR5
Z jelentése (JC=0 csoport vagy CC általános képletű csoport, ahol Rs hidrogénatom vagy tetrahidropirán-2-il-csoport,
R1 formilcsoport, vagy egy —CH2OR4 általános képletű csoport, ahol R4 a fenti jelentésű,
R2 egyes kötést képvisel, vagy jelentése 1-5 szén- 20 atomos alkiléncsoport,
R3 1-8 szénatomos alkilcsoport,
THP tetrahidropirán-2-il-csoport és a kettős kötés a 13- és 14-helyzetű szénatomok között transz, 25 vagyis E, azzal a feltétellel, hogy .OR5
i) ha Z ~?C=O csoport vagyálta30 lános képletű csoport - ahol R5 hidrogénatom - akkor ,OR4
Y jelentése ^2? C általános képletű csoport H ahol R4 bázisos körülmények között eltávolítható, fent 35 megadott hidroxil-védőcsoport - és R1 egy -CH20R4 általános képletű csoport — ahol R4 bázisos körülmények között eltávolítható, fent megadott hidroxil-védőcsoport - és .OR5 40 ii) ha Z általános képletű csoport (R5 tetrahidropiran-2-il-csoport),
^.OR4
a) Y jelentése általános kép- 45 letű csoport (amelyben R4 bázisos körülmények között eltávolítható, fent megadott hidroxil-védőcsoport) és R1 CH2 OR4 általános képletű csoportot jelent (amely- 50 ben R4 bázisos körülmények között eltávolítható, fent megadott hidroxil-védőcsoport), ^-OR4
b) Y jelentése általános kép- 55 letű csoport (amelyben R4 hidrogénatom) és R1 CH2OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, vagy
c) Y 22^C = O csoport és R1 formilcsoport
Megjegyezzük, hogy a leírásban és az igénypontokban szereplő alkil- és alkiléncsoportok és a hivatkozott cső- gtj portok alkil- és alkilén-részei el nem ágazó vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány szerinti eljárás során valamennyi IV általános képletű vegyület felhasználható, így az optikailag aktív „természetes” formák, vagy ezek enantiomer formái, továbbá keverékeik, főképpen az optikailag aktív „természetes” forma és enantiomer formája ekvimolekuláris keverékeiből álló racém keverékek.
A szakember részére nyilvánvaló, hogy a IV általános képletű vegyületek legalább három kiralitásközponttal rendelkeznek; a 8-, 11- és 12-helyzetű szénatomokon. További kiralitásközpontok léphetnek fel elágazó láncú alkil- vagy alkiléncsoportokban, vagy ha Y jelentése egy \ - Or4 általános képletű csoport, ahol R4 a ,OR5 fenti jelentésű, és ha Z jelentése egy általa'nos képletű csoport, ahol R5 a fenti jelentésű. A kiralitasközpont jelenléte - amint az jól ismeretes - izomériához vezet. Valamennyi IV általános képletű vegyület azonban olyan konfigurációval rendelkezik, hogy a ciklopentán-gyűrű 8- és 12-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituens csoportok egymáshoz viszonyítva transz-helyzetűek. így a IV általános képletű vegyületek valamennyi izomerje és ezek keverékei, amelyeknél a ciklopentán-gyűrű 8- és 12-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituens csoportok transz-konfigurációjúak, a IV általános képletű vegyületek körébe tartozik.
Az -R2 -R3 csoport jelentése előnyösen például a következő: metil, etil, 1 -metil-etil, propil, 1-metil-propil, 2-metil-propil, 1 -etil-propil, butil, 1 -metil-butil,
2-metil-butil, 3-metil-butil, 1 -etil-butil, 2-etil-butil, pentil, 1 -metil-pentil, 2-metil-pentil, 3-metil-pentil, 4-metil-pentl, 1,1-dimetil-pentil, 1,2-dimetil-pentiI, 1,4-dimetil-pent.l, 1 -etil-pentil, 2-etil-pentil, 1-propil-pentilj, 2-prpilpentil, hexil, 1-metil-hexil, 2-metil-hexil, 1,1-dimetilhexil, 1 -etil-hexil, 2-etil-hexil, heptil, 2-etil-heptil, nonil vagy undecilcsoport. Az 1,1-dimetil-pentil-csoport elsősorban előnyös.
A leírásban R4, mint bázkos körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoport olyan csoportokat jelent, amelyek a védőcsoport eltávolítása során nem gyakorolnak befolyást a vegyület többi részére, és amelyek enyhén bázisos körülmények között könnyen eltávolíthatók. A hidroxil-védőcsoport előnyösen acetilcsoport.
A találmány tárgya tehát új eljárás az V általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R 14 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 az előzőkben megadott jelentésű, X tetrahidropiran-2-il-csoport vagy hidrogénatom, a 2- és 3-helyzetű szénatomok és a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés transz-helyzetű; az eljárás lényege, hogy egy IV általános képletű vegyületet — a képletben R1 formilcsoport, Y >C = O cso.OR5 port, Z általános képletű csoport, amelyben R5 tetrahidropiran-2-il-csoport, és a többi szimbólum a fent megadott - azaz egy IVE általános képletű vegyületet egy VI általános képletű foszforán-vegyülettel — a képletben R6 szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legalább egy 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, előnyösen fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen butil- vagy hexilcsoport,
-3183 068 vagy ciklohexilcsoport, és R a fent megadott - Wittigreakcióban reagáltatunk; és kívánt esetben a kapott V általános képletű vegyületet — X tetrahidropiran-2-il-csoport savasan hidrolizálva a 11- és 15-tetrahidropiran-2il-oxi-csoportok hidroxilcsoportokká alakításával VII általános képletű vegyületet kapunk; a képletben a szimbólumok az előzőkben megadottak.
A Wittig-reakciót az „Organic Reactions.., 14. kötet,
3. fejezet [(1965), John Wiley and Sons, Inc. (USA)] ismerteti. A reakciót végezhetjük iners szerves oldószerben, ez lehet például éter, így dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán; szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol vagy hexán; dialkilszulfoxid, így dimetilszulfoxid, dialkilformamid, így Ν,Ν-dimetil-formamid; halogénezett szénhidrogén, így metilénklorid vagy kloroform, vagy 1-4 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.. A reakciót —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.
A VI általános képletű foszforán-vegyületek jól ismertek, vagy önmagában ismert módon könnyen előállíthatók. Az „önmagában ismert módon” kifejezés a leírásban olyan eljárásokra utal, amelyeket a kémiai irodalom már ismertetett.
Az V általános képletű vegyületekben a tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportoknak hidroxilcsportokká való átalakítására alkalmazott savas körülmények között végzett hidrolízis jól ismert. A hidrolízist például (1) szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav, p-toluolszulfonsav, vagy szervetlen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer, például kevés szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében szobahőmérséklet és 75 °C között, vagy (2) szerves sav, így p-toluolszulfonsav vagy trifluorecetsav kevés szénatomos alkanollal, így metanollal vagy etanollal készült vízmentes oldatával 0 és 45 °C között, vagy (3) p-toluolszulfonsav és piridin komplex vagy trifluorecetsav és piridin komplex kevés szénatomos alkanollal, így metanollal vagy etanollal készült vízmentes oldatával 10° és 60 °C között végezhetjük. A savas körülmények között végzett enyhe hidrolízist előnyösen híg sósav és tetrahidrofurán elegyével, híg sósav és metanol elegyével, ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, foszforsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, p-toluolszulfonsav és metanol elegyével, p-toluolszulfonsav és piridin komplexe és metanol keverékével vagy trifluorecetsav és piridin komplexe és metanol keverékével végezzük.
Az így kapott VII általános képletű transz-Δ2 -prosztaglandin-Ej-analógok az emberi és állatgyógyászatban alkalmazhatók, amint azt az 1 416 410, 1 483 240 és 1 540 427 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásainkban ismertetjük. A vegyületeknek a prosztaglandinokra jellemző, de szelektív, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban vérnyomást csökkentő hatásuk, vérlemezkék aggregálódását gátló hatásuk, gyomorsav kiválasztást és gyomorfekélyedést gátló hatásuk, hörgőtágító hatásuk, így magas vérnyomás, a keringési rendszer bántalmai, agytrombózis és szívinfarktus megakadályozására és kezelésére, gyomorfekély és asztma kezelésére használhatók. A VII általános képletű transz-Δ2prosztaglandin-E! -analóg, , amelynek képletében —R2 —R3 1,1-dimetil-pentilcsoport és R metilcsoport, azaz (2E, 13E)-0 la, 15.R)-9-oxo-l 1,15-dihidroxi-16,16-dimetil-proszta-2,13-diénsav-metilészter - amelyet az 1 540 427 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban ismertetünk — alkalmas terhesség megszakításéra, terhes nőstény emlősöknél a szülés megindítására, nőstény emlősöknél a peteérés, fogamzás és menstruáció befolyásolására.
A IVE általános képletű új vegyületek tehát — amelyek a IVA, IVB, IVC és IVD általános képletű új vegyületeken keresztül állíthatók elő, értékes és fontos közti termékek a gyógyászatilag hatásos transz-Δ2 -prosztaglandin-Et -analógok előállításához.
A IV általános képletű vegyületek - a képletben Rl ^,OR4 —CH2OR4 általános képletű csoport, Y^>C' általános képletű csoport, Z^C = O csoport, R4 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxil-védőcsoport, és a többi-szimbólum a már megadott -, azaz a IVA általános képletű vegyületek a képletben R4a jelentése bázisos körülmények között eltávolítható, elsősorban meghatározott hidroxil-védőcsoport és a többi szimbólum a már megadott — előállíthatók egy VIII általános képletű vegyületnek - a szimbólumok a fent megadottak - egy IX általános képletű dialkil-foszfonát. nátriumszármazékával — a képletben R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen-metil- vagy etilcsoport, és a többi szimbólum az előzőkben megadott - vagy X általános képletű foszforán-vegyülettel — a szimbólumok az előzőkben megadottak - való Wittigreakciójával. A IX általános képletű dialkil-foszfonát nátriumszármazékát dialkil-foszfonát és nátrium-hidrid reagáltatásával állíthatjuk elő.
A Wittig-reakció ismert módon végezhető, a korábbiakban leírtak szerint.
A IX általános képletű dialkil-foszfonátok és a X képletű foszforán-vegyületek ismertek és ismert módszerekkel könnyen előállíthatók.
Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek,-OR4 ben R1 —CH2OR4 általános képletű csöport, Y ?C SH
XorS általános képletű csoport, Z C^_ általános képletű csoport, R4 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxil-védőcsoport, Rs hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a IVB általános képletű vegyületeket - ebherua képletben a szimbólumok jelentése a fenti --úgy állítják elő, hogy a IVA általános képletű vegyületeket redukálva, a 15-oxo-csoportot 15-hidroxil-cső porttáalakítjuk.
Az oxocsoportot úgy alakíthatjuk át redukcióval hidroxilcsoporttá, hogy megfelelő redukálószert, így nátriumbórhidridet, káliumbórhidridet, litiumbórhidridet„ cinkbórhidridet, lítium-tri-terc-butoxi-alumínűimhidrii det, lítium-trimetoxi-alumíniumhidridet, nátriumcianobórhidridet, kálium-tir-szek-butil-bórhidridet, lítiumalumíniumhidriddrinin -komplexet,. (—)-izoborniloxi-rnagnéziumjodidot alkalmazunk iners szerves oldószerben, ez lehet például 1-4 szénatomos alkanol, így metanol, etanol vagy izopropanol, éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy két vagy több fenti oldószer keveréke. A redukciót —78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten végezzük. A redukciót előnyösen dii-zoborniloxi-alumínium-izopropoxid (54-76552 számú
183 068 japán szabadalmi leírásunkban ismertetve), vagy egy diizobutil-(alkilszubsztituált vagy szubsztituálatlan)-fenoxialumínium (54-154 739 számú japán szabadalmi leírásunk és a.J. Org. Chem. 44, 1363 (1979) ismerteti), vagy lítium-l,l'-binaftil-2,2'-dioxialumíniumhidrid (a J. Am. 5 Chem. Soc. 101, 5843 (1979) ismerteti) alkalmazásával.
Az így kapott termék izomerek keveréke, amelyben a 15-hidroxil-csoport a- vagy β-konfigurációban van.
A keveréket a szokásos módszerekkel, például vékonyréteg;,. oszlop- vagy nagysebességű folyadékkromatográ-10 fiával kovasavgélen választjuk szét, így kapjuk a IVB általános képletű vegyület előállítani kívánt izomerjét.
Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 egy —CH2OR4 általános képletű csoport, Y egy
-OR4 ,-ORs15
Sh általános képletű csoport, Z egy^ általános, képletű csoport, R4 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxilvédőcsoport, R5 tetrahidropirán-2-il-csoport és a többi 20 szimbólum a fenti jelentésű, vagyis IVC általános képletű vegyületeket - ebben a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésüek — úgy állítják elő, hogy egy IVB általános képletű vegyület 15-hidroxil-csoportját iners szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy 25 -tetrahidrofuránban, savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, kénsav, trifluorborán-éterát vagy foszforoxiklorid jelenlétében, szobahőfokon vagy ez alatti hőmérsékleten 2,3 -dihidropiránnal éterezzük.
Azokat a IV- általános képletű vegyületeket, amelyek- 30 ben R! egy -CH2OR4 általános képletű csoport, Y egy ,OR4 x .-OR5 '-C'' általános képletű csoport, Z egy XC ^H XH általános képletű csoport, R4 hidrogénatom, R5 tetra- 35 hidropirán-2-ibcso.port és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a IVD általános képletű vegyületeket ebben a képletben a .különböző szimbólumok a fenti jelentésüek - úgy állítjuk elő, hogy egy IVC általános képletű vegyületet elszappanosítva, az 0R4a csoportot 40 hidroxilcsoporttá alakítjuk. Az elszappanosítási végezhetjük egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát vagy egy alkálíföídfém-, például kalcium- vagy bárium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatával, adott esetben vízzel 45 elegyedő oldószer, például éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy 1-4 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében, —10 C és a. reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőfok és 50 °C közötti hőmér- 50 sékleten, vagy végezhetjük az elszappanosítási egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid vagy -karbonát vízmentes oldatával, ahol az oldószer 14 szénatomos vízmentes alkanol, például abszolút metanol vagy etanol, —10 °C és a reakciókeverék visszafolyatási 55 hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőfok és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 formilcsoport, Y jelentése 2>C = Ο, Z jelentése „ .OR5 60
S%C7 , ahol Rs jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a IVE általános képletű vegyületeket — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésüek - a ÍVD általános képletű 65 vegyületekből állítjuk elő, úgy, hogy a 9-hidroxi-csoportot 9-oxo-csoporttá oxidáljuk, és egyidejűleg a hidroxímetilcsoportot formilcsoporttá alakítjuk.
Az oxidációt a hidroxilcsoport oxocsoporttá végzett átalakítására önmagában ismert eljárások szerint végezzük [például Tetsuji Kameya: „Synthetic Organic Chemistry III Organic Synthesis l”, 176-206 (1976), Nankodo (Japán); vagy „Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. 1. (1971), 2. (1974) and 3. (1977), Section 48, John Wiley and Sons, Inc. (USA)]. Az oxidációt előnyösen enyhe és semleges körülmények között végezzük, például dimetilszulfid-N-klórszukcinimid-komplexszel, tioanizol-N-klórszukcinimid-komplexszel, dimetilszulfid-klór-komplexszel vagy tioanizol-klórkomplexszel [vö. J. Am. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)], diciklohexilkarbodiimid - dimetilszulfoxid - komplexszel [vö. J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], piridiniumklórkromáttal (C6H5NHCrO3Cl) [vö. Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], kéntrioxidpiridin-komplexszel [vö. J. Am. Chem. Soc., 89, 5505 (1967)], kromilkloriddal [vö. J. Am. Chem. Soc., 97, 5929 (1975)], krómtrioxid-piridin-komplexszel (például Collins reagenssel) vagy Jones reagenssel.
Dimetílszulfíd-N klórszukcinimid-komplex, tioanizol-N-klórszukcinimid-komplex, dimetilszulfid-klórkomplex vagy tioanizol-klórkomplex alkalmazása esetében az oxidációt végezzük halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, vagy toluolban, —30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, s a reakció során kapott terméket trietilaminnal kezeljük. Diciklohexilkarbodiimid-dimetilszulfoxid-komplexet alkalmazva, az oxidációt általában úgy végezzük, hogy feleslegben vett dimetilszulfoxidban reagáltatunk, katalizátorként sav, például foszforsav, foszfonsav, cianoecetsa1-, piridin-foszforsavsó vagy trifluorecetsav jelenlétében, Piridinium-klórkromátot alkalmazva, az oxidációt végezhetjük halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, nátriumacetát jelenlétében, általában szobahőmérsékleten. Kéntrioxid-pi idin komplexet alkalmazva az oxidációt általában dimetilszulfoxidban végezzük, trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten. Kromilkloridot alkalmazva, az oxidációt általában halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban végezzük, terc-butanol és piridin jelenlétében, —30 °C és a reakctókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon. Krómtrioxid-piridin-komplexet használva, a reakciót halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban végezhetjük, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on. Jones reagenst alkalmazva, az oxidációt általában acetonnal és hígított kénsawal végezzük, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten.
A Vili általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben R8 benzilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport, ami savas körülmények között könnyebben eltávolítható, mint a tetrahidropirán-2-il-csoport, a kettős kötés E vagy Z vagy ezek keveréke, vagyis EZ, és a többi szimbólum a fenti jelentésű. Az (1-metoxi-l-metil)-etil-, 1-metoxi-ciklohexil-, 1-metoxi-l-feniletil-, 1-etoxi-etil-, tetrahidrofurán-2-il-és trimetilszilil-csoportok megfelelő hidroxil-védőcsoportok, amelyek könnyebben eltávolíthatók, mint a tetrahidropirán-2-il-csoport.
A [A] reakcióvázlat szerinti [a] átalakítást elvégezhet5
-5183 068 jük egy XV általános képletű foszfónium-vegyület ebben a képletben X hidrogénatom és R6 a fenti jelentésű - ilidjével, a VIII általános képletű vegyületeknek IVA általános képletű vegyületekké végzett átalakítására már ismertetett eljárás szerint.
A XV általános képletű foszfónium-vegyületek ilidjeit úgy állítjuk elő, hogy egy XV általános képletű foszfónium-vegyületet egy megfelelő bázissal, például butillitiummal vagy egy XVI általános képletű lítiumvegyülettel - ebben a képletben R9 és R10 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-, például lítiumdiizopropilamiddal iners szerves oldószerben, -78 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az oldószer például azonos lehet a VIII általános képletű vegyületek Wittig-reakciójához említett megfelelő oldószerekkel.
A XV általános képletű foszfóniumvegyületek jól ismertek, vagy önmagában ismert eljárásokkal előállíthatok.
Az [A] reakcióvázlat szerinti [b] átalakítást — ha R4a például acücsoport - végezhetjük egy R4aCl általános képletű savkloriddal — ebben a képletben R4a a fenti jelentésű vagy egy (R4a)2O általános képletű savanhidriddel — ebben a képletben R4a ugyancsak fenti jelentésű iners szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy piridinben, tercier amin, például piridin vagy trietilamin jelenlétében, szobahőfok alatti, előnyösen 0 °C alatti hőmérsékleten.
A [c] átalakítás során - ha R8 benzilcsoport - a XIV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a XIII általános képletű vegyületek redukciójával, hogy egyidejűleg a vinilén- és benziloxi-csoportot etilén-, illetve hidroxilcsoporttá alakítjuk.
A redukciót végezhetjük hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, például palládium/szén, palládiumkorom, platinadioxid vagy Raney-nikkel jelenlétében, iners szerves oldószerben, például 14 szénatomos alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy etilacetátban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között, normál vagy ennél nagyobb nyomáson, például atmoszférikus és 15 kg/cm2 közötti hidrogénnyomáson.
Ha R8 jelentése más, mint benzilcsoport, akkor a XIII általános képletű vegyületeket a XVII általános képletű vegyületekké - ebben a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - alakíthatjuk enyhe hidrolízissel, savas körülmények között, elkerülve a tetrahidropirán-2-il-csoport eltávolításának a kockázatát, majd az így kapott XVll általános képletű vegyületet hidrogénezzük, hasonló módon, mint a XIII általános képletű' vegyületeket XIV általános képletű vegyületekké, ha R8 jelentése benzilcsoport, s így a XVII általános képletű vegyületben a viniléncsoportot etiléncsoporttá alakítjuk.
A savas körülmények között végzett enyhe hidrolízist végezhetjük 1) egy szerves sav, például ecetsav, propionsav, öxálsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy egy szervetlen sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer, például 14 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, egy 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrófurán, előnyösen tetrahidrófurán jelénlétében, szobahőfokon, vagy ez alatti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on, vagy 2) egy szerves savnak, így p-toluolszul.fonsavnak vagy trifluorecetsavnak egy 14 szénatomos alka6 nollal, így abszolút metanollal vagy etanollal készített vízmentes oldatával, 0 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten.
A [d] átalakítást hasonló módon végezhetjük, mint a ÍVD általános képletű vegyületek már említett átalakítását IVE általános képletű vegyületekké.
A XI általános képletű kiindulási anyag - ahol R8 benzilcsoport — ismert vegyület [J. Org. Chem., 37, 2921 (1972)]. Azoknak a XI általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyekben R8 jelentése más, mint benzilcsoport, az 53-149954 számú japán szabadalmi leírásunk szerint állítjuk elő.
Az új VIII, XII, XIII, XIV és XVII általános képletű vegyületek, vagyis azok a XVIII általános képletű vegyületek, amelyekben X etilén- vagy viniléncsoport, R11 hidrogénatom, vagy bázisos körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoport, azaz acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil- vagy propionil-csoport, R12 formilcsoport, hidroximetilcsoport (—CH2OH) vagy egy —CH2OR8 általános képletű csoport — ebben a képletben R8 a fenti jelentésű — és a többi szimbólum jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy i) ha R12 formilcsoport, akkor X etiléncsoport és R11 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott védőcsoport, ii) ha R12 hidroximetilcsoport, akkor R11 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott védőcsoport, és iii) ha R12 egy —CH2OR8 általános képletű csoport, akkor X viniléncsoport, ugyancsak hasznos és fontos közti termékek a Δ2-transz-prosztaglandin-E i analógok előállításához. Ha X viniléncsoport, akkor a kettős kötés E vagy Z vagy ezek keveréke.
Ha a IV és XVIII általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, és a Á2-transz-prosztaglandip-Ei-analógok szintézisét a fenti eljárásokkal végezzük, akkor az említett ismert eljárások bizonyos hátrányait kiküszöböljük. Ha a XV általános képletű foszfónium-vegyületeket használjuk, akkor nincs szükség a nem stabil foszforánvegyületek alkalmazására, mint az 1 416 410 számú brit szabadalmi leírás szerinti eljárásban (a XV általános képletű vegyületek CH2 OH csoporttal rendelkeznek a nem konjugált karboxilcsoport helyett, így sokkal stabilabbak és nagyobb kitermelést eredményeznek); nincs szükség továbbá szelektív hidrogénezésre, ami magában hordja az előállítani kívánt termék kitermelésének csökkenését; és előnyös, hogy az ω-láncot az eljárás egy viszonylag késői műveletében vezetjük be. A találmány szerinti eljárásnál nincs szükség továbbá a szelén- vagy kénvegyületek alkalmazására, és nincs szükség a gondoc tisztítási műveletre, amelyekkel a végtermék prosztaglandinokból ezeknek a vegyületeknek a nyomait eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. A példákban a kromatográfiás elválasztásoknál az oldószerarányok térfogátarányban értendők. A zárójelben levő oldószerek az alkalmazott kifejlesztő oldószerek. Ha más megjelölés nincs, akkor az infravörös spektrumokat folyadékfilm-eljárással és a magmágneses re zónán ciaspekt rumokat deuterokJoröfótmos (CDC13) oldatban vettük fel. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-bán adjuk meg.
183 068
1. példa (EZ)-2a-( 5-Hidroxi-pent-2-enil)-3β-( l -metoxi-l-metilf -etoximetil-4a-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán-l0Í-01
29,1 ml 1,5 mólos hexános butillítium-oldatot nitrogénatmoszférában 8,748 g 3-hidroxipropil-trifenilfoszfónium-bromid 70 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, így az ilid oldatát kapjuk. Az ilid-oldathoz 10 ml tetrahidrofuránban oldott 3 g 2-oxa-6-szin(1 -metOxi-1 -metil)-etoximetil-7-anti-(tetrahidropirán-2-iloxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-olt (előállítva az 53-149-954 számú japán szabadalmi leírásunk Reference Example 2 szerint) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át, majd 40°-on 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket telített vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő művelethez. A nyerstermék fizikai jellemzője a következő vékonyrétegkromatogram (etilacetát-ciklohexán, 2:1): Rf = 0,23.
a) A fentiek szerint járunk el, de a 2-oxa-6-szin-(l -metoxi- 1 -metil)-etoximetil-7 -anti-(tetrahidropirán-2-iloxi)cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-olt 2-oxa-6-szin-benziloximetil-7-anti-(tetrahidropirán-2-iloxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-ollal (előállítva a J. Org. Chem. 37, 2921 (1972) szerint) helyettesítjük, így kapjuk az (EZ)-2a-(5-hidroxipent-2-enil)-30-benziloximetil-4a-(tetrahidropirán-2-il oxi)-ciklopentán-la-olt, amelynek fizikai jellemzője: vékonyrétegkromatogram (etilacetát-ciklohexán, 2:1): Rf = 0,25.
2. példa (EZ)-l a-Acetoxi-2oi-(5-aeetoxi-pent-2-enil)-3fi-( 1-metoxi-1 metil)-etoximetil-4a-( tetrahidropirán-2aloxi j-ciklopentán
Az 1. példa szerint előállított nyersterméket 14 ml ecetsavanhidriddel és 33 ml piridinnel éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, 0,5 n sósavval, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mqssuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő művelethez.
Vékonyrétegkromatogram (etilacetát-ciklohexán, 2:1): Rf = 0,79.
a) A fentiek szerint járunk el, de kiindulási anyagként az
1. példa szerinti nyerstermék helyett az la) példa szerinti nyersterméket használjuk, és így állítjuk elő az alábbi vegyületet. A terméket kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens etilacetát-ciklohexán (1:2) keveréke. A kitermelés az la) példa szerinti kiindulási anyagra számítva 73 % (EZ)-la-acetoxi-2a-(5-acetoxi-pent-2-enil)-3/3-benziloxi)-ciklopentán.
Vékonyrétegkromatogram (ciklohexán-etilacetát, 2:1): Rf=0,82;
IR-spektrum: v = 1740, 1243, 1021 cm'. MMR-spektrum: (CC14-oldat): δ - 7,12 (5H, m), 5,40 (2H, m), 5,00 (IH, m), 4,61 (IH, m), 4,36 (2H, s), 3,97 (2H, t), 3,40 (2H, d), 4,20-3,20 (3H, m), 2,00 (6H, s)
3. példa fEZj-la-Acetoxi-2a-(5-acetoxi-pent-2-enil/-36-hidroxiiretil-4a-f tetrahidropirán-2-iloxi fciklopentán
A 2. példa szerint előállított nyersterméket 40 ml tetrahidrofuránnal és 15 ml 1 n sósavval 0°-on 30 percig keverjük. A reakciókeveréket telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietilétert használva, 2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyrétegkromatogram (etilacetát-ciklohexán, 2:1): Rf = 0,42:
IR-spektrum v = 3460, 1737, 1243, 1023 cin’; MMR-spektrum (CC14-oldat): δ = 5,35 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,56 (IH, m), 3,95 (2H, t), 4,20-3,16 (5H, tn), 1,97 (6H,s).
4. példa a-A cetoxi-2a-( 5-acetoxi-pentil )-36-hidroximetil-4a-( tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
A 3. példa szerint előállított 10,402 g pentenil-vegyüle· 120 ml metanol és 100 mg platinadioxid keverékét hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűqük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 10,264 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyrétegkromatogram (etilacetát-benzol, 2:1, ezüstnitráttal előkezelt kovasavgél-Iemezt használva):
Rí =0,47,
IR-spektrum: v = 3460, 1740,1247,1020 cm1; MMR-spektrum (CC14-oldat): δ = 4,96 (IH, m), 4,52 (IH, m), 3,93 (2H, t), 4,20-3,15 (5H, rn), 1,97 (6H, s).
5. példa lQ-Acetoxi-2oÍ-(5-aeetoxi-pentil)-3fi-formil~4ot-( tetrahidropirön-2-iloxi)-ciklopentán
5,79 g N-klór-szukcinimid 300 ml toluollal készített szuszpenziójához 0°-on 3,94 ml dimetilszulfidot adunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 40 percig keverjük. Az így kapott oldathoz a 4. példa szeirnt előállított 11,1 g hidroximetil-vegyület 20 ml toluollal készített oldatát adjuk —20°-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 12,1 ml trietilaminnal még 30 percig. A reakciókeveréket 0,1 n sósavval semlegesítjük, dietiléterrel hígítjuk, 0,1 n sósavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát-ciklohexán (1:1) keverékét használva. 10,327 g cím szerinti vegyületet kapunk a következőjellemzőkkel:
-7183 068 vékonyrétegkromatogram (etilacetát-benzol, 2:1): Rf=0,74;
IR-spektrum v = 1740, 1377, 1247, 1025 cm'1; MMR-spektrum: δ = 9,65 (IH, t), 5,30—4,85 (1H, m), 4,8-3,1 (6H,m).
6. példa la-Acetoxi-2a-(5-acetoxi-pentil)-3{S-hidroximetil-4a-( tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
A 2a) példa szerint előállított 4,74 g benziloximetilvegyület 100 ml etanol és 20 g Raney-nikkel (W-7) keverékét hidrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a 4. példa szerinti termékével azonosak.
7. példa {E)-lu-Acetoxi-2a.-(5-acetoxi-pentil)-3$-(3-oxo-4,4-dimetil-okt-l-eml)-4o:-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
11,154 g dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil-foszfonát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,317 g nátriumhidrid (63,5 % tartalom) 250 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz az 5. példa szerint előállított 10,987 g formilvegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ecetsawal megsavanyítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát (3:1) keverékét használva. így 12,3 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (ciklohexán-etilacetát, 1:1): Rf = 0,70;
IR-spektrum v = 1740, 1695, 1625, 1246, 1025 cm’1; MMR-spektrum δ = 7,10-6,30 (2H, m), 5,40-5,00 (IH, m), 4,80-4,35 (lH, m), 4,35-3,10 (5H, m).
8. példa (E)-la-Acetoxi-2ct-(5-acetoxi-pentil)-3$-(3R-hidroxi-4,4-dimetil-okt-1 -enil )-4a-( tetrahidropirán-2-iloxi j-eiklopentán
100 ml 25 súly/térf.%-os toluolos diizobutil-alumíniumhidridet nitrogénatmoszférában, 0—5°-on 1,8 g 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol 660 ml toluollal készített oldatához csepegtetjük, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ehhez az oldathoz adjuk —78 -on a 7. példa szerint előállított 8,64 g 3-oxo-vegyület 60 ml toluollal készített oldatát, és a reakcióelegyet -(30-20)°-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 80 ml vízzel 40°-on 30 percig keverjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metilénklorid-etilacetát (4:1) keverékét hasz8 nálva. így 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel:
vékonyrétegkromatogram (benzol-etilacetát, 3:1):
Rf= 0,30;
IR-spektrum v = 3740, 1738, 1372, 1243, 1017 cm'1; MMR-spektrum (CC14 -oldat): δ = 5,42 (2H, m), 4,96 (IH, m), 4,46 (lH,m), 3,90 (2H, t), 4,10-3,15 (4H, m), Ϊ ,97 (3H,s), 1,93 (3H, s).
9. példa (E)-l a-A cetoxi-2a-( 5-acetoxi-pen til )-3fi-[3R -(tetrahidropirán-2-iloxi )-4,4-dimetil-okt-l -enil]-4a-( tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklo pentán
A 8. példa szerint előállított 7,5 g 3R-hidroxi-vegyület, 3 ml 2,3-dihidropirán, 25 mg p-toluolszulfonsav és 80 ml metilénklorid keverékét szobahőmérsékleten 15 percig keveijük. Ezután a reakciókeveréket telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,88 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzője:
vékonyrétegkromatogram (ciklohexán-etilacetát, 2:1), Rf=O,57.
10. példa (E)-2a-(5-Hidroxi-pentil)-3$-\3R-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4,4-dimetil-okt-l-enil\-4a-(tetrahidropirán-2-iloxij-ciklopentán-la-01
A 9. példa szerint előállított 8,88 g acetoxivegyület, 4,05 g káliumkarbonát és 80 ml metanol keverékét 50°-on 1,5 órán át keveijük. Ezután a reakciókeveréket etilacetáttal hígítjuk, telített vizes ammóniumklorid-oldattal mossuk, magnézíumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát-ciklohexán (2:1) keverékét használva. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:
vékonyrétegkromatogram (etilacetát-ciklohexán, 2:1), Rf = 0,27;
IR-spektrum v = 3400,1137,1026, 978 cm'1; MMR-spektrum δ = 5,60—5,23 (2H, m), 4,60 (2H, m), 4.30—3,20 (9H,m).
11. példa (E)-2a-{4-Formil-butil)-3$-\3R-(tetrahidropirqn-2-iloxi)-4,4-dimetil-okt-l-enil]-4a4tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán-l-on
0,335 ml kromilkloridot 2 ml széntetrakloridba»oldva, -78°-on 0,786 g terc-butanol és 1,01 ml piridin 13 ml metilénkloriddal készített oldatához csepegtetünk. Ehhez az oldathoz adjuk szobahőmérsékleten a 10. példa szerint előállított 902 mg ciklopentán-la-ol-vegyület 5 ml metilénkloriddal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 34°-on 40 percig,
183 068 keverjük. A reakciókeveréket 0,5 ml dimetilszulfiddal szobahőmérsékleten 10 percig keveqük, a keverékhez 60 ml dietilétert és 20 ml vizet adunk, és a keveréket infuzóriaföld-rétegen megszűrjük. A szűrlet éteres fázisát telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát (3 1) keverékét használva. 675 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők:
vékonyrétegkromatogram (ciklohexán-etilacetát, 2:1): Rf=0,44;
IR-spektrum v = 1745, 1730, 1130, 1078, 1037, 1023 cm1;
MMR-spektrum (CC14-oldat): 5 = 9,50 (IH, t), 5,705,30 (2H, m), 4,71-4,42 (2H, m), 4,31-3,07 (6H, m).
12. példa (2E, 13E)-(lla, 15Rj-9-Oxo-l 1,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi )-l 6,16-dimetil-proszta-2,l 3-diénsav-metilészter
A 11. példa szerint előállított 184 mg ciklopentán-1-on, 231 mg metoxikarbonilmetilidén-trifenilfoszforán és 2 ml kloroform keverékét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ciklohexán-etilacetát (3:1) keverékét használva. 192 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyrétegkromatogram (benzol-etilacetát, 2 1):
Rf = 0,74:
IR-spektrum v = 1745, 1726, 1654, 1196, 1128, 1030 cm1;
MMR-spektrum δ = 6,90 (IH, dt), 5,70 (IH, d), 5,805,40 (2H, m), 4,60 (2H, m).
A cím szerinti vegyületet oly módon is előállítottuk, hogy. a fenti eljárásban.a metoxikarbonilmetilidén-trifenilfoszforánt egy (R7)3P=CHCOOCH3 általános képletű foszforánvegyüléttel — ebben a képletben R7 jelentéseit az alábbi táblázat szemlélteti - helyettesítettük, és a reakcióhőmérsékletet, reakcióidőt és az oldószert is módosítottuk.
R7 Reakcióhó' Reakcióidő Oldószer Kitermelés mérséklet
| -c„h, | -20-0° | 2 óra | toluol | 100% |
| cikiűhexil | szhf. | 15 óra | kloroform | 94,1 % |
| CJ!,, | szhf. | 1,5 óra | tetrahidrofurán | 98 % |
13. példa (2E, 13E)-(lla, 15R)-9-Oxo-ll,15-dihidroxi-16,16-dimetil-proszta-2,13-diénsav-metilészter
A 12. példa szerint előállítható 732 mg (2E, 13E)-(1 lűí,. lR)-9-oxo-M.,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-l6, lő-dimetibpyoszta-2,13-diénsav-metilésztert 1,9 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 19 ml 65 térf.%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, és az oldatot 1 órán át 55-60°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk; és csökkentett nyomáson bepároljuk. 119 mg cím szerinti vegyületet kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: vékonyrétegkromatogram (kloroform-tetrahidrofurán-ecetsav, 10:2:1):
Rf=0,51,
IR-spektrum: v = 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440, 1280 cm'1;
MMR-spektrum: δ = 7,10-6,75 (IH, m), 5,95-5,40 (3E, m), 3,71 (3H,s), 4,20-3,60 (2H,m), 2,75 (IH, dd), 1,00-0,75 (9H, m).
14. példa (2E, 13E)-(lla, 15S)-9-0xo-l'l,15-bisz(tetrahidropimn-2-ii-oxi)-l 7,20-dimetil-proszta-2,l 3-diénsav-metilészter
Nitrogéngáz alatt 506 mg (E)-2a-(4-formil-buríl)-3|3-[3S-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-metil-non-l-eniI]-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopentán-l-on, 666 mg metoxi-kaibonil-metilidén-trifenil-foszforán és 5 ml kloroform elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk 3:1 arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva. 534 mg cím szerinti vegyületet kapuig., Vékonyíétegkromatogram (ciklohexán és etil-acetát 2,1 arányú elegyével):
r, -o.4s. .
IR-spektrum: v = 1,747; 1,725, 1654, 1 195, 1126 cnr'1. NMR-spektrum: δ = 6,92 (1H, dt), 5,72 (IH, d), 5,82— 5,3.2 (2H, m)?4,82-^,52 ftH, m), 3,72 (3H, s), 1,030,7.0 (6JH,m).
Áz (E):2a.-(4-formil-butil)-36-[3S-(tetrahidropiran-2-il-oxi)75-meji)-nqn-l-éniÍ]((iűj-,(tetrahidiOpiran-2-il-oxi)-cikIqpent(in-l-on kiindulási anyagot a 7-11. példákban leirt módon állítjuk elő dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil:foszfonát ’ helyeit,. dimetil-2-oxo-4-metibokkil-fqszfqnátot használva.
Vékonyrétegkromatogram (ciklohexán és etil-acetát 2:1 aráryú eíegyével):
Rf==0,43.
IR-spektrum: v = 1747, 1730, 1130, 1075 cm1 . .
NMR-spektrum: δ = 9,52 (IH, t), 5,75-5,32 (2H, m). 4,82-4,52 (2H, m), 4,30-3,20 (6H, m). 1,02-0.70 (6H, m).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az V általános képletű prösztaglaridin-E, -analógok előállítására - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R? egyes'kötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsopart,R3 1-8 szénatomos alkilcsoport, ·X hidrogénatom vagy tetrahidropiran-2-il-eso-port, és a 2- és 3-helyzetű, valamint a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés transz — azzal jellemezve, hogy. egy IVE általános képletű vegyületet — R2 és R3 a fenti jelentésű, THP tetrahidropiran-2-il-csoport, a J3- és,: 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés transz · VI általános képletű foszforánvegyülettel — ,R a fenti jelentésű, R6 szubsztituálatlan fenilcsoport vagy legalább egy 1-4 szénatomos alkilcso9-9183 068 porttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott V általános képletű vegyületet X tetrahidropiran-2-il-csoport, R, R2 és R3 a fent megadott - hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IVE általános képletű vegyületet a VI általános képletű foszforán-vegyülettel iners szerves oldószerben —78 °C és a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete között reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű vegyületet, amelyben X tetrahidropiran-2-il-csoport, híg sósav és tetrahidrofurán elegyével, híg sósav és metanol 5 elegyével, ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, foszforsav, víz és tetrahidrofurán elegyével, p-toluolszulfonsav és metanol elegyével, p-toluolszulfonsav és piridin komplexe és metanol elegyével vagy trifluor-ecetsav és piridin komplexe és metanol elegyével hidrolizáljuk.
- 4 db ábraFelelős kiadó: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában80.Áfész Sokszorosítóüzem,-Vác.456.86.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP655579A JPS55100377A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Intermediate for prostaglandim analog and its preparation |
| JP655679A JPS55100378A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Intermediate for prostaglandin analog and its preparation |
| JP655779A JPS55100379A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Preparation of prostaglandin analog and its intermediate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183068B true HU183068B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=27277218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80142A HU183068B (en) | 1979-01-25 | 1980-01-23 | Process for preparing prostaglandin e down 1 analogues |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1154441A (hu) |
| CH (1) | CH644360A5 (hu) |
| DK (1) | DK165111C (hu) |
| FR (1) | FR2447374A1 (hu) |
| GB (1) | GB2045745B (hu) |
| HU (1) | HU183068B (hu) |
| IT (1) | IT1149877B (hu) |
| NL (1) | NL8000428A (hu) |
| SE (1) | SE452157B (hu) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1540427A (en) * | 1972-12-29 | 1979-02-14 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US3931296A (en) * | 1972-12-29 | 1976-01-06 | Masaki Hayashi | Trans-Δ2 -prostaglandins |
-
1980
- 1980-01-23 IT IT19399/80A patent/IT1149877B/it active
- 1980-01-23 CA CA000344233A patent/CA1154441A/en not_active Expired
- 1980-01-23 GB GB8002207A patent/GB2045745B/en not_active Expired
- 1980-01-23 SE SE8000545A patent/SE452157B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 HU HU80142A patent/HU183068B/hu unknown
- 1980-01-23 DK DK027780A patent/DK165111C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 NL NL8000428A patent/NL8000428A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-24 CH CH57680A patent/CH644360A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 FR FR8001501A patent/FR2447374A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2447374A1 (fr) | 1980-08-22 |
| CA1154441A (en) | 1983-09-27 |
| DK165111C (da) | 1993-03-01 |
| SE8000545L (sv) | 1980-07-26 |
| NL8000428A (nl) | 1980-07-29 |
| DK27780A (da) | 1980-07-26 |
| FR2447374B1 (hu) | 1981-12-11 |
| IT8019399A0 (it) | 1980-01-23 |
| IT1149877B (it) | 1986-12-10 |
| SE452157B (sv) | 1987-11-16 |
| GB2045745A (en) | 1980-11-05 |
| DK165111B (da) | 1992-10-12 |
| CH644360A5 (fr) | 1984-07-31 |
| GB2045745B (en) | 1983-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1196327A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
| US4035414A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4351846A (en) | 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues | |
| HU182553B (en) | Process for preparing prostaglandin analogues | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4622410A (en) | Bicyclo[3,3,0]octan-3-ones | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4399147A (en) | Prostaglandin 12 analogues and their pharmaceutical compositions | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| HU183068B (en) | Process for preparing prostaglandin e down 1 analogues | |
| US4390548A (en) | Trans-Δ2 -pge alkylsulphonyl amides | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| JPS6126970B2 (hu) | ||
| JPS6125010B2 (hu) | ||
| US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
| JPH038337B2 (hu) | ||
| KR840001722B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6236031B2 (hu) | ||
| US4110341A (en) | Dithio prostaglandin derivatives | |
| JPH075494B2 (ja) | プロスタグランジン類 | |
| US4145555A (en) | Δ3 -Prostaglandin analogs | |
| US4169145A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4133829A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| JPS59144754A (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| Yamato et al. | Trans-Δ 2-pge alkylsulphonyl amides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |