DK165111B - Cyclopentanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Cyclopentanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165111B DK165111B DK027780A DK27780A DK165111B DK 165111 B DK165111 B DK 165111B DK 027780 A DK027780 A DK 027780A DK 27780 A DK27780 A DK 27780A DK 165111 B DK165111 B DK 165111B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- general formula
- tetrahydropyran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 1,1-dimethylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical compound CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZXLHTGRNRKWOY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxyoxane Chemical compound C1CCCC1OC1OCCCC1 WZXLHTGRNRKWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical group NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002575 PGE2 group Chemical group 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethoxyalumane Chemical compound [Li].CO[Al](OC)OC ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- UZRUZACOSHWLOC-UHFFFAOYSA-M phenoxyaluminum Chemical compound [Al]OC1=CC=CC=C1 UZRUZACOSHWLOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;pyridine Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC=NC=C1 HOJLDGRYURJOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165111 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte kemiske forbindelser, der er cyclopentanderivater og kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af trans-A2--prostanglandin-E^-analoge, og en fremgangsmåde til frem-5 stilling af disse cyclopentanderivater.
Prostaglandiner er derivater af prostansyre, der har følgende formel 10 <CbL 20 1 13 15 17 19
Der kendes forskellige typer prostaglandiner, idet typerne bl.a. afhænger af strukturen og substituenterne på den ali-15 cycliske ring. Således har den alicycliske ring i prosta-glandin-E. (PGE)-strukturen 0
Jhr ii
Vn 121 20
OH
De stiplede linier i de ovenstående formler og i de Øvrige formler i den foreliggende beskrivelse viser, i overens-25 stemmelse med de almindeligt vedtagne nomenclaturregler, at den tilknyttede gruppe ligger bag ved ringsystemets almindelige plan, dvs. at gruppen er i α-konfiguration, de fortykkede linier 'V betegner, at gruppen ligger foran systemets almindelige plan, dvs. at gruppen er i β-konfigura-30 tion, og den bølgede linie /av betegner, at gruppen er i a- eller β-konfiguration.
Sådanne forbindelser underopdeles efter stillingen af dobbeltbinding(er)n(e) i sidekæde(r)n(e) knyttet til den alicycliske rings 8- og 12-stilling. Således har 35 PG-j^-forbindelser en trans-dobbeltbinding mellem C^-Ch (trans-/\^),og PG2_forbindelser har en cis-dobbeltbinding
O
2
DK 165111 B
mellem Cg-Cg og en trans-dobbeltbinding mellem (cis-A5/ trans-A^) · Således har prostaglandin
(PGEj) følgende struktur O
( III
ΐ ^ i 0H (te 10 PGE2's struktur svarer som medlem af PG2-gruppen til formel Ill's struktur med en cis-dobbeltbinding mellem carbon-atomerne i stillingerne 5 og 6. Forbindelser, hvor dobbeltbindingen mellem carbonatomerne i stillingerne 13 og 14 hos medlemmer af PG^gruppen er erstattet af ethylen, er kendt 15 som dihydroprostaglandiner, f.eks. dihydro-prostaglandin-E^ (dihydro-PGE^).
PGE-forbindelser med en trans-dobbeltbinding mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3 er kendt som trans- 2 2 "Δ '-PGE-forbindelser, og strukturen af trans-A "PGE^ sva- 20 rer til formel Ill's struktur med en trans-dobbeltbinding mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3.
Når desuden en eller flere methylengrupper tilføres eller fjernes fra Cl)-kæden, dvs. den aliphatiske gruppe, der er knyttet til den alicycliske rings 12-stilling i pro-25 staglandinerne, og/eller α-kæden, dvs. den aliphatiske gruppe, der er knyttet til 8-stillingen på prostaglandinernes alicycliske ring, kendes forbindelserne i overensstemmelse med de almindelige regler for organisk nomenclatur som homo-pro- staglandiner (methylengruppe tilføjet) eller nor-prostaglandi-30 ner (methylengruppe fjernet), og når der er tilføjet eller fjernet mere end én methylengruppe, angives antallet ved di-, tri- etc. før det foranstillede "homo" eller "nor".
Prostaglandiner vides at være i besiddelse af farmakologiske egenskaber; således stimulerer de glat muskula-35 tur, har hypotensive, diuretiske, bronchodilaterende og anti-lipolytiske virkninger og hindrer ligeledes blodpladean-samling og udskillelse af mavesyre og er derfor nyttige ved
O
3
DK 165111 B
behandling af hypertension, thrombose, asthma og sår i mavetarmkanalen, ved igangsættelse af veer og abort på gravide hun-pattedyr,' ;til forebyggelse af arteriosclerose og som:diure--tica. Det er fedt-opløslige stoffer, der fås i meget små 5 mængder fra forskelligt dyrevæv, der udskiller prostaglandin i levende live.
Således har PGE-forbindelser en inhiberende virkning på sekretionen af mavesyre og kan derfor anvendes til behandling af mavesår. De hæmmer ligeledes frigivelsen af fri 10 fedtsyre på grund af epinephrin, og de reducerer derfor koncentrationen af fri fedtsyre i blodet og er derfor anvendelige til forebyggelse af arteriosclerose og hyperlipæmi.
PGE ^ hæmmer blodpladeansamling og fjerner ligeledes throm-ber og hindrer thrombose. PGE-forbindelser har en stimu-15 lerende virkning på glat muskulatur og øger den intestinale peristaltik; disse virkninger antyder forbindelsernes anvendelighed ved terapien af post-operativ ileus og som afføringsmidler. PGE-forbindelser kan også anvendes som oxytoksica, som abortfremkaldende midler i de første seks måneder og 20 til uddrivelse efter fødslen af placenta, og som orale anti-konceptionsmidler, fordi de regulerer hunpattedyrs cyklus. PGE-forbindelser har karudvidende og diuretiske egenskaber.
De er anvendelige til bedring af patienter, der lider af karsygdomme i hjernen, fordi de øger hjernens blodstrøm, og 25 de er ligeledes nyttige til behandling af asthmatiske tilstande hos patienter på grund af deres bronchodilaterende virkning.
Der kendes to metoder til indføring af en trans-(eller E-)-dobbeltbinding mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3 i prostaglandinforbindelser.
30 Den første metode er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.416.410. Imidlertid kræver metoden for at kunne danne dobbeltbindingen mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3 anvendelse af en phosphoranforbindelse (CgH^)2P=CHCH2“ COOH, hvori carboxygruppen (-COOH) ikke er konjugeret. Phos-35 phoranforbindelsens deraf følgende ustabilitet gør det vanskeligt at opnå store udbytter. Desuden er en selektiv hydrogenering nødvendig i rækken af de reaktioner, der er be- 2
O
4
DK 165111 B
skrevet til fremstilling af trans-A -prostaglandinerne, hvis 2 der skal opnås en trans-A -PGE-^-analog. Det er nødvendigt at hydrogenere en dobbeltbinding mellem carbonatomerne i stillingerne 5 og 6, idet en dobbeltbinding mellem carbonatomer-5 ne i stillingerne 13 og 14 ikke påvirkes. · Der er risiko for hydrogenering af begge dobbeltbindinger, hvilket fører til en nedsættelse af udbyttet af det ønskede produkt. Endelig indføres U)-kæden på et tidligt trin i den række af reaktio- 2 ner, der fører til det ønskede trans- Δ- '-prostaglandin, så 10 at der kræves en stor mængde dyrt substrat for at indføre en hvilken som helst ønsket C^-kæde.
Den anden metode er beskrevet i GB patentskrifterne nr. 1.483.240 og 1.540.427. Indførelsen af dobbeltbindingen mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3 nød-15 vendiggør anvendelse af selen- eller svovlforbindelser. Spormængder af sådanne forbindelser er skadelige for mennesker, 2 og hvis trans-A -prostaglandinslutprodukterne skal anvendes som lægemidler, skal svovl- eller selenforbindelserne fjernes. En sådan fjernelse er vanskelig og kræver stor omhu.
20 Desuden har selen- eller svovlforbindelser en meget ubehagelig ;-lugt, der frembyder vanskeligheder ved fremstilling og anvendelse heraf.
Som et resultat af forskning og forsøgsvirksomhed har man nu fundet hidtil ukendte cyclopentanderivater, der 25 er anvendelige som mellemprodukter ved bedre fremgangsmåder til fremstilling af trans-/\ -PGE^-analoge.
De hidtil ukendte cyclopentanderivater ifølge den foreliggende opfindelse, som kan anvendes til fremstillingen af trans-A -prostaglandin-E^-analoge, er forbindelser med 30 den almene formel
H IV
f 2 3 C-R^-R·3 O-THP ί
O-THP
r fin« 5
DK 165111 B
\ \ ^0E
hvor Y betyder .0.-0 eller C_ / / >H , 5 R1 betyder en formylgruppe, såfremt Y er C=0, eller 10 . \ ^'0H gruppen -CBtøOH, såfremt Y er C' / >H, 15 R2 er en enkeltbinding eller en alkylengruppe med 1-5 car-bonatomer, R3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 4-7 carbonatomer, der er usubstitueret eller substitueret med mindst én alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, eller repræsenterer en phenyl- 20 gruppe, der er usubstitueret eller substitueret med mindst én halogensubstituent, trifluormethylgruppe eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, THP er en tetrahydropyran-2-ylgruppe, og dobbeltbindingen mellem carbonatomerne i stillingerne 13 og 14 er trans, dvs. E.
25 Det bemærkes, at alkyl- og alkylengrupper og alkyl- og alkylendele af grupper omtalt i den foreliggende beskrivelse med tilhørende krav kan være ligekædede eller forgrenede.
Den foreliggende opfindelse angår alle forbindelser 30 med den almene formel IV i deres optisk aktive, '•naturlige" form eller i deres enantiomere form, eller blandinger deraf, især den racemiske form, bestående af ækvimolære blandinger af den optisk aktive "naturlige" form og dens enantiomere form.
35 Det vil være indlysende for fagfolk, at forbindel serne, der er afbildet ved formlen IV, har mindst fire chira-litetscentre ved C-8-, C-ll-, C-12 og C-15-carbonatomerne. Yderligere chiralitetscentre kan forekomme i forgrenede alkyl- eller alkylengrupper, eller når symbolet Y er en 40 gruppe 6
DK 165111 B
* \ 0H / Nh .
5
Tilstedeværelsen af chiralitet fører som bekendt til forekomst af isomeri. Imidlertid har forbindelserne med 10 den almene formel IV alle sådan en konfiguration, at sub- stituentgrupperne, der er knyttet til carbonatomerne i cyclo-pentanringen i stillingerne 8 og 12, er trans i forhold til hinanden. Følgelig skal alle isomere med den almene formel IV samt blandinger deraf, som har sådanne substituentgrupper 15 knyttet til cyclopentanringens carbonatomer i stillingerne 8 og 12 i trans-konfiguration, betragtes som omfattet af formlen IV.
2 3
Fortrinsvis repræsenterer gruppen -R -R f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, propyl, 1-methylpropyl, 2-me- 20 thylpropyl, 1-ethylpropyl, butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbu- tyl, 3-methylbutyl, 1-ethylbuty1, 2-ethylbutyl, pentyl, 1-me- thylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylpenty1, 1,2-dimethyIpentyl, 1,4-dimethyIpentyl, 1-e'thylpentyl, 2-ethyIpentyl, 1-propyIpentyl, 2-propylpen-25 tyl, hexyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 1,1-dimethylhexyl, 1-ethylhexyl, 2-ethylhexyl, heptyl, 2-ethylheptyl, nonyl, un- decyl, cyclobutyl, 1-propylcyclobutyl, 1-butylcyclobutyl, 1- -pentylcyclobutyl, lrhexylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 2- -propylcyclobutyl, 3-ethylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 30 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, 1- -cyclopentylethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclopentylpropyl, 3-cyclopentylpropyl, 2-penylcyclopentyl, 2,2-dimethylcyclo- pentyl, 3-ethylcyclopentyl, 3-propylcyclopentyl, 3-butylcy- clopentyl, 3-tert.-butylcyclopentyl, (l-methyl-3-propyl)cy-35 clopentyl, (2-methyl-3-propyl)cyclopentyl, (2-methyl-4-pro-pyl)cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 1-cyclohexyl-ethyl, 2-cyclohexylethyl, 3-cyclohexylpropyl, (l-methyl-2-cy- 7
DK 165111 B
clohexyl)ethyl, 2-cyclohexylpropyl, (1-methyl-1-cyclohexyl) -ethyl 4-cyclohexylbutyl, 3-ethylcyclohexyl, 3-isopropyl-cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4-ethylcyclohexyl, 4-propyl-cyclohexyl, 4-tert.-butylcyclohexyl, 2,6-dimethylcyclohexyl, 5 2,2-dimethylcyclohexyl, (2,6-dimethyl-4~propyl)cyclohexyl, 1-methylcyclohexylmethyl, cycloheptyl, cycloheptylmethyl, 1-cycloheptylethyl, 2-cycloheptylethyl, phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, (l-methyl-2-phenyl)ethyl, (1,l-dimethyl-2-10 -phenyl)ethyl, (1-methyl-1-phenyl)ethyl eller 1-phenylpentyl.
1,1-Dimethylpentyl er særlig foretrukket.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne, fremstilles forbindelserne med den almene formel 15 IV ved først at fremstille forbindelser med den almene formel OR^ i
Αγ . IVA
\_[ T,2 R3
20 J ~R
hvor R4 er en hydroxy-beskyttende gruppe, der elimineres under basiske betingelser, og som er acetyl, chloracetyl, 25 dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, propionyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl eller naphthyloyl, fortrinsvis acetyl, og de øvrige symboler er som ovenfor anført, ved Wittig-reaktion mellem en forbindelse med den almene formel 30 ?R' Z| ! ctuoir
I ^CHO
O-THP
35 8
DK 165111 B
hvor de forskellige symboler har den ovenfor anførte betydning, og et natriumderivat af et dialkylphosphonat med den almene formel 5 (r60)9pch9c-r2-r3
^ II ^ II
o o VI
g hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis .methyl eller ethyl, og de øvrige symboler har den ovenfor· 10 anførte betydning, eller med en phosphoranforbindelse med den almene formel
X5 (R7),P=CHC-R2-R3 VII
^ II
o 7 hvor R er en phenylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med mindst én alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, 20 fortrinsvis phenyl, eller er en alkylgruppe med 1-6 carbon-atomer, fortrinsvis butyl eller hexyl, eller er en cyclohexyl-gruppe, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning. Natriumderivatet af dialkylphosphonatet med formlen VI kan fremstilles ved omsætning af dialkylphosphonatet med 25 natriumhydrid.
Wittig-reaktionen er beskrevet i "Organic factions", bd. 14, kap. 2 (1965), John Wiley & Sons, Inc. (USA). Reaktionen kan udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethylether, tetrahydrofuran, 30 dioxan eller 1,2-dimethoxyethan, et carbonhydrid, såsom benzen, toluen, xylen eller hexan, et dialkylsulfoxid, såsom di-methylsulfoxid, et dialkylformamid, såsom N,N-dimethylforma-mid, et halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform, eller en alkanol med 1-4 carbonatomer, såsom 35 methanol eller ethanol, eller en blanding af to eller flere heraf, ved en temperatur på fra -78°C til reaktionsblandin- 9
DK 165111 B
gens tilbagesvalingstemperatur.
Dialkylphosphonater med den almene formel VI og phos-phoranforbindelser med den almene formel VII er kendt eller kan let fremstilles ved i og for sig kendte metoder. Ved 5 udtrykket "i og for sig kendte metoder", som det anvendes i den foreliggende beskrivelse, skal der forstås metoder, der tidligere er blevet anvendt eller beskrevet i kemisk litteratur.
Ifølge opfindelsen reduceres forbindelserne med form-10 len IVA derefter til forbindelser med den almene formel 9rZ| O-THP ^ 20 hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ved omdannelse af 15-oxo-gruppen til en 15-hydroxy-gruppe.
Reduktionen, der skal omdanne oxogruppen til en hy-25 droxygruppe, kan udføres ved at anvende et passende reduktionsmiddel, såsom natriumborhydrid, kaliumborhydird, li-thiumborhydrid, zinkborhydrid, lithium-tri-tert.-butoxyalu-miniumhydrid, lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, natrium-cyanoborhydrid, kalium-tri-sek-butylborhydrid, lithiumalu-30 miniumhydrid-quininkompleks, (-)-isobornyloxymagnesiumiodid i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol med 1-4 carbonatomer såsom methanol, ethanol eller isopropanol eller en ether såsom tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-di-roethoxyethan, eller en blanding af to eller flere heraf ved 35 en temperatur på fra -78°c til omgivelsernes temperatur.
Fortrinsvis udføres reduktionen ved anvendelse af diisobor- 10
DK 165111 B
nyloxyaluminiumisopropoxid (beskrevet i japansk patentskrift nr. 54-76552) eller et diisobutyl(alkyl-substitueret eller usubstitueret)phenoxyaluminium (beskrevet i japansk patentskrift nr. 54-154739 og i J.Org.Chem. 44, 1363 (1979)) eller 5 et lithium-l/l'-binaphthyl-2/2,-dioxyaluminiumhydrid (beskrevet i J.Amer.Chem.Soc. 101. 5843 (1979)). Det således fremstillede produkt er en blanding af isomere, hvor 15-hy-droxygruppen er i a- eller /3-konfiguration, og blandingen adskilles ved gængse midler, f.eks. tyndtlags-, søjle- eller 10 high-speed-væskechromatografi på silicagel, hvorved der fås den ønskede isomer med formlen IVB.
Ifølge opfindelsen omdannes forbindelserne med den almene formel IVB derefter til forbindelser med den almene formel OR1 i ! h
\ / 2 3 IVC
\-S. .R -R
20 1 I
O-THP I
O-THP
hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ved etherificering af 15-hydroxygruppen i en forbin-25 delse med den almene formel IVB med 2,3-dihydropyran i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller tetrahydrofuran, i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre, svovlsyre, trifluorboran-etherat eller phosphoroxychlorid, ved eller under omgivelsernes 3 0 temperatur.
Ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med den almene formel IV, hvor R1 er en
\ ,*0H
gruppe -CH2OH, Y er C' , og de øvrige symboler har de 35 ' ovenfor anførte betydninger, dvs. forbindelser med den almene formel 11
DK 165111 B
OH
i i
/9K -CH2°H
5 \ Λ - IVD
3 \ / 2 ^3 I i
O-THP I
O-THP
10 hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ved forsæbning af forbindelser med den almene formel IVC til omdannelse af grupperne OR4 til hydroxygrupper. Forsæbningen kan ske ved anvendelse af en vandig opløsning af 15 et alkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium- eller lithium- hydroxid, -carbonat eller bicarbonat, eller af et jordalkali-metal-, f.eks. calcium- eller bariumhydroxid eller -carbonat, i fravær eller nærværelse af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom tetrahydrofuran, dioxan 20 eller 1,2-dimethoxyethan, eller en alkanol med 1-4 carbonato-mer såsom methanol eller ethanol, ved en temperatur på fra -10“C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved en temperatur på fra omgivelsernes til 50*C, eller ved anvendelse af en vandfri opløsning af et alkalime-25 tal-, f.eks. natrium-, kalium- eller lithiumhydroxid eller -carbonat i en vandfri alkanol med 1-4 carbonatomer, f.eks. absolut methanol eller ethanol, ved en temperatur på fra -10e C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved en temperatur fra omgivelsernes til 50*C.
30 Forbindelserne med den almene formel IV, hvor R1 er en formylgruppe, Y er ^C=o, og de øvrige symboler har de ovenfor anførte betydninger, dvs. forbindelser med den almene formel 35 12
DK 165111 B
O
11 ,CHO
yX^y*2'*3
°-THP O-THP
10 hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel XVD ved oxidation til omdannelse af 9-hydroxygruppen til en 15 9-oxogruppe og samtidig omdannelse af hydroxymethylgruppen til en formylgruppe.
Oxidationen udføres ved i og for sig kendte metoder til omdannelse af en hydroxygruppe til en oxogruppe, f.eks. ved hjælp af de metoder, der er beskrevet i (1) Tetsuji 20 Kameya, Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1, side 176-206 (1976), Nankodo (Japan), eller i (2) Compendium of Organic Synthetic Methods, bd. 1 (1971), 2 (1974) og 3 (1977), afsnit 48, John Wiley & Sons, Inc. (USA). Fortrinsvis udføres oxidationen under milde og neutrale betingelser, 25 f.eks. med dimethylsulfid-N-chlorsuccinimid-kompleks, thio-anisol-N-chlorsuccinimid-kompleks, dimethylsulfid-chlor-kom-pleks eller thioanisol-chlor-kompleks (jfr. J.Amer.Chem.Soc.
94., 7586 (1972)), dicyclohexylcarbodiimid-dimethylsulfoxid--kompleks (jfr. J.Amer.Chem.Soc. 87,, 5661 (1965)), pyridini-30 umchlorchromat (C5H5NHCr03Cl) (jfr. Tetrahedron Letters, 2647 (1975)), svovltrioxidpyridin-kompleks (jfr. J.Amer.Chem. Soc. 89., 5505 (1967)), chromylchlorid (jfr. J.Amer.Chem.Soc.
97. 5929 (1975)), chromtrioxid-pyridinkompleks (f.eks. Collins' reagens) eller Jones' reagens.
35 Oxidationen ved anvendelse af dimethylsulfid-N-chlor- succinimid-kompleks, thioanisol-N-chlorsuccinimid-kompleks, 13
DK 165111 B
dimethylsulfid-chlor-kompleks eller thioanisol-chlor-kompleks kan udføres ved omsætning i et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid eller toluen ved -30eC til O’C og derefter behandling med 5 triethylamin. Oxidationen ved anvendelse af dicyclohexylcar-bodiimid-dimethylsulfoxid-komplekset udføres i reglen ved omsætning i overskud af dimethylsulfoxid i nærværelse af en syre, f.eks. phosphorsyre, phosphorsyrling, cyaneddikesyre, pyridin-phosphorsyresalt eller trifluoreddikesyre som kata-10 lysator. Oxidationen ved anvendelse af pyridiniumchlorchromat kan udføres ved omsætning i et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid i nærværelse af natriumacetat, i reglen ved omgivelsernes temperatur. Oxidationen ved anvendelse af svovltrioxid-pyri-15 din-kompleks udføres i reglen ved omsætning i diraethylsul-foxid i nærværelse af triethylamin ved omgivelsernes temperatur. Oxidationen ved anvendelse af chromylchlorid udføres i reglen ved omsætning i et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid i nær-20 værelse af tert.-butanol og pyridin ved en temperatur på fra -30*C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Oxidationen ved anvendelse af chromtrioxid-pyridin-komplekset kan udføres ved omsætning i et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid 25 ved en temperatur på fra O’C til omgivelsernes, fortrinsvis ved 0eC. Oxidationen ved anvendelse af Jones' reagens sker i reglen med acetone og fortyndet svovlsyre ved en temperatur på fra O’C til omgivelsernes.
Forbindelser med den almene formel V kan fremstilles 30 ved en reaktionsrækkefølge, der er afbildet skematisk nedenfor i skema A, hvor R8 er en benzylgruppe eller en hydroxy--beskyttende gruppe, der elimineres lettere end en tetrahy-dropyran-2-yl-gruppe under sure betingelser, dobbeltbindingen er E eller Z eller en blanding deraf, dvs. EZ, og de øvrige 35 symboler har de ovenfor anførte betydninger. (l-Methoxy-l--methyl)-ethyl-, 1-methoxycyclohexyl-, 1-methoxy-l-phenylet- 14
DK 165111 B
hyl-, l-ethoxyethyl-tetrahydrofuran-2-yl- og trimethylsilyl-grupperne er passende hydroxybeskyttende grupper,der fjernes lettere end tetrahydropyran-2-yl-gruppen.
15
DK 165111 B
O
Skema A 5
jOH OH
/0 \ 1 /v , /S>'\h=c/Xch2oh
,ο rVos rV
O-THP ./ O-THP
VI11 X*} IX
15 j/ 4 OR 4
l PR
'(\^ch=ch^ch2o^ X.-V-x/CH2°r4
20 | \/OR8 \ (^H
O-THP O-THP
X y/ XI
y(di 25 4
OR
i CH2°r4
30 j ^CHO
O-THP
35
V
16
DK 165111 B
Idet der henvises til skema A, kan omdannelsen (a) udføres ved anvendelse af et ylid af en phosphoniumfor-bindelse med formlen
ς 7. © O
5 (r')3pch2ch2ch2oh.x xn 7 hvor X er et halogenatom/ og R har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af de midler, der tidligere er omtalt ved omdannelse af forbindelser med formlen V til forbindél-10 ser med formlen IVA.
Ylidet af en phosphoniumforbindelse med formlen XII kan fremstilles ved omsætning af en phosphoniumforbindelse med formlen XII med en passende base, f.eks. butylli- thium eller en lithiumforbindelse med formlen 15
.NLi XIII
R10 20 hvor R® og R10, der kan være ens eller forskellige, hver er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, f.eks. lithiumdiisopropylamid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra -78"C til omgivelsernes temperatur, f.eks. et opløsnings-25 middel som beskrevet som egnet til Wittig-reaktionen med en forbindelse med formlen V.
Phosphoniumforbindelser med formlen XII er kendt eller kan let fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
Omdannelsen (b) kan udføres ved anvendelse af et 30 acylchlorid R4C1, idet R4 har den tidligere anførte betydning, eller et syreanhydrid (R4)20, idet R4 har den ovenfor anførte betydning, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller pyridin, i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. pyridin eller triethylamin, ved en 35 temperatur under omgivelsernes temperatur, fortrinsvis ved en temperatur under 0eC.
17
DK 165111 B
0 Ved omdannelsen (c) kan forbindelser med formlen 8 XI, når R er en benzylgruppe, fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen X til samtidig omdannelse af vinylen- og benzyloxygrupperne til henholdsvis ethylen-og hydroxygrupper.
5 Reduktionen kan passende udføres under en atmo sfære af hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium på kul, palladiumsort, platindioxid eller Raney-nikkel, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol med 1-4 carbonatomer såsom methanol eller 10 ethanol eller ethylacetat eller en blanding af to eller flere heraf ved en temperatur på fra omgivelsernes til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur ved normalt eller forhøjet tryk, f.eks. ved et hydrogentryk fra atmosfæretryk til 15 kg/cm^.
0 15 Når R ikke er en benzylgruppe, kan forbindelser ne med formlen X omdannes til forbindelser med den almene formel 4
OR
20 4 XIV
\ > ^CH=CH ^ ^-ch2or^ W^on
O-THP
25 hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ved mild hydrolyse under sure betingelser for at undgå risikoen for eliminering af tetrahydropyran-2-yl-gruppen, efterfulgt af hydrogenering af forbindelsen med den almene formel XIV, der fås på samme måde som omtalt ved omdannelsen
ΛΛ O
af forbindelser med den almene formel X, hvor R er en benzylgruppe, til forbindelser med formlen XI, med henblik på at omdanne vinylengruppen i formlen XIV til en ethylengruppe.
Den milde hydrolyse under sure betingelser kan udføres (1) med en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks.
35 eddikesyre, propionsyre, oxalsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller 18
DK 165111 B
phosphorsyre, med fordel i nærværelse af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel/ f.eks. en alkanol med 1-4 carbonatomer såsom methanol eller ethanol, fortrinsvis methanol, eller en ether såsom 1,2-dimethoxyethan, dioxan el-5 ler tetrahydrofuran, fortrinsvis tetrahydrofuran, ved eller under omgivelsernes temperatur, fortrinsvis ved 0°C eller (2) med en vandfri opløsning af en organisk syre såsom p--toluensulfonsyre eller trifluoreddikesyre i en vandfri alkanol med 1-4 carbonatomer såsom absolut methanol eller e-10 thanol, ved eller under 0°C.
Omdannelsen (d) kan udføres som tidligere omtalt for omdannelsen af forbindelser med den almene formel IVD til forbindelser med den almene formel IVE.
Udgangsmaterialet med formlen VIII, hvor R8 er en 15 benzylgruppe, er en kendt forbindelse, der er beskrevet i J.Org.Chem. 37, 2921 (1972). Udgangsmaterialerne med formlen VIII, hvor R8 ikke er en benzylgruppe, fremstilles som beskrevet i japansk patentskrift nr. 53-149.954.
Forbindelserne med den almene formel IV, hvor R1 er 20 en formylgruppe, Y er ^C=0, og de andre symboler er som ovenfor anført, dvs. forbindelser med den almene formel IVE, kan omdannes til forbindelser med den almene formel u o 11
25 Jl C00R
y-L JA /r2-r3 2 i II .
O-™ b-THP
30 hvor rH er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, dobbeltbindingerne mellem carbonatomerne i stillingerne 2 og 3 og stillingerne 13 og 14 er trans (dvs. E), og de øvrige sym-35 boler har de ovenfor anførte betydninger, ved Wittig-reaktion 19
DK 165111 B
med en phosphoranforbindelse med den almene formel
(R7)3P=CHCOORi:l XVI
5 hvor R7 og R11 har de ovenfor anførte betydninger, ved hjælp af de ovenfor omtalte metoder til omdannelse af forbindelser med den almene formel V til forbindelser med den almene formel IVA.
Phosphoranforbindelser med den almene formel XVI er 10 kendt eller kan let fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
Forbindelser med den almene formel XV omdannes til trans-A2~prostaglandin~E1-analoge med den almene formel
15 O
xvil \ / 2 3
i--R
20 oh : *
OH
hvor de forskellige symboler har de ovenfor anførte betydninger, ved hydrolyse under sure betingelser til omdannelse af tetrahydropyran-2-yloxy-grupperne til hydroxygrupper.
25
Hydrolysen til omdannelse af tetrahydropyran-2--yloxygrupperne til hydroxygrupper under sure betingelser er kendt. Hydrolysen kan f.eks. udføres med (1) en vandig opløsning af en organisk syre såsom eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, p-toluensulfonsyre, eller af en uorga-30 nisk syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, med fordel i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol, fortrinsvis methanol, eller en ether såsom 1,2-dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran, fortrinsvis te-35 trahydrofuran, ved en temperatur på fra omgivelsernes til 75°C, eller (2) en vandfri opløsning af en organisk syre såsom p-toluensulfonsyre eller trifluoreddikesyre i en lavere
DK 165111B
20 alkanol såsom methanol eller ethanol ved en temperatur på fra 0 til 45°C, eller (3) en vandfri opløsning af p-toluen-sulfonsyre-pyridin-kompleks eller trifluoreddikesyre-pyri-din-kompleks i en lavere alkanol såsom methanol eller ethanol 5 ved en temperatur på fra 10 til 60°c. Den milde hydrolyse under sure betingelser kan med fordel udføres med en blanding af fortyndet saltsyre og tetrahydrofuran, en blanding af fortyndet saltsyre og methanol, en blanding af eddikesyre, vand og tetrahydrofuran, en blanding af phosphorsyre, vand 10 og tetrahydrofuran, en blanding af p-toluensulfonsyre og methanol, en blanding af p-toluensulfonsyre-pyridin-kompleks og methanol eller en blanding af trifluoreddikesyre-pyridin--kompleks og methanol.
De trans“Å2-prostaglandin-E1“analoge med formlen XVII, 15 der således fremstilles, er anvendelige i human- eller veterinærmedicinen som beskrevet i GB patentskrifterne nr. 1.416.410, 1.483.240 og 1.540.427. De er i besiddelse af værdifulde pharmakologiske egenskaber, der er typiske for prostaglandiner, på en selektiv måde, herunder især hypoten-20 siv aktivitet, inhiberende virkning på blodpladeansamling, inhiberende virkning på mavesyreudskillelse og mavesårsdannelse og bronchodilaterende virkning og er anvendelige til behandling af hypertension, til behandling af lidelser i det perifere kredsløb, til forebyggelse og behandling af 25 cerebralthrombose og myocardial infarkt, til behandling af mavesår og behandling af asthma. Den trans-Å2-prostaglandin--E^-analoge med den almene formel XVII, hvor gruppen -R2-R3 er en 1,1-dimethylpentylgruppe, og R11 er en methylgruppe, dvs. (2E, 13E)-(lla,15R)-9-oxo-ll,15-dihydroxy-l6,16-dime-30 thylprosta-2,13-diensyremethylester, som er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.540.427, er anvendelig til afslutning af svangerskab og fremkaldelse af veer hos gravide hunpattedyr og til regulering af brunst, svangerskabsforebyggelse og regulering af menstruation hos hunpattedyr.
35 Det vil derfor være indlysende, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse med den
DK 165111B
21 almene formel IV, dvs, forbindelser med de almene formler IVD og IVE, er anvendelige og vigtige mellemprodukter til fremstillingen af terapeutisk værdifulde trans-A^-prostaglan-din-E^-analoge.
5 Desuden er de hidtil ukendte forbindelser med form lerne V, IX, X, XI og XIV, dvs. forbindelser med den almene formel OR12 i i
y XVIII
j">R1
O-THP
15 12 hvor X er en ethylen- eller vinylengruppe/ R er et hydrogenatom eller en hydroxy-beskyttende gruppe, der elimineres un- 13 der basiske betingelser, R er en formylgruppe, en hydroxy- 8 8 methylgruppe (-CI^OH) eller en gruppe -CE^OR , hvor R har den ovenfor anførte betydning, og de øvrige symboler har de 13 ovenfor anførte betydninger, forudsat at/(i) når R er en 12 formylgruppe, er X en ethylengruppe, og R er en hydroxy-beskyttende gruppe, der elimineres under basiske betingelser, 13 12 (ii) når R er en hydroxymethylgruppe, er R en hydroxy-be- 12 -c skyttende gruppe, R er en hydroxy-beskyttende gruppe, der elimineres under basiske betingelser, og (iii) når R er en
Q
gruppe -CH-OR , er X en vinylengruppe, ligeledes anvendelige Δ 2 og vigtige mellemprodukter til fremstilling af trans-A -pro- staglandin-Ej-analoge. Når X er en vinylengruppe, kan dob- 30 beltbindingen være E, Z eller en blanding heraf.
Anvendelsen af forbindelserne med formlerne IV og 2 XVIII tillader syntese af trans- Δ '-prostaglandin-E^-analoge ved de tidligere beskrevne metoder, der ikke medfører visse ulemper ved de hidtil omtalte to kendte metoder. Anvendelsen 35 af phosphoniumforbindelserne med formlen XII udelukker nødvendigheden af at anvende den ustabile phosphoranforbindelse, der er påkrævet ved metoden, der er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.416.410 (forbindelserne med formlen XII har
O
22
DK 165111 B
gruppen -CHjOH i stedet for den ukonjugerede carboxygruppe og er derfor mere stabile, hvilket giver større udbytter), og en selektiv hydrogenering, der medfører risiko for reduceret udbytte af det ønskede produkt, er ikke nødvendig, og 5 endelig indføres CO-kæden på et forholdsvis sent stadium i fremgangsmåden. Endvidere er anvendelsen af selen- eller svovlforbindelser og de . nødvendige forsigtige rensningstrin for at fjerne spor af sådanne forbindelser i slutpro-staglandinprodukterne ikke nødvendige.
10 De følgende eksempler 1 og 2 illustrerer den forelig gende opfindelse . I eksemplerne er "TLC", "IR" og "NMR" hénholds-vis "tyndtlagschromatografi", "infrarødt absorptionsspektrum" og "kærnemagnetisk resonnansspektrum". Hvor der er angivet opløsningsmiddelforhold ved chromatografiske adskillelser, 15 er disse anført efter volumen: opløsningsmidlerne i parenteserne viser de fremkaldende opløsningsmidler, der anvendes.
Når intet andet er anført, er infrarøde spektre noteret ved metoden med væskefilm, og de kærnemagnetiske resonnans-spektre er noteret i deuterochloroformiCDCl^)-opløsning.
20
Referenceeksempel 1 (EZ)-2 g-(5-Hydroxypent-2-eny1)-33-/1-methoxy-1-methyl)-eth-oxymethyl-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-la-ol
Under en atmosfære af nitrogen sættes 29,1 ml af en 25 1/5 molær opløsning af butyllithium i hexan til en suspension af 8,748 g 3-hydroxypropyltriphenylphosphoniumbromid i 70 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, hvilket giver en ylidopløsning. Til den således fremstillede ylidopløsning sættes en opløsning af 3 g 30 2-oxa-6-syn- (l-methoxy-l-methyl)-ethoxymethyl-7-anti- (tetra-hydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0)octan-3-ol (fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 2 i japansk patentskrift nr. 53-149954) i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i én time og derefter ved 40°C i 30 mi-35 nutter. Reaktionsblandingen hældes i en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid, og blandingen ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet vandig op-
nr ABC
23 DK 165111 B
løsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og 0 inddampes under formindsket tryk, hvilket giver den rå, i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika. Det rå produkt anvendes i næste trin uden rensning.
TLC (ethylacetat/cyclohexan = 2:1): Rf = 0,23.
5 (a) Ved anvendelse af den ovenfor anførte metode, men ved at erstatte 2-oxa-6-syn-(l-methoxy-l-methyl)-ethoxy-methyl-7-anti- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cis-bicyclo [3,3,0]-octan-3-ol med 2-oxa-6-syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]-3-ol (fremstillet som 10 beskrevet i J.Org.Chem. 37., 2921 (1972)), fås (EZ)-2a-(5-hy-droxypent-2-enyl) -3/?-benzoyloxymethyl-4a- (tetrahydropyran--2-yloxy)-cyclopentan-la-ol, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (ethylacetat/cyclohexan = 2:1): Rf = 0,25.
15 Referenceeksempel 2 (EZ) -la-Acetoxy-2a-(5-acetoxvpent-2-envl) -36-(1-methoxv-l--methyl) -ethoxvmethvl-4a- (tetrahvdropvran-2-vloxv) -cvclopen-tan
Det rå produkt, fremstillet som beskrevet i reference-2o eksempel l, omrøres natten over med 14 ml eddikesyreanhydrid og 33 ml pyridin ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med 0,5 N saltsyre, vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, 25 hvilket giver den rå forbindelse nævnt i overskriften, der har følgende fysiske karakteristika. Det rå produkt anvendes i næste trin uden rensning.
TLC (ethylacetat/cyclohexan = 2:1): Rf = 0,79.
(a) Ved at gå frem som beskrevet ovenfor, men ved 30 erstatning af det rå produkt fra referenceeksempel 1, der anvendes som udgangsmateriale, med det rå produkt fra referenceeksempel 1(a), fås følgende forbindelse. Produktet renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyclohexan (1:2) som elue-35 ringsmiddel, hvilket giver et udbytte på 73% baseret på udgangsmaterialet ifølge referenceeksempel 1(a): (EZ)-la-acetoxy-2a-(5-acetoxypent-2-enyl)-3/J-benzyloxyme-thyl-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan:
O
24
DK 165111 B
TLC (cyclohexan/ethylacetat = 2:1): R^ = 0,82, IR: ί = 1740, 1243, 1021 cm”1, NMR (CCl^-opløsning): S = 7,12 (5H, m), 5,40 (2H, m), 5,00 (IH, m), 4,61 (IH, m), 4,36 (2H, s), 3,97 (2H, t), 3,40 (2H, 5 d), 4,20-3,20 (3H, m) , 2,00 (6H, s).
Referenceeksempel 3 (EZ)-la-Acetoxy-2a-(5-acetoxypent-2-enyl)-33-hydroxymethyl-4g-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan 10 Det rå produkt, fremstillet som beskrevet i referenceek sempel 2, omrøres med 40 ml tetrahydrofuran og 15 ml IN saltsyre ved 0°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat, vaskes med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres 15 over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk.
Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af diethylether som elueringsmiddel, hvilket giver 2,30 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: 20 TLC (ethylacetat/cyclohexan = 2:1): = 0,42, IR ? = 3460, 1737, 1243, 1023 cm"1, NMR (CCl^-opløsning): S = 5,35 (2H, m), 4,97 (IH, m), 4,56 (IH, m), 3,95 (2H, t), 4,20-3,16 (5H, m) , 1,97 (6H, s).
25 Referenceeksempel 4 la-Acetoxy-2g-(5-acetoxypentyl)-33-hydroxymethyl-4a-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-cyclopentan Under en atmosfære af hydrogen omrøres en blanding af 10,402 g af pentenylforbindelsen, der er fremstillet som be-30 skrevet i referenceeksempel 3, 120 ml methanol og 100 mg platindi-oxid ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 10,264 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: 35 TLC (ethylacetat/benzen = 2:1, ved anvendelse af en silicagelplade forud behandlet med sølvnitrat): R^ = 0,47.
IR: ^ = 3460, 1740, 1247, 1020 cm"1.
O
25
DK 165111 B
NMR (CCl^-opløsning): S = 4,95 (IH, m), 4,52 (IH, m), 3,93 (2H, t), 4,20-3,15 (5H, m), 1,97 (6H, s).
Referenceeksempel 5 5 lg-Acetoxy-2a-(5-acetoxypentyl)-30-formyl-4a-(tetrahydropy- ran-2-yloxy)-cyclopentan Til en suspension af 5,79 g N-chlorsuccinimid i 300 ml toluen sættes 3,94 ml dimethylsulfid ved 0°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 40 minutter. Til 10 den således fremstillede opløsning sættes en opløsning af 11,1 g af den hydroxymethylforbindelse, der er fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 4, i 20 ml toluen ved -20°C. Blandingen omrøres ved samme temperatur i en time og omrøres derefter med 12,1 ml triethylamin ved -20°C i 30 minutter.
15 Reaktionsblandingen neutraliseres med 0,1N saltsyre fortyndet med diethylether, vaskes med o,IN saltsyre, en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat, vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses 20 ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og cyclohexan (1:1) som elueringsmid-del, hvilket giver 10,327 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (ethylacetat/benzen = 2:1): = 0,74, 25 IR: ^ = 1740, 1377, 1247, 1025 cm”1, NMR: S = 9,65 (IH, t), 5,30-4,85 (IH, m) , 4,8-3,1 (6H, m).
Referenceeksempel 6 30 la-Acetoxy-2a-(5-acetoxypentyl) -3P-hydroxymethyl-4ct-(tetrahy- dropyran-2-yloxy)-cyclopentan Under en atmosfære af hydrogen opvarmes en blanding 4,74 g af den benzyloxymethylforbindelse, der er fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 2(a), 100 ml ethanol og 20 g Raney-35 -nikkel (W-7), under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 3,48 g af den i overskriften nævnte for-
O
26
DK 165111 B
bindelse, der har samme fysiske karakteristika som produktet ifølge referenceeksempel 4.
Eksempel 1 (a) 5 (E)-la-Acetoxy-2a- (5-acetoxypentyl) -3β- (3-oxo-4,4-dimethyl-oct-l-enyl) -4a- (tetrahydropyran-2-yloxy),~cyclopentan
Under en atmosfære af nitrogen tilsættes en opløsning af 11,154 g dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat i 50 ml tetrahydrofuran dråbevis til en suspension af 1,317 10 g natriumhydrid (indhold 63,5%) i 250 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur, og blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Til den således fremstillede opløsning sættes en opløsning af 10,987 g af formylforbindelsen fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 5 i 100 ml tetrahydro-15 furan, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med eddikesyre, filtreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af cyclohexan og ethylacetat (3:1) som eluerings-20 middel, hvilket giver 12,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (cyclohexan/ethylacetat = 1:1): Rf = 0,70, IR: ^ = 1740, 1695, 1625, 1246, 1025 cm"1, NMR: S= 7,10-6,30 (2H, m) , 5,40-5,00 (IH, m), 25 4,80-4,35 (IH, m), 4,35-3,10 (5H, m) .
Eksempel 1(b) (E)-la-Acetoxy-2a-(5-acetoxypentyl)-3β-(3R-hydroxy-4,4-dime-thyloct-l-enyl)-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan 30 Under en atmosfære af nitrogen sættes 100 ml af en 25% (vægt/volumen) opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen dråbevis til en opløsning af 81,8 g 2,6-di-tert.-bu-tyl-4-methylphenol i 660 ml toluen ved 0-5°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i én time. Til opløsningen sæt-35 tes en opløsning af 8,64 g af den i eksempel 1(a) fremstillede 3-oxo-forbindelse i 60 ml toluen ved -78°C, og blandingen omrøres ved -30 til -20°C i 3 timer. Reaktions-
O
27
DK 165111 B
blandingen omrøres med 80 ml vand ved 40°C i 30 minutter, filtreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethyl-5 acetat (4:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 7,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (benzen/ethylacetat = 3:1): Rf = 0,30, (3S-isomer, Rf = 0,39); 10 IR:i = 3740, 1738, 1372, 1243, 1017 cm"1; NMR (CCl^-opløsning):S = 5,42 (2H, m), 4,96 (IH, m) , 4,46 (IH, m), 3,90 (2H, t), 4,10-3,15 (4H, m), 1,97 (3H, S), 1,93 (3H, s).
15 Eksempel 1(c) (E)-la-Acetoxy-2a- (5-acetoxypentyl)-3β- [3R- (tetrahydropyran--2-yloxy) -4,4-dimethyloct-l-enyl]-4 a- (tetrahydropyran-2-yl- oxy)-cyclopentan
En blanding af 7,5 g af 3R-hydroxyforbindelsen 20 fremstillet som beskrevet i eksempel 1(b), 3 ml 2,3-dihydropy- ran, 25 mg p-toluensulfonsyre og 80 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbicar-bonat og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med 25 vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 8,88 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (cyclohexan/ethylacetat = 2:1): R^ = 0,57.
30
Eksempel 1(d) (E)-2a- (5-Hydroxypentyl)-3β- [3R- (tetrahydropyran-2-yloxy)- 4,4-dimethyloct-l -enyl]-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclo- pentan-la-ol 35 En blanding af 8,88 g af acetoxyforbindelsen frem stillet som beskrevet i eksempel 1(c), 4,05 g kaliumcarbonat og 80 ml methanol omrøres ved 50°C i 1,5 timer. Reaktionsbian- r
O
28
DK 165111 B
dingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af 5 en blanding af ethylacetat og cyclohexan (2:1) som eluerings-middel, hvilket giver 7,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: TLC (ethylacetat/cyclohexan = 2:1): = 0,27, IR: ^ = 3400, 1137, 1026, 978 cm”1, 10 NMR:£= 5,60-5,23 (2H, m) , 4,60 (2H, m) , 4,30-3,20 (9H, m) .
Eksempel 2 (E)-2a-(4-Formylbutyl)-3β-[3R-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-15 dimethyloct-l-enylj-4ά-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan- -1-on
En opløsning af 0,335 ml chromylchlorid i 2ml car-bontetrachlorid sættes dråbevis til en opløsning af 0,786 ml tert.butanol og 1,01 ml pyridin i 13 ml methylenchlorid ved 20 -78°C. Til opløsningen sættes en opløsning af 902 mg af cyclopentan-la-ol-forbindelsen, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, i 5 ml methylenchlorid ved stuetemperatur, og blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 2 timer og derefter ved 34°C i 40 minutter. Reaktionsblandingen omrøres 25 med 0,5 ml dimethylsulfid ved stuetemperatur i 10 minutter, der tilsættes 60 ml diethylether og 20 ml vand, og blandingen filtreres gennem en pude af infusoriejord.Det etheriske lag af filtratet vaskes med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under for-30 mindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel ved anvendelse af en -blanding af cyclohexan og e-thylacetat (3:1) som elueringsmiddel, hvilket giver 675 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: 35 TLC (cyclohexan/ethylacetat = 2:1): R^ = 0,44, IR:^ = 1745, 1730, 1130, 1078, 1037, 1023 cm”1, NMR (CCl4-opløsning): 8 = 9,50 (IH, t), 5,70-5,30
DK 165111B
O
29 (2H, m), 4,71-4,42 (2H, m) , 4,31-3,07 (6H, m) .
Referenceeksempel 7 (2E, 13E)- (llot,15R)-9-Oxo-ll,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) 5 16,16-dimethylprosta-2,13-diensyre-methylester
Under en atmosfære af nitrogen omrøres en blanding af 184 mg af cyclopentan-l-onen, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, 231 mg methoxycarbonylmethylidentriphenylphos-phoran og 2 ml chloroform ved stuetemperatur i 2 timer og 10 inddampes derefter under formindsket tryk. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel ved anvendelse af en blanding af cyclohexan og ethylacetat (3:1) som elueringsmid-del, hvilket giver 192 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: 15 TLC (benzen/ethylacetat = 2:1): R^ = 0,74, IR:'i) = 1745, 1726, 1654, 1196, 1128, 1030 cm"1, NMR:S = 6,90 (IH, dt), 5,70 (IH, d), 5,80-5,40 (2H, m), 4,60 (2H, m).
Den i overskriften nævnte forbindelse fremstilles 20 også ved den ovenfor beskrevne metode ved at erstatte methoxy- carbonylmethylidentriphenylphosphoranen med en phosphoranfor-7 7 bindelse (R )3P=CHCOOCH3, hvor R er som anført i tabellen nedenfor, og ved at ændre reaktionstemperaturen, reaktionstiden og opløsningsmidlet.
25
Reaktions- Reaktions- Udbyt- R7_temp. °C tid, timer Opløsningsmiddel te % -C.Hq -20 til 0 2 toluen 100 4) cyclohexyl s.t. 15 chloroform 94,1 30 ~^6^13 s.t.*^ 1,5 tetrahydrofuran 98 *) stuetemperatur 35 0 30
DK 165111 B
Referenceeksempel 8 (2E,13E)-(11α,15R)-9-Oxo-ll,15-dihydroxy-16/16-dimethylpro-sta-2,13-diensyre-methylester
Til en opløsning af 732 mg (2E,13E)-(lla,15R)-9-5 -oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylpro- sta-2,13-diensyre-methylester (der kan fremstilles som beskrevet i referenceeksempel 7) i 1,9 ml tetrahydrofuran sættes 19 ml af en 65% (volumen/volumen) vandig opløsning af eddikesyre, og opløsningen omrøres ved 55-60°C i én time. Reak-10 tionsblandingen ekstraheres derefter med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand og en vandig opløsning af natrium-chlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvilket giver 119 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, der har følgende fysiske karakteristika: 15 TLC (fremkaldende opløsningsmiddel chloroform/tetra- hydrofuran/eddikesyre = 10:2:1): R^ = 0,51.
IR:i)= 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440, 1280 cm \ NMR: S= 7,10-6,75 (IH, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 20 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (IH, dd), 1,00-0,75 (9H, m).
25 30 35
Claims (7)
1. Cyclopentanderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 .,Υν y » iv I ^^^C-^-R3 I J i o-THP ;
10 O-THP hvor Y betyder \ \ ^0H
15 C=0 eller , R1 betyder en formylgruppe, såfremt Y er
20. O, eller gruppen -CH2OH, såfremt Y er v OH V , /V
25 R2 er en enkeltbinding eller en alkylengruppe med 1-5 car-bonatomer, R3 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 4-7 carbonatomer, der er usubstitueret eller substitueret med mindst én alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, eller er en phenylgruppe, der 30 er usubstitueret eller substitueret med mindst én halogen-substituent, trifluormethylgruppe eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, THP er en tetrahydropyran-2-yl-gruppe, og dobbeltbindingen mellem carbonatomerne i stillingerne 13 og 14 er trans,
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen -R2-R3 er 1,1-dimethylpentylgruppen.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 betyder 32 DK 165111 B OH \ / -0¾ OH, og Y betyder 5
4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 er en formylgruppe, og Y er C=0.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (E) -2 a- (5-hydroxypentyl-3/3- [3R- (tetrahydropy- 10 ran-2-yloxy)-4,4-dimethyloct-l-enyl]-4a-(tetrahydropyran-2--yloxy)-cyclopentan-la-ol eller (E) -2a- (4-formylbutyl) -3/3-- [ 3R-tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-dimethyloct-l-enyl ] -4a- (te-trahydropyran-2-yloxy) -cyclopentan-l-on.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 15 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 4 OR I Λ3ΗΟ O-THP 25 hvor R4 er en hydroxy-beskyttende gruppe, der er acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, propionyl, benzoyl, p-phenylbenzoyl eller naphthyloyl, og THP er en tetrahydropyran-2-yl-gruppe, omsættes med et na-30 triumderivat af et dialkylphosphonat med den almene formel (R60)-PCH,C-R2-R3 VI Δ ii ^ it o o 35 /j 33 DK 165111 B 6 2 3 hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og κ og RJ har de i krav 1 anførte betydninger, eller med en phosphoran- forbindelse med den almene formel 5 (R7)oP=CHC-R2-R3 VII J II o 7 hvor R er en phenylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med mindst én alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, el- 10 ler er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller er en cy- 2 3 clohexylgruppe, og R og.R har de i krav 1 anførte betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel OR^ i 15 ! Λ.τ yK JCH OR· f y' 2 IVA \_/ »2 r3 é-THP jj 20 4 hvor R og THP har de ovenfor anførte betydninger, og de øvrige symboler har de i krav 1 anførte betydninger, efterfulgt successivt af de følgende trin: (a) reduktion af forbindelsen med den almene formel 25 IVA til omdannelse af 15-oxo-gruppen til en 15-hydroxy-grup-pe, (b) etherificering af produktet fra trin (a) med 2,3-dihydropyran i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en sur katalysator ved eller under stuetempera-30 tur til omdannelse af 15-hydroxygruppen til en 15-tetrahydropy-ran-2 ~yloxy-gruppe, (c) forsæbning af produktet fra trin (b) til omdannelse af grupperne OR4 til hydroxygrupper, og, om ønsket, (d) oxidation af produktet fra trin (c) til omdannelse 35 af hydroxymethylgruppen og hydroxygruppen i 9-stillingen til henholdsvis en formyl- og en oxogruppe. DK 165111 B 34
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R4 i forbindelsen med formlen V betegner acetyl.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP655779 | 1979-01-25 | ||
| JP655579A JPS55100377A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Intermediate for prostaglandim analog and its preparation |
| JP655679A JPS55100378A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Intermediate for prostaglandin analog and its preparation |
| JP655579 | 1979-01-25 | ||
| JP655779A JPS55100379A (en) | 1979-01-25 | 1979-01-25 | Preparation of prostaglandin analog and its intermediate |
| JP655679 | 1979-01-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK27780A DK27780A (da) | 1980-07-26 |
| DK165111B true DK165111B (da) | 1992-10-12 |
| DK165111C DK165111C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=27277218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK027780A DK165111C (da) | 1979-01-25 | 1980-01-23 | Cyclopentanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1154441A (da) |
| CH (1) | CH644360A5 (da) |
| DK (1) | DK165111C (da) |
| FR (1) | FR2447374A1 (da) |
| GB (1) | GB2045745B (da) |
| HU (1) | HU183068B (da) |
| IT (1) | IT1149877B (da) |
| NL (1) | NL8000428A (da) |
| SE (1) | SE452157B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1540427A (en) * | 1972-12-29 | 1979-02-14 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US3931296A (en) * | 1972-12-29 | 1976-01-06 | Masaki Hayashi | Trans-Δ2 -prostaglandins |
-
1980
- 1980-01-23 IT IT19399/80A patent/IT1149877B/it active
- 1980-01-23 CA CA000344233A patent/CA1154441A/en not_active Expired
- 1980-01-23 GB GB8002207A patent/GB2045745B/en not_active Expired
- 1980-01-23 SE SE8000545A patent/SE452157B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 HU HU80142A patent/HU183068B/hu unknown
- 1980-01-23 DK DK027780A patent/DK165111C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 NL NL8000428A patent/NL8000428A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-24 CH CH57680A patent/CH644360A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 FR FR8001501A patent/FR2447374A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2447374A1 (fr) | 1980-08-22 |
| HU183068B (en) | 1984-04-28 |
| CA1154441A (en) | 1983-09-27 |
| DK165111C (da) | 1993-03-01 |
| SE8000545L (sv) | 1980-07-26 |
| NL8000428A (nl) | 1980-07-29 |
| DK27780A (da) | 1980-07-26 |
| FR2447374B1 (da) | 1981-12-11 |
| IT8019399A0 (it) | 1980-01-23 |
| IT1149877B (it) | 1986-12-10 |
| SE452157B (sv) | 1987-11-16 |
| GB2045745A (en) | 1980-11-05 |
| CH644360A5 (fr) | 1984-07-31 |
| GB2045745B (en) | 1983-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4479966A (en) | 6,9-Methano-PGI2 analogues | |
| US4351846A (en) | 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues | |
| US4035414A (en) | Prostanoic acid derivatives | |
| US4215142A (en) | Prostaglandin analogues | |
| US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4294849A (en) | Prostaglandin analogues | |
| DE2947526A1 (de) | Prostacyclin-analoge | |
| US4399147A (en) | Prostaglandin 12 analogues and their pharmaceutical compositions | |
| US4390548A (en) | Trans-Δ2 -pge alkylsulphonyl amides | |
| JPH0236593B2 (da) | ||
| DK165111B (da) | Cyclopentanderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JPS6126970B2 (da) | ||
| JPS6125010B2 (da) | ||
| US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4490548A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4078021A (en) | Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate | |
| US4275075A (en) | 15-cylobutyl-trans-Δ2 -prostaglandin analogues | |
| US4473587A (en) | Prostaglandin E1 analogues | |
| JPS596872B2 (ja) | プロスタグランジンケイカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| JPS6236031B2 (da) | ||
| KR840001722B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH038337B2 (da) | ||
| JPS6022708B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| US4145555A (en) | Δ3 -Prostaglandin analogs | |
| US4165437A (en) | Δ3 -Prostaglandin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |