HU182257B - Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU182257B
HU182257B HU802974A HU297480A HU182257B HU 182257 B HU182257 B HU 182257B HU 802974 A HU802974 A HU 802974A HU 297480 A HU297480 A HU 297480A HU 182257 B HU182257 B HU 182257B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
benzothiazol
thio
pyridyl
formula
Prior art date
Application number
HU802974A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Doll
Erich Schacht
Hans-Eckart Radunz
Ernst Schulze
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU182257B publication Critical patent/HU182257B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletü benzotiazol-származckoknak, ezek fizológiailag alkalmás sóinak és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
Az (I) általános képletü vegyietekhez hasonló szerkezetű vegyületek ismeretesek például az 1 255 484 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból és a Chemical Abstracts 90. kötetének 186 930 q számú közleményéből.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletü benzotiazolszármazékok, a képletben
R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése fenil- vagy piridilcsoport,
R3 jelentése hidroxil-, I—4 szénatomos alkoxi- vagy -NHCH2CH2OH képletü csoport,
R4 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy hidroxil- vagy 1—4 szenatomos alkoxicsoport, előállíthatok oly módon, hogy egy (ΓΙ) általános képletü vegyületet egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a (II) és (III) általános képletekben az X' és X2 csoportok közül az egyik jelentése tiol- vagy funkcionálisan megváltoztatott reakcióképes tiolcsoport, a másik jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilvagy funkcionálisan megváltoztatott reakcióképes hidroxiesoport,
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy kapott észtert elszappanosítunk cs/vagy egy kapott savat észterezünk és/vagy egy kapott savat vagy egy kapott észtert amidálunk és/vagy egy kapott fenolos vegyületet étercsítünk és/vagy egy kapott bázist, illetve savat savval, illetve bázissal kezelve fiziológiailag alkalmas savaddíciós sóvá, illetve fém- vagy ammónium-sójává alakítunk.
Az előnyös (I) általános képletü vegyületekben
R2 jelentése piridil-, előnyösen 2-piridíl-, de lehet 5 3- vagy 4-piridilcsoport is, az
R3 és R4 csoportoknál az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport, de lehet η-propoxi-, izo-propoxi-, n-butoxi-, izo-butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoport is.
A legelőnyösebb (I) általános képletü vegyületekben R1 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése fenil-, másodsorban 2-piridilcsoport,
R3 jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy —NHCH2CH2OH csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxiesoport; aj R4 szubsztj’tuens állhaL a benzotiazolgyűrű 4-, 5-, 6vagy 7-helyzctű szénatomján, előnyösen az 5- vagy 6’ielyzetű szénatomján. Ha R4 jelentése klóratom, akkor előnyös az 5-helyzet, ha alkoxicsoport, akkor a 6-hely20 zet.
Az előnyös (I) kcpletu vegyületeket a szubsztituensek jelentései alapján a következő négy csoportba sorolhatjuk:
(la) csoport
R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése fenil- vagy 2-pirídilcsoport,
R3 jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy —NHCH2CH2OH csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxiesoport;
(lb) csoport
R’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport,
R3 jelentése hidroxil-, metoxi- vagy ctoxicsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxicsoport;
(Te) csoport
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport,
R3 jelentése hidroxil- vagy etoxiesoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy 5-klóratom vagy 6-etoxicsoport;
(Id) csoport
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése fenil- vagy 2-piridilcsoport,
R3 jelentése —NHCH2CH2OH képletü csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy etoxiesoport.
Az (I) általános képletü vegyületek oldalláncában egy aszimmetrikus szénatom van, és az R3 és/vagy R4 szubsztituensek további aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. így a vegyületek előfordulhatnak racém formában, s ha több aszimmetrikus szénatom is van, úgy több racém forma keverékeként, valamint optikailag aktív formában is.
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az irodalomban ismertetett eljárásokkal analóg módon (lásd Houbcn-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organíc Reactions, John Wiley and Sons, Tnc, New York), és olyan reakciókörülmények között, melyek a szóbanforgó átalakításhoz ismerték és alkalmasak. Ennek során használhatjuk az itt közelebbről nem ismertetett módszereket is.
A (II) és (III) általános képletü kiindulási anyagokat előállíthatjuk in sitii is, oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletü vegyületté alakítjuk.
Az X1, illetve R2 csoportokban a tiolcsoportot funkcionálisan megváltoztathatjuk, előnyösen merkaptid, különösen fém-, például alkálifém-, földalkálifém- vagy nchézfém-merkaptid, például nátrium-, kálium-, ezüst-, ólom-, cink- vagy higany-merkaptid formájában alkalmazzuk. Az X1, illetve X2 csoportokban a hidrcxilcsoportot funkcionálisan megváltoztathatjuk, előnyösen reakcióképes észter, például alkil-szulfonát (ahol az alkilcsoport 1—6 szénatomos, például metán-szulfoniloxi-) vagy aril-szulfonát (ahol az árucsoport különösen 6—10 szénatomos, például benzol-szulfoniloxi, p-toluol-szulfoniloxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniIoxicsoport) formájában alkalmazzuk.
Az (II) és (III) általános képletü kiindulási anyagok részben ismertek, részben újak. A nem ismert kiindulási anyagok azonban előállíthatok az ismertekkel analóg, önmagában ismert módon. így például a (II) képletü 2-halogén-benzotiazolok (X1 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) előállíthatok a megfelelő benzotiazol [megfelel az (I) általános képletnek, de X1 helyén hidrogénatom van] vágj' fenil-mustárolaj foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal történő halogénezésével. A (III) képletü 2-halogén-ecetsav-, illetve -propionsavszármazékok (X2 jelentése klór-, bróm- vagy jódaLom) hasonlóképpen az alapot képző coetsa v-, illetve propionsav-származék [megfelel a (II) általános képletnek, de X2 helyén hidrogénatom van] halogénezésével állíthatók elő. A (II), illetve (III) általános képletü merkaptovegyü letek (X1, illetve X2=—SH) a halogénvegyülctckből állíthatók elő NaSH-val reagáltatva.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciója során bázis, például fémoxid, így ezüst-, ólom-, cink-, higany- vagy kalcium-oxid; fémhidroxid, különösen alkálifém- vagy földalkálifém-hídroxid, így nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalcium-hidroxid; alkáli- vagy földalkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát; alkáli- vagy földalkálifém-hidrid, például nátrium- vagy kálium-hidrid; alkáli- vagy földalkálífém-alkoholát, például nátrium- vagy kálium-metilát, nátrium- vagy kálium-etilát, kálium-lcrc-butilát; szerves bázis, például trietil-amin vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxid jelenlétében dolgozunk. Tulajdonképpen megfelel minden sóképző (merkaptidképzö) bázis. A (II), illetve (III) általános képletü merkaptovegyületek (X1, illetve X2=—SH) és a bázis reakciójakor köztitermékként általában a megfelelő merkaptid képződik. Ha rcakciópartnerkcnt (III) általános képletü halogén-karbonsavat (R3——OH) alkalmazunk, akkor azt valamilyen só (például nátrium-, kálium-, lítium- vagy báriumsó) formájában használjuk.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakciója során előnyösen oldó-, illetve szuszpendálószer jelenlétében dolgozunk, de lehet ezek nélkül is. Oldó-, illetve szuszpendálószerként általában szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; alkoholokat, így metanolt, etanolt, izo-propanolt, n-propanolt, π-butanolt vagy terc-butanolt; étereket, így dietil-étert, diizo-propil-étert, tetrahidro-furánt, dioxánt vagy dietilén-glikol-dimetil-étert; amidokat, így acetamidot vagy dimetil-formamidot; nitrileket, így acetonitrilt; szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot; vizet valamint ezek keverékét használjuk. A reakció során a hőmérsékletet célszerűen 0—200 °C, előnyösen 20—150 C közé állítjuk be. A reakcióidő mintegy 10 perces több nap között van az alkalmazott körülményektől függően. Ha oldószer nélkül dolgozunk, például a (II) általános képletnek megfelelő nátrium-merkaptid (X1——SNa) és egy bróm-karbonsavsó (például Br—CR^2—COONa) összeolvasztásával, akkor magasabb, például 300 JC-os hőmérséklet is szóba jöhet. Előnyös lehet, ha inért gáz, például nitrogén vagy argon alatt dolgozunk.
Kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyület R3 csoportját elszappanosító, észterképzö vagy amidáló szerrel kezelve másik, az R3 jelentésébe eső csoportra cseréljük.
így egy (I) általános képletü észtert (R3 jelentése I—4 szénatomos alkoxiesoport) az ismert módon a megfelelő savvá (R3 jelentése —OH) szappanosítunk, előnyösen lúgos közegben, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében alkohollal,így metanollal,etanollal vagy izo-propanollal, kívánt esetben víz jelenlétében, 0—100 °C, előnyösen 20—80 ’C közötti hőmérsékleten végzett hidrolízissel. A kapott (I) általános képletü savak (R3 = ==— OH) az irodalomban leírt módszerekkel észteresíthetők, például ha a megfelelő R3—H képletü (R3 jelenrése 1—4 szénatomos alkoxiesoport) alkohollal rcagáltatjuk, előnyösen szervetlen vagy szerves savak, így sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, trifluor-ecetsav, benzol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav, vagy savanyú ioncserélő jelenlétében, oldószerben vagy anélkül, így benzolban, toluolban vagy xilolban, 0 —150 °C közötti hőmérsékleten. Az alkoholt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Ezenkívül dolgoz hatunk vízmegkötő szerek, például vízmentes nehézfém sók (így CuSO4 vagy ZnCl2) vagy molekulaszűrő jelenlétében. A reakcióvizet azeotrop eltávolíthatjuk, amihez előnyösen szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt) használunk.
Enyhe körülmények között észterezünk, ha a reakcióvizet kémiailag, például ekvimoláris mennyiségű karbodiimid (például N,bT-diciklohexil-karb()díimid) adagolásával kötjük meg, inért oldószert, például étert, dioxánt, benzolt vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk és bázist, így piridint adagolunk. A metilészter (illetve etilészter) előállítható úgy is, ha a szabad savat diazo-metánnal (illetve diazo-etánnal) inért oldószerben, például éterben, benzolban vagy metanolban reagáltatjuk. Ezenkívül az észter előállítható még a megfelelő sav fémsójának, előnyösen alkálifém-, ólom- vagy’ ezüstsójának és a megfelelő alkoholból képzett alkil-halogenidnek a reakciójával, ínért oldószerben, például éterben, benzolban vagy petroléterben. Ezenkívül a kapott (T) általános képletű sav, illetve észter (R3 jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport) amidáló szerrel kezelve a megfelelő etanol-amiddá (R?=--NHCH2CH2OH) alakítható. Amidáló szerként elsősorban etanol-amint használunk. Dolgozhatunk egyéb inért oldószer jelenlétében vagy anélkül is. Oldószerként használhatunk szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xiloh; halogénezett szénhidrogéneket, igy metilén-kloridot, kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt; étereket, így dietil-étert, tetrahidro-furánt vagy dioxánt; amidokat, így dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy foszforsav-hexametil-triamidot. Oldószerként használhatjuk az etanol-amin feleslegét is. Előnyös lehet egy katalizátor vagy dehidratálószer jelenléte is. Az amidálási hőmérséklet előnyösen (-20)-200 C között van. Ha a szabad savból (R3——OH) indulunk ki, célszerű az amidálást két lépcsőben végezni, amikor is a savat először sav-halogeniddé, például tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk és ezt reagáltatjuk az etanol-aminnal.
Az (T) általános képletű racemátokat az irodalomban leírt módszerekkel optikai antipódjaira választhatjuk szét. Az (I) általános képletü savak (R3 =—OH) például optikailag aktív aminokkal, így kininnel, brucinnal vagy sztichninnel diasztereomer sóvá alakíthatók, melyek kristályosítással szétválaszthatok és hidrolitikusan hasíthatok.
Az (I) általános képletű bázisos vegyületek savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. Ehhez az átalakításhoz olyan savak alkalmazhatók, melyek fiziológiailag felhasználható sóvá alakulnak. így felhasználhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogénsavakat, foszforsavat, így ortofoszforsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy kétbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietii-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalícilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, níkotinsavat, izomikotinsavat, metán- vagy ctán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- vagy -di-szulfonsavat, Iauril-kénsavat.
Továbbá az (I) általános képletű savanyú vegyületek bázissal fiziológiailag alkalmazható fém- vagy ammóniumsóvá alakíthatók. Sóként szóba jöhet különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsó, továbbá a szubsztituált ammóniumsók, például dimetil-, dieűl- és diizo-propil-ammóníum-, monoetanol-, díetanol- és trictanol-ammónium-, ciklohexíl-ammónium·, diciklohexil-ammóniiim- és dibenzil-etílén-diammónium-sók.
Továbbá az (1) általános képletű vegyületek felszabadíthatok savaddíciós sójukból erős bázissal, illetve fémvagy ammóniumsójukból savval kezelve.
Felismertük továbbá, hogy az (1) általános képletü vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kitűnnek antiarterioszklerotikus és lipidszint-csökkentő hatásukkal. így felhasználhatók mind a koleszterinszint, mind a trigliceridszint csökkentésére.
A szérumkoleszterint és a szérumtrigliceridet a Christ, G. A. et al. szerinti teljesen automatikus, enzimes módszerrel (Technicon Symposium 1978, Frankfurt) határozzuk meg a Röschlau által megadott koleszterin meghatározási (Röschlau, P. et al. 9th Int. Congr. on Clin. Chemistry, Toronto 1975, Abstr. No. 1.) és a Wieland által publikált triglicerid meghatározási módszerre [Bcrgmcycr, H. L. (Ed): Methoden dér enzymatischen Analyse, Chemise, Weinheim Bergstrasse, 1962] támaszkodva. Továbbá az a- és a β-lipoproteinek aránya az új vegyületek hatására az α-lipoproteinnövekedés felé eltolódik. A lipoproteineket a Kostner szerinti políanionos módszerrel [Kostner, G. M.: Clin. Chem. 22, 5, 695 (1976)], és az ehhez kapcsolódó, fent megadott HDL-koleszterinmeghatározással mérjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik tehát felhasználhatók a humán- és állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításához, valamint más gyógyszerhatóanyagok köztitermékeiként.
Az antiarterioszklerotikus és lipidszint-csökkentő hatású gyógyszerkészítmények találmány szerinti előállítása során az (I) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, elkeverjük legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal és a keveréket adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas formára alakítjuk.
Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, melyek enterális vagy helyi adagolásra alkalmasak és az új vegyületckkel nem reagálnak, így például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilén-glikol, glicerin-triacetát, zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz vágj' keményítő, a magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Orális adagoláshoz különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupot, folyadékot vagy cseppeket, rektális adagoláshoz szuppozitóriumot, parenterális adagoláshoz oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziót, emulziót vagy implantációt, helyi adagoláshoz kenőcsöket, krémeket vagy púdereket használunk. Amennyiben a gyógyszert darabos por formájában használjuk fel, úgy a csomagolóanyag, így a papírtasak vagy pápírkapszula is alkalmas hordozóanyagnak. Az új anyagok liofilizálhatók és a kapott liofilizátum felhasználható például injekciós készítmény előállításához. A megadott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabílizálószereket és/vagy hálósítószercket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokal, szín-, ízés/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények egy vagy több más hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények felhasználhatók az emberi test terápiás kezelésére, valamint betegségek leküzdésére. Az (I) általános képletü vegyületek különösen alkalmasak megemelt szérumlipidszintet és/vagy az LDL- és/vagy VLDL-frakció javára eltolódott lipoproteinszintet okozó betegségek, primer és szekunder hiperlipoproteinémia, amely felléphet xantomatózissal vagy anélkül, arterioszklerózis (koronaszklerózis, cerebrális szklerózis, perifériális szklerózis), diabetikus angiopatia (diabetikus retinopatia) leküzdésére és/vagy megelőzésére.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket általában az ismert és a kereskedelemben forgalmazott lipidszintcsökkentőkkel (például a Clofibrát) analóg módon alkalmazzuk, előnyösen 10—1000 mg, különösen 50—500 mg per adagolási egységdózisban. A napi dózis előnyösen 0,2—100 mg/kg testsúly között van. A konkrét betegre vonatkozó külön dózist azonban a legkülönbözőbb faktorok befolyásolják, például a felhasznált speciális vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, valamint tápláléka, az adagolás módja, ideje, a kiválasztódási sebesség, a hatóanyagkombináció és a mindenkori betegség súlyossága. A legelőnyösebb az orális adagolás.
A következő példák azon (I) általános képletü vegyületek előállítását tartalmazzák, melyek különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására.
Előállítási példák
A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” azt jelenti, hogy a reakcióelegyhez szükség esetén vizet adunk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgélen) és/vagy kristályosítjuk.
1. példa
2,3 g fémnátriumot feloldunk 80 ml etanolban és 21,1 g 6-etoxi-2-merkapto-benzotiazolt adunk hozzá és feloldódásig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 25,7 g 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilésztert, egy éjszakán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2-(6-etoxi-benzotiazoJ-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 92-94 °C. Kitermelés: 80%. Az 1. példával analóg módon kapjuk a következő (1) általános képletü vegyületeket a megfelelő benzotiazol-2-il-meTkaptidból és a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-ecetsayvagy -propionsav-észterből kiindulva:
2. 2-(benzotiazol-2-il-t!o)-2-fenil-ecetsav-etilészter, olaj;
3. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter, olaj:
4. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-etilészter, olaj;
5. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-etilészter;
6. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ccetsav-etilészter;
7. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-píridil)-propionsav-etilészter;
8. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridiI)-ecetsav-etilészter;
9. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-píridi1)-propionsav-etilészter;
10. 2-(4-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etiIeszter;
11. 2-(5-klór-bcnzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter; op.: 62—64';
12. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter; op.: 72—73°;
13. 2-(5-k1ór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-pirídil)-eceísav-etilészter, op.: 105—107°;
14. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-etilészter;
15. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridíl)-ccetsav- . -etilcszter;
16. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-etilészter;
17. 2-(5-klór~benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-etilészter;
18. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-etilészter;
19. 2-(6-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2’fenil-ecetsav-etilészter;
20. 2-(7-klór-bcnzotiazol-2’il-tio)-2»fenil-ecetsav-etilészter;
21. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter;
22. 2-(5-bróm-benzotiazo1-2-i1-tio)-2-fenil-propionsav-etilészter;
23. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter;
24. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-iI-tio)-2-fenil-propionsav-ctilészter;
25. 2-(6-metoxi-benzotíazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter;
26. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilészter;
27. 2-(6-etoxí-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-etilészter;
28. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-p]ridil)-propionsav-etilészter;
29. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav-etilészter;
30. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propion sav-etilészter;
31.2- (6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-etilészter;
32. 2-(6-etoxi-benzotiazo1-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-etilészter;
33.2- [6-(n-butoxi)-benzotiazol-2-il-tio]-2-fenil-ecetsav-etilészter;
A 2—33. példák szerinti vegyületek 65—85% kitermeléssel állíthatók elő.
34. példa
2,3 g fémnátriumot feloldunk 250 ml etanolban, hozzáadunk 13,5 g 2-merkapto-bcnzotiazolt és végül
17,1 g 2-klór-2-fenil-ecetsavat és kevertetés közben 6 órán keresztül forraljuk. Ezután lehűtjük, a kiváló nátriumsót leszűrjük, vízben oldjuk, az oldatot éterrel mossuk, sósavval megsavanyitjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsavat kapunk, melynek olvadáspontja 152—154 °C. A kitermelés 627/.
35. példa
Az 1. példával analóg módon 2-merkapto-benzotiazolból és 2-bróm-2-fenil-ecetsav-2-hidroxi-etilamidból 2-(benzotiazo1-2-i1-tio)-2-fenil-ecetsav-2-hidroxi-etilamidot kapunk, melynek olvadáspontja 135—138 °C. Kitermelés: 76%.
36. példa
Egy 2,4 g nátrium-hidridből és 200 ml dimetil-formamidból álló szuszpenzióhoz 18,2 g 2-merkapto-2-feniI-ecetsav-metilésztert adunk és a gázfejlődés végéig kevertetjük. Ezután 17 g 2-klór-benzotiazolt (vagy 21,5 g 2-bróin-benzotiazolt) adunk hozzá. Az elegyet 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük, a szokásos módon feldolgozzuk és 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk olaj formájában. Kitermelés: 56%.
37. példa
Egy 21,4 g 2-klór-6-etoxi-benzotiazolból, 22,6 g 2-merkapto-2-fenil-propionsav dinátriumsójából és 200 ml n-butanolból álló elegyet 4 órán keresztül forralunk, majd bepároljuk, a szokásos módon feldolgozzuk és 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsavat kapunk, melynek olvadáspontja 152—153 °C. Kitermelés: 52%.
38. példa g 2-(6-ctoxi-benzotiazol-2-iI-tio)-2-feniI-propionsav-etilésztert és 6 g kálium-hidroxidot 100 ml etanolban kevertetünk 20 ”C hőmérsékleten, bepároljuk, vízben oldjuk, éterrel mossuk, sósavval megsavanyitjuk, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és így 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsavat kapunk, melynek olvadáspontja 152— 153 C (szén-tetrakloridból). Kitermelés: 70%.
A 38. példával analóg módon kapjuk a következő (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő észter elszappanositásával:
39. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav, op.: 152— 154°;
40. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav, op.: 124—126°;
41. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav;
42. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav;
43. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav;
44. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav;
45. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav;
46. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav;
47. 2-(4-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-feniI-ecetsav;
48. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecctsav, op.: 189—190°;
49. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav, op.: 172—173°;
50. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ece(sav;
51. 2-(5-klór-benzotiazoI-2-il-tio)-2-(2-píridiI)-propionsav;
52. 2-(5-klór-benzotiazoI-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav;
53. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav;
54. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav;
55. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propion· sav;
56. 2-(6-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav;
57. 2-(7-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav;
58. 2-(5-bróm-bcnzotiazoI-2-iI-tio)-2-feni!-ecetsav;
59. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav;
60. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav;
61. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav;
62. 2-(6-metoxi-benzotiazol-2-iI-tio)-2-feniI-ecetsav;
63. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav, op.: 128—130°;
64. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav;
65. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav;
66. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav;
67. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav;
68. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav;
69. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tío)-2-(4-piridil)-propionsav;
70. 2-[6-(n-butoxi-)benzotiazoI-2-il-tio]-2-fenil-ecetsav;
A 39—70. példák szerinti vegyületek 65—80% kitermeléssel állíthatók elő.
71. példa g 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecelsavat feloldunk 15 mól etanolos sósavban és az oldatot 24 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, bepároljuk, a szokásos módon feldolgozzuk és 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-feniI-ecetsav-etilésztcrt kapunk olaj formájában. Kitermelés : 48°/o.
A 71. példával analóg módon kapjuk a következő (I) általános képletü vegyületeket, ha a savat a megfelelő alkohollal reagáltatjuk:
72. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-metilészter, (olvadáspont: 105 °C; kitermelés: 72%).
73. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-i!-tio)-2-feníl-propionsav-propilészter;
74. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-butilészter;
2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-izopropilészter;
76. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-izobutilészter;
77. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-szek-butilészter.
78. példa l g 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fcnil-ecetsavat 20 ml tetrahidro-furánban oldunk, sárga színeződésig éteres di^zo-metánoldatot csepegtetünk hozzá, bepároljuk és így olajos 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 98%.
79. példa
3,59 g 2'(etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-piOpionsavat 15 ml foszforsav-hexametil-triamidban oldunk és — 10 °C hőmérsékleten 0,8 ml tionil-kloridot adunk hozzá, 2 órán keresztül —5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,5 ml etanoj-aminnal elegyítjük. Egy éjszakán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Tly módon 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-2-hidroxi-etilamidot kapunk.
A 79. példával analóg módon állítjuk elő a következő (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő savból kiindulva:
80. 2-(benzotiazol-2-il’tio)-2-feniI-ecetsav-2-hidroxi-etilamid, op.: 135 —138°;
81. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-feniI-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
82. 2-(benzotiazol-2-i!-tio)-2-(2-piridil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
83. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
84. 2-(benzotiazo1-2-il-tio)-2-(3’píridil)-ecetsav-2-hídroxi-etilamid;
85. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
86. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
87. 2-(benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
88. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-2-hidroxi-etilamid, op.: 142—144°;
89. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
90. 2-(5-klór-benzotíazoI-2-il-tio)-2-(2-píridil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
91. 2-(5-klór-benzotiazo1-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etiIamid:
92. 2-(5-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
93. 2-(5-kIór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
94. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
95. 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
96. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecctsav-2-hidroxi-etilamid;
97. 2-(5-bróm-benzotiazol-2-iI-tio)-2-feniI-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
98. 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il-tío)-2-fenil-ecetsav·· -2-hidroxi-etííamíd;
99.2-(6-hidroxi-benzotiazo1-2-i1-tio)-2-fenil-propionsav-2-hidroxi-etilamid;
100. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-2-hidroxi-etilamid, op.: 135—137 ’;
101.2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-pindil)-ecetsav-2-hidroxi-etilamid;
102. 2-(6-eíoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(2-piridil)-propi.onsav-2-hidroxi-etilamid;
103.2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-ccctsav-2-hidroxi-etiIamid;
104. 2-(6-ctoxi-benzoüazol-2-il-tio)-2-(3-piridil)-propionsav-2-hidroxi-elilamid;
105. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-íl-tio)-2-(4-piridÍl)-ecetsav10 -2-hidroxi-etilamid;
106. 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-(4-piridil)'propionsav-2-hidroxi-etilamid;
A 79—106. példák szerinti vegyületek 70- 85% kitermeléssel állíthatók elő.
107. példa
3,45 g 2-(6-hidroxi-benzotiazol-2-iI-tio)-2-fenil-ecet20 sav-etilészlert 15 ml 1 n nátronlúgban oldunk és keyertetés közben 1,6 g dietil-szulfátot csepegtetünk hozzá. Összesen 1 órai kevertetés után a szokásos módon feldolgozzuk és így 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 25 92 - 94 °C. Kitermelés: 83%.
108. példa
2-(6-hidroxi’bcnzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsavés nátrium-hidroxid ckvimolárís mennyiségét külön-külön feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű etanolban. Az oldatokat összeöntjük, a sav nátriumsóját éterrel kicsapjuk és szűrjük. A só 60 C felett lassan bomlik; ki35 termelés: 95%.
Elemanalízis: C (%) számított 56,7 talált 56,42
H1'J N(%)
4,3 3,7
4,45 3,62
S (°ó)
16,8
16,4
Készitményelöállitási példák
A következő példák az (1) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását 45 mutatják be.
A példa
Tabletta előállítása
Egy 1 kg 2-(5-klór-benzotiazol-2-il-tio)-2-fenil-propionsav-etilcszterből, 4 kg laktózból, 1,2 kg burgonyakeményítőből, 0,2 kg talkumból és 0,1 kg magnézium55 sztearátból álló keveréket a szokásos módon tablettává préselünk, oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa
Drazsé előállítása
Az A példában leírt módon tablettákat préselünk, 65 melyeket a szokásos módon szacharózból, burgonya6 keményítőből, talkumból, mézgából és színezőanyagból álló réteggel vonunk be.
C példa
Kapszula előállítása kg 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-iI-tío)-2-fcnil-propionsavat a szokásos módon kemény zselatinból készült kapszulákba töltünk, oly módon, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Analóg módon állíthatók elő olyan tabletták, drazsék és kapszulák, melyek egy vagy több egyéb (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmas sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálata
Az új vegyületek hatását a szerkezetileg hasonló, 5 kereskedelemben kapható Clofibrat nevű készítmény [2-(p-klórfenoxj)-2-metil-propionsav-etilészter]hatásávaI hasonlítottuk össze.
A koleszterin- cs a trigliccridszint csökkenésének mé10 rését patkányszérumban a Levine és munkatársai által leírthoz hasonló módszerrel (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, 1967, Mediád, New York, 25—28 oldal), illetve a Noblc cs Campbcll által leírthoz hasonló módszerrel (Clin. Chem., 16. kötet, 15 116—170. oldal, 1970) végeztük. Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók:
Clofibrat (összehasonlító vegyület) Dózis mg/kg Koleszterin (%) Trigliccrid (7o)
Szubsztituensek az (I) általános képletben
100 11 11
R* R“ R3 R4
CHj -c6h5 OH 6- OCjHj 30 38 38
CH. -c6h5 -OC2H3 6—OC2H5 100 35 28
-CHj -c6h5 —OH H 30 23 14
H -Qh5 —OH 5—Cl 30 8 35
H 2-piridiI- -OC2H5 5--Cl 30 18
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

  1. l. Eljárás az (I) általános képletű benzotiazol-származékok és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 jelentése fenil- vagy piridilcsoport,
    R3 jelentése hidroxil-, I—4 szénatomos alkoxi- vagy —NHCH2CH2OH képletű csoport,
    R4 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatöm vagy hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk, a (II) és a (III) általános képletekben
    X1 és X2 csoportok közül az egyik jelentése tiol- vagy funkcionálisan megváltoztatott reakcióképes tiolcsoport, a másik jelentése klór-, bróm- vagy jód atom vagy hidroxil- vagy funkcionálisan megváltoztatott reakcióképes hidroxilcsoport,
    R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, cs kivánt esetben egy kapott észtert elszappanosítunk és/ vagy egy kapott savat észterezünk és/vagy egy kapott savat vagy egy kapott észtert amidálunk és/vagy egy kapott fenolos vegyületet éteresítünk és/vagy egy kapott bíízist, illetve savat savval, illetve bázissal kezelve fiziológiailag alkalmas sójává alakítunk.
  2. 2. Eljárás antiarterioszklerotikus és lipidszint-csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az l. igénypontban megadott — vagy annak egy fiziológiai szempontból alkalmas sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverjük, cs a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Λ kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
HU802974A 1979-12-13 1980-12-12 Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU182257B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792950095 DE2950095A1 (de) 1979-12-13 1979-12-13 Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182257B true HU182257B (en) 1983-12-28

Family

ID=6088337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802974A HU182257B (en) 1979-12-13 1980-12-12 Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4294839A (hu)
EP (1) EP0030632B1 (hu)
JP (1) JPS5692881A (hu)
AT (1) ATE11915T1 (hu)
AU (1) AU536912B2 (hu)
CA (1) CA1157024A (hu)
DE (2) DE2950095A1 (hu)
ES (1) ES8203867A1 (hu)
HU (1) HU182257B (hu)
IL (1) IL61687A (hu)
YU (1) YU310580A (hu)
ZA (1) ZA807819B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275065A (en) * 1979-06-21 1981-06-23 American Home Products Corporation Modulating the immune response with 2-substituted-3-hydroxythiazolo[2,3-b]be
US4567267A (en) * 1981-06-15 1986-01-28 American Home Products Corporation α-Phenyl-2-(aza)benzothiazolylthioglycolic acids and derivatives thereof
AU554388B2 (en) * 1981-06-15 1986-08-21 American Home Products Corporation Alpha-phenyl-2-(aza)benzothiazolylthioglycolic acid derivatives
US4367233A (en) * 1981-10-02 1983-01-04 American Home Products Corporation Inhibitors of mammalian collagenase
US5347008A (en) * 1983-05-14 1994-09-13 Ciba-Geigy Corporation Thio(cyclo) alkanepolycarboxylic acids containing heterocyclic substituents
GB8412064D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Ciba Geigy Ag Compositions containing heterocyclic corrosion inhibitors
US4873346A (en) * 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
TW438786B (en) * 1995-03-28 2001-06-07 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel benzothiazole derivatives
DE19517448A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2647877A (en) * 1952-01-14 1953-08-04 Monsanto Chemicals Resinous composition comprising a vinyl chloride polymer and a benzothiazylmercaptoacetic acid ester as a plasticizer
DE1214083B (de) * 1964-08-14 1966-04-07 Agfa Gevaert Ag Lichtempfindliches photographisches Material mit mindestens einer lichtempfindlichen Silbersalzemulsionsschicht
JPS543064A (en) * 1977-06-03 1979-01-11 Sankyo Co Ltd Benzothiazolylthiocarboxylic acid derivatives
BR7903775A (pt) * 1978-06-15 1980-02-05 Monsanto Co Processo para regular o crescimento de plantas leguminosas,e composicao para uso no mesmo

Also Published As

Publication number Publication date
EP0030632A3 (en) 1981-09-02
AU536912B2 (en) 1984-05-31
AU6518980A (en) 1981-06-18
EP0030632A2 (de) 1981-06-24
ZA807819B (en) 1981-12-30
IL61687A0 (en) 1981-01-30
ES497693A0 (es) 1982-04-16
US4294839A (en) 1981-10-13
JPS5692881A (en) 1981-07-27
YU310580A (en) 1983-04-30
IL61687A (en) 1984-08-31
CA1157024A (en) 1983-11-15
DE2950095A1 (de) 1981-06-19
EP0030632B1 (de) 1985-02-20
ES8203867A1 (es) 1982-04-16
ATE11915T1 (de) 1985-03-15
DE3070227D1 (en) 1985-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US4528291A (en) 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
CZ292092A3 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
MXPA02007461A (es) Deshidroaminoacidos.
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4749701A (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
CS241036B2 (en) Method of pyrimidone derivatives production
PL125972B1 (en) Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles
US6765003B1 (en) 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US5189211A (en) Sulfonamide derivatives
HU195962B (en) Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same
US5380723A (en) Indole derivatives
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
US4187303A (en) Thiazine derivatives
DK160422B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
EP0065145B1 (en) Novel thienyloxazolylacetic acid derivatives and process for preparing same
US4624959A (en) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628