HU181920B - Process for preparing n-threo-/3-amino-2-hydroxy-butanoyl/-amino-acetic acids - Google Patents

Description

Ismeretes, hogy a besztatinon kívül számos N-(3-amino-2-hidroxi-butanoil)-aminoecetsav ugyanúgy vagy még jobban gátolja az aminopeptidáz B-t, mint a besztatin és szintetikus eljárás található az 1 510477 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a fenti vegyületek előállítására. A brit szabadalmi leírásban azonban a (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavat, a besztatin közbenső termékét az 1. reakcióvázlat szerint állítják elő és az eljárás az alábbiakban részletezett hátrányokkal rendelkezik.

Az 1. reakcióvázlat szerint az (10) képletű (R)-fenil-alanint (2) képletű benzil-oxi-karbonil-származékká alakítják, melyet diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 3,5-dimetil181920

-pirazollal kondenzálnak. A kapott 3 képletű 3,5-dimetil-pirazolidot lítium-alumínium-hidriddel (4) képletü benzil-oxi-karbonil-(R)-fenil-alaninallá redukálják, melyet nátrium-hidrogén-szulfittal történő reakcióval a megfelelő (5) 5 képletű adukttá alakítanak. A kapott terméket cianiddal reagáltatva (6) képletü ciánohidrin keletkezik. A fenti származékot savas körülmények mellett (7) képletű (2RS,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsawá hidrolizálják, melyet ismét benzil-oxi-karbonilezőszerrel reagáltatva (8) képletü 10 (2RS,3R)-3-benzil-oxi-karbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-vajsawá alakítanak. A savat frakcionáltan kristályosítják és így brucin alkalmazásával (9) képletű (2S,3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítanak elő.

Bár a fenti eljárást laboratóriumi méretekben probléma15 mentesen meg lehet valósítani, nagyüzemi termelésre nem alkalmas, mivel az eljárás az igen költséges nem természetesen előforduló aminosavat, az (R)-fenil-alanint alkalmazza, továbbá a pirazolid redukciójához szükséges lítium-alumínium-hidrid igen gyúlékony, továbbá a ciánohidrin szintézisé20 hez szükséges cianid pedig igen mérgező. A fentiek figyelembevételével a találmány célja az volt, hogy a fenti hátrányok kiküszöbölésével egy nagyüzemi gyártásra alkalmas eljárást dolgozzunk ki. A találmány szerinti eljárással költséges aminosav, például (R)-fenil-alanin és cianid használata nélkül jó 25 termeléssel kapjuk a végterméket.

A találmány tárgya eljárás N-(treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak és észtereik előállítására oly módon, hogy — valamely I általános képletű N-védett-2-oxo-etilamin 30 származékot — ahol Rt jelentése naftilcsoport vagy (1)

-1181920 általános képletü csoport — ahol R_e és R₇ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil- vagy acetoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, R₂ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzoil-oxi-karbonil-aminocsoport, ftálimino- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport — valamely II általános képletü glioxilsav-származékkal, vagy észterével — ahol R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk és — a kapott III általános képletü treo-3-védett amino-2-hidroxi-4-oxovajsavat vagy észterét—ahol R,, R₂ és R₃ jelentése a fenti — redukáljuk és — kívánt esetben a kapott IV általános képletü treo-3-védett-amino-2-hidroxi-vajsav-származékot vagy észterét — ahol R₁₍ R₂ és R₃ jelentése a fenti — optikai reszolválásnak vetjük alá, előnyösen optikailag aktív a-fenil-etil-aminnal reszolváljuk és/vagy az amino-védőcsoportot és R₃ helyén az adott esetben jelenlévő alkilcsoportot elimi- 20 náljuk, előnyösen sósavval hidrolizáljuk és — a kapott V általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékot — ahol

Rj jelentése a fenti és R₂'jelentése aminocsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzil-oxi-karbonil-aminocsoport, ftáliminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxí-karbonil-aminocsoport, ismert módon, előnyösen karbodiimides módszerrel, aktív észteres módszerrel, előnyösen N-hidroxi-szukcinimides módszerrel kondenzál- 30 juk valamely VI általános képletü amino-ecetsav-származékkal — ahol R4 jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport, vagy

3-guanidino-propilcsoport, ahol a karboxilcsoport előzőleg 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal lehet kívánt esetben védve, majd a védöcsoportot eltávolítjuk, előnyösen palládiumkorom jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük.

Az I általános képletü kiindulási anyagban R_t jelentése lehet naftilcsoport, például 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport, vagy (1) általános képletü csoport, ahol R_e és R₇ jelentése azonos és különböző lehet. R_e és R₇ jelenthet halogénato- 40 mot, például klór-, bróm- vagy fluoratomot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, butil-. A rövidszénláncú alkil- vagy alkoxiesoportok elágazók lehetnek. Az (1) általános képlettel jellemzett cső- 45 port jelenthet például fenil-, klór-fenil-, diklór-fenil-, fluorfenil-, amino-fenil-, hidroxi-fenil-, metoxi-fenil-, etoxi-fenil-, η-propoxi-fenil-, izopropoxi-fenil-, η-butoxi-fenil-, izo-butoxi-fenil-, szek-butoxi-fenil-, metil-fenil-, η-propil-fenil-, izo· -propil-fenil-, η-butil-fenil-, izo-butil-fenil-, szek-butil-fenil-, 50 bifenil-, dihidroxi-fenil-, dimetoxi-fenil- vagy hidroxi-metoxi-fenil-csoportot. A benzolgyűrűn levő szubsztituensek bármelyik lehetséges helyzetet elfoglalhatják, így lehetnek pél dául ο-, m- vagy p-helyzetben, o- és m-helyzetben, p- és o-helyzetben vagy p- és m-helyzetben. 55

R₂ helyén az aminocsoportot védő csoport lehet például 1—4 szénatomos acil-csoport, például formilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonilcsoport, mely csoportok például halogénatommal lehetnek szubsztituálva, amely nem befolyásolja a reakciót. A védőcsoportok tehát lehetnek például 60 acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, bróm-acetil-, 2-klór-propionil- vagy 2-bróm-propionil-csoport, továbbá benzoilcsoport, amely a fenilgyűrűn szubsztituálva lehet például rövidszénláncű alkoxi-, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal, amely nem befolyásolja a reakciót, R₂ helyén 65 az aminocsoportot védő csoport lehet továbbá 1—4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, amely szubsztituálva lehet a reakciót nem befolyásoló halogénatommal, ilyenek például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, 5 izobutil-oxi-karbonil-, teraer-butil-oxi-karbonil-, és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoportok, továbbá szóbajöhet a benzil-oxi-karbonilcsoport, amely szubsztituálva lehet például rövidszénláncú alkil-, alkoxicsoporttal és halogénatommal, amely szubsztituensek nem befolyásolják a reakciót, 10 ilyen csoportok például a benzil-oxi-karbonil-, klór-benzil-oxi-karbonil-, nitro-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-benziloxi-karbonil-, metil-benzil-oxi-karbonilcsoport, szóba jöhet még a ftalilcsoport. A fenti védőcsoportokat R₆ és R₇ csoportok védésére is használhatjuk, ha ez utóbbiak jelentése 15 hidroxiesoport.

Az I általános képletü N-védett-2-oxo-etil-aminszánnazékot a találmány szerint kiindulási anyagként használjuk. Ezek között a kiindulási anyagok között sok új vegyület van, és szintézisük úgy történik, mint az ismert vegyületek előállítása. Kiindulási anyagként VIII általános képletü metil-ketont használunk — ahol R₃ jelentése a fenti — a VIII általános képletü vegyületet a megfelelő bróm-metil-ketonná brómozzuk, majd a brómozott ketont hexametiléntetraminnal reagáltatjuk, és a megfelelő 2-oxo-etil-aminná hidrolizál25 juk, majd az aminocsoportot a megfelelő acilezőszerrel reagáltatva megvédjük.

AII általános képletü vegyületben előforduló R₃ alkilcsoportok nincsenek különösebben megkötve, amennyiben a reakciót nem befolyásolják és általában jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butilcsoport.

A II általános képletü vegyületekhez tartozik például a glioxilsav, valamint a sav metil- és etil-észterei.

Az I általános képletü N-védett-2-oxo-etil-amin valamint a II általános képletü glioxilsav vagy észtere reakcióját rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében bázis jelenlétében végezzük.

Szerves oldószerként mint vízzel elegyített oldószerként valamennyi vízzel elegyedő oldószert használhatjuk, előnyösen poláris oldószereket alkalmazunk, mint rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt, ketonokat például acetont és metil-etil-ketont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és dimetil-szulfoxidot.

Szerves oldószerként tehát valamennyi olyan oldószer szóbajöhet, amely a kiindulási anyagokat feloldja és előnyösen a fent említett oldószereken kívül észtereket, például ecetsav rövidszénláncú alkilésztereit, például metil-acetátot és etil-acetátot, valamint étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert és halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot és széntetrakloridot használunk.

Bázisként valamennyi szervetlen bázis szóba jöhet, mint például hidroxidok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, ahol a fém alkáli- vagy alkáli földfém, ilyen bázisok például a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kalcium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és ammónia, szerves bázisok például szerves savak alkáli fémsói, például rövidszénláncú karbonsavak alkáli fémsói, például kálium-acetát, nátrium-acetát, nátrium-formiát, kálium-propionát, aromás aminok, például piridin, alifás aminok, például trietil-amin és trimetil-amin. Ha a reakciót vízben vagy víztartalmú szerves oldószerben végezzük, akkor szervetlen bázisként különösen alkálifémek hidrogénkarbonátjai, például nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát felelnek

-2181920 meg. Ha a reakciót szerves oldószerben végezzük, szerves bázisokat, például alkil-aminokat és különösen trietil-amint használhatunk. A bázis mennyisége nem játszik különösebb szerepet, hogyha a reakcióoldatot enyhén savas és lúgos pH-k közötti területen tartjuk, előnyösen például 0,5— 10 mól, rendszerint 1—2 mól bázist használunk 1 mól glioxilsavra vágy észterére (II képlet).

A reakciót 0 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti intervallumban, előnyösen szobahőmérséklet és 60° között végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a kiindulási anyagoktól és az oldószertől függ és bár külön nem határoztuk meg, de a reakciót 2—100 óra hosszat rendszerint 12—20 óra hosszat végezzük szobahőmérséklettől 60°-ig terjedő hőmérsékleten.

AII általános képletü glioxilsav vagy észterének mennyisége nincs megkötve és rendszerint 0,2—10 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben használjuk 1 mól I általános képletü N-védett-2-oxo-etil-aminra vonatkoztatva.

A II általános képletü glioxilsavat — ahol R₃ jelentése hidrogénatom — olcsó vizes oldatban használhatjuk, a reakció közben nem lép fel probléma.

Az I és II általános képletü vegyületek reagáltatásával a III általános képletü vegyületet állíthatjuk elő. A kapott vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk, például az alábbi módon.

a) R₃ hidrogénatom jelentése esetén

1. ha oldószerként vizet használunk, a reakcióelegyet savval megsavanyítjuk és a sav hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el.

2. Ha oldószerként víz és szerves öldószer elegyét használjuk, először a szerves oldószert távolítjuk el csökkentett nyomáson, majd a maradékot sav hozzáadásával megsavanyítjuk és a kicsapódott kristályokat szűréssel választjuk el.

b) R₃ alkilcsoport jelentése esetén

Mivel ebben az esetben oldószerként szerves oldószert vagy víztartalmú oldószert használunk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk a reakció lejátszódása után és ily módon eltávolítjuk a szerves oldószert. A maradékhoz ezután vizet adunk, melyet szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítószerrel, például vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot n-hexánnal trituráljuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A III képletü treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékok és észterei új vegyületek.

A III általános képletü treo-(2RS)-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékot vagy észterét könnyűszerrel redukálhatjuk IV általános képletü treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-vajsav származékká vagy észterévé.

A redukciót bármilyen redukálási módszerrel végezhetjük, mellyel az aromás gyűrűhöz közvetlenül kapcsolódó karbonilcsoportot metiléncsoporttá tudjuk redukálni. Ilyen módszerek például a palládiumkorom, palládium/szén és palládium/báriumszulfát valamint Raney-nikkel katalizátorok alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezés, lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz(2-metoxietoxi)alumínium-hidriddel vízmentes aluminium-klorid jelenlétében végzett redukció, savas cinkkel vagy ónnal végzett redukció, fémnátriummal, fémlítiummal folyékony ammóniában végzett redukció. A redukciók közül előnyösen a katalizátorként palládiumot, például palládiumkormot, palládium/szénkatalizátort vagy Raney-nikkelt alkalmazó katalitikus hidrogénezést használjuk.

A palládium vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett redukciós eljárást úgy végezzük, hogy a III általános képletü treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavszármazékot vagy észterét oldószerben feloldjuk, majd a palládiumot vagy a Raney-nikkelt hozzáadjuk, és a redukciót hidrogén atmoszférában végezzük. A hidrogént atmoszféra nyomáson vagy autoklávban magasabb nyomáson használhatjuk, a redukciót magasabb nyomáson gyorsabban végezhetjük. A reakció oldószere nem döntő hatású, a lényeg, hogy feloldja a III általános képletü treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavszármazékot vagy észterét kis mennyiségben is, előnyösen rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propánok, rövidszénláncú alkil-karbonsavakat, például ecetsavat vagy propionsavat vagy a fenti savakat tartalmazó vizet, vagy a fenti savakat más szerves oldószerrel együtt tartalmazó oldószerelegyeket használhatunk. A reakció hőmérséklete 0 és 150° között előnyösen 40 és 100° között változhat, ecetsavat vagy metanolt tartalmazó oldószerben végezzük a reakciót.

A kapott IV általános képletü 3-védett-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékot vagy észterét a reakcióelegyből könnyen izolálhatjuk, ha az elegyből a katalizátort leszűijük, majd a szűrletet koncentráljuk és megfelelő oldószert adunk hozzá, így a kristályok kicsapódnak és a kicsapódott kristályokat szűréssel gyűjtjük össze.

Azok a IV általános képletü vegyületek, amelyekben R₂ a következő védőcsoportokkal van védve, különösen előnyösek, mert az optikai rezolválás után, kívánt esetben közvetlenül képesek reagálni a VI általános képletü amino-ecetsavszármazékkal és így VII általános képletü N-(treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavszármazékot kapunk. A védőcsoportok a következők:

klór-acetil-, diklór-acetil-, t-butoxi-karbonil- és ftalilcsoport.

Amennyiben a IV általános képletü vegyületek észterek, átalakíthatok IV általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékká, ha az észtercsoportokat a szokásos módon, például hidrolízissel, redukcióval eltávolítjuk és kívánt esetben az amino védőcsoportokat is eltávolítjuk.

AIV általános képletü treo-(2RS)-vegyületet kívánt esetben (2S, 3R) (2R, 3S) izomerekké rezolválhatjuk. A IV általános képletben R₃-hidrogénatom jelentése esetén

a) a vegyületet optikailag aktív bázissal, például brucinnal és S(—) vagy R(+)-l-fenil-etil-aminnal közvetlenül rezolváljuk,

b) optikailag aktív szulfonsawal, például kámforszulfonsawal vagy bróm-kámforszulfonsawal rezolváljuk, miután a vegyületben az amino védőcsoportot a szokásos módon eltávolitottuk.

Ha a IV általános képletü vegyületben R₃ jelentése észtercsoport, akkor

c) a fent megadott módon rezolváljuk, miután az észtercsoportot a szokott módon eltávolitottuk, vagy

d) a vegyületet optikailag aktív savval, például borkősavszármazékokkal vagy kámforszulfonsawal rezolváljuk, miután az amino védőcsoportot a szokásos módszerrel eltávolítottuk.

Az optikai rezolválásnál használt oldószert attól függően választjuk meg, hogy milyen a IV általános képletü vegyület, és milyen típusú a rezolválószer.

Ha a kapott (2S, 3R) izomer észtercsoportot tartalmaz, akkor (V) általános képletü (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavszármazékká alakítható, ha az észtercsoportot a szokásos módon eltávolítjuk.

A IV vagy V általános képletü vegyületek VI általános képletü amino-ecetsawal történő kondenzációját a peptid3

-3181920 kötés kialakításánál szokásosan alkalmazott módszerrel végezzük miközben a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportokat szükség szerint megvédjük.

Az N-(3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavszármazékokat, amelyek a találmány szerinti eljárás célvegyületei, úgy állíthatjuk elő, ha a funkciós csoportokból a kondenzációs reakció befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakcióban részt nem vevő funkciós csoportokat, például az V általános képletü vegyületben az R₂ helyén az aminocsoportot és a VI általános képletü vegyületben a karboxilcsoportot a szokásos módon védhetjük meg. Az aminocsoportot például benzil-oxi-karbonilcsoporttal védjük oly módon, hogy az V általános képletü vegyületet — ahol R₂ jelentése aminocsoport Schotten—Baumann eljárás szerint benzil-oxi-karbonil-kloriddal vagy benzil-oxi-karbonilezőszerrel, például p-nitrofenil-benzil-oxi-karbonáttal, benzil-oxi-karbonil-aziddal, benzil-oxi-karbonil-N-hidroxi-szukcinimidészterrel, benzil-S-(4,6-dimetiI-pirimid-2-il)tiokarbonáttal (előállítását 1. az 1 393 570 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 12. példájában) reagáltatjuk tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében vizes szerves oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, vagy dimetil-formamidban.

Az V általános képletü sav és a VI általános képletü aminoecetsav kondenzációját végezhetjük például karbodiimides eljárással, melynek során diciklohexil-karbodiimidet és l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet használunk, továbbá azidos eljárással, vegyes savanhidrides eljárással, melynek során klórhangyasav-etilésztert és klórhangyasav-izobutilésztert használunk, valamint aktív észteres eljárással, melynek során ciánometilésztert, vinilésztert, szubsztituált és nem szubsztituált fenilésztert, tiofenilésztert és hidroxiszukdnimidésztert használunk, továbbá O-acilhidroxilaminszármazékos eljárást, melynek során acetoximot és ciklohexanonoximot alkalmazunk, végül N-acilvegyűletes eljárást, amikor karbodiimidazolt alkalmazunk.

A találmány szerinti kondenzálási reakciónál ugyanolyan oldószerek alkalmazhatók, mint amilyeneket a szokásos peptidkötések kialakításánál használunk, például a következő oldószereket alkalmazhatjuk: étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt, észtereket, például etil-acetátot, metil-acetátot, ketonokat, például acetont vagy metil-etilketont, halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot és kloroformot, amidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, továbbá nitrileket, például acetonitrilt.

A kondenzálási reakció befejezése után a védőcsoportokat peptid-kémiában szokásos védőcsoporteltávolítási reakciókkal távolítjuk el. Ilyen módszerek például: katalitikus reakció, melynek során katalizátorként palládiumot használunk, acidolízis, melyet ecetsavas hidrogén-bromiddal, trifluorecetsawal, hidrogén-fluoriddal, hidrogén-kloriddal végzünk szerves oldószerben, továbbá lúggal történő elszappanosítás és folyékony ammóniában fémnátriummal történő redukció.

A VII általános képletü vegyületek szőkébb körét képező IX általános képletü vegyületek — ahol

R'i jelentése naftil vagy (1') általános képletü csoport—ahol

Ré és R, jelentése hidrogén- vagy fluoratom, hidroxil4 vagy acetoxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy 1—2 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha Ró vagy Ró hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, akkor a másik hidrogéntől eltérő és R₄ jelentése — 3-4 szénatomos alkil-, előnyösen izobutil- vagy 3-guanidino-propilcsoport — előállítása úgy történik, hogy valamely V' általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi-butánsavat — ahol R'i jelentése a fenti, az 1. igénypont szerint ismert módon VI általános képletü savval kondenzálunk az V’ és VI képletben, RJ és R₄ jelentése a fenti, és a karbonilcsoport kívánt esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal védett—majd a védőcsoportokat katalitikusán hidrogénezéssel eltávolítjuk.

A fenti vegyületek között a sok ismert vegyület mellett sok az új vegyület. Mivel az új vegyületek gátló hatást fejtenek ki az aminopeptidáz B-re, gátolják a bradikinin képződését és az ismert vegyületekhez hasonlóan gyulladásgátló hatást mutatnak, ezért az új vegyületek is feltehetőleg különböző betegségek gyógyítására alkalmas gyógyhatású anyagok.

A találmány szerint előállított VII általános képletü vegyületek között azok a vegyületek újak, amelyekben Rj jelentése naftilcsoport vagy (1) általános képletü csoport — ahol R₇ jelentése hidrogénatom, R₆ jelentése fluoratom, rövidszénláncú alkilcsoport (kivéve a metilcsoportot), rövidszénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, m- vagy o-hidroxicsoport vagy R₆ és R, is hidrogéntől eltérő jelentésű. A vegyületek aminopeptidáz B gátló hatása az alábbiakból tűnik ki.

Aminopeptidáz B gátló hatás

Tesztmódszer:

Az aminopeptidáz B gátló hatásának mérését a Hopsu és társai által kidolgozott módszerrel végeztük és a módszert némileg módosítottuk, (lásd: V. K. Hopsu, K. K. Makinen,

G. G. Glenner; Archives of Biochemistry and Biophysics, 114, 557 [1966]).

ml 0,1 M-trisz-sósav puffer oldatot és 0,7 ml tesztvegyületet tartalmazó oldatot hozzáadunk 0,3 ml 0,1 mmól argiπίη-β-naftilamidhoz és a kapott pH=7 értékű oldatelegyet 37 °C-on 4 percig melegítjük. Ezután a Hopsu és társai által leírt módszerhez hasonló enzimes tisztítási módszerrel (Sephadex G—100) tisztított 0,2 ml aminopeptidáz B oldatot adunk hozzá és 37 °C-on 30 percig reagáltatjuk. Ezután 0,6 ml 1 M pH=4,2 értékű ecetsavas puffer oldatot adunk hozzá, amely 1 mg/ml koncentrációban o-aminoazotoluol-diazoniumsót (Gamet GBC) és 1% koncentrációban Tween 20-at tartalmaz és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután 530 nm-nél mérjük az abszorpciós arányt (a). Mérjük a tesztvegyületet nem tartalmazó, csak puffer oldatból álló vak oldat abszorpciós arányát is (b) és a gátló hatást aminopeptidáz B-re a kontrolihoz viszonyítva számítjuk ki a következő képlet alapján: (b-a)/b* 100.

Eredmény:

A fenti tesztmódszerrel kiszámítottuk néhány tesztvegyület gátló hatását különböző koncentrációk mellett és ebből kiszámoltuk az 50%-os gátló hatást (IC_SO) értékeket. Az eredményeket az 1. Táblázat mutatja.

-4181920

1. táblázat

Szám	Vegyület	IC50 (gg/ml)
1.	N-[(2S, 3R>3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,006
2.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-
	-metoxi-fenil)-butanoil-](S)-leucin	2,9
3.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(3-
	-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,04
4.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-( 1 -
	-naftil)-butanoil]-(S)-leucin	1,5
5.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-
	-naftil)-butanoil]-(S)-leucin	0,10
6.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	fenilfenil)-butanoil]-(S)-leucin	3,6
7.	N-[treo-(2RS>3-amino-2-hidröxi-4-(4-
	-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,12
8.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	-izobutilfenil)-butanoil]-(S)-leucin	2,8
9.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- -(3,4-dihidroxifenil)-butanoil]-(S)-
	leucin	1,8
10.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	-izopropoxifenil)-butanoil]-(S)-leucin	6,8
11.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	-izobutoxifenil)-butanoil]-(S)-leucin	4,5
12.	N-[treo-(2RS)-3-ammo-2-hidroxi-4-(4-
	-fluor-fenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,03
13.	N-[treo-(2RS)-3-ammo-2-hidroxi-4-(2-
	-naftil)-butanoil]-(S)-izoleucin	0,03
14.	N-[(2S, 3R>3-amino-2-hidroxi-4-(4-
	-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-valin	0,07
15.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-
	-hidroxifenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,53
16.	N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(3-
	-hidroxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin	0,09

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

82,8 g (0,400 mól) N-[2-oxo-2-(4-metoxi-feniI)-etil]-acetamidot, 95,8 g (1,14 mól) nátrium-hidrogénkarbonátot és

66.3 g (0,720 mól) glioxilsav-monohidrátot 700 ml metanol és 200 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60°-on hagyjuk reagálni és a reakció 4 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósav segítségével pH= 1—2-re állítjuk. A kivált kristályokat leszűijük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

102.3 g (91%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 193—195’ (bomlik) NMR spektrum: (DMSO-d₆) 5= 1,9 (s. 3H; CH₃—CO), 3,8 (s. 3H; CH₃O), 4,5 (d, H. J=4Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H;

CH—NH), 7,1, 7,9 (d,d, 2H, 2H, J=9Hz; —Ph—) (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása g (0,107 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat 300 ml metanolban oldunk és 1,5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá. A redukciót autoklávban 40’-on 25 kg/cm² hidrogén nyomáson 3 óra hosszat végezzük. A reakció befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 26,5 g (92,7%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 107,5—109 ’C.

NMR spektrum: (CF₃ COOD), 5=2,3 (s, 3H; CH₃—CO),

3,1 (d, 2H, J=8Hz; CH₂), 4,0 (S, 3H; CH₃—O), 4,6 (d, H, J=2Hz; C77 OH), 7,0, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J=9Hz; -Ph-).

(3) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-S(—)-l -fenil-etil-amin sójának előállítása g (37,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat és 4,8 g (37,0 mmól) S(-)-l-fenil-etilamint melegítés közben 75 ml etanolban oldunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük állás közben. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,56 g kristályt kapunk. [a]^= + 32,1’ (c= 1,9, metanol).

4,50 g kristályt feloldunk 30 ml etanolban melegítés közben, majd az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kivált kristályokat szüljük, kis mennyiségű etanollal mossuk és szárítjuk. 4,24 g (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-(4-metoxi-fenil)-vajsav S(-)-l-fenil-etil-aminsót kapunk. Op: 194—195 ’C.

[a]j? = +32,8’ (c = 0,5, metanol).

(4) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

2,79 g (7,20 mmól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-S(-)-fenil-etil-aminsót hozzáadunk 15 ml 0,5 n nátrium-hidroxid vizes oldatához és/az S(-)-l-fenil-etil-amint 15 ml etil-acetát hozzáadásával háromszor extraháljuk.

A vizes fázist elkülönítjük és sósavval pH = 1-2 értékre állítjuk be, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml acetont adunk és a fel nem oldódott részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűijük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,32 g (68,1%) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Md ⁼ +27,7’ (c = 1,' metanol).

(5) (2S, 3R)-3-amino-'^,-hidroxi-4-(4-metoxi-fenilvajsav előállítása

4,89 g (18,3 mmól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-^-maroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat hozzáadunk 22 ml 2,5 n sósav és 22 ml dioxán elegyéhez. Az oldatot 60 C’-on melegítjük és a reakció 8 óra múlva befejeződik.

-5181920

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldhatatlan részeket szűréssel elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját ezután 2 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 5-6-ra állítjuk és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,28 g (79,6%) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

[a]o = +26,9’ (c = 1, n sósav). Op: 230—232 ’C (bomlik).

NMR-spektrum: (CF₃COOD) δ = 3,2 (dd, 2H; CH₂), 3,9 (s, 3H; CH₃). 4,2 (multiplett, H; CH—NH₂), 4,8 (d, H, J - 4Hz; CH—OH), 7,1, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; —Ph—) vizes oldatával háromszor egymás után mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal 5 eldörzsöljük és a kivált kristályokat leszűrjük, n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,21 g (98,2%) N-[(2S, 3R)benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk.

Op.: 124—126 ’C.

[a]²^ - +21,6’ (c = 1, ecetsav).

NMR-spektrum (CDC1₃) δ = 0,9 [d, 6H, J = 5Hz; (CH₃)₂CH] 2,9 (d, 2H, J = 8Hz); CH—Cff₂—Ar, 3,7 (s, 3H; CH₃—O), 5,0,5,1 (s, s, 2H, 2H; CH₂—OCOCH, CH₂ —OCONH); 5,5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,0 (multiplett, ¹⁵ 15H; Ph—, Ph—, —Ph— és NH).

(6) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-ammo-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása /

2,70 g (12,0 mmól) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat, 2,52 ml (18,0 mmól) trietil-amint és 3,95 g (14,4 mmól) benzil-S-[4,6-dimetil-pirimidin-2-il]-tiokarbonátot 12 ml víz és 12 ml dioxán elegyében feloldunk.

A reakciót éjjel, szobahőmérsékleten történő keverés köz- í ben befejezzük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy a dioxánt ledesztilláljuk, A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az oldatot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist híg sósav hozzáadásával pH = 1-2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal, három alkalommal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot petrol- : éterrel eldörzsöljük. A kiváló kristályokat leszűrjük, petrolétcrrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,25 g (75,4%) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino—2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 160—162 ’C. [a^ = +87,1’ (c = 1, ecetsav). ⁴

NMR-spektrum: (DMSO-d_e) δ = 2,8 (d, 2H, J = 6Hz;

CH₂—CH), 3,7 (s, 3H; CH₃) 4,0 (d, H, J = 2Hz; CH OH), 4,1 (multiplett H; CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH₂—O),

7,1 (multiplett, 10H; —Ph, —Ph— és NH).

t (7) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin benzilészter előállítása

1,44 g (4,00 mmól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat, 1,91 g (4,80 mmól) benzil (S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját és 0,65 g (4,8 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 23 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet jég- és sófurdőn hűtjük és 0,67 ml (4,8 mmól) trietil-amint és 0,99 g (4,8 mmól) dicik- lohexilkarbodiimidet adunk az oldathoz és a reakció egész éjjel folytatódik.

A kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 ml etil- ( acetátban feloldjuk és az oldhatatlan részeket további szűréssel elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosó oldatot összeöntjük és 0,5 n sósavval kétszer valamint nátrium-klorid vizes oldatával háromszor, nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatával kétszer és nátriumklorid ( (8) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

1,69 g (3,00 mmól) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 30 ml 95%-os ecetsavban oldunk. Katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk hozzá és a hidrogént atmoszféranyomáson az oldatba vezetjük. A katalitikus redukciót szobahőmérsékleten négy és fél óra alatt befejezzük, majd a palládiumkormot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leudnt kapunk. Termelés 0,95 g (94%). OP: 228—231 ’C (bomlik).

M578 = “12,6° (c = 1, ecetsav).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 1,1 [d, 6H, J - 5Hz; (C77₃)₂CH] 3,3 (d, 2H, J = 7Hz; CH₂—Ar), 4,0 (s, 3H; CH₃—O), 4,1 (multiplett H; CH—NH₂), 4,7 (multiplett H; CH—NH), 4,8 (d, H, J = 4Hz; CH—OH) 7,0,7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; —Ph—).

2. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

16,6 g (80,0 mmól) N-[2-oxo-2-(2-metoxi-feniI)-etil]-acet-amid (op.: 75—78 °C) és 37,6 g (0,450 mól) nátriumhidrogén-karbonát elegyét feloldjuk 92,7 ml (0,45 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldatának és 150 ml metanolnak elegyében. Ha a reakcióelegyet 50—60 ’C-on reagáltatjuk, akkor a reakció 40 óra alatt fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (1) pontjában leírt módon kezeljük és így 13,2 g (58,6%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 164—165 °C (habzik).

NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ = 1,9 (s, 3H; CH₃—CO), 3,9 (s, 3H; CH₃—O), 4,5 (d, H, J = 3Hz; CH—OH), 5,8 (d, d, H; CH—NH), 7,5 (multiplett 5H; o—Ph— és NH).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,41 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat 30 ml ecetsav és 5 ml metanol elegyében oldunk. 0,3 g 10%-os palládium/csontszén

-6181920 katalizátort adunk hozzá és a hidrogént atmoszféra nyomáson 60 °C-on engedjük az elegyen keresztül, ily módon a reakció 7,5 óra alatt fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (2) pontjában leírt módon kezeljük, és így 1,13 g (84,5%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

OP: 195—198 ’C (bomlik).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 2,3 (s, 3H; CH₃—CO),

3,2 (d, 2H, J= 8 Hz; CH₂), 4,0 (s, 3H; CH₃—O), 4,6 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplett, H; CH—NH),

7,1 (multiplett 4H; o—Ph^).

(3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

0,50 g (1,9 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat 3 ml 2n sósav és 3 ml dioxán elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük, és igy a reakció 20 perc alatt befejeződik. A reakcióelegy pH-ját 5n nátrium-hidroxid vizes oldat hozzáadásával állítjuk be. A fenti oldathoz 0,35 ml (3,7 mmól) trietil-amint és 0,77 g (2,8 mmól) benzil-S-[4,6-dimetil-pirimidin-2-il]-tiokarbonát 2 ml dioxánnal készített oldatát adjuk.

A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük és így a reakció befejeződik. Az elegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon kezeljük. 0,42 g (63%) félig szilárd treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

(4) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

0,42 g (1,2 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat és 0,56 g (1,4 mmól) (S)-leucin-benzilészter p-toluolszulfonsav sóját és 0,19 g (1,4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 13 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet jég-só fürdőben hűtjük, majd 0,20 ml (1,4 mmól) trietil-amint és 0,24 g (1,2 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és a reak< ’óelegyet éjjel reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon kezeljük. Ily módon 0,39 g (59%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk.

Op: 90—92 ’C. NMR-spektrum (CDC1₃) δ = 0,9 [d, 6H, J = 4 Hz; (CH₃)₂CH], 3,0 (d, 2H, J = 8 Hz; CH—CH₂ —Ar), 3,8 (s, 3H; CH₃—O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH₂—OCONH, CH₂—OCOCH), 5,3 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,0 (multiplett, 15H; Ph—, Ph—, o—Ph^ és NH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

0,34 g (0,60 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 5 ml ecetsavban oldunk és katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk hozzá, majd atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk és így a katalitikus redukció 7 óra múlva fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontja szerint kezeljük és ily módon 118 mg (58%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk.

Op: 212—215’C (bomlik).

[a]s78 = -12,2’ (c = 0,5, ecetsav).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 1,1 [dd, 6H;(CW₃)₂CH],

3,3 (d, 2H, J = 7 Hz; CH₂—Ar), 3,9 (s, 3H; CH₃-O), 4,2 (multiplett H; CH—NH₂), 4,7 (d, H, J = 3 Hz; CH— OH), 4,7 (multiplett H; CH—NH), 7,0 (multiplett 4H; -phC

3-példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

3,00 g (14,5 mmól) N-[2-oxo-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-acetamidot (op: 104—107 ’C) és 10,2 g (0,121 tnól) nátrium-hidrogén-karbonátot 20,4 ml (78,2 mmól) 25%-os glioxilsav vizes oldata és 30 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50—60 ’C-on reagálni hagyjuk és így a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és az oldat pH-ját sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be. A kivált olajos terméket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat összeöntjük és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel különítjük el, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk, a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 3,51 g (85,2%) treo-(2RS)-3-acetil-aniino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 159 —162’C (bomlik).

NMR-spektrum (DMSO—d₆) δ = 2,0 (s, 3H; CH₃—CO),

3,9 (s, 3H; CH₃—O), 4,5 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,4 (multiplett 4H; m—Ph^) 8,2 (d, H, J = 9 Hz; NH).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-aniino-2-hidroxí-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,41 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat 50 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 1,4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk és atmoszféranyomáson 60 ’C-on hidrogént vezetünk a reakcióelegybe. A reakció 5 óra múlva fejeződik be. Az oldatot az 1. példa (2) pontjában leírt módon kezeljük és így 0,81 g (61%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 169—172 ’C (bomlik).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 2,4 (s, 3H; CH₃—CO),

3,2 (d, 2H, J = 8 Hz; CHJ, 4,1 (s, 3H; CH₃—O), 4,7 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplett H; CH—NH), 7,2 (multiplett 4H; m—Ph^).

(3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

0,70 g (2,6 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat 3 ml 2 n sósav és 3 ml dioxán elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50 ’C-on hagyjuk reagálni és igy a reakció 20 óra múlva fejeződik be.

A reakcióelegy pH-ját 5 n nátrium-hidroxid vizes oldatá7

-7181920 nak hozzáadásával 7-re állítjuk be. A fenti oldathoz 0,50 ml (54 mmól) trietil-amint és 1,08 g (3,93 mmól) benzil-S-[4,6-dimetil-pirimidin-2-ilj-tiokarbonátot adunk hozzá 3 ml dioxánban.

A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni és így a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. Az elegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon kezeljük. Félig szilárd treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 0,63 g (67%).

(4) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-aniino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucm-benzilészter előállítása

0,63 g (1,8 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat, 0,84 g (2,1 mmól) (S>leucin-benzilészter p-tohiolszulfonsav sóját és 0,28 g (2,1 mmól) l-hidroxi-benzotriazolt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet só és jég elegyében hűtjük, majd 0,30 ml (2,1 mmól) trietil-amint és 0,36 g (1,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet az éjszaka folyamán reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 0,52 g (53%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztért kapunk.

Op. 61—65 ’C.

NMR-spektrum (CDC1₃) 6 = 0,9 [d, 6H, J = 4 Hz; (CH₃)₂CH], 2,9 (d, 2H, J = 7 Hz; CHCff₂—Ph, 3,7 (s, 3H, CH₃—O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH₂ —OCONH. C17₂—OCOCH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH) 7,0 (multiplett 15 H; Ph—, Ph—, m—Ph} és NH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-<3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

0,45 g (0,80 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucinbenzilésztert 7 ml ecetsavban oldunk és az elegyhez katalitikus mennyiségű palládiumkormot adagolunk és az elegybe atmoszféranyomáson hidrogént vezetünk. A katalitikus hidrogénezés szobahőmérsékleten 8 óra múlva fejeződik be.

A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml acetont adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és 1 n sósavban feloldjuk. Az oldhatatlan anyagot kis menynyiségű aktívszén hozzáadásával leszűrjük és a szűrletet vizes ammóniával pH = 5—6 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 137 mg (51%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(s)-leucint kapunk.

Op: 210—213 ’C (bomlik).

(ojws = “9,5* (c = 0,5, ecetsav).

NMR-spektrum (CF₃C00D) δ = 1,0 [dd, 6H; (CtfJ₂CHJ.

3,2 (multiplett 2H; CH₂—Ar), 4,0 (s, 3H; CH₃—O), 4,2 (multiplett H; CH—NH J, 4,7 (multiplett H; Cff-NH) 4,7 (d, H, J = 3Hz; CJ7-OH), 7,2 (multiplett 4H; m—Ph).

4. példa (1) Treo-(2RS>3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-fenil)-vajsav előállítása

19,8 g (78,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-fenil-feml)-etil]-acetamidot (op: 144—146’C), 18,4 g (0,218 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 14,4 g (0,156 mól) glioxilsav-mo-nohidrátot 10 ml víz és 150 ml metanol elegyében oldunk. 10 Az oldatot 50—60 ’C hőmérsékleten hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az

1. példa (1) pontjában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3-acetil-amino-4-oxo-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 25,8 g (100%).

Op: 159—161 ’C (bomlik).

NMR-spektrum: (CF₃COOD)6 = 2,2 (s, 3H, CH₃), 5,1 (d,

H, J = 3 Hz; CH—OH), 6,2 (dd, H: CH—NH), 7,8 (multiplett 9H, —Ph— és —Ph—).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása

4,91 g (15,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi25 -4-oxo-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat 135 ml ecetsav és 30 ml metanol elegyében feloldunk és az oldathoz 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot hidrogénáramban 60 ’C-on atmoszféranyomáson hagyjuk reagálni és a reakció 11 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet az 1. 30 példa (2) pontjában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 3,62 g (77%).

Op: 175—176 ’C.

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 2,3 (s, 3H; CH₃), 3,1 (2H; 35 CHJ, 4,8 (multiplett 2H; CH—NH, CEf-OH) 7,5 (multiplett 9H; Ph— és —Ph—).

(3) Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-

-(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása

3,13 g (10,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hídroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat 13 ml 2 n sósavban és 12 ml dioxánban oldunk.

Az oldatot 60 ’C-on hagyjuk reagálni és a reakció így 24 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet kis mennyiségű aktívszén hozzáadásával derítjük. Az aktivszenet szűréssel eltávolítjuk és a szürletet koncentrált vizes ammónia hozzá50 adásával pH = 5—6 értékre állítjuk be. Jeges hűtés hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el, hideg acetonnal mosunk, majd vákuumban szárítunk. 2,23 g (82,2%) treo-(2RS>3-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 253—257’C (bomlik).

NMR-spektrum (CFjCOOD) δ = 3,2 (2H; CHJ, 4,3 (multiplett H; CH—NH J, 4,9 (d, H, J = 16 Hz; Cff—OH),

7,5 (multiplett 9H; Ph—, —Ph—).

(4) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása

1,90 g (7,00 mmól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(465 -fenil-fenil)-vajsavat, 1,96 ml (14,0 mmól) trietil-amint és

-8181920

2,88 g (10,5 mmól) benzil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot 7‘ml víz és 10 ml dioxán elegyében feloldunk.

Az oldatot szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A tömény oldatot vízzel elegyítjük, majd sósav hozzáadásával az oldat pH értékét 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és etil-acetáttal egymás után mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,76 g (62,0%) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-ammo-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 179—181 ’C.

NMR-spektrum (DMSO—d₆) δ = 2.8 (széles, 2H; CH₂— CH), 4,1 (multiplett 2H; CH—OH, CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH₂—O), 7,3 (multiplett 15H; Ph—, Ph—, —Ph— és NH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karboml-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

1,42 g (3,50 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-ami-no-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat, 1,67 g (4,20 mmól) benzil-(S)-leucinát-p-toluolszulfonsav sóját és 0,57 g (4,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet konyhasó és jég elegyével hűtjük, majd 0,50 ml (4,2 mmól) trietil-amint és 0,72 g (3,5 mmól) diciklohexil-karbodimidet adunk hozzá és az elegyet éjjel reagáltatjuk.

A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk.

Termelés: 1,35 g (63,4%).

Op: 146—149 ’C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ = 1,0 [d, 6H, J = 4 Hz; (CH₃)₂CH], 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH—CH₂—Ar), 5,1,

5,3 (d, s, 2H, J = 2 Hz; CH₂—OCOCH, CH₂— OCONH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,5 (multi, 20H; Ph—, Ph—, Ph—, —PH— és NH).

(6) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

1,22 g (2,00 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 15 ml ecetsav, 15 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyében feloldunk. Az oldathoz katalitikus mennyiségű palládium kormot adagolunk és a hidrogént atmoszféra nyomáson vezetjük be. A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten körülbelül 8 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-|Treo-(2RS)-3-amino-2-liidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk.

Termelés; 0,75 g (98%). Op: 218—221 ’C (bomlik).

[^a]s78 = ~ 12,9’ (c = 0,5, ecetsav).

NMR-spektrum (CF₃C00D) δ = 1,1 [d, 6H, J = 4 Hz; (CH₃)₂CHJ, 3,2 (d, 2H, J = 7 Hz; CH₂—Ar), 4,2 (multiplett H, CH—NH₂), 4,8 (multiplett H; CH—NH), 5,0 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH). 7,5 (multiplett 4H; Ph—, -Ph-).

5. példa (1) Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása

3,38 g (12,0 mmól) 115—117 ’C-on olvadó N-[2-oxo-2-(4-izopropil-fenil)-etil]-benzamidot, 2,82 g (33,6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,21 g (24,0 mmól) glioxilsav-monohidrátot 20 ml metanol, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 ’C-on hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a pH értékét 1—2-re állítjuk sósav hozzáadásával. A kiváló olajos terméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből és izopropil-éterből kristályosítjuk. 2,27 g (53,2%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 153—154 ’C.

NMR-spektrum (DMSO—d₆) δ = 1,3 (d, 6H, J = 7 Hz; (CH₃)₂CH], 3,0 [multiplett H; (CH₃)₂CH], 4,7 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 6,0 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiplett 9H; —Ph—, —Ph),8,4 (d, H, J = 9 Hz; NH).

(2) Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása

1,78 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat 82 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 0,89 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadásával és hidrogén 60 ’C-on atmoszféra nyomáson történő bevezetésével hidrogénezzük. A reakció 6 óra múlva fejeződik be. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroform-petroléter elegyből kristályosítjuk. 1,46 g (85,5%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk.

Op.: 91—94’C.

NMR-spektrum (DMSO—d_e) δ = 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH₃)₂ CH], 3,0 (d, 2H, J = 7 Hz; CHJ 4,1 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,6 (multiplett H; CH—NH), 7,7 (multi, 10H; Ph—, —Ph—, és NH).

(3) Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása

1,20 g (3,53 mmól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxj-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat 1 ml 10 n sósav és 1 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával reagáltatjuk és a reakció 6 óra múlva fejeződik be. Az elegyhez vizet adagolunk, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és az oldat pH értékét 5 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 5—6 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 0,50 g (60%) treo-(2RS>3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk.

(4) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása

-9181920

0,50 g (2,10 mmól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat, 0,44 ml (3,2 mmól) trietilamint és 0,69 g (2,5 mmól) benzil-S-(4,6-dÍmetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot 2,5 ml víz és 2,5 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 0,43 g (55%) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 129—130 ’C.

NMR-spektrum (CDC1J 8 = 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CFJ₂CH), 2,9 (d, 2H, J = 7 Hz; Cff₂—CH), 4,2 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,3 (multiplett H; CH—NH), 5,1 (s, 2H; CH₂—O), 7,2 (multiplett, 10H; Ph—, —Ph—és NH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

0,37 g (1,0 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat, 0,48 g (1,2 mmól) benzil-(S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját és 0,16 g (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 12 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az elegyet konyhasó és jég-fürdőn hütjük, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint és 0,25 g (1,2 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá a hűtés alatt. Az oldatot éjjel reagáltatjuk. Az elegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucm-benzilésztert kapunk.

Termelés: 0,51 g (88%). Op.: 107—110 ’C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ = 0,9 [d, 6H, J = 5 Hz; (Ctf₃)₂CH—CHJ, 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CHJ₂CH— Ar], 5,1 5,2 (s, s, 2H, 2H; CH₂—OCOCH, CH₂ — OCONH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,1 (s, 4H; —Ph—),

7,3 (s, 10H; Ph—, Ph—).

(6) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

0,29 g (0,50 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 11 ml 90%-os ecetsavban feloldunk. Az oldathoz hidrogén atmoszféra nyomáson történő bevezetése közben katalitikus mennyiségű palládium kormot adagolunk. A katalitikus reakció szobahőmérsékleten 7 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 141 mg (80%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucmt kapunk.

Op: 234-237 ’C (bomlik).

Mne = -5,9' (c = 0,5, ecetsav).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 1,1 [d, 6H, J = 6 Hz; (CW₃)₂CH CHJ 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CffJ₂ CH— Ar], 3,0 (multiplett, 3H; CH₂—Ar, CH—Ar), 4,2 (multiplett H; CH—NH₂) 4,8 (d, multi, 2H, J = 3 Hz; CH— NH, CH—OH), 7,3 (multi, 4H; —Ph—).

6. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,90 g (8,05 mmól) N-[2-oxo-2-(4-izopropoxi-fenil)-etil]-acetamidot (Op: 92—95 ’C), 1,89 g (22,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,33 g (14,5 mmól) glioxilsav-monohidrátot 30 metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 ’C-on reagáltatjuk és a reakció 6,5 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan részeket etilacetáttal elkülönítjük és a vizes fázis pH értékét híg sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket 30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük és a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,47 g (58,8%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 157—158 ’C (bomlik).

NMR-spektrum (DMSO—d_e) δ = 1,3 [d, 6H, J = 6 Hz; (C/f₃)₂CH], 1,8 (s, 3H; CH₃CO), 4,4 (d, H, J = 4 Hz; CH —OH), 4,7 [multiplett H; (CH₃)₂C//J, 5,9 (dd, H; CH— NH), 7,2, 8,0 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,50 g (4,80 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat 20 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 0,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot autoklávban 20 kg/cm² hidrogén nyomáson 40 ’C-on egy óra hosszat katalitikusán redukáljuk, majd a redukciót 90 'C-on négy óra hosszat folytatjuk, és így a reakció befejeződik. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk, majd diciklohexil-amin hozzáadásával a pH-t 7-re állítjuk. Ennek hatására kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,90 g (81,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav-diciklihexil-aniin sót kapunk.

Op: 182—184 ’C.

A 6. példa (3) pontjában leírt módon eltávolítjuk a diciklohexilamint és a kapott sav NMR spektruma a következő: (DMSO—d₆), δ = 1,2 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH], 1,8 (s,

3H; CH₃—CO), 2,7 (d, 2H, J = 8 Hz; CHJ 3,9 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,5 (multiplett, H; CH—NH), 6,8,

7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 8 Hz; —Ph—), 7,6 (d, H, J = 8Hz; NH).

(3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,90 g (3,90 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav diciklohexil-amin sóját hozzáadjuk 20 ml n kénsav és 20 ml etil-acetát elegyéhez és az oldatot rázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml koncentrált sósav és 10 ml dioxán elegyében feloldjuk. Az oldatot 70 ’C-on melegítjük, majd a reakció egy óra múlva befejeződik.

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml víz és 10 ml dioxán elegyében feloldjuk. A pH-t trietilamin hozzáadásával 8—9-re állítjuk be,

-10181920 (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilészter előállítása majd 1,60 g (5,90 mmól) benzil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot adunk még hozzá. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakció 2 nap múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 0,41 g (26%) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 135—137 ’C.

NMR-spektrum (DMSO—d_e) δ = 1,2 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH], 2,7 (d, 2H, J = 8 Hz; CH₂—CH), 4,0 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,5 (multiplett H; CH—NH), 5,0 (s, 2H, CH₂—O), 7,0 (multiplett, 10H; Ph--Ph—és NH).

(4) N-[Treo-(2RS)-3-benziloxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

0,40 g(l ,0 mmól) treo-(2RS)-3-benziloxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat, 0,44 g (1,1 mmól) benzil-(S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját, és 0,16 g (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,13 ml (1,1 mmól) trietil-amint és 0,25 g (1,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, miközben az elegyet konyhasóval és jéggel hűtjük. Az oldatot éjjel reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 0,24 g (40%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk. Op: 120—125 ’C.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ — 0,9 (d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂ CH-CH₂), 1,2 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH—O), 2,9 (d, 2H, J = 6 Hz; CH—CH₂—Ar) 1,1 (d, H, J = 2 Hz; CH —OH), 4,5 (multiplett, H; CH—NH), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH₂—O—COCH, CH₂—OCONH), 5,5 (d, H, J = 8 Hz; NH), 7,1 (multiplett, 15H; Ph—, Ph—, —Ph— ésNH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4[-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

0,20 g (0,33 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzil-észtert 9 ml 90%-os ecetsavban oldunk. Katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk az oldathoz, miközben atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk be. A katalitikus reakció szobahőmérsékleten 7 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontja szerint dolgozzuk fel. 74 mg (59%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Op: 210—215 ’C (bomlik).

NMR-spektrum (CF₃COOD) δ = 1,0 [d, 6H, J = 5 Hz; (CH₃)₂CH—CH₂], 1,4 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH₃)₂CH—O],

3,2 (d, 2H, I = 6 Hz; CH—CH₂—Ar), 4,2 [multiplett, H; (CH₃)₂CH—O), 4,7 (multiplett, 3H; CH—OH,

CH—NH₂, CH—NH), 7,1,7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 10 Hz; -Ph-).

7. példa

4,14 g (20,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamidot, 3,52 g (40,0 mmól) glioxilsav metilésztert és 2,52 g (30,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 ’C-on reagáltatjuk és így a reakció az éjszaka folyamán lejátszódik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk vízzel, híg vizet nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 V/V ’ arányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.

2,67 g (45,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert kapunk.

Op: 148—151 ’C.

NMR-spektrum (DMSO—d_e) δ = 1,9 (s, 3H; CH₃—CO),

3,6,3,9 (s, s, 3H, 3H; CH₃—OCO, CH₃—OAr), 4,5 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,1 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—), 8,2 (d, H, J = 9 Hz; NH).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilészter előállítása g (6,78 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,20 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot autoklávban 30 kg/ cm² hidrogén nyomáson 40 ’C-on egy óra hosszat, majd 80 —90 ’C-on 5 óra hosszat redukáljuk és így a reakció befejeződik. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az éterből kikristályosodó kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,62 g (85,0%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert kapunk.

Op: 105— 110’C.

NMR-spektrum (DMSO—d₆) δ = 1,8 (s, 3H; CH₃—CO),

2,8 (d, 2H, J = 7 Hz; CH₂) 3,6 3,7 (s, s, 3H, 3H; CH₃ —OCO, CH₃—OAr), 4,1 (d, H, J = 2Hz; CH—OH), 4,3 (multi, H; CH—NH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—), 7,4 (d, H, J = 9 Hz; NH).

A fenti példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő a 2. Táblázatban felsorolt további vegyületeket. AIII általános képletű vegyületek előállításához az I vagy II általános képlettel jelzett vegyületeket használjuk kiindulási anyagként. Valamennyi vegyület treo-(2RS)-formában fordul elő, hacsak nincs másként feltüntetve.

-11181920

2. táblázat

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	III általános képletü vegyületek	IV általános képletü vegyületek
8	Rí =4-izobutilfenil, R2=benzoil-amino R3=hidrogén	Rí =4-izobutil-fenil, R2=benzoil-amino R3=hidrogén
Op.: 155—158 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO—de) δ=0,9 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CH], 1,9 [multiplett H; (CH3)2CH], 2,6 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 4,7 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 6,0 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiplett, 9H; Ph—Ph—), 8,4 (d, H, J=9 Hz; NH)	Op.: 127—130 ’C NMR spektrum (DMSO-de); δ=0,9 [d, 6H, J= 7 Hz; (CH3)2CH], 1,8 [multiplett, H; (CH3)2CH], 2,4 (d, 2H, J=7 Hz; (CH3)2CH-CH2] 3,0 (d, H, J=8 Hz; CH2CHCH), 4,1 (d, H, J=3Hz; CH—OH), 4,6 (multiplett, H; CH—NH), 7,6 (multiplett, 1OH; Ph—, —Ph— és NH).
9	Ri=4-izobutoxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén	Rí =4-izobutoxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén
Op.: 125—127 ’C (habzik) (NMR spektrum (DMSO-de); δ = 1,0 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CH], 1,9 (s, 3H; CH3—CO), 3,8 (d, 2H, J=6 Hz; CH2), 4,4 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 5,8 (dd, H; CH—NH), 7,1,7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 8 Hz; —Ph—), 8,0 (d, H, J = 8 Hz; NH)	Op.: 135—140 ’C

Vegyületek és fizikai tulajdonságai

Példa száma	V általános képletü vegyületek	VI általános képletü vegyületek
	Rí = 4-izobutil-fenil, R'2 =amino	Rí = 4-izobutil-fenil, R'2=benzil-oxikarbonil-amino
8	Op.: 240—245 ’C (bomlik)	Op.: 155—160 ’C NMR spektrum (DMSO-d6)=0,9 [d, 6H, J=7Hz; (CH3)2CH], 1,8 [multiplett, H; (CH3)2CH], 2,8 (d, 2H, J=6 Hz; CH2CHCH), 4,1 (multiplett, 2H; CH—OH, CH—NH), 4,9 (d, 2H, J = 3 Hz; CH2—O), 7,2 (multiplett, 1 OH; Ph—, —Ph— és NH) 2,4 [d, 2H, J = 7 Hz; (CH3)2CHCH2]
9		Rí =4-izobutoxi-fenil R'2=benzil-oxi-karbonil-amino Op.: 172—180 °C

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	VII' általános képletü vegyület (közbenső tennék)	VII általános képletü vegyület
	Rí = 4-izobutil-fenil, R’2=benzil-oxi-karbonil-ami-no, R4=izobutil, p=benzil-oxikarbonil	Rí =4-izobutil-fenil, R4=izobutil
8	Op.: 110—113 ’C NMR spektrum (CDC13); δ=0,9 [d, 6H, J=7 Hz; (CH3)2CHCH2—Ar], 0,9 [d, 6H, J=7Hz; (CH3)2CHCH2CH], 2,4 [d, 2H, J = 7Hz; (CH3)2CHCH2—Ar], 2,9 (multiplett, 2H; CHCHCH2—Ar), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH,—OCOCH, CH2—OCONH), 5,3 (d, H, J=9 Hz; NH), 7,3 (multiplett, H; Ph—, Ph—, —Ph—ésNH).	Op.: 221—226 ’C [a1578= “ 10,1’ (c=0,5, ecetsav); NMR spektrum (CF3COOD) δ=0,9 [d, 6H, J=7Hz; (CH3)2CHCH2], 1,1 [d, 6H, J=7Hz; (CH3)2CHCH2], 2,5 [d, 2H, J=7 Hz; (CH3)2CHCH2 —Ar], 3,2 (multiplett, 2H; CHCHCH2—Ar), 4,2 (multiplett, H; CH—NH2), 4,8 (multiplett, H; CH—NH), 5,0 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 7,2 (s, 4H -Ph-).
9	Rí=4-izobutoxi-fenil, R2=benzil-oxi-karbonü-amino, R4=izobutil, p=benzil-oxi-karbonil Op.: 131—136 ’C	Ri=4-izobutil-oxi-fenil, R4=izobutil Op.: 210—215 ’C (bomlik)

-12181920

2. táblázat folytatása

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	III általános képletü vegyületek	IV általános képlett! vegyületek
10	Rí = 4-fluor-fenil, R2 = acetil-amino R3=hidrogén	Rt = 4-fluor-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén
Op.: 152—154 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de); δ= 1,9 (s, 3H; CH3) 4,4 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 5,6 (dd, H; CH—NH), 27 (multi, 5H; —Ph— és NH)	Op.: 190—191 ’C NMR spektrum (CF3COOD); δ=2,3 (s, 3H; CH3) 3,1 (d, 2H, J=8 Hz; CH2) 4,6 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplett H; CH—NH), 7,2 (multiplett, 4H; —Ph—).
11	Ri = 3-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén	Rj = 3-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino, R3=hidrogén
Op.: 184—187 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6); δ= 1,9 (s, 3H; CH3) 4,5 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH) 12 (multiplett, 4H; m—PfcJ, 8,0 (d, H, J = 9 Hz; NH)	Op.: 182—191 ’C (bomlik) NMR spektrum (CF3COOD); δ=2,3 (s, 3H; CH3), 3,1 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 4,7 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplett, H; CH—NH), 7,1 (multiplett, 4H; m—Ph).
12	Rj = 1-nafitil, R2=acetil-amino, R3=hidrogén	Rj = 1-naftil, R2=acetil-amino, R3=hidrogén
Op.: 162—163 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMS0-d6); δ=2,0 (s, 3H; CH3), 4,5 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 5,8 (dd, H; CH—NH) 29 (multiplett, 8H; 1-naftil és NH)	Op.: 164—168 ’C NMR spektrum (DMSO-d6); δ=1,8 (s, 3H; CH3), 3,2 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 3,9 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,3 (multiplett, H; CH—NH), 7,5 (s, multiplett, 7H; 1-naftil), 8,3 (d, H, J=8 Hz; NH).

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	V általános képletü vegyületek	VÍV általános képletü vegyületek
	Rj = 4-fluor-fenil, R'2=benzfl-oxi-karbonil-amino	Rí = 4-fluor-fenil, R’2=benzfl-oxi-karbonil-amino, R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonil
10	Op.: 126—132 ’C NMR spektrum (DMSO-d6); δ=2,8 (d, 2H, J=6 Hz; CHj—CH), 4,0 (multiplett, 2H; CH—NH, CH—OH), 4,9 (s, 2H; CH2—O), 7,1 (multiplett, 1OH; Ph—, —Ph— és NH).	Op.: 94—101 ’C NMR spektrum (CDC13); δ=0,8 [d, 6H; (CH3)2CH], 2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH—CH2—Ar), 4,9, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH), 5,6 (d, H, J=9 Hz; NH), 7,2 (multiplett, 15H; Ph—, Ph—, Ph—, NH).
	Rí — 3-hidroxi-fenil, R'2=benzil-oxi-karbonil-amino	Rj=3-hidroxi-fenil, R2=benzfl-oxi-karbonil-amino, R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonfl
11	Op.: 120-125 ’C NMR spektrum (DMSO-d6); δ=2,7 (d, 2H, J=7 Hz; CH2—CH), 4,0 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,1 (multiplett, H; CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH2—O) 7,0 (multiplett, 11H; Ph— m—Ph OH és NH)	Op.: 141—145 ’C NMR spektrum (CDC13); δ=0,8 [d, 6H, J = 5Hz; (CH3)2CHJ, 2,8 (d, 2H, J=7 Hz; CHCH2—Ar), 5,0, 5.1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH), 7.1 (multiplett, 16H; Ph—, Ph—, m—Ph OH és NH).
	Rj = l-naftil, R'2=amino	Rj = 1-naftil, R'2 = benzil-oxi-karbonil-amino
12	Op.: 214—215 ’C (bomlik) NMR spektrum (CF3COOD); δ=3,5 (d, 2H, J=8 Hz; CH2), 4,2 (multiplett, H; CH—NH2), 4,7 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 7,5 (multiplett, 7H; 1-naftil)	Op.: 110—120’C NMR spektrum (CDClj); δ=2,8 (d, 2H, J=8 Hz; CH2 —CH), 4,1 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 4,4 (multiplett, H; CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH2—O) 7,3 (multiplett, 12H;Ph— és 1-naftil), 8,3 (d,H, J=9 Hz;NH).

-13181920

2. táblázat folytatása

Vegyítetek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	Vn általános képletü vegyületek
	R1=4-fluor-fenil, R4 = izobutil
.10	Op.: 220—225 ’C (bomlik) [olIstb— -4,0° (c=0,9, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); δ=1,0 [dd, 6H; (CH3)2CH], 3,2 (d, 2H, J=6 Hz; CH2—Ar), 4,2 (multiplett, H; CH—NH2), 4,8 (multiplett, 2H; CH—NH, CH—OH), 7,1 (multiplett, 4H; —Ph—).
	R, = 3-hidroxi-fenil, R^izobutil
11	Op.: 205—210 °C (bomlik) Msts = ~ 6,4’ (c=0,5, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); 8-=1,1 [dd, 6H; (CH3)2CH], 3,3 (d, 2H, J = 6 Hz; CH2—Ar), 42 (multiplett, H; CH—NH2), 4,8 (multiplett, 2H; CH—OH, CH—NH), 7,1 (multiplett, 4H; m—Ph—).

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	Vir általános képletü vegyületek	VII általános képletü vegyületek
	Ri = l-naftil, R’2 - benzil-oxi-karbonil-amino R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonil	Rí = 1-naftil, R4=izobutil
12	Op.: 124—128 ’C NMR spektrum (CDC13); δ=0,9 [d, 6H, J=4Hz; (CH3)2CH], 2,8 (d, 2H, J = 7 Hz: CH2-naftil), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCONH, CH2—OCOCH), 5,7 (d,H, J=9 Hz;NH), 7,4 (multiplett, 18H; 1-naftil, Ph—, Ph—és NH).	Op.: 185—191 ’C (bomlik)

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	III általános képletü vegyületek	IV általános képletü vegyületek
13	R2=2-naftil, R2=acetil-amino, R3=hidrogén	Rj = 2-naftil, R2=acetil-amino, R3=hidrogén
Op.: 138,5—141,5 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de); δ=2,0 (s, 3H; CH3), 4,6 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 5,9 (dd, H; CH—NH), 82 (multiplett, 8H; 2-naftil és NH).	Op.: 174—178 ’C NMR spektrum (CF3COOD); δ=2,2 (s, 3H; CH3) 3,2 (d, 2H, J=8 Hz; CH2), 4,6 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 5,0 (multiplett, H; CH—NH), 7,6 (multiplett, 7H; 2-naftil);
14	R1=2-metoxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén	R1=2-metoxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén
Lásd 2-(l) példa	Lásd 2-(2) példa
15	R1=3,4-dihidroxi-fenil, R2=acetil-amino. R3=hidrogén	R1 = 3,4-dihidroxi-fenil, R2=acetil-amino, R3 = hidrogén
Op.: 146—150 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6); δ= 1,9 (s, 3H; CH3); 4,4 (d, H, J=4 Hz; CH—OH, 5,6 dd, H; CH-NH), Ί2 (multiplett, 3H; p—m—Ph—), 7,9 (d, H, J = 9 Hz; NH).	Op.: 235—239 ’C (bomlik) NMR spektrum (CF3COOD) δ=2,3 (s; CH3), 4,7,4,8 (d, multiplett, Η, H; CH—OH, CH—NH), 7,9 (multiplett, 3H; p—m—Ph—).

-14181920

2. táblázat folytatása

Vegyületek és fizikai tulajdonságaik

Példa száma	V általános képletű'vegyületek
13	R1=2-naftil, R'2=amino	Rt = 2-naftil, R'2=benzil-oxi-karbonil-amino
NMR spektrum (CF3COOD); δ=3,4 (dd, 2H; CH2), 4,3 (multiplett, H; CH—NH), 4,7 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 7,6 (multiplett, 7H; 2-naftil).	Op.: 172—174’C NMR spektrum (DMSO-d6); δ=3,0 (d, 2H, J=8 Hz; CH2—CH), 4,0 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,2 (multiplett, H; CH—NH), 4,9 (s, 2H; CHa—O), 7,4 (multiplett, 13H; 2-naftil, Ph—és NH).
14	Rt = 2-hidroxifenil, R'2 =amino * lásd 1. lábjegyzet	Rí =2-hidroxi-fenil, R'a=benzil-oxikarbonil-aniino
Op.: 235—239 ’C (bomlik) NMR spektrum (CF3COOD); δ=3,4 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 4,3 (multiplett; H; CH—NH), 4,7 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 7,2 (multiplett, 4H; o—Ph ).	Op.: 110—115’C NMR spektrum (CDC13); 8=2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH2 —CH), 4,2 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 4,3 (multiplett, H; CH—NH), 4,9 (d, 2H, J=2 Hz; CH2O), 6,9 (multiplett, 11H; Ph—, o—Ph , OH és NH).
15	Rj = 3,4-dihidroxi-fenil, R'2=benzil-oXi-karbonil-amino
A NMR spektrum (DMSO-d6); δ=2,8 (d, 2H, J=8 Hz; CH2—CH) 4,1, 4,2 (d, multiplett, Η, H, J=2 Hz; CH—OH, CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH2-O), 6,7 (multiplett, 3H; p—m—Ph/J, 7,2 (s, 5H; Ph—).
B Op.: 129-133 ’C NMR spektrum (DMSO-d6); δ=4,9 (s, 2H; CH2—0), 6,5 (multiplett, 3H; p—m—Ph^), 7,3 (s, 5H; Ph—) lásd 2. lábjegyzet

	VII' általános képletü vegyület	VII általános képletü vegyület
13	Ri= 2-naftil R2=benzil-oxi-karbonil-amino R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonil	Rí = 2-naftil, R4=izobutil
Op.: 119—122 ’C NMR spektrum (CDC13); 8=0,9 [dd, 6H; (CH3)CHJ, 3,1 (d, 2H, J=7 Hz; CH2-naftil) 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CHa—OCOCH, CH2—OCONH), 5,5 (d, H, J=8 Hz; NH), 7,4 (multiplett, 18H; 2-naftil, Ph—, Ph— és NH).	Op.: 226—229 ’C (bomlik) [aJsis = - 6,5’ (c = 1, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD);, 8=1,0 [dd, 6H; (CH3)2CH), 3,4 (multiplett, 2H; CH2-naftil), 4,3 (multiplett, H; CH—NH2), 4,8 (multiplett, 2H; CH—OH, CH—NH), 7,6 (multiplett, 7H; 2-naftil).
14	Rj =2-hidroxi-fenil R2=benzil-oxi-karbonil-amino R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonil	Rj = 2-hidroxi-fenil, R<=izobutil
Op.: 120—130 ’C NMR spektrum (CDC13); 8=0,9 [d, 6H, J=5Hz; (CH3)2)CH], 3,0 (d, 2H, J=8 Hz; CHCHa—Ar), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH), 5,3 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,1 (multiplett, 16H; Ph—, Ph—, 0—Ph^, OH és NH).	Op.: 238—244 ’C (bomlik) [a$8=-7,7° (c=0,5, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); 8=1,1 [dd, 6H; (CH3)2CHJ, 3,2 (d, 2H, J=7Hz; CH2—Ar), 4,3 (multiplett, H; CH—NH2), 4,7 (multiplett, 2H; CH—OH, CH—NH). 7,1 (multiplett, 4H: 0—Pt£).

-15181920

2. táblázat folytatása

Vegyületek és fizikai tulajdonságok

Példa száma	VII’ általános képlett vegyületek	VII általános képletű vegyületek
15	Rí=3,4-dihidroxi-fenil, R'j=benzil-oxi-karbonil-amino R4=izobutil, P=benzil-oxi-karbonil	RI = 3,4-dihidroxi-fenü, R4=izobutil
Op.: 70—75 ’C NMR spektrum (CDC13) δ=0,8 [α, 6H; J=4Hz; (CH3)2CHJ, 2,7 (d, 2H, J=7 Hz; CH-CH2—Ar, 4,1 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,5 (multiplett, H; CH—NH), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH), 5,5 (d, H, J=9Hz; NH), 6,6 (multiplett, 3H; p—m—Ph—, 7,3 (s, s, 5H, 5H; Ph—ésPh—).	Op.: 175—185 ’C (bomlik) [a$8= -13,3’ (c=0,5, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); 5=1,1 [dd, 6H; (CH3)2CHJ, 3,2 (d, H, J = 6 Hz; CH2—Ar), 4,2 (multiplett, H; CH—NH2), 4,9 (multiplett, 2H; CH—OH, CH—NH), 7,1 (multiplett, 3H; p—m—Ph—).
16	Rí =4-metoxi-fenil R2=benzil-oxi-karbonil-amino R4=izopropil, P=benzil-oxi-karbonil (2S, 3R)-forma	R,=4-metoxi-fenil R4=izopropil (2S, 3R)-fonna
Op.: 123—125 ’C («1578= +22,8’ (c = 1, ecetsav) NMR spektrum (CDC13); 5=0,8 [dd, 6H; (CH3)2CH], 2,1 [multiplett, H. (CH3)2CHJ, 2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH-CH2—Ar), 3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,2 (dd, multiplett, Η, H; CH—OH, CH2—CH—NH), 4,6 (dd, H; CO—CH—NH), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH), 5,9 (d, H, J=8 Hz; NH), 6,7, 7,1 (d, d, 2H, 2H, J=8 Hz; —Ph—), 7,2, 7,3 (s, s, 5H, 5H; Ph—, Ph—. * lásd 3. lábjegyzet	Op.: 240—243 ’C (bomlik) [u]st8= +5,0° (c= 1, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); 5= 1,1 [d, 6H, J=7 Hz; (CH3)2CH[, 2,4 [multiplett, H; (CH3)2CH], 3,3 (multiplett, 2H; CH2—Ar), 4,0 (s, 3H; CH3—O), 4,1 (multiplett, H; CH—NH2), 4,6 (d, H, J=6, Hz; CH—NH), 4,9 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 7,1,7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—).
17	Ri= 2-naftil R’2=benzil-oxi-karbonil-amino R4= 1-metil-propil, P=benzil-oxi-karbonil	Rt=2-naftil R4= 1-metil-propil
Op.: 106—111 ’C NMR spektrum (CDC13); 5=0,8, 0,9 (d, t, 3H, 3H, J=6 Hz, J=6 Hz; CH3—CH, CH3—CH2), 3,1 (d, 2H, J=7 Hz; CH—CH2—Ar), 4,2 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 4,6 (multiplett, H; CH—NH), 4,9,5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2—OCONH); 5,7 (d, H, J=8 Hz; NH), 7,5 (multiplett, 18H; Ph—, Ph—, 2-naftil és NH). * lásd 4. lábjegyzet	Op.: 225—230 ’C (bomlik) [a]s78 = +17,3’ (c= 1, ecetsav) NMR spektrum (CF3COOD); 5=1,1 (d, t, 3H, 3H; CHj—CH, CH3—CH2), 3,4 (d, 2H, J=6 Hz; CH2—Ar), 4,3 (multiplett, H; CH—NH2), 4,7 (d, H, J=5 Hz; CH—NH), 4,9 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 7,6 (multiplett, 7H; 2-naftil).

1. Lábjegyzet:

Treo-(2RS)-3-ammo-hidroxi-4- 50

-<2-hidroxi-fenil)-vajsav előállítása

A 2. példa (2) pontja szerint előállított 2,67 g (10,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat 12 ml 47%-os hidrogén-bromidhoz adagolunk. Az ele- 55 gyet 100 ’C-on melegítjük, és így a reakció 6 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk és csökkentett szárazra pároljuk. A fenti oldási és koncentrálási eljárást megismételjük. A maradékot végül 10 ml vízben oldjuk és a 60 vizes fázis pH értékét koncentrált vizes ammónia hozzáadásával 5—6-ra állítjuk be. Jeges hűtés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,40 g treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-hidroxi-fenil)-vajsavat kapunk. 65

2. Lábjegyzet:

A treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(3,4-dihidroxifenil)-vajsav és benzü-S-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-tio-karbonát reakciójából kapott treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-vajsavat az 1. példa (6) pontjában leírt izolálási módszerrel izoláljuk. Az izolált vegyület higroszkopikus. Az izolált vegyület NMR spektrumait a táblázat A oszlopában találhatjuk.

A kristályok egy részét acetonban feloldjuk és az oldatot diciklohexil-amin hozzáadásával semlegesítjük. A kíván kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossux és vákuumban szárítjuk. Az előállított diciklohexil-amin só olvadáspontja és NMR spektrumai a táblázat B oszlopában találhatók.

-16181920

3. Lábjegyzet

Itt a kiindulási anyag az 1. példa (6) pontja szerint előállított (2S,3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav.

4. Lábjegyzet:

Az itt használt kiindulási anyag a 12. példa szerint előállított V általános képletü treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-naftil)-vajsav.

5. Lábjegyzet:

A 8. és 10. példákban a kiindulási anyagként használt alábbi vegyületek fizikai tulajdonságai a következők: N-[2-oxo-2-(4-izobutil-fenil)-etil]-benzamid: Op.: 106—109 °C, N-[2-oxo^-(4-fluor-fenil)-etil)-acetamid: Op.: 153—155 ’C.

18. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-brómfenil)-vajsav előállítása

17,0 g (66,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-bróm-fenil)-etil]-acetamidot (op.: 173—175 ’C), 15,8 g (0,188 mól) nátriumhidrogén-karbonátot és 10,9 g (0,120 mól) glioxilsav monohidrátot 170 ml metanol és 20 ml víz elegyében feloldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció 5 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (1) pontja szerint dolgozzuk fel. 12,7 g (58,4%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-bróm-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 177—180 ’C (bomlik)

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ= 1,8 (s, 3H, CH₃), 4,5 (d, H, J=5 Hz; CH—OH), 5,6 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiplett, 4H; —Ph—), 8,1 (d, H, J=8 Hz; NH).

19. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-οχο-4-fenil-vajsav előállítása

4,43 g (0,025 mól) N-(2-oxo-2-fenil-etil)-acetamidot és 4,20 g (0,05 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 13,0 g (0,044 mól) 25%-os glioxil sav vizes oldata és 25 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk, és ily módon a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet jéggel hűtjük és híg sósav hozzáadásával a pH-t 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 4,07 g (64,9%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-οχο-4-fenil-vajsavat kapunk.

Op.: 151—152 ’C (bomlik).

NMR spektrum (DMSO-d₆) δ=2,0 (s, 3H; CH₃), 4,6 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 5,9 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiplett, 5H; Ph—).

Ezen felül széles abszorpció jelentkezett 6,6—8,0 értéknél, amely NH és OH csoportokból vezethető le, és amelyet deutériumos víz hozzáadásával küszöböltünk ki.

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav előállítása

3,00 g (0,012 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-οχο-4-fenil-vajsavat 25 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 0,30 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadásával és atmoszféra nyomáson 60 ’C-on hidrogén bevezetésével hidrogénezzük és a reakció 6 óra múlva fejeződik be.

A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,33 g (82,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk. Op: 174—176 ’C.

7,0—8,0-nál egy további széles abszorpciós sávot találunk, amely az OH csoportból ered, és amely deutériumos víz hozzáadásával eltűnik.

(3) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-

-fenil-vajsav előállítása

10,87 g (0,046 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-

4-fenil-vajsavat és 5,55 g (0,046 mól) S(—)-l-fenil-etil-amint melegítés közben 90 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,37 g optikailag nem tiszta kristályt kapunk.

[a]? = +16,8’ (c= 1, metanol).

6,30 g kristályt melegítés közben 100 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,45 g (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-fenil-vajsav S(—)-l-fenil-etil-amin sóját kapjuk.

Op: 194—195 ’C.

[a]? = +29,0’ (c= 1, metanol)

A (2S, 3R)-3-acetH-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavból és S(—>l-fenil-etil-aminból előállított só fajlagos optikai forgatóképessége:

[aj? = +29,1’ (c= 1, metanol).

(4) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-

-vajsav előállítása

4,25 g (0,0119 mól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav S(—)-l-fenil-etil-amin sóját és 1,49 g (0,0178 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 80 ml vízben oldunk és az oldatból az S(—)-l-fenil-etil-amint háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk.

A vizes fázis pH-ját koncentrált sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be és csökkentett nyomáson mintegy 40 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrált oldatot melegítés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és közben 1,7 ml (0,02 mól) koncentrált sósavat adunk hozzá és a reakció 2 óra múlva befejeződik.

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, majd szárazra pároljuk. A fenti feloldást és koncentrálási eljárást megismételjük.

A kapott maradékot végül 40 ml vízben feloldjuk és az oldatot 2 n nátrium-hidroxid vizes oldat hozzáadásával pH=5—6-ra állítjuk be. Jeges hűtés hatására kristályok

-17181920 válnak ki, melyeket leszűrünk és hideg vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 1,48 g (63,8%) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

[a]m = +32,5* (c=0,76, n sósav).

A vegyület referenciaértéke [J. Med. Chem., 20, 510 (1977)], [α]£^Μ = +29,5* (c=l, n sósav).

(5) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav előállítása

1,45 g (7,44 mmól), (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat, 1,13 g (11,2 mmól) trietil-amint és 2,24 g (8,20 mmól) benzil-S(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot 7 ml víz és 7 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk és a reakció 3 óra múlva befejeződik.

A reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk és az oldatot kétszer 25 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist hig sósav hozzáadásával pH= 1—2-re állítjuk be. A kiváló olajos terméket kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és háromszor 30 ml konyhasó vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

Termelés: 2,10 g (85,7%). Op: 154—155 ’C.

[α]”β = +82,5’ (c = 1, ecetsav).

A vegyület referenciaértékei a 136118/1977 számú japán közrebocsátási irat szerint:

Op: 154,5 ’C [u]S» = +83,5^P (c= 1,34, ecetsav).

(6) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

2,00 g (6,00 mmól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat, 2,63 g (6,60 mmól) benzil-(S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját és 0,97 g (7,20 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot konyhasó és jég elegyével hűtjük és közben 0,67 g (6,6 mmpl) trietil-amint és 1,49 g (7,20 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az oldatot egy éjjelen át reagáltatjuk.

A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot adagolunk. Az oldhatatlan részeket szűréssel elkülönítjük és kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosóoldatot összeöntjük és kétszer 0,5 n sósavval mossuk, majd háromszor konyhasó vizes oldatával és kétszer 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, továbbá háromszor konyhasó vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. Az elkülönített kristályokat szűréssel összegyűjtjük n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,19 g (99,4%) N-[(2S, 3R)-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Op: 122— 123 ’C.

[a]m = +15,2’ (c= 1, ecetsav).

A 2. példa (3) pontja szerinti vegyület referenciaértékei a japán 136118/1977 számú közrebocsátási irat szerint: Op: 122 ’C, [u]m = 15,1’ (c=0,77, ecetsav).

(7) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoil]-(S)-leucin] (Besztatin) előállítása

3,00 g (5,60 mmól) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert . 50 ml 95%-os ecetsavban oldunk. Ezután az oldathoz katalitikus mennyiségű palládium kormot adagolunk és atmoszféra nyomáson az oldatba hidrogént vezetünk. Ily módon a katalitikus redukció 2 óra múlva játszódik le. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml acetonnal eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és 1 n sósavban feloldjuk. Az oldhatatlan anyagokat kis mennyiségű aktív szén hozzáadásával szűrjük le és a szűrletet hig ammóniával pH=5—6-ra állítjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoü]-(S)leucint (besztatin) kapunk. Termelés: 1,47 g (85%) [a]m = -21,1’ (c=l, ecetsav)

A 2. példa (4) pontja szerinti vegyület referenciaértékei a 136 118/1977 számú japán közrebocsátási irat szerint: [a]™ = -21,8’ (c=0,45, ecetsav).

A besztatint a példa 6. és 7. lépésében leírt mód helyett a következő módon is előállíthatjuk:

A) 330 mg (2S, 3R)-3-Benzil-oxi-karbonil-ammo-2-hidroxi-4-fenil-vaj savat, 162 mg 1-hidroxi-benzotriazolt, 217 mg (S)-metil-leucinát-hidrokloridot, 0,17 ml trietil-amint, és 206 mg diciklohexil-karbodiimidet a 6. lépésben leírt módon reagáltatjuk és 293 mg N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-

-amino-2-hidroxi-4-fenil-butaniol]-(S)-leucin-metilésztert kapunk. Op: 120 ’C, [a]J5, = -22,1 ’C (c=l,09, ecetsav). Analízis a C₂₅H₃₂N₂O₆ képlet alapján: számított: C% 65,77 H% 7,07 N% 6,14 talált: C% 65,91 H% 7,16 N% 6,28

250 mg N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-aniino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucin-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,61 ml vizes 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A metanolt ezután csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradék folyadékhoz vizet adunk, melyet ezután 1 n kénsawal pH=2-re állítunk be. A kivált csapadékot izoláljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Azonos oldószerelegyből átkristályosítva 150 mg N-[(2S, 3R)-3-benziloxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucmt kapunk. Op.: 209 ’C, [a]S, = +27,2 ’C, (c=0,71, ecetsav) Analízis a C₂₄H₃₀N₂O₆ képlet alapján: számított: C% 65,14 H% 6,75 N% 6,46 talált: C% 65,29 H% 6,75 N% 6,33.

B) 120 mg N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucint 30 ml metanolban oldunk és 3 óra hosszat hidrogénezünk 50 mg palládium korom segítségével.

A katalizátort ezután leszűijük és a metanolt ledesztilláljuk. 54 mg N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil-(S)-leucint kapunk metanol és etil-acetát elegyéből. Mcts = ^-22’⁷° (^{c =} °>⁹⁵’ ecetsav)

-18181920

20. példa (1) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-ammo-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter előállítása

6,58 g (0,02 mól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat [melyet a 19. példa (5) pontja szerint állítottunk elő] és 2,30 g (0,02 mól) N-hidroxi-szukcinimidet 60 ml dioxán és 60 ml etil-acetát elegyében oldunk. Az oldat hőmérsékletét 0 ’C alá hűtjük, majd 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet ugyanilyen hőmérsékleten egy óra hosszat reagáltatjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást.

A kivált oldhatatlan vegyületeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 30—70 'C-on forró, petroléter-frakcióval megszilárdítjuk és ctil-acetátból és petroléterből ismét kicsapjuk. (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert kapunk. Termelés 6,51 g (76,4%).

Op: 111—112 ’C.

[α]ί5« = +35,4’ (c= 1,5, ecetsav).

(2) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-arginin-hidroklorid előállítása

4,26 g (0,01 mól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav N-hidroxi-szukcinimidészterét 30 ml dioxánban oldjuk és az oldathoz 2,11 g (0,01 mól) arginin-hidroklorid és 1,40 ml (0,01 mól) trietil-amin 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig reagáltatjuk.

A reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot kloroform és metanol 1:1 V V arányú oldatában oldjuk. Az oldatot H60 típusú szilikagél oszlopon kromatografáljuk és így a célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert pedig csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2,02 g (38,7%) olajos (2S, 3R)-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil-(S)-arginin-hidrokloridot kapunk.

Az előállított hidrokloridot 40 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten atmoszféra nyomáson palládium korom katalizátor alkalmazásával 6 óra hosszat katalitikusán redukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk és így kiválnak a kristályok. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,19 g (30,7%) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-arginin-hidrokloridot kapunk.

[a]m = -6,4° (c= 1,2, ecetsav)

RF-értéke = 0,08 [szilikagél 60 F₂₅₄ lemezen mértük, (Merek cég gyártmánya) és futtatószerként n-butanol: ecetsav : víz=4:1 · 1 arányú elegyét használtuk],

21. példa

Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsav előállítása

16,7 g(0,07 mól)N-(2-oxo-2-feniletil)-benzamidotésl3 g (0,155 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 3,75 g (0,13 mól) 25%-os glioxil-sav vizes oldatában, 100 ml vízben és 250 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 ’C-on egy éjjelen át reagáltatjuk.

Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a metanolt ledesztilláljuk. A koncentrált oldathoz híg sósavat adagolunk és így a pH-t 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 17,6 g nyers kristályt kapunk és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 13,5 g (61,8%) treo-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsavat kapunk. Op: 174—176 ’C (bomlik).

NMR spektrum (DMSO-d₆); δ=4,6 (d, H, J=4 Hz;

CH-OH), 5,9 (dd, H; C77-NH) 7,7 (multiplett 10H; Ph— és Ph—), 8,5 (d, H, J=9 Hz; NH).

(2) Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav előállítása

5,00 g (0,016 mól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsavat és 0,50 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk 90 ml ecetsavba. Az oldatot hidrogénnek 70 ’C-on, atmoszféra nyomáson történő oldatba vezetése közben hidrogénezzük és a reakció 8 óra múlva fejeződik be.

A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel (30—70 °C forráspontú frakció) alaposan eldörzsöljük és a felül úszó folyadékot dekantáljuk. Újabb petro létért adunk hozzá és az üvegfalat egy üveg rúddal dörzsöljük hűtés közben és így kikristályosodik a termék. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten az elegyet állni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, petroléterben mossuk és vákuumban szárítjuk. Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk. Termelés 4,61 g (96,4%). Op: 144—145 ’C. NMR spektrum (DMSO-d₆); 5=2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH₂), 4,0 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,55 (multiplett, H;

CH—NH), 7,25,.7,5 (s, multiplett, 10H; Ph— és Ph—),

7,95 (d, H, J = 8 Hz; NH).

(3) (2S, 3R)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-

-fenil-vajsav előállítása

6,30 g (0,0211 mól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vaj savat és 2,57 g (0,211 mól) S-(—)-l-fenil-etil•amint melegítés közben 18 ml etanolban oldunk, majd éjjelre szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályositjuk. (2S, 3R)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-S-( - )-1 -fenil-etil-amin sót kapunk.

Termelés: 1,22 g (27,5%). Op.: 147—148 ’C. [ci]«7a = +70,6° (c= 1,02 ecetsav).

.Analízis a C₂₅H₂sN₂O₄ összegképlet alapján: számított: C%: 71,39, H%: 6,72, N%: 6,67 talált: C%: 71,67, H%: 6,99, N%: 6,73.

1,00 g (2,38 mmól) fent előállított sót 20 ml n kénsav és 50 ml etil-acetát elegyéhez adunk és az elegyet kirázzuk. Az etil-acetát-fázist elkülönítjük és addig mossuk vízzel, amíg semlegessé nem válik. Ezután az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter (30—70 °C-on forró frakció)

-19181920 elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük és a fenti oldószereleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. (2S, 3R)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

Termelés: 0,64 g. Op.: 172—173 ’C.

[a]m = +109,5’. (c= 1,1 ecetsav).

Analízis a C₁₇Ht₇NO₄ képlet alapján: számított: C%: 68,19, H%: 5,73, N%: 4,68. talált: C%: 68,34 H%: 5,92, N%: 4,44.

22. példa (1) Treo-(2RS)-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-ftálimino-vajsav előállítása

10,0 g (0,0377 mól) N-(2-oxo-2-feniletil)-fitálimidet és 9,00 g (0,107 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 20,1 g (0,068 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldat és 20 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 ’C-on 24 óra hosszat reagáltatjuk.

A reakeióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy az etanolt ledesztilláljuk. A koncentrált oldatot 100 ml etilacetát és 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának elegyével kirázzuk. A vizes fázist elkülönítjük és híg sósavval a pH-t 1—2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 1,97 g (15,4%) treo-(2RS)-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-ftálimino-vajsavat kapunk.

Op.: 168—170 ’C (bomlik).

NMR spektrum (DMS-d₆); δ=4,55 (d, H, J=4 Hz;

CH—OH), 5,8 (dd, H; CH—NH), 7,8 (multiplett, 9H; Ph— és o—Ph), 8,45 (d, H, J=9 Hz; NH).

(2) Treo-(2RS)-2-hidroxi-4-fenil-3-ftálimino-vajsav előállítása

1,00 g (2,90 mmól) treo-(2RS)-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-3-ftálimino-vajsavat és 0,10 g 10%-os palládium kormot 20 ml ecetsavhoz adunk. Az elegyet katalitikusán redukáljuk, miközben 70 ’C-on atmoszféra nyomáson 5,5 óra hoszszat hidrogént vezetünk az elegybe.

A reakeióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. 30 —70 ’C-on forró petroléter frakciót, majd kis mennyiségű etilacetátot adunk a maradékhoz, és így az olajos termék kikristályosodik. A kiváló kristályokat szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Treo-(2RS)-2-hidroxi-4-fenil-3-ftálimino-vajsavat kapunk. Termelés: 0,55 g (57%). Op.: 97—103 ‘C (habzik).

NMR spektrum (DMSO-d_e) δ=2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH₂),

3,9 (d, H, J=3 Hz; CH—OH), 4,4 (multiplett, H;

CH—NH), 7,3, 7,5 (s, multiplett, 9 H; Ph— és o—Ph^).

A 3. táblázatban felsorolt további vegyületeket állíthatjuk elő a 18—22. példákban leírt eljárással analóg módon. AIII általános képletü vegyületek előállításához a megfelelő I vagy II általános képletü vegyületeket használtuk kiindulási anyagként. A 3. táblázatban előforduló valamennyi vegyület treo-(2RS)-fonnában fordul elő.

3. táblázat

Vegyületek és fizikai tulajdonságok

Példa száma	III általános képletü vegyületek	IV általános képletü vegyületek
23	Rj=fenil, R2=klór-acetil-amino R3=hidrogén	R,=fenil, R2=klór-acetil-amino R3=hidrogén
Op.: 141—142 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de); δ=4,2 (s, 2H; CH2), 4,5 (d, H, J=4 Hz; CH OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,8 (multiplett, 5H; —Ph), 8,4 (d, H, J=9 Hz; NH).	Op.: 108—110 ’C NMR spektrum (CDC13); δ=2,95 (d, 2H, J=7Hz; CH2—Ph), 4,0, 4,2 (s, d, Η, 2H; CH—OH, CH2C1) 4,7 (multiplett, H, CH—NH), 7,15 (d, H, J= 10 Hz; NH), 7,25 (s, 5H, —Ph).
24	Ri = fenil, R2=t-butil-oxi-karbonil-amino R3=hidrogén * lásd 1. lábjegyzet	Rt = fenil, R2=t-butil-oxi-karbonil-amino R3=hidrogén
Op.: 142—143 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6); δ =1,35 (s, 9H; (CH3)3C), 4,3 (d, H, J=4 Hz; CH—OH), 5,35 (dd, H; CH—NH). 6,6 (d, H, J= 10 Hz; NH), 7,8 (multiplett, 5H; -Ph).	NMR spektrum (CDC13); δ= 1,4 (s, 9H; (CH3)3C), 2,9 (d, 2H, J=7Hz; CH2), 4,1 (s, H; CH—OH), 4,2 (multiplett, H; CH—NH), 7,2 (s, 5H; —Ph)
25	Rt = 3-hidroxi-fenil, R2=benzoil-amino R3=hidrogén	Rt = 3-hidroxi-fenil, R2=benzoil-amino R3=hidrogén
Op.: 176—177 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6); δ=4,7 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 5,95 (dd, H; CH—NH), 7,5 (multi, 9H; —Ph, o—Ph). 8,4 (d, H, J=9 Hz; NH)	Op.: 80—90 ’C (habzik), 162—165 ’C NMR spektrum (DMS0-d6); δ=2,95 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 4,15 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 4,7 (multi, H; CH—NH), 7,2, 7,4 (s, multi, 5H, 4H; —Ph, —Ph).

-20181920

3. táblázat folytatása

Vegyületek is fizikai tulajdonságok

Példa száma	III általános képletü vegyületek	IV általános képletü vegyületek
	Rí =4-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino R3= hidrogén	R, =4-hidroxi-fenil, R2=acetil-amino R3=hidrogén
26	Op.: 179—181 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-de); 6=1,9 (s, 3H; CH3), 4,45 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 6,9, 7,9 (dd, 2H, 2H, J=8 Hz; —Ph—), 7,95 (d, H, J=8 Hz; NH).	Op.: 194—197 ’C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6); 6 = 2,3 (s, 3H; CHJ, 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; CHJ 4,65 (s, H; CH—OH), 4,85 (multi, H; CH—NH), 6,9 7,2 (dd, 2H, 2H, J=8 Hz; —Ph—), 8,6 (d, H, J=9 Hz; NH).
	Rj = fenil, R2=klór-acetil-amino R3=metil	R, = fenil, R=klór-acetil-amino R3=metil
27	Op.: 119—121 °C NMR spektrum (CDC13); δ = 3,9 (s, 3H; CH3), 4,Γ (s, 2H; CHJ, 4,6 (d, H, J=2 Hz; CH—OH), 5,95 (dd, H; CH—NH), 7,8 (multiplett, 5H; —Ph).	NMR spektrum (CDClj; 6 = 2,95 (d, 2H, J=7 Hz; Ph —CHJ, 3,7 (s, 3H; CHJ, 3,95 (s, 2H; CH2—Cl), 4,15 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,6 (multiplett, H; CH—NH), 6,9 (d, H, J=9 Hz; NH) 7,3 (s, 5H; —Ph). IR spektrum: v Film max (cm ^)=3400 és 3300 (széles) 1740 (széles) 1660 (széles) 1605, 1545 és 1525 (széles) 1500, 1440, 1410, 1270, 1220 (széles) 1120, 995, 930, 915, 860, 750, 700.

1. Lábjegyzet:

A kiindulási anyagként használt 2-t-butoxi-karbonil-amino-acetofenont úgy állítjuk elő, hogy 2-amino-acetofenon-hidrokloridot t-butil-S-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-tiokarbonáttal és trietil-aminnal reagáltatunk dioxán és víz 1:1 arányú elegyében.

28. példa

39,00 g (0,200 mól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat (melyet a 19. példa (2) pontja szerint treo-(2RS)* -3-acetilamino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavból állítunk elő az 1. példa (4) pontja szerinti eljárással sósavas hidrolízissel, 65,80 g (0,240 mól) benzil-S(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tiokarbonátot és 42,0 ml (0,300 mól) trietilamint 300 ml víz és 300 ml dioxán elegyében reagáltatunk és az 1. példa (6) pontja szerint dolgozunk fel. Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk. Termelés: 61,30 g (93,2%) Op.: 133—134 ’C.

Analízis a C_I8H_ieNO_s képlet alapján:

számított: C%: 65,62, H%: 5,82, N%: 4,26 talált: C%: 65,83, H%: 5,77, N%: 4,13.

5,73 g (0,0174 mól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítunk elő és 7,47 g (0,0174 mól) brudn-monohidráttal együtt melegítés közben 100 ml etil-acetátban feloldjuk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjel állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. (2S, 3R)-3-benziloxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav brucinsóját kapjuk.

Termelés: 3,58 g (56,9%). Op.: 144 ’C.

[α]£» = +35,9’ (c= 1,2 ecetsav).

g (2,63 mmól) fent előállított brucinsót 50 ml 1 n sósav és 100 ml etil-acetát elegyében feloldjuk és az eleggyel kiráz zuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és addig mossuk vízzel, amíg semlegessé nem válik. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter (30 —70 ’C forráspontú frakció) elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és a fenti oldószereleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. (2S, 3R>3-benzU-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk.

Termelés: 0,77 g. Op.: 154—155 ’C.

[u]»» = +83,0° (c=l,0 ecetsav).

Az 1. példa (2) pontjában leírt referenciaértékek vegyület referenciaértékei a 136118/1977 számú japán közrebocsátási irat szerint:

Op.: 154,5’C.

[α]ίη = +83,5° (c= 1,34 ecetsav).

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás VII általános képletü N-(treo-3-ammo-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsav-származékok — ahol

   R) jelentése naftil- vagy (1) általános képletü csoport, — ahol

   55 r₆ és R₇ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilvagy acetoxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.

   R_A jelentése 3—4 szénatomos alkil- vagy 3-guanidino-propilcsoport ⁶⁰ előállítására, azzal jellemezve, hogy — valamely I általános képletü 2-oxoetil-amin-származékot — ahol Rj jelentése a fenti, R₂ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilkarbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzoil-oxikar65 bonil-amínocsoport, ftálimino- vagy 1—4 szénatomos

   -21181920 alkoxi-karbonil-aminocsoport — valamely II általános képletü glioxilsav-származékkal — ahol R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk és — a kapott III általános képletü treo-3-védett amino-2- 5 -hidroxi-4-oxo-vajsav-származékot — ahol R_n R₂ és R₃ jelentése a fenti — redukáljuk és — kívánt esetben a kapott IV általános képletü treo-3-védett-amino-2-hidroxi-vajsav-származékot—ahol R,, R₂ és R₃ jelentése a fenti—optikai rezolválásnak vetjük alá, 10 előnyösen optikailag aktív α-fenil-etilaminnal rezolválva és/vagy az R₂-ben szereplő amino-védőcsoportot és az R₃ helyén az adott esetben jelenlévő alkilcsoportot elimináljuk, előnyösen sósavval hidrolízálva és — a kapott V általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi- 15 -vajsav-származékot — ahol

   R] jelentése a fenti és R'₂ jelentése aminocsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzil-oxi-karbonil-aminocsoport, ftáliminocsoport, vagy 1—4 szénato- 20 mos alkoxi-karbonil-aminocsoport, ismert módon, előnyösen karbodiimides módszerrel, aktív észteres módszerrel, leginkább N-hidroxi-szukcinimides módszerrel kondenzáljuk valamely VI általános képletü amino-ecetsav-származékkal—ahol R₄ jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 25 3-4-guanidino-propilcsoport, és ahol a VI általános képletü vegyület karboxilcsoportja előzőleg 1—4 szénatomos alkilvagy benzilcsoporttal lehet kívánt esetben védve —, majd mind az amino, mind a karboxil-csoport védőcsoportját eltávolítjuk, előnyösen palládiumkorom jelenlétében katali- 30 tikusan hidrogénezve.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VII általános képletü vegyületek körébe tartozó vegyületek előállítására, amelyekben R₃ jelentése fenil- vagy p-hidroxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy 35 — valamely I általános képletü vegyületet — ahol R, jelentése fenil- vagy p-hidroxi-fenilcsoport, R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet helyettesítve, benzoil-amino-, benzfl-oxi-karbonü-amino-, ftálimino- vagy 1 40 —4 szénatomos alkoxikarbonil-aminocsoport, — valamely II általános képletü glioxilsav-származékkal reagáltatunk — ahol R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1--4 szénatomos alkilcsoport és — a kapott III általános képletü treo-3-védett amino-4- 45 oxovajsav-származékot — ahol R₃, R₂ és R₃ jelentése a fenti — redukáljuk és — kívánt esetben a kapott IV általános képletü vajsavszármazékot vagy észterét optikailag aktív a-fenil-etil-amin- nal rezolváljuk és/vagy az R₂-ben szereplő amino védő- 50 csoportot és R₃ helyén az adott esetben jelen levő alkilcsoportot eltávolítjuk.

   —a kapott V általános képletü treo-3-amino-2-hidroxivajsav-származékot — ahol R₃ jelentése a fenti és R'₂ jelentése aminocsoport, vagy adott esetben halogénatommaí helyettesített 1—4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport, benzoil-amino-, benzil-oxi-karbonil-amino-, ftálimino- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino csoport —Vláltalános képletü vegyülettel kondenzáljuk — ahol R₄ jelentése izobutil- vagy 3-guanidino-propilcsoport, majd az amino-csoporton adott esetben jelen levő védőcsoportot eltávolítjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[(2S, 3R>3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucin előállítására, azzal jellemezve, hogy I általános képletü vegyületként 2-oxo-2-fenil-etil-amm-származékot — ahol R₃ fenil-csoport és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott —II általános képletü glioxilsav származékkal reagáltatunk, ahol R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott, a kapott III általános képletü treo-3-védett amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsav-származékot IV általános képletü treo-3-védett amino-2-hidroxi-4-feniI-vajsav-származékká redukáljuk és a kapott IV általános képletü savat rezolválással V általános képletü (2S, 3R>3-amino- vagy védett amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsawá alakítjuk, majd (S)-Ieucinnal kondenzáljuk, és az adott esetben jelenlevő amino-védőcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-butanoilJ-(S)-leucm előállítására, azzal jellemezve, hogy I általános képletü vegyületként 2-oxo-(4-hidroxi-fenil)-etil-amin-származékot — ahol Rí jelentése 4-hídroxi-fenil-csoport, R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott — a II általános képletü vegyületek körébe tartozó glioxilsawal reagáltatunk, a kapott III általános képletü treo-3-védett amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav-származékot — ahol Rí és R₂ jelentése a korábban megadott és R₃ jelentése hidrogén-atom — IV általános képletü treo-3-védett amino-2-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav-szánnazékká — ahol Rí, R₂ és R₃ jelentése a korábban megadott — redukáljuk és a kapott IV általános képletü savat V általános képletü — ahol Rj jelentése a korábban megadott és R» jelentése az

   1. igénypontban megadott — (2S, 3R)-3-amino vagy védett amino-2-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav-származékká alakítjuk, majd (S)-leucinnal kondenzáljuk és az adott esetben jelen levő amino-védőcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a VII általános képletü vegyületek szűkebb körét képező IX általános képletü vegyületek előállítására, ahol

   Rí jelentése naftil vagy (Γ) általános képletü csoport—ahol Ri és R_T jelentése hidrogén, vagy fluoratom, hidroxilvagy acetoxi-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1 —2 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R« vagy Rj hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, akkor a másik hidrogéntől eltérő és

   Rí jelentése 3—4 szénatomos alkil-, előnyösen izobutil-, vagy 3-guanidino-propilcsoport — azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletü treo-3-amino-2-hidroxi-butánsav származékot—ahol R1 jelentése a fenti — az 1. igénypont szerint ismert módon VI általános képletü savval — ahol R₄ jelentése a fenti és az aminosav karboxilcsoportja kívánt esetben az 1. igénypont szerint védett —kondenzálunk majd mind az amino, mind a karboxilcsoport védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.