HU181875B

HU181875B - Process for preparing 7-/2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-alkoximino-acetamido/-3-/3-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl-thiomethyl/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU181875B
Application number: HU78EI830A
Authority: HU
Inventors: Allen S Katner
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-12-20
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1983-11-28
Also published as: AT364189B; GB2010256A; IT7831016A0; FR2412553A1; CH635846A5; ATA908378A; ZA787110B; IE782502L; MX5586E; EP0002605A1; DK540278A; DE2861493D1; LU80669A1; PH15368A; IE47696B1; RO75804A; CA1140112A; GR72240B; IT1112300B; GB2010256B

Description

A találmány tárgya eljárás új 7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-alkoximino-acetamido]- 3-(4,5-dihidro-5-oxo-6-hidroxi-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsavszármazékok előállítására, mely vegyületek antibiotikumként alkalmazhatók.

A kutatók már eddig is tetemes munkát fordítottak arra, hogy emberek fertőző megbetegedéseinek kezelésére alkalmas új cefem származékokat fejleszszenek ki. A legutóbbi időkben felfedezett cefem származékok, melyek a 7-es szénatomon egy 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido szubsztituenst, és a 3-as szénatomon acetoximetil-, kar’oamoiloximetil, (l-metil-tetrazol-5-iltio)metil vagy (l,3,4-tiadiazol-2-iltio)metil szubsztituenst tartalmaznak, a Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmusokkal szemben is aktivitást mutatnak (852 860, 852 971, 850 662 és 853 545 számú belga szabadalmi leírások, 2 704 712 számú NSZK-beli közzétételi irat és 125 826/1976. számú japán szabadalmi leírás).

A jelen találmány oly cefem származékok előállítására vonatkozik, melyeknél a 7-es szénatomon levő szubsztituens egy 2-(2-aminotiazol4-il)-2-(hidroxi vagy 1-4 szénatomos alkoxi/iminoacetamido-csoport és a 3-as szénatomon levő szubsztituens egy 4-(1-4 szénatomos alkil)-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltiometil-csoport. Ezek a találmány szerinti vegyületek igen széles spektrumú Gram pozitív és Gram negatív antibiotikus aktivitással rendelkeznek. Ha a szóban forgó, találmány szerinti vegyüle181875 teket más cefem származékokkal hasonlítjuk össze, beleértve azokat, a legutóbbi időben felfedezett cefem származékokat is, amelyek a 7-es szénatomon szubsztituensként 2-(2-aminotiazol4-il)-2- alkoxi-iminoacetamido-csoportot tartalmaznak, azt tapasztaljuk, hogy ezek antibiotikus aktivitása nagyobb mértékű, különösen Gram pozitív mikroorganizmusokkal szemben.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében

R¹ és R² 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol

R³ jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation vagy karboxi-védőcs oport,

R⁴ jelentése III általános képletű csoport, ahol

R² jelentése a fenti, és

R⁵ jelentése amino- vagy amino-hidrohalogenid-csoport, valamely VI általános képletű, acilezőszer diciklohexilkarbodiimiddel készült észterével vagy kloridjával vagy bromidjával reagáltatunk, ahol

R¹ jelentése a fenti es

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, majd az amino- és karboxi-védőcsoportokat lehasítjuk, vagy

-1181875

b) valamely íí általános képletü vegyületet, aíiol

R³ jelentése a.fenti,

R⁴ jelentése acetoxicsoport, klór-, brómatom vagy

III általános képletü csoport, ahol

R² jelentése a fenti és

R⁵ jelentése aminocsoport, szilíl-típusú amino-védőcsoport, amino-hidrohalogenid-csoport vagy IV általános képletü csoport, ahol R⁶ jelentése a fenti, tetszőleges sorrendben abban az esetben, ha R⁴ jelentése III általános képletü csoporttól eltérő, és R⁵ jelentése IV általános képletü csoport, valamely V általános képletü tiollal - ahol R² jelentése a fent megadott, és abban az esetben, ha R^s jelentése IV általános képletü csoporttól eltérő, és R⁴ jelentése 111 általános, képletü .csoport, valamely VT általános képletü képletü vegyület kloridjával, bromidjával vagy diciklohexil-karbodiimidésztertől eltérő formájú aktivált észter acilezőszerrel reagáltatunk, majd lehasítjük az amino- és karboxi-védőcsoportokat.

A fenti. I általános képletben az „1-4 szénatomos alkilcsoport” metil-, etil·, η-propil-, izopropil·, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot jelent. R¹. jelentése előnyösen metilcsoport. Az R²csoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható cefém-származékok (amelyekben R² jelentése a fenti)

3- as szénatomján levő szubsztituensek például a következők:

4- metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-jltiometil-,

4-etil-5-oxQ-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltiometil-,

4-n-propil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltiometil-,

4-izópropil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltiometií-,

4-n-butil-5-pxp-6-hidroxi-4,5-díhidro-l,2,4-triazin-3-iltiom$til-,

4-n-butil-5-oxo-6-hidroxi-4,5 -dihidro-1,2,4-triazin-3-iltiometil-,

4-szek-butil-5 -oxo-6-hidroxi-4,5 -dihidro-1,2,4 -triazin-3-iltiometil-,

4-izobutil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltiometil-csoport.

A „karbonsav-védő-csoport” kifejezés bármely csoportot jelenthet, amely alkalmas arra, hogy a cefalosporin C-4 karbonsav funkcionalitását blokkolja vagy védje, mialatt a többi funkcionális oldalon a reakciók végbemennek. A karbonsav-védő-csoportokra jellemző, hogy, könnyen le hasíthatok, amikor például hidrolitikus vagy hidrogén öli tikus módszerrel a megfelelő karbonsavat állítjuk elő. Megfelelő karbpnsav-védő-cspportok például a terc-butil-, I-metiiciklohexil-, benzil-, 4-metoxíbenzil-, 4-nitrobenzil-, acetoximetil-, 1-acetoetil-, pivaloiloxi2 metil-, 1-pívaloiloxietil-, karboetoxioximetil-, 1-karboetoxioxietil-, ftalidil-, 2-jódetil·, 2-brómetil-, benzhídríl-, fenacil-, 4-halogénfenacíI-, dinre tilallil-,

2,2,2-triklóretil-, metoximetil-, tri(l—3 szénatomos ₅ alkil)xilil- vagy szukcinimidometilcsoport. Ismert karbonsav-védő-csoportokat E. Hasiam a „Protective Groupe in Organic Chemistry”, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, közlemény 5. fejezetében ismertet. Ezen csoportok tulajdonságai ₁₀ nem kritikusak, azonban előnyösen alkalmazhatók azok a karbonsav-védő-csoportok, melyek könnyen kezelhetők, és más kívánatos tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az előnyösen alkalmazható karbonsav-védő-csoportok például az acetoximetil-, 1-acélos oxietil-, pivaloiloximetil-, 1-pivaloiloxietil-, karboetoximetil-, 1-karboxietoxiőxietil-, vagy a ftalidil•csoport. További előnyös csoportok a benzhidril-, 4-nitrobenzil- és a terc.-butil-csoport

Az „amino-védőcsoport” kifejezés bármely cso2c portot jelenthet, amely felhasználható arra, hogy az amino-csoportot blokkolja vagy védje mialatt a többi funkcionális oldalon a reakciók végbemennek. Számos amino-védő-csoport, ezek előállítása és tulajdonságaik a szakemberek számára már ismertek. 25 Megfelelő amino-védőcsoportok például a klóracetil-, 4-nitrobenziloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxíkarbonil-, terc-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy a tritil-csoport. Azok a szokásos aminovédő-csóportok is jól alkalmazhatók, amelyeket a J. W. Barton a „Pro3Q tective Groups in Organic Chemistry”, J. F. W,

McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, 2. fejezetében ismertet. Előnyösen alkalmazható amino-védő-csoportok a terc.-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- és a tritil-csoport, legelőnyösebb a 35 tritil-csoport.

Az I általános képletü vegyületek 7-es szénatomján levő oldallánc szubsztituens egy 2-[2-(védett)aminotiazol-4-il]-2-(hidroxi vagy 1-4 szénatomos alkoxi)imino-acetamino-csoport. A hidroxiimino40 -csoport vagy az alkoxiimino-csoport a szomszédos karboxiamido-csoporthoz viszonyított kétféle konfigurációja miatt a vegyületen syn (cis) vagy anti izomérként létezhetnék. A jelen találmányban előnyösebbek a syn izomérek. A syn konfiguráció szer45 kezetét a VII általános képlet szemlélteti.

A találálmány szerinti cefemszármazékok 7-es szénatomján levő oldallánc szubsztituensek például a következők:

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetámido,

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-etoxiiminoacetamido,

2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-izopropoxiiminoacetamido,

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-propoxiiminoacetamido,

2-(2-terc.-butiloxikarbonilaminotiazol-4-il)-2-sec-butoxiiminoacetamido,

2-(2-benziloxikarbonilaminotiazől-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido,

2-[2-(2-klór-acetamido)-tiazol-4-il]-2-metoxi- iminoacetamido,

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido,

2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-etoxiiminoacet- . amido,

2-(2-(2,2,2-trikióretoxikarbonilamino)-tiazol-4-

-il]-2-izopropoxiiminoacetamido-,

-2181875

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoxiiminoacetamido-,

2-(2-aminotiazol-4-il>2-izopropoxiiminoacetamido-, és

2-(2-benziloxikarbonilaminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamidocsoport.

A találmány szerinti vegyületek 7-es szénatomjánál levő oldalláncnál, azaz a 2-aminotiazol-4-il-csoportnál és a 3-as szénatomon levő l,2,4-triazin-3-il-csoportnál is lehetséges tautoméria. A lehetséges tautomér alakok szerkezeti képletét az A és B reakcióvázlat szemlélteti.

A szóban forgó vegyületek molekulaszerkezetének leírásakor mindkét tautomér alakot ismertetni kell.

Mint az előzőekben már leírtuk, az I általános _tképletű vegyületek a II általános képletű cefalosporin kiindulási vegyületből a 7-helyen történő acilezéssel és a 3-helyen történő helyettesítési reakcióval állíthatók elő, és a reakciók sorrendje tetszőleges. Ha a kiindulási vegyület a III általános képletű tri- ₂azintiol-csoportot vagy a IV általános képletű aminotiazol-csoportot tartalmazza, akkor az acilezési és helyettesítési reakciólépések közül csak az egyik szükséges a kívánt I általános képletű vegyület előállításához. Általában, az acilezési és helyettesítési ₂reakció a cefalosporin kémiában szokásos eljárásokkal történik.

Az acilezési reakció kivitelezésénél valamely II általános képletű kiindulási vegyületet, melynél , 3

R jelentése szilil-típusú amino-védőcsoport, aminovagy amino-hidrohalogenid-csoport vagy IV általános képletű csoport, ahol R° jelentése a fenti, valamely VI általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. 3

A II általános képletű vegyület az adott esetben megfelelő sav, alkálifémsó vagy észter lehet. Természetesen, ha az R⁶ jelentése halogénatom, akkor a szóban forgó vegyület észter. Ha kívánatos, hogy a 4 felhasznált II általános képletű vegyület észter legyen, akkor R³ jelentése bármely, a fentiekben már ismertetett karboxi-védőcsoport lehet, vagy a vegyület egy szililészter is lehet.

Szililésztercsoportok felhasználását a cefalospori- 4 nők előállításánál számos közlemény ismerteti. Ezek könnyen előállíthatok úgy, hogy a cefalosporin vegyület 4-savcsoportját szililezőszerrel reagáltatjuk, amely egy szilazán, mint például az N-trimetilszililacetamid, trimetilklórszilán, bisz(trimetilszilil)amin, 5 trimetilszililmetilamin, N,O-bisz(trimetilszilil)acetamid, N,O-bisz(trimetilszilil)trifluoracetamid, N-trimetilszilil-N-metiltrifluoracetamid vagy az N-trimetilszililimidazol. A szililészterek előállításakor a savat mérséklet reakciókörülmények között reagáltatjuk a 5 szililezőszerrel.

Acilezési reakciót azoknak a II általános képletű vegyületeknek az esetében végzünk, amelyekben R^sjelentése szubsztituenst nem tartalmazó aminocsoport, amino-hidrohalogenid-csoport vagy olyan ami- 6 nocsoport, amely szilil-típusú védőcsoporttal szubsztituált. Az alkalmas szilil-csoportok jelentése ugyanaz, mint amelyeket a fentiekben már leírtunk mint alkalmas sav-védőcsoportokat. így, ha szilil-csoporttal védett vegyületnél végezzük az acilezési reak- 6 ciót, akkor a legmegfelelőbb kivitelezési mód az, ha a H általános képletű cefem kiindulási vegyületet, sav formában, ahol R⁵ jelentése szubsztituenst nem tartalmazó amino-csoport, egy szililezőszerrel reagáltatjuk és ily módon oly II általános képletű vegyuletet nyerünk, melynél a 7-amino-c5oport és a 4-sav-csoport is ugyanazzal a szilil-csopprttal védett.

A VI általános képletű 2-|(2-védett)aminotiazol-4-il]-2-(l—4 szénatomos alkoxi vagy hiíjrpxj)iminoecetsavak, melyekkel a fentiekben leírt 3-trjaziniltipmetil cefalosporin kiindulási vegyületeket acilezzük, a 850 662 szárny belga szabadálrpi leírásban közölt eljárás szerint előállíthatok. Általában az iminoecetsavak az etil 2-acetil-2-hidroxiiminoacetátból, (1) a hidroxiimino funkcionális csoport tetszőleges alkilezésével; (2) metilénkloridban, szobahőmérsékleten történő brómozással, miáltal etil

2-(a-brómacetil)-2-hidroxi.iminQ vagy 1—4 szénatoj os alkoxiimino)acetátot nyerünk; (3) vizes etilalkoholban tiokarbamiddal reagáltatva, miáltal etil

2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino vagy 1-4 szénatomos alkoxiimino)acetátot nyerünk; (4) a

2-amino-csoportot egy amino-védő-csoporttal blokkolva; és (5) egy bázikus anyaggal katalizált dezész₅ terifikálással állíthatók elő.

A VI általános képletű vegyület tehát tartalmazhat védett vagy nem védett amino-csoportot attól függően, hogy az adott esetben melyik az alkalmasabb. Ha kívánatos a védő-csoport jelenléte, akkor a fentiekben már felsorolt alkalmas védő-csoportok egyikét alkalmazzuk. Ezek a csoportok a cefalosporin kémiával fogalalkozó szakemberek számára már régóta ismertek, valamint az általános szerves kémiával foglalkozó szakemberek számára is, és szokásos műveletekkel a 2-amino-csopprthoz hozzákapcsolhatók.

A VI általános képletű vegyületek sav formában ismeretesek, de acilezőszerként történő felhasználás esetén ezeket előzőleg savkloriddá vagy brorniddá vagy aktivészterré alakítjuk át. Ilyen aktivészterek például azok, melyeket jellegzetesen a következő szerekkel állítunk elő; diciklohexilkarbodiimid, klórhangyasav-izobutilészter, 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l ,2-dihidrpkinolin, klórhangyasav-metilészter, klórhangyasav-etilészter, hidroxipentaklórbenzol, Ν,Ν-diizopropilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(2-morfolinoetil)-karbodiimid és más hasonló reagensek, amelyek az irodalomban ma már jól ismertek. Ezek az aktivészterek az acilezési reakcióknál régóta és széles körben használatosak.

Az acilezést valamely inért szerves oldószerben szobahőmérsékleten, körülbelül —20 és 50 °C közötti, előnyösen 0 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezésnél felhasznált oldószer egyáltalán nem kritikus. Gyakran a vizes aceton igen megfelelő oldószer, más esetekben pedig a halogénezett szénhidrogének mint például a diklórmetán, triklóretán, klórbenzol és hasonlók. Általában hasznosak a ketonok, mint például a metiletilketon és a metil-izobutilketon, valamint az éterek, különösen a dietiléter és a tetrahidrofurán. Szerves kémikusok számára érthető, hogy azok az inért szerves oldószerek, melyeket olyan reakcióknál mint például az acilezés, rendszerint felhasználnak, az itt leírt acilezési reakcióknál is felhasználhatók.

-3181875 γ

Ha az acilezőszer valamely halogenid, akkor a reakciókeveréknek kell egy hidrohalogenid akceptort vagy egy hatástalanító szert tartalmaznia a reakció hatásfokának javítása céljából. Egyszerű bázisok, mint például tercier aminok és alkálifém hidroxidok, $ karbonátok és hidrogénkarbonátok általában felhasználhatók mint hidrohalogenid akceptorok.

Azok a II általános képletü vegyületek, melyeknél R⁴ jelentése acetoxi-csoport, jól ismert származékai a fermentációs reakcióval könnyen előállítható 10 cefalosporin C-nek. A II általános képletü vegyületek, melyeknél R⁴ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, például a 4 042 585 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett halogénezési eljárással a megfelelő 3-exometiléncefam vegyületek- 15 bői állíthatók elő.

A fentiekben már ismertettük, hogy azoknál a II általános képletü vegyületeknél, melyeknél R^s jelentése IV általános képletü amino-tiazol-csoporttól eltérő, az acilezési reakciót a III általános képletü 20 triazin-csoportnak a cefalosporin molekula 3-helyére történő hozzákapcsolás előtt vagy után végezhetjük. Általában előnyös, ha először dy II általános képletű kiindulási vegyületet állítunk elő, melynél R⁴jelentése valamely III általános képletü triazin-cso- 25 port és az I általános képletü vegyületek előállításának végső lépéseként ezt a vegyületet acilezzük. Azonban a helyettesítési és az acilezési ^Teakciólépések sorrendje nem lényeges, a szóban forgó vegyületek mindkét úton eredményesen előállíthatok.

A II általános képletü vegyület R⁴ helyéről egy acetoxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesítési reakciója az irodalomban megtalálható eljárások szerint történhet. Például, a 831 787 számú belga szabadalmi leírás egy acetoxi R⁴-csoport vizes 35 nukleofil kiszorítási reakcióját és ennek valamely III általános képletü triazin-csoporttal való helyettesítési reakcióját ismerteti. Ilyen vizes helyettesítési reakció kivitelezése körülbelül 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten egy vizes reakcióközegben történik, 40 előnyösen oly módon pufferolt reakcióközegben, hogy annak pH értéke 5 és 8 között legyen.

Áz R⁴ acetoxi-csoport helyettesítési reakciója lényegileg vízmentes körülmények között is kivitelezhető különösen akkor, ha a II általános képletü 45 kiindulási vegyület sav, melynél R³ jelentléte hidrogénatom, oly módon, hogy a II általános képletü

3-acetoximetil vegyületet az V általános képletü triazintiol vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen 50 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, igen 50 sokféle oldószerben végezhetjük, mely oldószerek lehetnek például aromás szénhidrogének, alkánsavak, alkánsavak alkil észterei, nitroaromás-, nitroalifás vegyületek, nitrilek és ketonok. Ezeket az eljárásokat a 862 781 számú Egyesült Államok-beli szaba- 55 dalmi leírás részletesen ismerteti.

A III általános képeltű triazin-csoport is könnyen hozzákapcsolható az R⁴ helyen a II általános képlett! vegyülethez az R⁴ halogén-csoport helyettesítésével. Ennek a reakciónak a kivitelezése úgy törté- 60 nik, hogy az V általános képletü tiolt oly kiindulási vegyülettel, melynél R⁴ jelentése egy halogénatom, egy inért szerves oldószerben, mérsékelt, körülbelül 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A helyettesítési reakciónál szükséges azonban egy 65 hatástalanító- (tisztító) szert egy hidrohalogenidet alkalmazni, mint ahogyan ezt már a fentiekben leírtuk azért, hogy közepes reakcióidővel is jó kitermelést érjünk el. Ezeket a helyettesítési reakciókat az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.

A III általános képletü triazin hozzákapcsolható oly II általános képletű kiindulási vegyülethez, mely vagy védett állapotban van, vagy a 4-savcsoportot tartalmazza és a 7-amino-csoport nem védett formában van jelen. A helyettesítési reakció mindkét esetben kivitelezhető, azonban, mint azt az előzőekben már leírtuk, az acetoxi-csoportnak nem vizes közegben történő helyettesítése csak sav formájú kiindulási anyag alkalmazásával történhet. Karboxi-védő-csoportokról és amino-védőcsoportokról az előzőekben már írtunk.

Az I általános képletű vegyületek szintézisének utolsó művelete az, hogy az R³ karboxi-védőcsoportokat és az R⁶ amino-védőcsoportokat, ha ezeket az előállítás során alkalmaztuk, el távolítsuk. Ezek a csoportok, mint az előzőekben már említettük, a szerves kémiában igen gyakoriak és eltávolításuk szokásos eljárásokkal történik. Például, oly karboxivédő-csoportok, mint például a benzhidril-, terc.-butil- vagy a 4-metoxibenzil-csoport, erős savval, például hangyasavval vagy trifluorecetsawal könnyen eltávolíthatók. Más karboxivédő-csoportok, mint például a 2,2,2-triklóretil-csoport, például cinkkel vagy ecetsavval való redukcióval ismert módon könnyen eltávolíthatók. Továbbá olyan csoportok, mint például a 4-nitrobenzil-csoport, legkönnyebben hidrogénezéssel például egy nemesfém katalizátor jelenlétében, távolíthatók el.

Szilil-karboxi-védő- és szilil-amino-védőcsoportok igen alkalmas módon hidrolízissel távolíthatók el, egyszerűen úgy, hogy a védett vegyületet vagy vízzel, vagy alkohollal reagáltatjuk. így az amino-védőés a karboxi-védőcsoport, ha mindkettő szilil-csoport, akkor egyszerűen egyetlen reakciólépéssel eltávolítható.

Amino-védőcsoportok általában az előzőekben már ismertetett módon távolíthatók el. Például, oly amino-védőcsoportokat, mint például a tritil-csoportot, egy erős savval, különösen hangyasavval történő kezeléssel, más gyakran alkalmazott amino-védő-csoportokat mint például a klóracetilcsoportot pedig valamely bázikus anyag jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatva távolíthatjuk el. Általában az aminovédő-csoportok eltávolítása mérsékelt reakciókörülmények között, szokásos hidrolitikus eljárásokkal, gyakran a karboxivédő-csoportokkal együtt történik.

Sok esetben előnyös az I általános képletű vegyületeket alkálifémsó formában előállítani. Ezek a sók szokásos módon a savnak egy alkálifém bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal, egy oldószerben, például vizes acetonban vagy vizes alkoholban való reagáltatásával könnyen előállíthatok.

A találmány szerinti biológiailag aktív 7-metoxicefalosporin vegyületek például a következők:

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamidoj-7-metoxi-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

-4181875

7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-hidroxi-iminoacetami do]-7-metoxi-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi-4,5 -dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxi-iminoacetamido]-7-metoxi-3-(4-izopropil-5-oxo-6-hidroxi-

4.5- dihidr o-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoxi-iminoacetamido]-7-metoxi-3-(4-izopropil-5-oxo-6-hidroxi-

4.5- dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol-4-il-2-izobutoxi-iminoacetamido]-7-metoxi-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidr 0-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, és az eddig ismertetett összes 7-metoxi cefalosporin vegyület megfelelő lítium-, kálium- és nátriumsói.

Előnyös, biológiailag aktív vegyületek például a következők:

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-inünoacetamido]-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(4-me til-5 -oxo-6-hidroxi-4,5 -di hi dro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxi-iminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefeni-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidr o•l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-izopropil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav,

7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoxi-iminoacet· amido]-3-(4-n-butil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav,

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4-5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-kar bonsav,

7-[2-(2-anúnotiazol-4-il)-2-izobutoxi-iminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,'4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-hidroxi-iminoacetamido]-3-(4-n-butil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefém4-karbonsav.

A jelen találmány szerinti cefalosporin-vegyületek egy előnyös csoportját az olyan I általános képletű vegyületek alkotják, amelyeknek a képletében R²jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; legelőnyöseb .10 bek azok a vegyületek, ahol R² jelentése metilcsoport

Az 1 általános képletű vegyületek további előnyös csoportját az olyan vegyületek alkotják, amelyeknek képletében R¹ jelentése metilcsoport, ⁵ Az új cefalosporin karbonsavak melegvérű emlős állatok fertőzéses megbetegedései elleni küzdelemben hasznosak ha nem toxikus mennyiségben (körülbelül 10-500 mg/testsúly kg), parenterálisan alkalmazzuk. Az alkalmazott mennyiség függ az adagolás módjától, mely jól ismert a cefalosporin antibiotikumok alkalmazásával foglalkozó közleményekből. Az adagolás mértékét bizonyos faktorok, például a szóban forgó fertőző betegség természete és ₁₅ súlyossága, az adagolás időtartama és gyakorisága, a beteg általános állapota és hasonlók szerint határozzuk meg.

A vegyületek felhasználhatók orális vagy parenteráli' alkalmazás esetén, tisztán vagy más anyagok2Q kai alkotott keverék formájában adagolva. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek 0,01-99% I általános képletű vegyületet tartalmazó keverékek, melyeknél a szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóban ezek a vegyületek oldott, ₂₅ szuszpendált vagy diszpergált állapotban vannak. Ezek a készítmények a hatóanyagot egységnyi mennyiségben is tartalmazhatják. Szilárd készítmény lehet tabletta, por, száraz szirup, pirula, granulátum, kapszula, kúp és hasonló szilárd preparátum. Folyé₃₀ kony készítmény lehet injekció, kenőcs, diszperzió, inhalálásra alkalmas készítmény, szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír. Ezek illatosíthatok és színezhetők, tabletták, granulátumok és kapszulák egy külső réteggel bevonhatók.

₃₅ Szokásos hígítószerek (például keményítő, répavagy nádcukor, laktóz, kálciumkarbonát, kaolin): töltőanyagok (például laktóz, cukor, só, glicin, keményítő, kálciumkarbonát, kálciumfoszfát, kaolin, bentonit, talkum, szorbit): kötőanyagok (például 40 keményítő, akáciagumi, zselatin, glukóz, nátriumalginát, tragant, karboximetilcellulóz, szirup, szorbit, polivinilpirrolidon); szétesést elősegítő anyagok (például keményítő, agar, karbonátok, nátriumlaurilszulfát); kenőanyagok (például szterinsav, talkum, 45 paraffin, borsav, szilíciumdioxid, nátriumbenzoát, polietilénglikol, kakaóvaj, magnéziumsztearát); emulgeálószerek (például lecitin, szorbitan-monooleát, akáciagumi); szuszpendálószerek (például szorbit, metilcellulóz, glukóz vagy cukor-szirup, zselatin, hidroxietilcellulóz, karboximetilcellulóz, alumíniumsztearát-gél, hidrogénezett zsírok); oldószerek (például víz, puffer, földimogyoró olaj, szézám-olaj, metiloleát); tartósítószerek (például metil vagy etil p-hidroxibenzoát, szorbinsav): ételszínezőszerek, aro55 más anyagok, oldószerek, pufferek, stabilizálószerek, fájdalomcsillapító szerek, diszpergálószerek, nedvesítőszerek, antioxidánsok és hasonlók, ha a vegyületekre nem gyakorolnak ártalmas hatást, a készítmények előállításakor, a szakemberek által ismert eljá60 fások alkalmazásával felhasználhatók.

Mivel a só formájú vegyületek vízben oldódnak, ezekből könnyen előállíthatok az intravénás, intramusculáris és subcutan injekciók számára alkalmas oldatok. A szóban forgó vegyületeket valamely vizes 65 vagy olajos oldószerben való feloldás után, az injek5

-511 ciós ampullában oldat formájában, hosszabb ideig tartó tárolás esetén azonban megfelelőbb, ha az ampullában kristályos, por, mikrokristályos vagy liofilizált formában tároljuk és csak felhasználás előtt oldjuk vagy szuszpendáljuk a megfelelő oldószerben, 5 A készítmények tartalmazhatnak valamely tartósítószert is.

A jelen találmány továbbá lehetőséget ad emberés állatgyógyászati baktériumos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a beteg embert 10 vagy állatot az I általános képletü vegyület hatásos mennyiségével kezeljük, például úgy, hogy minden testsúly kg-ra számítva napi 10-500 mg-nyi mennyiségű szert 3—12 napon át adagolunk. Előnyösen a vegyületet gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, 15 ahogyan azt az előzőekben már leírtuk.

Az I általános képletü vegyületek vizsgálatánál tipikus Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmusokkal szemben gyógyszerként alkalmaztuk és meghatároztuk ezeknek mint antibiotikumoknak hatásos mennyiségét Vizsgálataink szerint ezek a vegyületek kiemelkedően hatásosnak bizonyultak. Az alábbiakban példaként ismertetett vizsgálati adatok csak arra szolgálnak, hogy megkönnyítsék ezen vegyületek hatásának széles körű megértését Az alkalmazott eljárás jellegzetes standard közegű hígítási teszt volt és az adatok azt a minimális-koncentráció értéket tükrözik mcg/ml-ben, amelynek alkalmazása még elegendő volt a mikroorganizmusok növekedésének meggátlására.

A táblázatban az A vegyület a 7-[2-(2-amino-4-tiazolil>2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil- 5-oxo- 6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazi n-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, nátriumsó és a B vegyület a 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(4- etil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)-metil-3-cefem-4-karbonsav. Mindkét vegyület syn izomer volt.

I. táblázat

	Enterobacter Salmonella	Serratia sp.	Proteus morganii	Staph. aureus	Streptococcus sp.
aerogenes	sp.
A	0,25	0,25	0,25	0,25	2	0,125
B	2	1	1	1	4	0,06
					*
		Haemophilus influenza	Shigella sonnei	Escherichia coli	Kleibsiella sp.
	A	0,125	0,25	0,25	0,25
	B	0,06	0,5	0,5	0,06

Az alábbiakban néhány előállítási módot és néhány példát ismertetünk az I általános képletü ⁴vegyületek és azok előállításának könnyebb megértése céljából. Ezeknél az előállítási módoknál és példáknál, anélkül, hogy azt külön jeleznénk, az aminotiazol-csoport syn izomer formában van.

1. Előállítás ml vízhez 3,46 g (12,0 mól) 7-formamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 2,0 g (12,55 55 mmól) 3 - m e r kapto-4-me til-5 -oxo-6-hidroxi-4,5 -dihidro- 1,2,4-triazint adunk. Az így nyert reakciókeveréket kevertetjük, és fokozatosan annyi IN nátriumhidroxidot adunk hozzá, hogy a pH állandóan 7 maradjon. A keveréket ezután körülbelül 60 55 °C hőmérsékleten 26 órán át keveijük, majd az így nyert oldatot 20 ml-re töményítjük, és hideg 3 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk úgy, hogy a pH

1,2 legyen. A kivált csapadékot szűrés után azonnal egy üvegburába helyezzük, melyben vákuum alatt 65 megszárítjuk. A megszárított anyagot dörzscsészében összetörjük (2,75 g), majd háromszor 150 ml forró izopropilalkohollal trituráljuk. Az izopropilalkoholos oldatot szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot kétszer 30 ml etilacetáttal trituráljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk, majd szárítjuk és ily módon 1,56 g 7-formamido-3-(4metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidrc-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3- cefe m-4-karbonsavat nye rünk.

2. Előállítás

Az 1. előállítás során nyert termék 0,74 g-ját 12 ml vízmentes metilalkoholban kevertetjük, és

1,5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, mialatt az anyag teljesen feloldódik. Rövid idő múlva az oldatból fehér csapadék kezd kiválni. A kevertetést még

1,7 órán át folytatjuk és így a keverék a fehér csapadéktól sűrűvé válik. A csapadékot szűrjük, szárítjuk és ily módon 0,346 g nagy tisztaságú (vékony réteg kromatográfiás vizsgálat szerint)

-613

7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dÍhidro-l,2,4-tri azin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav hidrokloridot nyerünk.

3. Előállítás

3,71 g (10 mmól) 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)-metil-3-cefem-4-karbonsavnak 50 ml metilalkohollal alkotott szuszpenziójához 1,94 g (10 mmól) difenildiazometánt adunk. A reakciókveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd további 500 mg difenüdiazometánt adunk hozzá. Két óra múlva a reakciókeveréket szűrjük, a vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat körülbelül 25 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot cseppenként keverés közben hexánhoz hozzáadjuk. Világos sárgásbarna amorf szilárd anyag válik ki. Szűrés és szárítás után 2,8 g (52%) benzhidril-7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro- l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. nmr(CDCLj) δ 3,33 (s, 3, N-CH₃), 3,5 (m, 4, Cj-H, C₃-H), 4,86 (q, 2, C₆-H, C₇-H), 7,0 (s, 1, benzhidril CH), 7,36 (s, 10, ArH).

1. Példa

0,55 g (1 mmól) benzhidril-7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi- 4,5-dihidro-l, 2,4-triazin-3 -iltio)me til-3-cefem-4-karboxilát, 886 mg (2 mmól) 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- metoxiiminoecetsav és 15 ml metilénklorid oldatához 208 mg (1 mmól) diciklohexilkarboiimidet adunk. A reakciókeveréket hat órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat etilacetátban feloldjuk, majd először híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal, azután vízzel és sóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és ily módon vörös színű szilárd anyagként 800 mg (83%) benzhidril-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metaxiiminoacetamido]- 3-(4- metil-5 -oxo-6-hidroxi-4,5-dihi dro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. nmr(CDCL₃, DMSO d-6) δ 3,3 (s, 3, N-CH₃),«S,7 (s, 2, C₂-H), 4,1 (s, 3, -0CH₃), 5,2 (d, 1, J = 5,0 Hz, C₆-H), 5,8 (q, 1, J = 5,0és 8,0 Hz, C₇-H), 6,8 (s, 1, tiazolil C₅—H), 7,0 (s, 1, benzhidril CH) és

7,4 (s, 25 tritil és benzhidril ArH).

2. példa

Az 1. példa szerinti eljárással nyert benzhidril észter termék körülbelül 500 mg-ját 10 ml 50%-os vizes hangyasavban szuszpendáljuk és öt percig gőzfürdőn melegítjük. A keveréket ezután egy melegítő lapon 50 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 45 percen át keverjük. A keveréket körülbelül 30 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szüljük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat etilalkohollal trituráljuk, szűrjük és az ily módon nyert világosbarna amorf szilárd anyagot metilénkloridban mossuk. A kitermelés 161 mg (56%). Nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék igen tiszta 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo5 -6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav.

nmr(DMS0 d-6) 3,29 (s, 3, N-CH₃), 3,65 (s, 2, C₂-H), 3,03 (s, 3, OCH₃), 4,10 (q, 2, C₃-H$, 5_rl 5 (d, 1, J = 5,0 Hz, C₆-H), 5,77 (q, 1, J = 5,0 és 10 8,0Hz, C₇-H), 6,73 (s, 1, tiazolil C_s—H), 7,20 (s,

2. NH₂), 9,58 (d, 1, J = 8,0 Hz, oldallánc NH).

3. példa ml víz, 42 ml aceton, 2,42 g nátriumhidrogénkarbonát és 2,87 g 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5- dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4· -karbonsav hidroklorid keverékét keverteljük, majd 20 jég-etilalkohol fürdőben lehűtjük. Miután a szilárd anyagok feloldódtak 2,34 g 2-(2-klóracetilamino-4-tiazolil)-2-metiliminoecetsav-kloridnak 42 ml acetonnal alkotott oldatát hozzáadjuk. A reakciókeveréket a hűtőfurdőben 95 percen át keveijük és 10 perc 25 múlva a hűtő-fürdőt eltávolítjuk. Az acetont rotá:iós bepárlóban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk és a keveréket pH 2,2 értékig híg sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagokat kiszűrjük, alaposan átmossuk 30 őzzel, szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk és ily módon 3,76 g 2. példa szerinti termék N-klóracetil származékát nyeljük.

NMR analízis szerint a DMSO d-6-ban δ 7,44 ppm-nél egy proton singlett van; az analízis szerint a 35 21 koncentráció 5,52%; a C₂₀Hi₉N₈O₈S₃C1 képlet alapján számított Cl-kontentráció 5,62%.

4. példa

A 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxi-iminoecetsav 4,4 g-ját savkloriddá átalakítjuk és acetonban feloldjuk. Az acetonos oldatot hozzáadjuk 3,86 g 4-nitrobenzil-7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-di· hidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-eefem-4-karboxilát hidroklorid, 4,77 g nátriumhidrogénszulfit és 200 ml aceton jéghideg szuszpenziójához. Ezután a jég-fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket 20 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etilacetátban feloldjuk, majd először nátriumhidrogénkarbonát oldattal, azután 1 n sósavval, vízzel és végül sóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután nátriumszulfót felett szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó olajat diklórmetánban fel55 oldjuk és szüljük, majd a szűrletet, tisztítás céljából, egy szilikagél oszlopon átfolyatjuk, eluálószerként először diklórmetánt, azután 1/9 r.tilacetát/diklórmetán elegye i alkalmazva. Ily módon összesen 2,4 g

4-nitrobenzil-7-[2-(2-tritiiamino-4-tiazolil)-2-metoxi- iminoacetamido]- 3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem -4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 140—146 C.

1,5 g fenti intermedier termékből 85 mg megfelelő sav nyerhető, ha hidrogénézéssel ennek az 65 intermedier vegyületnek a 4-nitrobenzil észter-

-7181875

-csoportját eltávolítjuk. Az így nyert savat 5 ml 50%-os hangyasavban szuszpendáljuk, a szuszpenziót rövid ideig gőzfürdőn, 60-80 °C hőmérsékleten melegítjük és a keveréket óvatosan rázogatjuk tíz percen keresztül. A reakciókeveréket ezután lehűtjük és szűrjük. A szűrletből víz hozzáadása után csapadék válik ki, melyet szűréssel eltávolítunk. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a visszamaradó sárga olajat néhány ml denaturált szeszben (etilalkoholban) feloldjuk. Ehhez dietilétert adunk addig, amíg még csapadékkiválást észlelünk. A szuszpenziót szűrjük és így 18 mg terméket nyerünk, mely azonos a 2. példa szerinti termékkel.

5. példa

A 3. példa szerinti eljárással nyert termék 30 mg-ját 1 ml oldószerben feloldjuk, kis mennyiségű bázist, majd 7,3 mg tiokarbamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten kevertetjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon. A különböző változatoknál, 5-24 órás reakcióidő után, a 2. példa szerinti termék lényegileg tiszta állapotban identifikálható. Az eljárásnál sorrendben a következő oldószereket és bázisokat alkalmaztuk;

(a) dimetilformamid és trietilamin (b) dimetilformamid és nátriumacetát (c) víz és nátriumhidrogénkarbonát (d) piridin (nem adtunk hozzá bázist).

6. példa g 4-nitrobenzil-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]- 3-brómetil-3-cefem-4-karboxilátot 40 ml dimetilformamidban 2,5 g 3-merk apto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro- 1,2,4-triazinnal szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetünk. További 0,5 g tiol vegyületet adunk hozzá és a keveréket még 16 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután beleöntjük etilacetát és híg vizes sósz. 1 : 1 arányú keverékébe, és a szerves fázist először híg sósavval, azután vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbónáttal és végül sóoldattal mossuk. A szerves fázist szüljük és vákuumban betöményítjük és így habot nyerünk. Ezt a i0,5 g nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és ily módon

1,5 g 4-nitrobenzil 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. A fenti termék 100 mg-ját hozzáadjuk 5 ml 50%-os vizes hangyasavhoz és gőzfürdőn mozgatva (kevertetve) 10 percen át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük és szüljük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat denaturált szesszel (etilalkohollal) trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és ily módon 42 mg 2. példa szerinti termék 4-nitrobenzil származékát nyerjük.

A fenti termék hidrogénezésével, lényegileg tiszta formában a 2. példa szerinti termék állítható elő.

7. példa

Acilezési reakciót végzünk, mely alapjában véve, hasonló a 3. példában leírt eljáráshoz azzal a különbséggel, hogy itt a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagok a következők:

1,85 g 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,4-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav és 1,58 g 2-(2-klóracetilamino-4- tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav klorid mint anti izomer. Az így nyert termék 1,06 g-ját, a 5. példában leírtak szerint tiokarbamiddal és nátriumhidrogénkarbonáttal reagál- '^rtatjuk és ily módon 0,55 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)- 2- metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4- triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, amely elsősorban anti izomér formában van jelen és amely NMR analízissel könnyen azonosítható. Az NMR analízis egy-proton singlettet mutat jelezve a tiazol gyűrű C—5 protonját a δ 7,98 ppm-nél.

8. példa

1,9 g (7 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat 70 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és 7 ml N,O-bisz(trimetilszilil)-acetamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket erőteljesen kevertetjük, majd nitrogén atmoszférában, jég-aceton hűtőfurdő alkalmazásával lehűtjük, és 7 mmól 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-kloridot adunk hozzá. Tíz percig tartó kevertetés után a jég-fürdőt eltávolítjuk és a kevertetést még egy órán át folytatjuk. Az oldatot vákuumban térfogatának felére betöményítjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes keveréket 15 percig keveijük, 20%-os sósavval megsavanyítjuk úgy, hogy a pH-érték 1,7 legyen és ezután az intermedier terméket szűréssel elkülönítjük, miáltal 4,5 g 7 - [ 2 - ( 2 - tri tilamin o-4-tiazolil)- 2-me toxi imi noace tamido]-cefalosporánsavat nyerünk,

A fenti terméket a 2. példában leírtak szerint hangyasawal leblokkoljuk, majd az így nyert anyag 113 mg-ját 70 mg 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazinnal és 38 mg nátriumhidrogénkarbonáttal 6 ml pH 6,4-es pufferben reagáltatjuk. A vizes keveréket 22 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk úgy, hogy pH-ja 6,2 legyen. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon és a termék identifikálást is ezzel a módszerrel végezzük. A vizsgálat szerint ez a termék a 2. példa szerinti termékkel azonos.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Éljárás az I általános képletü vegyületek előállítására, ahol

R¹ és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) valamely II általános képletü vegyületet, ahol

R³ jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation vagy karboxi-védőcsoport,

-8jsadepng ·ΒριυοΧκ tXupz - ESt’Ft’S βΓο}β3ζβ3τ optnxAÁuox tí?of sa áBSspzí8zo>[ e :ppj pasepEtji y jajjajdaq j i zfei 3 •ψιιη -EUZSBlf JjaZSOZOJiaB njajdaq SOUBJEJJB JA J9UIOZI-UIZS Á8oq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘jjopBSaui UBqjuodÁuaSi q zb sa _Ea ‘ ‘ ,Ή ‘Ή JoqE ‘EJESBjiqEoja qauatiauiozi-ujzs qajajnÁSaA njajdajj soubjejjb j zb ‘Bfpoui isbj ςς -isojeubSoj sbjb[p íjuiiazs aqiÁjauireq qojuodÁuaSi ‘01 -£ sa SBJBfja (q quuazs juodÁuaSj q zy qj •qnfjBjjESEai jBuuizBuj-fc‘z‘j-ojpnnp-s‘j7-ixojpiq-9-oxo-£-jijaui-t7-ojdBqiaui-£ jba -BsuoqiB^-^-uiajaa-f - [op uiib jaoEo uiunrxoj aui-z - (ji j ο z _osBuj-t-ounire-3)-zJ-£ b ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘eibs F1J1159I³ ABsuoqjB5|-y-uiajao-£-ipaui-(oij[i-£-uizBU)-fr‘3‘j-ojpiqn>-9‘^-rxojpiq-9-oxo-5-jijaui-^)-£-[opiuiB jaoBounuirxojaui-z-(pjozBpj-t-ouiuiB-z)-z]-£ b Bfpoui isejisojbueSoj SBiBÍp íjuuazs juodÁuaSt ·§ y -qj st, •qnzzauaSoipiq jaqauiiaj b jza juaq -japAnui osjojn sa qnfjBjjESBai jBAABSBÁSuBq saziA jaqauiiaj jiaÁu ÁSj zb pfeui ‘jBuuizEUj-t?‘z‘j-ojpiq IP’S‘t’‘P^COIPI^Il’9'^oxo‘S'in^3UI‘fr-oi^<lBí(jaui-£ jiajzsa-ftiz -uaqoijiu-XAESuoqiEq -q-tuajao-£-jijauiuioiq-£-[op qj, -niiBjaoBouiuinxojaui-z-fjqozBij-y-ouiuiEjijuj -z)-z ] - £ b ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘BÍBSEjjjjEpja ABSuoq -JB5{- jriuajao-£-[ijaui-(oij[i-£ -ujzbijj -p‘z‘1 -oipiqip - $ ‘y -Txoipni-9-o^xo-s-niaui-t7)-£-[opiuiBjaoBouiuinxo -pUI-£-(ltJOZETFtz-OinUIB-Z)-£]-£ B EÍpOUI ISBJISOJ -eueSoj SBJBfja jjuiiazs juodÁuaSj ‘8 V '6 qnfjiSBqaj jBqojiodosD-opaA-jxoqjBq sa -opaA-outuiE ze pfeui ‘qnfjEjjESBai ‘UBqjuodÁuaSj q ze jurui ‘zbubáSo asajuajaf joqB ‘jejjotj pajdaq soubjejjb a ÁjauiEjEA ‘uBqjuodÁuaSi q zb jujui ‘ze o£ -UBÁSn apjuajaf 9>j sa jauÁjaui ‘jiodoso njsjdaq soubjejjb aí ss?iuajaf _sq joqE ‘jajajnÁSaA njajdaq soubjejjb jj b ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘Bfpoui isbj -isojeubSoj SBiEÍja (q íjuuazs juodÁuaSj q zy ^-8 •qnfjBjjBSBai jbaabsbáS pj -UBq saziA jaqauuaj jjazauaSoiprq e sa qnzzauaSoi -piq jaqauiiaj jiaÁu Á81 ze ‘qnfjBjjBSEai [Bppuojq-ABS -jaoaouiunixojatu -3-(pjozE!J-q-ouiiiiBjijuj-3)-3 jopu -ojqojprq-jajzsa-fj jzuaqoqiu-pj-ABSuoqiBq-tT-uiaj a o - £ · -jijaiu(oijji -£-uizbuj -^‘3‘j-ojpjqip-£‘^-rxojpTq-9-oxo- őr -§qqaui-^)-£-ouiuiB-£ ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘bjbs -BjqjBpja ABSuoq iBq- jj-uiajao -£-jjj aui-(oijji- £-uizb ujp‘Z‘ I-ojpiq!p-s^!t7Txojpq-9-oxo-g-n;aiu-q)-£ -[opiuiB -iaoBouiun-jxojaui-3-([qo7Et}-p-ouiuiB-3)-3]-£ b Bfpoui isejisojbueSoj SEiEfja íjuuazs juodÁuaSj '£ V ’£ ςι •qnfjBjjBSBai uaqajajuajaf sjzBq ÁSa jEppiuiBqiEqoq jajjauuaj jiaÁu ÁSj ze pfEiu ‘jEp -puojq-ABSjaoaouiuinxojaui-3-(jijozBij -^-ouiurejijaoE -i9Pf-£)-£ jopuojqoipiq-AESUoqJEq-^-uiajao-fqijaui-(oijji-£-uizbu j-y‘ 3‘ j -oipiqip- £‘fr-rxoipiq-9-οχο- ς-ji _{0 T}-jaui-f)-£-ouiuiB-£ e ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘bjbsbjijjb ója AESuoqJEq-trUiajao-£qqaui-(oqjj-£-uizBiq-t7‘3‘ j -oipiqTp-£‘t>-ixoipiq-9-oxo-£-jijaui-t7)-£-[opjuiE)aoE -OUJUJI -IXOjaUI-3-([JJOZEq-trOUIUIE-£)-3]-£ E Bfppui isbjisojbubSoj sBJBfja íjuiiazs juodÁuaSj £ y ’9 ς •q qnfjsjÁjoj uajajqasiauioq tjjozoq jajqasiaiuoqBqozs sa 3_o0 lopapM b ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘Bfpoui isbjisojbubSoj sBiE.fja puuazs juodÁuaSj > y ’ς •qnzzaSaA uajajqasiauioq íjjozoq 3_o0S sa 3_o 03~ joioqBai b ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘Bfpoui isejisojbueSoj SBiEÍja puiiazs juodÁuaSj ·£ y -p •qnfjjsEqaj jbojoj -jodosaopaA-rxoqiBq e sa -opaA-ouiuiE zb pÍBui ‘qunj -EijESteai ‘jjopuSaui UBqjuodÁuaSj q zb asajuajaf ₉^j sa _εΉ joqB ‘jaiiazsozaqoB njajdaq soubjejjb

IA ÁjauiEjEA ’oiaqa jojjiodoso njajdaq soubjejjb Al asajuajaf sa jiodoso njajdaq soubjejjb m ÁjauiEjEA asajuajaf joqs hajajnÁSaA rtja[daq sou -bjbjjb jj XjauiBjBA ÁSoq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘EÍpqui isbj -isojbubSoj SBiEÍja (q íjuuazs juodÁuaSi q zy ·£ qníjEjjESEaj pAABSBÁSuBq saziA jaqaiu -iajopqBai jiaÁu Á3i ze pfeui qanajzs^piuinpoqiEq-jixaqopjpTp-AESjaaaouTuinxojaui-3-(niozBij-t7-ounuBjij -nj-3)-3 jjajzsajupiqzuaq-ABSuoqiEq-trmajao-£-jijaui-(oijji-£-uizBUj-t/3‘j-ojpiqip-g'trixoipiq^Oxo-S· -jijaui-0-£-ouiuiE-£ Á8oq ‘aAzauiajjaf jbzzb ‘bjbsejijje -ója AESuoqiEq-tr-uiaja0-£-pjaiu-(onii-£-ujzEnj-y‘3‘ j -oipjqip-g‘trixojprq-9-oxo-g-jqaui-p)-£ -[opiuiEjaaE-OUIUniXOjaiU-£-(iqOZEIJ-trOUnUB-z)-z]-£ E Bfpoui ISBJ -isojeueSoj SBiEfja (e íjuuazs juodÁuaSi q zy 3 jBqojJodosoopaA-ixoqjBq sa -ou -luiB zb qnfjiSBqaj pfeui ‘qunjBjjE§Eai janazsozajpE iajzsa jjEAijqB nfeuuoj oiajja jojiajzsapiuinpoqiBq-jjxaqojqpip X2ba jBABfpiiuoiq ‘jBABfpuojq jajnÁSaA njajdaq soubjejjb ja ÁpuispA ‘jiodosa njajdaq sou -BJBJJB jjj asajuajaf -g sa ‘oiajja jojjiodosa jjjajdaq soubjejjb Al ssajuapf _sy sq ‘uaqjasa ze urqqB sa - jjopEÍfaui juaj e asaiuajaf joqB - jbjjoij nja|daq soubjejjb a ÁpurejBA hiodosa njajdaq sou -BpjjB Al asajuajaf _s>j sa ‘oiajja jojjiodosa njajdaq souejejjb jjj asajuajaf Bq ‘uaqjasa zb ueqqB uaqpuauos saSajozsjaj ‘jjuaj b asaj -uajaf sa -jj joqB hiodosa njajdaq soubjejjb Al ÁSea jJodosa-piuaSopqojpiq-ouiuiB ‘jiodosa -opaA-ouniiB nsndp-jqjzs ‘jiodosaouiure asajuajaf _s}j sa íjuaj b asajuajaf yj joqB ‘jiodoso njajdaq soubjejjb jjj ÁSea uiojBuipiq ‘-jojjj ‘jiodosorxojaoB asajuajaf ‘rjuaj b asajuajaf _E>j joqB ‘jajajnÁffaA njajdaq soubjejjb jj ÁjauiEjEA (q

ÁSea ‘qnf -jisBqaj jBqojiodosoopaA-TxoqiEq sa -ouiuie zb pfeui ‘jiodosoopaA-ouiuiB ÁSba uiojBuaSoipiq asajuajaf ₉^j sa tjuaj b asajuajaf joqB ‘qunjBjjB§Bai jBABfpiuioiq ÁSba jea -Bfpuojq ÁSba |aAaiajzsa Jjnzsaq jappnuipoqiBqjixaq -opjpip jazsozajioE njsjdaq souejbj/b ja ÁjauiEjEA hiod -oso-piuaSopqoipiq-ouiuiB ÁSba -ouiuie asajuajaf _s-jj sa ns?juapf quaj e joqB ‘jiodoso njajdaq soubjejjb jjj asajuajaf