CS204957B2 - Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives - Google Patents
Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS204957B2 CS204957B2 CS788518A CS851878A CS204957B2 CS 204957 B2 CS204957 B2 CS 204957B2 CS 788518 A CS788518 A CS 788518A CS 851878 A CS851878 A CS 851878A CS 204957 B2 CS204957 B2 CS 204957B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- formula
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 20
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- DEYVIZYQXADNNP-PERYFIGLSA-N (6R)-7-amino-4-methyl-3-[(4-methyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)SC2=NN=C(C(N2C)=O)O)C(=O)O)C1=O DEYVIZYQXADNNP-PERYFIGLSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930184397 7-Methoxycephalosporin Natural products 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical group CO\N=C(/C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- COYGBCMRWOTKIH-XCGJVMPOSA-N (6R)-4-[(4-methyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC=1C(N(C(=NN=1)SCC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)C)=O COYGBCMRWOTKIH-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- HPWMQDMDILBPIZ-OJYJAAIMSA-N (6R)-4-methyl-4-[(4-methyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=NN=C(C1=O)O)SC1(S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)C HPWMQDMDILBPIZ-OJYJAAIMSA-N 0.000 description 1
- ZQMOGHYGOMZLPE-JUVAAZAXSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(4-ethyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanyl]-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)C)SC2=NN=C(C(N2CC)=O)O)C(=O)O)C1=O)=NOC ZQMOGHYGOMZLPE-JUVAAZAXSA-N 0.000 description 1
- WQTHHXUGFMYHEV-OMNKOJBGSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-formamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC=O)[C@@H]12 WQTHHXUGFMYHEV-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- BAAYOXGQOJBERU-GUNDQUCTSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 BAAYOXGQOJBERU-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 1
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004844 (C1-C6) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PBZUAIHRZUBBAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetic acid Chemical class ON=CC(O)=O PBZUAIHRZUBBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CON=CC(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPSGTHBWMUSANL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazine-5,6-dione Chemical compound CN1C=NNC(=O)C1=O YPSGTHBWMUSANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- ZFDLFHQAGYPRBY-UHFFFAOYSA-N chloro acetate Chemical group CC(=O)OCl ZFDLFHQAGYPRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical class OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IACSYDRIOYGJNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(C)=O IACSYDRIOYGJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky upotřebitelných antibiotik cefalosporinového typu.
Vývoji nových cefalosporinových sloučenin k léčbě infekčních, chorob v humánní medicíně bylo věnováno značné úsilí výzkumných pracovníků. V poslední době bylo zjištěno; že určité cefalosporiny, nesoucí na uhlíku v poloze 7 2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidový substituent a na uhlíku v poloze 3 substituenty vybrané ze skupiny zahrnující acetoxymethylovou, karbamoyloxyme-thylovou, [ 1-methyltetrazol-5-ylthio) methylovou a (1,3,4-thiadiazol-2-y!thio) methylovou skupinu, vykazují účinnost jak proti grampozitivním, tak proti gramnegativním mikroorganismům (yiz belgické patentové spisy č. 852 860, 852 971, 850 662, a 853 545, DOS č. 2 704 712 a japonskou přihlášku vynálezu č. · 125 826/1976).
Vynález popisuje novou skupinu cefalos-porinových sloučenin nesoucích na uhlíku
Rt
v poloze 7 2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-( hydroxy ' nebo alkoxyjimmoacetamidoskupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a na uhlíku v poloze 3 4-alkyl-5-oxX'-6-hyyrooy-4,5-dnrydro-1.2,4--tTiazin-3-ylthiomethylovou skupinu, . obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku. ' Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající široké spektrum antibiotické aktivity proti grampozitivním a gramnegativním mikroorganismům. Sloučeniny podle vynálezu v porovnání s jinými cefalosporinovými sloučeninami, včetně nedávno objevených cefalosporinů nesoucích na uhlíku v poloze 7 2- (2-aIninothiazo--4-yl ) -2-alkoxyiminoacetamidový substituent, vykazují vyšší antibiotickou účinnost, zejména proti grampozitivním mikroorganismům.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 7-(2-( 4-thiazO'-yl) -2-iminoacetamido· ] -3- (4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylth-o)methyl-3-cefemder^ vátů obecného· vzorce· I, ve kterém
R znamená atom vodíku nebo katlon alkalického kovu,
Ri představuje atom· vodíku nebo methoxyskupinu,
Rz znamená atom vodíku,
R3 . představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy - uhlíku, vyznačující ' se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém
Rs znamená atom vodíku, kation. alkalického kovu nebo chránicí skupinu karboxylové funkce,
Ro představuje skupinu obecného vzorce III,
R4 (III) kde
R4 má shora uvedený význam, a
R7 znamená aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou silylovou chránící skupinou aminové funkce nebo- aminoskupinu ve formě hydrohalogenidu, nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce IV,
R3O (lV) ko volná kyselina nebo jako sůl s alkalickým kovem.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I představuje R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová nebo terč.· butylová. Symbol R3 znamená výhodně skupinu methylovou. Výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou skupiny methylová a ethylová, nejvýhodněji pak symbol R4 znamená methylovou skupinu.
Jako příklad výsledných substituentů na uhlíkovém atomu v poloze 3 cefalosporinových sloučenin podle vynálezu, v nichž R4 má shora uvedený význam, se uvádějí:
4-ntethyl-5-oxo-6-hydrox4-4,5idihydro-
-1,2,4-triazin-3-ylthiomethylová skupina,
4teill.yl-0-oxore-hy0rox4-4·5leihydгo-l,2,4-trlazln-3-ylthidmethyl5vá skupina,
4-n-propyl-5-oxo-0-hydroxy-4,5-dihodr5-
-l,2,4-triazln-3-yltdi5metholová skupina,
4-isoprdpyl-5-oxo-0-ho5roxy-4,5-5idy5ro-l,2,4-triazin-3-ylthl5metdol5vá skupina,
4-n-butol-5-oxo-0-do5roxy-4,5-5ido5ro-l,2,4-triazin-3-ylthiometdyl5vά skupina,
4-sek.butol-5-oxo-0-do5roxo-4,5-5lhy5ro» -l,2,4-triazin-3-ylthiomethyldvá skupina a
4-isobutol-5-oxo-0-ho5roxo’-4,5-5lhydro-l,2,4-triazin-3-ylthi5methyl5vá skupina.
Ve shora uvedeném. obecném . vzorci I znamená R atom vodíku nebo kation alkalického kovu, může však znamenat i chránící skupinu karboxylové funkce. Výrazem „chránící skupina karboxylové funkce” se míní všechny skupiny užívané k blokování nebo chránění karboxylové funkce na. uhlíku v poloze. 4 cefalosporin5véh5 jádra během provádění reakcí na jiných funkčních místech molekuly. Tyto chránicí skupiny karboxylové funkce se vyznačují tím, že je lze snadno odštěpit, například dy5rolyticky nebo hy5rogen5lytlcky, za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin. Jako příklady vhodných chránících skupin karboxylové funkce lze uvést terc.butolov5u, 1methylcyklohexylov5u, benzylovou, 4-metddxybenzolov5u, 4-nitrobenzylov5u, acetoxometdolovdu, 1-acetoxoethol5V5u, pivaloyldxomethylov5u, 1-pivalool5xoetdylov5u, etdorykarb5nyloxymethylov5u, 1-etdorokarbdnyloryetdyl5vdu, ftalidylov^u, 2-jodethy^oii, 2-bromethylovou, benzhydrolovou, fenacylovou, 4-hal5genfenacolov5u, dimethylaΠyl5Vdu, 2,2,2-trichl5rethyl5vou, me kde
R3 má shora uvedený význam a
R8 znamená atomy vodíku nebo chránicí skupinu aminové funkce, ve formě chloridu, bromidu nebo- aktivovaného esteru, načež se popřípadě odštěpí chránicí skupiny aminové a karboxylové funkce a získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje ja204957
CCON4li thoxymethylovou, trialkylsilylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části a sukcinimidomethylovou skupinu. Další známé chránící skupiny karboxylové funkce popsal E. Haslam v „Protective Groups in Organic Chemistry”, J. F. W. Mc Omie, Ed., Plenům Press, New York, 1973, kapitola 5. Charakter takovýchto skupin nehraje sice rozhodující úlohu, vzhledem к snadné dostupnosti, snadné manipulaci a jiným žádoucím vlastnostem jsou však nicméně určité chránicí skupiny karboxylové funkce výhodné. Mezi výhodné chránící skupiny karboxylové funkce náležejí acetoxymethylová, 1-acetoxyethylová, pivaloyloxymethylová, 1-pivaloyloxyethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová a ftalidylová skupina. Další výhodnou skupinu chránících zbytků karboxylové funkce tvoří benzhydrylová, 4-nitrobenzylová a terc.butylová skupina.
Nejvýhodnějším zbytkem ve významu symbolu R je atom vodíku. Volné kyseliny reprezentované sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, a odpovídající soli s alkalickými kovy, jako soli sodné, draselné a lithné, představují nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu.
Postranním substituentem na uhlíku v poloze 7 sloučenin obecného vzorce I je 2- [ 2-aminothiazol-4-y 1 ] -2- (hydroxy nebo Ci_ _C4-alkoxy) iminoacetamidoskupina. Рокиd jde o konfiguraci hydroxyiminoskupiny nebo alkoxyiminoskupiny vzhledem к sousedící karboxamidové funkci, mohou příslušné sloučeniny existovat ve formě syn (cis)-isomerů nebo anti-isomeru. V souhlase s vynálezem; jsou výhodnými isomery syn-isomery. Strukturní uspořádání syn-konfigurace popisuje následující parciální strukturní vzorec:
R,NH
N.
V následující části jsou uvedeny příklady postranních substituentů na uhlíku v poloze 7 cefalosporinových sloučenin podle vynálezu:
2- (2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamidoskupina,
2- (2-aminothlazol-4-yl) -2-ethoxyimino-acetamidoskupina,
2- (2-aminothiazol-4-yl ] -2-n-propoxyiminoacetamidoekupina,
2- [ 2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamidoskupina,
2- [ 2-aminothiazol-4-yl) -2-n-butoxyiminoacetamidoskupina,
2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isopropoxyiminoacetamidoskupina.
Je třeba zdůraznit, že u sloučenin obecného vzorce I se může vyskytovat tautomerie jak pokud jde o· 2-aminothiazol-4-ylovou skupinu na uhlíku v poloze 7, tak o l,2,4-triazin-3-ylovou skupinu na uhlíku v poloze 3. Možnou tautomerii těchto zbytků ilustrují následující parciální strukturní vzorce.
Zbytek na uhlíku v poloze 7:
A, jl-CCONHN Ň
R3O
Zbytek na uhlíku v poloze 3:
V tomto· vynálezu zahrnují všechny strukturní vzorce i příslušné tautomerní formy.
Jak již bylo zběžné uvedeno1 výše, připrapravují se sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obsahující cefalosporinové jádro, obecného· vzorce II, acylací v poloze
7.
Acylace se provádí tak, že se výchozí látka obecného· vzorce II nechá reagovat s acyláčním činidlem obecného· vzorce · VI. Výchozí látka obecného vzorce II může být, tak jak je to v tom kterém případě účelné, ve formě kyseliny, soli s alkalickým kovem nebo· esteru. Pokud je žádoucí použít sloučeninu obecného vzorce II ve formě esteru, pak Rs může znamenat libovolnou z výše zmíněných chránících skupin karboxylové funkce nebo· může· rovněž znamenat zbytek silylesteru.
Silylesterová seskupení se často popisují a používají při syntéze cefalosporinových sloučenin. Zmíněná seskupení se snadno získávají reakcí zbytku kyseliny v poloze 4 cefalosporinové sloučeniny se silylačním činidlem, kterým je účelně silazan, jako N-trimethylsilylacetamid, trimethylchlorsilan, bis (trimethylsiiyl) amin, trimethylsilylmethylamin, N,O-bis (trimethylsiiyl j acetamid, Ν,Ο-bis· (trimethylsiiyl)trifluoracetam·id, N-trimethylsilyl-N-methyltrifluoracetamid a N-trimethylsilylimidazol. · Sllylestery so připravují tak, že se kyselina uvede za mírných reakčních podmínek do styku se silylačním činidlem.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II může Ř7 znamenat mj. aminoskupinu substituovanou silylovou skupinou. V daném případě jsou vhodné tytéž silylové skupiny, jaké byly již popsány výše u silylových chrámcích skupin karboxylové funkce. Pokud se tedy má acylovat sloučenina chráněná silylovou skupinou, je nanejvýš účelné podrobit příslušný cefemderivát obecného· vzorce II, ve formě . kyseliny, v němž R7 znamená nesubstltuovanou aminoskupinu, reakci se silylačním činidlem a připravit tak sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém jak aminoskupina v poloze 7, tak karboxylová skupina v poloze 4 jsou chráněny tímtéž silylovým seskupením.
2- [ 2- (Chráněné) aminothiazol-4-yl ] -2-(Ci_C4alkoxy nebo hydroxyjiminooctové kyseliny obecného vzorce IV, používané k acylací shora · zmíněných výchozích 3-tri.azinylthiomethylcefalosporinových sloučenin, se připravují postupem popsaným v belgickém patentovém spisu č. 850· 662. Obecně se iminooctové kyseliny připravují z ethyl-2-acetyl-2-hydroxyiminoacetátu.
(1) případnou alkylací hydroxyiminové funkce, (2) bromací bromem v methylenchloridu při teplotě místnosti za vzniku ethyl-2-(a-broimacetyl)-2-(hydroxyimino nebo C1-C4-alkoxyimino) acetátu, (3) reakcí s thiomočovinou ve vodném ethanolu za vzniku ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxylmino nebo Ct-Cá-í^Hkoxyimino) acetátu, (4) chráněním 2-aminoskupiny chránicí skupinou aminové funkce a (5) bazicky katalyzovanou deesteeifikací.
Aminoskupina sloučeniny obecného vzorce IV může být buď chráněná, nebo1 nechráněná, tak jak je to v daném případě vhodné. Je-li žádoucí přítomnost chránicí skupiny, volí se. tato skupina z chránících skupin diskutovaných výše. Tyto skupiny jsou jak V chemii cefalosporinů, tak v organické chemii obecně již dlouho známy a na 2-aminoskupinu se zavádějí snadným· způsobem za použití triviálních reakcí.
Obecný vzorec IV znázorňuje příslušné činidlo- ve formě kyseliny; jestliže se však zmíněná sloučenina prakticky používá jako acylační činidlo, převede se pochopitelně nejprve na chlorid' nebo bromid kyseliny nebo na aktivovaný ester. Mezi tyto· aktivované estery náležejí estery tvořené s činidly typu dicyklohexylkarbodiimidu, chlormravenčanu isobutylnatého, 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, chlormravenčanu methylnatého, chlormravenčanu ethylnatého, hydroxypentachlorbenzenu, N.N-diisopropylkarbodiimidu, N-cyklohexyl-N’-(2-mbrfolinoethyl)karbodiimldu a jiných příbuzných činidel, která · jsou nyní dobře známa z literatury. Takovéto .aktivované estery se v široké míře používají k acylačn-ím· reakcím· a jejich použití v tomto ohledu je již dlouho známo.
Acylační reakce se provádějí v inertních organických rozpouštědlech při teplotě zhruba od —20 °C do· 50 °C. Nejúčelnější a výhodné jsou teploty pohybující se· od 0 °C do teploty místnosti. Rozpouštědlo, v němž se acylační reakce provádí, nehraje vůbec rozhodující úlohu. V častých případech je zvlášť vhodným rozpouštědlem vodný aceton. V jiných případech jsou vhodnými rozpouštědly halogenované uhlovodíky, jako1 dichlormethan, trichlorethan, chlorbenzen apod. Obecně použitelnými rozpouštědly jsou rovněž ketony, včetně methylethylketonu a methylisobutylketonu, a ' ethery, jako· zejména diethylether a tetrahydrofuran. Je · pbčhopitelné, že k zmíněným acylacím! je možno použít c-elou paletu inertních organických rozpouštědel běžně používaných· při organických reakcích, jako acylacích. _
Jestliže se používá acylační činidlo ve' formě halogenidu, má reakční směs, k zlepšení účinnosti reakce, . obsahovat akceptor halogenovodíku nebo látku vázající halogeno-vodík. Jako akceptory halogenovodíku je možno obvyklým způsobem použít jednoduché báze, jako terciární aminy a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená methoxyskupinu, je možno. připravit postupem, který popsali Koppel- a Koehler v J. Am. Chem. Soc., 95, 2403 (1973). Tyto 7-methoxysloučeniny lze rovněž připravit z S-exomethylencefamderivátů, spolu se současným. zavedením· chloru nebo bromu ve významu symbolu Re, postupy popsanými v amerických patentových spisech č. 4 048 160 nebo 4 048 163.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno připravit zavedením tríazinové skupiny do. odpovídajících sloučenin obecného vzor-
Ri, Rs a Rz mají shora uvedený význam. a
R6’ představuje acetoxyskupinu, atom chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, ve kterém R6’ znamená acetoxyskupinu, jsou pochopitelně dobře známými deriváty cefalosporinu C, které lze snadno získat fermentací. Sloučeniny obecného ' vzorce II’, v němž Re’ představuje atom chloru, bromu nebo jodu, se připravují například z odpovídajících 3-exomethylencefamderivátů halogenací podle amerického patentového spisu č. 4 042 585.
Substituci acetoxyskupiny, chloru, bromu nebo jodu ve významu symbolu Re’ vo sloučenině obecného^ vzorce ΙΓ je možno uskutečnit postupy popsanými v literatuře. Tak například v belgickém patentovém spisu č. 831787 je popsána nukleofilní substituce acetoxyskupiny ve významu symbolu R6’ ve vodném prostředí a její náhrada triazinovou skupinou vzorce III. Tato substituce se provádí při teplotě od 20 do 80 Stupňů Celsia ve vodném reakcním . prostření, které je s výhodou pufr ováno na pH v rozmezí - od 5 do 8.
Náhrada acetoxyskupiny ve významu symbolu R6’ lze rovněž uskutečnit, zejména V| případě kyselých výchozích látek obecného vzorce II’, ve kterém Rs znamená atom vodíku, za prakticky bezvodých . podmínek jednoduchým uvedením 3-acetoxymethylderivátu obecného vzorce ΙΓ do styku s triazinthiolem obecného vzorce V, N'\0H HS~7rl·
I
R„ <v>
ve kterém
Rá má shora uvedený význam.
Tato substituční reakce se s výhodou provádí při teplotě od 50 do 140 °C, v Široké paletě rozpouštědel, včetně aromatických uhlovodíků, alkanových kyselin, alkyl-esterů alkanových kyselin, aromatických nitrosloučenin, alifatických nitrcsloučenin, nitrilů a ketonů.
Triazinovou skupinu vzorce III lze rovněž snadno zavést na místo substituentu R6’ do- sloučenin obecného vzorce - II’ výměnou za halogen ve významu symbolu R6’. Takovéto substituční reakce se provádějí reakcí thlolu obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce ΙΓ, ve kterém R6’ znamená halogen, v inertním organickém rozpouštědle, při mírné teplotě, jako při teplotě od 0 °C do 50 °C. Aby proběhla s vysokým výtěžkem a za poměrně krátkou dobu, vyžaduje tato sub^t^ituční reakce pouze přítomnost a.kceptoru halogenovcdíku, jak jíž bylo diskutováno: výše. Příklad zmíněné substituce je- uveden níže.
Triazinovou skupinu vzorce III je možno zavést do- sloučeniny obecného vzorce II’, která je buď v chráněné formě, nebo- která obsahuje- 4-karboxylovou skupinu a 7-aminoskupinu v nechráněné formě. Substituční reakci je možno provádět libovolným. způsobem s výjimkou výše popsané substituce acetoxyskupiny v nevodném· prostředí, - k níž je třeba nasazovat sloučeninu obecného- vzorce ΙΓ ve formě kyseliny. Chránící skupiny karboxylové a aminové funkce byly již diskutovány výše.
Poslední stupeň syntézy sloučenin obecného vzorce I spočívá v odstranění chránící skupiny karboxylové funkce ve významu symbolu Rs a chránící skupiny aminové funkce ve významu symbolu Rs, pokud tyto skupiny byly při syntéze použity. Zmíněné skupiny, jak již bylo uvedeno- výše, jsou v organické chemii obvyklé a jejich odstraňování se provádí obvyklými postupy. Tak například benzhydrylová - ' terc.butylová a 4-methoxybenzylová chránící skupina karboxylové funkce se snadno odstraní působením - silné kyseliny, jako kyseliny mravenčí nebo· МПиогос^^э. Dá’e je známo, že jiné chránicí skupiny karboxylové funkce, jako 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, je možno snadno odstranit redukcí, například - zinkem a kyselinou - octovou. Další takovéto skupiny, jako 4-nitrobenzylová skupina, - se nejsnadněji odstraňují - bydrogenací - jako- hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého- kovu.
Silylové chránicí skupiny karboxylové funkce, jakož i silylové chránící skupiny aminové funkce se velmi účelně odstraňují hydrolýzou, prováděnou tak, že se chráněná sloučenina jednoduše uvede do* styku buď s - vodou, - nebo s alkoholem. V případě tedy, že jak chránicí skupinou aminové funkce, tak chránicí skupinou karboxylové и
funkce je silylová chránící skupina, je možno chránící skupiny obou těchto, funkcí velmi snadno odstranit v jediném stupni.
Chránící skupiny aminové funkce se obecně odstraňují známými metodami. Tak například tritylová chránící skupina aminové funkce se odstraňuje působením silné kyseliny, zejména kyseliny mravenčí. Další běžně používané chránící skupiny aminoivé funkce, jako chloracetylová skupina, se odstraňují tak, že se na chráněnou sloučeninu působí thiomočovinou v přítomnosti báze. Obecně se chránící skupiny aminové funkce odstraňují běžnou hydrolýzou za mírných podmínek a často je lze odstranit v tomtéž reakčním stupni, v němž se odstraňuje chránící skupina karboxylové funkce.
Často je výhodné izolovat produkt obecného vzorce I ve formě soli s alkalickým kovem. Takovéto soli se snadno připraví jednoduchou reakcí kyseliny se zásadou odvozenou od alkalického kovu, jako s hydroxidem nebo uhličitanem sodným, draselným nebo lithným, v rozpouštědle, jako ve vodném acetonu nebo vodném alkoholu.
Jako příklad biologicky aktivních 7-methoxycefalosporinových sloučenin podle vynálezu se uvádějí:
7-[2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoacetamidoi] -7-methoxy-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methy 1-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-hydr oxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-[4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7-[ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido] -7-methoxy-3- (4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio ] methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-pr opoxyiminoacetamido] -7-methoxy-3- (4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin•3-ylthioi)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiminoacetamidoi]-7-methoxy-3-(4-methy 1-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina a příslušné lithné, draselné a sodné soli všech shora zmíněných 7-methoxycefalosporinových sloučenin.
Jako příklady biologicky aktivních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Ri znamená atom vodíku, se uvádějí:
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl ] -2-methoxyiminoacetamido]-3-(4-ethyl-5-oxo-6-hydr oxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(2-( 2-áminothiazol-4-yl ] -2-hydroxyiminoacetamido. ] - 3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiojmethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-y 1) -2-ethoxyiminoacetamido ]-3- ( 4-methyl-5-oxo-6-hy droxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ 2-[ 2-aminothiazol-4-yl) -2-hy droxyiminoacetamido]-3- (4-ethyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio ] methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-.(2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-(4-isopropyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiojmethyl-3-cefem-4-karboxyIová kyselina,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-prorpoxyimlnoacetamido] -3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio.) methyl-3-cef em-4-karboxy lo vá kyselina,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) -2-isobutoxyiminoacetamido] -3- (4-methy l-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7-,(2-( 2-aminothiazol-4-y 1) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-(4-n-butyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthiojmethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina a odpovídající lithné, draselné a sodné soli všech shora uvedených cefalosporinových sloučenin.
Výhodnou skupinu cefalosporinových sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém Rá znamená methylovou neboi ethylovou skupinu, nejvýhodněji methylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku.
Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a nejvýhodnější pak jsou ty sloučeniny, v nichž R3 představuje skupinu methylovou.
Další výhodnou skupinu cefalosporinových sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž R znamená atom; vodíku nebo kation alkalického kovu, přičemž nejvýhodnějšími sloučeninami z této skupiny jsou ty cefalosporinové deriváty, v nichž dále R2 znamená atom vodíku. Tyto nejvýhodnější cefalosporinové deriváty podle vynálezu vykazují zvlášť výraznou antibiotickou účinnost.
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, v němž R a R2 mají jiný význam než atom vodíku, jsou primárně užitečné jako výchozí látky pro, přípravu nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu.
Nové karboxylová kyseliny cefalosporinové řady podle vynálezu a jejich soli s alkalickými kovy jsou užitečné pro potírání infekcí u teplokrevných savců, a to při parenterálním podání v netoxických dávkách pohybujících se zhruba mezi 10 a 500 mg/kg tělesné hmotnosti. Výše konkrétní použité dávky se mění v závislosti na technikách známých v medicíně pro aplikaci antibiotik cefalosporinového typu a závisí na různých faktorech, jako na povaze a závažnosti léčené infekce, na četnosti a celkové době podávání léčiva, na celkovém stavu pacienta a na podobných faktorech.
Sloučeniny podle vynálezu je možnou používat v široké paletě lékových forem pro orální nebo parenterální podání, a to buď samostatně, nebo ve směsi s jinými látkami. Farmaceutický preparát může být tvořen, směsí 0,01 až 99 % sloučeniny obecného< vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem, kterým může být pevný nebo kapalný materiál, v němž se příslušné účinné látky rozpouštějí, dispergují nebo suspendují. Takovýto preparát může být v jednotkové dávkovači formě. Pevné preparáty mohou být ve formě tablet, prášků, suchých sirupů, trochejí, granulátu, kapslí, pilulek, čípků a podobných pevných lékových forem. Kapalné preparáty mohou mít formu injekcí, mastí, disperzí, inhalačních preparátů, suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů. Zmíněné preparáty mohou být 0chuceny a zbarveny a tablety, granulované prostředky a kapsle mohou být opatřeny povlakem.
К přípravě farmaceutických preparátů je možno, v souhlase s metodami běžnými v daném oboru, používat všechna obvyklá ředidla (například škroby, sacharózu, laktózu, uhličitan vápenatý a kaolin), plnidla (například laktózu, cukr, sůl, glycín, škrob, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, kaolin, bentonit, mastek, sorbitol), pojidla (například škrob, arabskou gumu, želatinu, glukózu alginát sodný, tragant, karboxymethylcelulózu, sirupy, sorbitol a polyvinylpyrrolidon), desmtegrační činidla (například škrob, agar, uhličitany, laurylsulfát sodný), kluzné látky [například kyselinu stearovou, mastek, parafin, kyselinu boritou, kysličník křemičitý, benzoan sodný, polyethylenglykol, kakaový olej a stearát hořečnatý), emulgátory (například lecithin, sorbitan-monooleát nebo arabskou gumu), suspendační činidla (například sorbitol, methylcelulózu, glukózu nebo; cukerný sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované tuky), rozpouštědla (například vodu, tlumivé roztoky, podzemnicový olej, sesamový olej nebo methyloleát), ochranné látky (například methyl- nebo ethyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou), poživatelné barviva, aromatické přísady, látky zvyšující rozpustnost, pufry, stabilizační činidla, analgetika, dispergátory, smáčedla, antioxidanty apod., za předpokladu, že všechny tyto přísady nemají na účinné látky nějaký nepříznivý vliv.
Sloučeniny podle vynálezu ve formě solí jsou rozpustné ve vodě a proto se účelně používají ve formě roztoků pro intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní Injekce. Popisované sloučeniny je možno rozpustit ve vodném nebo olejovém rozpouštědle pro přípravu injekčních preparátů a roztokem plnit ampule, obecně je však možno dosáhnout delší skladovatelnosti preparátů tak, že se připraví ampule obsahující účinnou látku ve formě krystalů, prášku, mikrokrystalů nebo lyofilizátu, a takto upravená účinná látka se pak před použitím rozpustí nebo suspenduje ve výše zmíněných rozpouštědlech pro injekce. Popisované preparáty mohou obsahovat ochranné látky.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení nebo prevence bakteriálních infekcí v humánní a veterinární medicíně spočívající v tom, že se člověku nebo zvířeti podá účinné množství sloučeniny obepného vzorce I v denní dávce například 10 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, například v tří- až dvanáctihodinových intervalech. Účinné látky se s výhodou podávají ve formě shora popsaných farmaceutických preparátů.
К stanovení rozsahu své antibiotické účinnosti byly sloučeniny obecného vzorce I testovány na typických grampozitivních a gramnegativních mikroorganismech. Bylo zjištěno, že popisované sloučeniny jsou v tomto směru mimořádně účinné. Široký rozsah účinnosti sloučenin podle vynálezu i-’ lustrují níže uvedené exemplární údaje. Test byl prováděn obvyklou zřeďovací metodou na standardním živném prostředí a uváděné údaje představují minimální koncentrace testovaných sloučenin (v ^g/ml), při nichž dochází к inhibici růstu mikroorganismu.
Sloučeninou A v níže uvedeném přehledu je. sodná sůl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- (4-methy 1-5-oxoi-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-trlazin-3-ylthio) methyl-3-cef em-4-kar boxylové
0 4'957 testovaná látka
A B kyseliny a sloučeninou B je 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimlnoacetamido j -3- (4-ethyl-5-oxo--6-hydroxy-4,5-dihydro
-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina. Obě tyto sloučeniny představují syn-isomery.
pokusný mikroorganismus
| Enterobacter aerogenes | 0,25 | 2 |
| Salmonella sp. | 0,25 | 1 |
| Serratia sp. | 0,25 | 1 |
| Próteus morgami | 0,25 | 1 |
| Staphylococcus aureus | 2 | 4 |
| Streptococcus sp. | 0,125 | 0,06 |
| Haemophilus influenza | 0,125 | 0,06 |
| Shigella sonnei | 0,25 | 0,5 |
| Escherichia coli | 0,25 | 0,5 |
| Klebsiella sp. | 0,125 | 0,06 |
Vynález ilustrují následující přípravy a příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto přípravách a příkladech jde v případě aminothiazolové skupiny vždy o syn-isomer, pokud není uvedeno· jinak.
Příprava 1
Do 20 ml vody se vnese 3,46 g (12,0 mmol) 7-formamido-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2,0 g (12,55 mmol) 3-merkapto-4-me;thyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-díhydro-l,2,4-triazinu a k směsi se postupně přidává IN hydroxid sodný až do konstantní hodnoty pH 7,0. Výsledná směs se 26 hodin míchá při teplotě cca 55 °0, načež se· zahustí na objem 20 ml a za chlazení se přidáním 3N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1,2. Vyloučená sraženina se odfiltruje a okamžitě se · přenese do exsikátoru k vakuovému vysušení. Vysušený materiál · o hmotnosti 2,75 g se rozmělní v třecí misce · · a trituruje se třikrát vždy se 150 ml vroucího isopropylalkoholu. Roztok v isopropylalkoholu se odpaří k suchu a zbytek se dvakrát trituruje vždy se· 30 · ml ethylacetátu. Nerozpustný materiál · se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a · vysuší se, čímž se získá 1,56 g · 7-formamido-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylo vé kyseliny.
Příprava 2 .
0,74 g produktu z přípravy 1 · se rozmíctyi ve 12 ml suchého methanolu a k směsi se za míchání přidá 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž dojde · k · úplnému rozpuštění všech pevných komponent. Po krátké době se z roztoku začne · srážet bílý pevný produkt. V míchání se · pokračuje ještě 1,7 hodiny, během kteréžto doby se vyloučí takové množství· bílé sraženiny, že směs zhoustne. Sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,346 g produktu, který je podle chromatografie na tenké vrst vě tvořen velmi čistým hydrochloridem 7-am-ino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio)methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příprava 3
K suspenzi 3,71 g (10 mmol) 7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- '' -l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 50 ml methylenchloridu a 50, ml methanolu · se přidá · 1,94 g (10 mmol) difenyldiazomethanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dalších 500 mg difenyldiazomethanu. Po 2 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na · o-lejovitý zbytek. Tento produkt se rozpustí zhruba ve 25 ml methylenchloridu a roztok se za míchání přikape k hexanu, přičemž se vytvoří slabě žlutohnědě zbarvený amorfní pevný produkt. Po odfiltrování a vysušení se získá 2,8 g (52 °/o) benzhydryl-7-amino-3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihy dro-l,2,4-triazin-3-ylthlo) methyl-3-cefem-4-karboxylátu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
3,33 (singlet, 3H, N-CH3), 3,5 (multiplet, 4H, C2-'H, Сз-Н), 4,86 (kvartet, 2H, C6-H, C7-h), · 70 (singlet, 1H, skupina CH benzhydrylo.vého, zbytku), 7,36 (singlet, 10H, vodíky aromatického· seskupení).
Příklad 1
K roztoku 0,55 · g (1 mmol) benzhydryl-7-amino-3- (4-methyl-5-oxo'-6-hydroxy-4,5-dihydr oill2,4--rrazin-3-ylthío) methyl-3-cefem-4-karboxylátu a 886 mg · (2 mmol) · 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminooctové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se přidá 208 mg (1 mmol) dícyklohexylkarbodiimidu. Směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se postupně promyje zředěným roztokem hydro gen uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem. sodným a odpaří se ve vakuu k suchu. Získá se 800 mg (83 %) benzhydryl-7- [ 2- (2-tritylainino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoj -3- (4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-á.S-dihydro-l^.á-tiíazin-S-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylátu ve formě červeně zbarvené amorfní pevné látky.
NMR (deuterochloroform, ρerreuterorit methylsulfoxid, hodnoty δ): 3,3 (singlet, 3H, N-СНз), 3,7 (singlet, 2H, CzH), 4,1 (single', 3H, -OCH3), 5,2 (dublet, 1H, J = 5,0 Hz, CeH), 5,8 (kvartet, 1H, J = 5,0 a 8,0 Hz, C7-H), 6,8 (singlet, 1H, C5-H IУiazolylot vého zbytku), 7,0 (singlet, 1H, skupina CH benzhydrylového zbytku) a 7,4 (singlet, 25H, aromatické vodíky trityOwého a benzhydrylového seskupení).
Příklad 2
Cca 500 mg benzhydrylesteru připraveného v příkladu 1 se suspenduje v 10 ml 50·% vodné kyseliny mravenčí a suspenze se . 5 minut zahřívá na parní lázni. Výsledná směs se pak 45 minut míchá za zahřívání na 50 až 60 °C, načež se nechá zchladnout zhruba· na 30 °C a z-filtruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Triturací tohoto zbytku s. ethylalkoholem a následující filtrací se získá nahnědlý amorfní pevný produkt, který se promyje ' methylenchloridem. Výtěžek činí 161 mg (56 %). Podle vysokotlaké kapalinové ' chromatografie je tento produkt tvořen velmi čistou 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-met'hoxyiminoacetamido]-3-(4-methy--5-oxoi-6-hydroxy-4,5triУyrro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou.
NMR (perdeuterodimetУylsulfoxir, hodnoty δ): 3,29 (singlet, 3H, N-CH3), 3,65 (singlet, 2H, CžH), 3,03 (singlet, 3H, OCH3), 4,10 (kvartet, 2H, C3-H), 5,15 (dublet, 1H, J = = 5,0 Hz, Ce-H), 5,77 (kvartet, 1H, J = 5,0 a 8,0 Hz, C7-H), 6,73 (singlet, 1H, C5-H thlazolytovéУo zbytku), 7,20 (singlet, 2H, NH2), 9,58 (dublet, 1H, J ~ 8,0 Hz, skupina NH v postranním řetězci).
Příklad 3
Směs 84 ml vody, 42 ml acetonu, 2,42 g hydrogenuliličitanu sodného a 2,87 . g hydrocУloriru 7-amino-3-(4-methyl-5tOxOt6-hyrroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazm-3--Уthio) mιe-hylt3-cefem-4-karboxylové kyseliny se míchá za, chlazení v chladicí lázni tvořené ledem v ethanolu. Po rozpuštění všech pevných složek se přidá roztok 2,34 g chloridu 2- (2-chloracetylammo-4-thiazo-yl) -2-ωθIУoxyiminooctové kyseliny ve 42 ml acetonu, reakční směs se 95 minut míchá za chlazení ve shora zmíněné lázni, načež se chladicí lázeň odstraní a směs se míchá ješ tě 10 minut. Aceton se odpaří při teplotě místnosti na rotační odparce, k odparku se· přidá 50 ml ethylacetátu a směs se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,2. Pevné podíly se odfiltrují, důkladně se promyjí vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 3,76 g produktu popsaného v příkladu 2, v . N-chloracetylované formě.
NMR spektrum, měřené v perreutel,orimetУylsulfoxiru, obsahuje singlet pro jeden proton při δ 7,44 ppm1.
Analýza: pro C20H19N8O8S3CI vypočteno:
Cl 5,62 %; nalezeno:
Cl 5,52 %.
Příklad 4
4,4 g 2-(2-trIlylamino-4-thiazoly))-2-methoxyiminooctové kyseliny se převede na chlorid kyseliny a rozpustí se v acetonu. Acetonový roztok se přidá k ledem chlazené suspenzi УyrrocУloriru 4-nitrobenzytt -7-aminOt3-(4tmethyl-5-oxo-6-Уyrroxy-4,5t -dihydr o-l,2,4-triazin-3-y ИЫо) ιώ611ι1-3^θfem-4-karboxylátu (3,86 g) a 4,77 g hydrogensiřičiIanu sodného ve 200 ml acetonu. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se ještě 20 hodin míchá. Pevné podíly se odfiltrují, rozpustí se v ethylacetátu a roztok se postupně promyje roztokem· Уyrrogenuhličitanu sodného·, IN kyselinou · chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného. EthytacetáIový roztok se pak vysuší síranem sodným a zahustí se na žlutý olejovitý zbytek. Olejovitý zbytek se . rozpustí v richiormethanu. zfiltruje se a filtrát se vyčistí průchodem přes vrstvu silikagelu, která se vymývá nejprve richlormethanem a pak směsí ethylacetátu a . dichiormethanu (1 : 9). Získá se celkem 2,4 g 4-nitrobtnzyl-7-t2-(2--riIylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidO'] -3- (4-m^thyl-5-oxo-6-^ydroxy-4,5-^<^ihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3tcef em-4-karboxylátu o teplotě tání 140 . až 146 °C.
Z 1,5 g shora získaného meziproduktu se hydrogenací odstraní 4dnitr^obenzytesIerová skupina, čímž se získá 85 mg odpovídající kyseliny. Kyselina se suspenduje v 5 ml 50% kyseliny . . mravenčí, suspenze. se. krátce zahřeje· na . parní lázni na teplotu 60 až 80 °C a 10 minut se mírně míchá. Reakční směs se· ochladí a zfiltruje. Přidáním vody k . filtrátu se vyloučí sraženina, která se odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na. žlutě zbarvený olejovitý zbytek, který se rozpustí v několika málo mililitrech denaturovaného. ethanolu .a k roztoku se přidává diethylether až do úplného . vysrážení . produktu. Filtrací se z výsledné suspenze získá . . 18 mg produktu identického s . produktem . připraveným v příkladu 2.
ia
Příklad 5 mg produktu připraveného v příkladu 3 se rozpustí v 1 ml rozpouštědla, přidá se malé množství báze a pak 7,3 mg thiomočoviny. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti, přičemž se průběh reakce sleduje chromatografií na tenké vrstvě, V různých níže popsaných případech je možno po reakční době pohybující se od 5 do 24 hodin identifikovat produkt odpovídající produktu připravenému v příkladu 2, v prakticky čistém stavu.
Při shora papsaném postupu se postupně používají následující rozpouštědla a báze:
(a) dimethylformamid a triethylamin, (b) dimethylformamid a octan sodný, (c) voda a hydrogenuhličitan sodný, (d) pyridin (bez přídavku další báze].
Příklad 6 v příkladu 3 s tím rozdílem, že se pracuje při teplotě místnosti. Jako výchozí materiál se používá 1,85 g 7-amino-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 1,58 g chloridu 2-(2-chloracetylamino-3-thiazolyl) -2-methoxyiminooctové kyseliny (anti-isomer).
1,06 g získaného produktu se postupem popsaným v příkladu 5 nechá při teplotě místnosti reagovat s thiomočovinou a hydrogenuhličitanem sodným za vzniku 0,55 g 7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoi]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthio) methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která je primárně ve formě anti-isomeru snadno 1dentifikovatelného NMR spektroskopií (spektrum obsahuje singlet pro jeden proton při <5 7,98 ppm, odpovídající Cs-protonu thiazolového kruhu).
Provádí se prakticky stejná acylace jakoi
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby nových 7-[2-(4-thiazolyl)-2-iminoacetamido )-3-( 4-alkyl-5-oxo-6-hyd roxy-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-ylthlo)miethyl-3-cefemderivátů obecného vzorce I, лД,I fy (I) ve kterémR znamená atom vodíku nebo kation alkalického kovu,Ri představuje atom vodíku nebo methoxyskuplnu,R2 znamená atom vodíku,Из představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aRí znamlená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kého kovu nebo chránící skupinu karboxylové funkce,Иб představuje skupinu vzorce III, kdeRá má shora uvedený význam, aR7 znamená aminoskupinu, aminoskupinu substituovanou silylovou chránící skupinou aminové funkce nebo aminoskupinu ve formě hydrohalogenidu, nechá reagovat s асу lačním činidlem obecného vzorce IV, ve kterémRž znamená atom vodíku, kation alkalic kdeИз má shora uvedený význam aRs znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce, ve formě chloridu, bromidu nebo< aktivovaného esteru, při teplotě od —20 do 50 °C, načež se popřípadě odštěpí chránící skupiny aminové a karboxylové funkce a získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje jako volná kyselina nebo jako sůl s alkalickým kovem;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/862,318 US4200745A (en) | 1977-12-20 | 1977-12-20 | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204957B2 true CS204957B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=25338200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788518A CS204957B2 (en) | 1977-12-20 | 1978-12-18 | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4200745A (cs) |
| EP (1) | EP0002605B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5490194A (cs) |
| AR (1) | AR220733A1 (cs) |
| AT (1) | AT364189B (cs) |
| AU (1) | AU518484B2 (cs) |
| BE (1) | BE872616A (cs) |
| CA (1) | CA1140112A (cs) |
| CH (1) | CH635846A5 (cs) |
| CS (1) | CS204957B2 (cs) |
| DD (1) | DD139857A5 (cs) |
| DE (1) | DE2861493D1 (cs) |
| DK (1) | DK540278A (cs) |
| EG (1) | EG13666A (cs) |
| ES (1) | ES476154A1 (cs) |
| FI (1) | FI67083C (cs) |
| FR (1) | FR2412553A1 (cs) |
| GB (1) | GB2010256B (cs) |
| GR (1) | GR72240B (cs) |
| HU (1) | HU181875B (cs) |
| IE (1) | IE47696B1 (cs) |
| IL (1) | IL56166A0 (cs) |
| IT (1) | IT1112300B (cs) |
| LU (1) | LU80669A1 (cs) |
| MX (1) | MX5586E (cs) |
| NZ (1) | NZ189121A (cs) |
| PH (1) | PH15368A (cs) |
| PL (1) | PL123368B1 (cs) |
| PT (1) | PT68888A (cs) |
| RO (1) | RO75804A (cs) |
| SU (1) | SU793403A3 (cs) |
| YU (1) | YU300278A (cs) |
| ZA (1) | ZA787110B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5760345B2 (cs) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| CH641468A5 (de) * | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4409387A (en) * | 1979-11-29 | 1983-10-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| CA1177823A (en) * | 1980-03-25 | 1984-11-13 | Andre Furlenmeier | Cephalosporin derivatives |
| GR75711B (cs) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| US4698338A (en) * | 1986-02-19 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO67533B (ro) | 1974-08-02 | 1984-03-30 | Eli Lilly And Company | Procedeu pentru prepararea unor derivati de 3-triaziniltiometilcefalosporina |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| NL7805715A (nl) * | 1977-06-03 | 1978-12-05 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van acylderivaten. |
-
1977
- 1977-12-20 US US05/862,318 patent/US4200745A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-11-30 DK DK540278A patent/DK540278A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-07 PT PT68888A patent/PT68888A/pt unknown
- 1978-12-07 AR AR274724A patent/AR220733A1/es active
- 1978-12-07 NZ NZ189121A patent/NZ189121A/en unknown
- 1978-12-07 PH PH21906A patent/PH15368A/en unknown
- 1978-12-08 BE BE1009182A patent/BE872616A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-08 AU AU42347/78A patent/AU518484B2/en not_active Expired
- 1978-12-08 FR FR7834608A patent/FR2412553A1/fr active Granted
- 1978-12-10 IL IL56166A patent/IL56166A0/xx unknown
- 1978-12-11 MX MX787582U patent/MX5586E/es unknown
- 1978-12-11 GR GR57837A patent/GR72240B/el unknown
- 1978-12-13 CA CA000317875A patent/CA1140112A/en not_active Expired
- 1978-12-13 DE DE7878300801T patent/DE2861493D1/de not_active Expired
- 1978-12-13 GB GB7848211A patent/GB2010256B/en not_active Expired
- 1978-12-13 EP EP78300801A patent/EP0002605B1/en not_active Expired
- 1978-12-13 SU SU782699098A patent/SU793403A3/ru active
- 1978-12-14 FI FI783846A patent/FI67083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 CS CS788518A patent/CS204957B2/cs unknown
- 1978-12-18 JP JP15810078A patent/JPS5490194A/ja active Pending
- 1978-12-18 LU LU80669A patent/LU80669A1/xx unknown
- 1978-12-19 IT IT31016/78A patent/IT1112300B/it active
- 1978-12-19 AT AT0908378A patent/AT364189B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 ZA ZA787110A patent/ZA787110B/xx unknown
- 1978-12-19 IE IE2502/78A patent/IE47696B1/en unknown
- 1978-12-19 RO RO7895973A patent/RO75804A/ro unknown
- 1978-12-19 HU HU78EI830A patent/HU181875B/hu unknown
- 1978-12-19 ES ES476154A patent/ES476154A1/es not_active Expired
- 1978-12-19 EG EG712/78A patent/EG13666A/xx active
- 1978-12-19 CH CH1295478A patent/CH635846A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 YU YU03002/78A patent/YU300278A/xx unknown
- 1978-12-20 PL PL1978211973A patent/PL123368B1/pl unknown
- 1978-12-20 DD DD78209940A patent/DD139857A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| GB2105335A (en) | Cephalosporin quinolinium betaines | |
| US4396619A (en) | Cephalosporin betaines | |
| GB2094309A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| IE54050B1 (en) | Pyrazinium substituted cephalosporins | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| GB2051810A (en) | Cephalosporin compounds processes for their preparation and antibacterial drugs containing them | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US5055572A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS247080B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| US4757065A (en) | Cephalosporins | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| US4382931A (en) | 3'-Substituted quinolinium cephalosporins | |
| US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins | |
| NO161566B (no) | Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav. | |
| US4698338A (en) | 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins | |
| KR960002911B1 (ko) | 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트의 제조방법 | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4261991A (en) | Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis | |
| KR820000824B1 (ko) | 세파로스포린 화합물의 제조방법 |