HU179407B - Process for producing new substituted benzyl-pyrimidines - Google Patents

Process for producing new substituted benzyl-pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
HU179407B
HU179407B HU78BA3672A HUBA003672A HU179407B HU 179407 B HU179407 B HU 179407B HU 78BA3672 A HU78BA3672 A HU 78BA3672A HU BA003672 A HUBA003672 A HU BA003672A HU 179407 B HU179407 B HU 179407B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
group
pyrimidine
Prior art date
Application number
HU78BA3672A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Gutsche
Peter Scharwaechter
Wilhelm Kohlmann
Gerd Kroemer
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU179407B publication Critical patent/HU179407B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új benzil-pirimidinek, valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben
R* 1, R2 és R3 egymástól függetlenül klóratomot vagy metoxicsoportot jelent, de közülük legfeljebb kettő hidrogénatomot is jelenthet,
R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—10 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek szénláncát
1-3 oxigénatom szakíthatja meg és adott esetben egy szénatomok közötti kettős kötést tartalmazhat, továbbá adott esetben klóratommal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy difi—4 szénatomosjalkil-aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy 5-7 szénatomos cikloalkoxi-(l-4 szénatomosj-alkilcsoportot vagy -alk-R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben alk 1-3 szénatomos alkiléncsoport, R5 adott esetben bóratommal helyettesitett fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxigén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú heteroaromás csoport.
R4 például metox-metil-, n butiloxi-metH-, dldohexiloxi-metil-, β-klór-etiloxi-metil-, 0-etoxi-etoxi-metil·, (3-metoxi-ctoxi-metil-, (5-klór-a-metil-etoxi-metil-, β-dimetil-anúno-etil·, β-morfolino-etil-, 0-pirrolidino-etil-, 3-dimetil-armno-propil-, alliloxi-metil-, benziloxi-metil-, benzil-, 4-klór-benzil-, fenetil-, 3-me til-izoxazolil-metil-2-, 3-terc-butil-izoxazolil-metil-2-, β-hidroxi-etil-csoportot jelenthet.
Különösen ki kell emelni azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 olyan metilcsoportot jelent, ami 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal van szubsztituálva, és ennek alkilcsoportja ezenfelül még adott esetben klóratommal lehet szubsztituálva, vagy olyan alkoxicsoportot jelent, 10 amelynek 1-2 szénatomos alkilcsoportja van, és ez 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituál>a, továbbá alliloxi-, ciklohexiloxi- vagy benziloxj;soporttal lehet szubsztituálva, vagy R4 allilcsoporx>t vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, 15 amely fenü·, klór-fenil·, hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi·, az alkilcsoportban 1-2 szénatomos dialkilamino-csoporttal vagy pirrolidino- vagy morfolino-csoporttal van szubsztituálva, vagy R4 az alkilcsoportban 1-4 szénatomos 3-alkil-izoxazolil-5-met· 20 il-csoportot jelent.
Az R1, R2 és R3 csoportok a benzolgyűrűben előnyösen 3-, 4- és 5-helyzetüek.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R4 alk-O-R6 általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben R6 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, a lőtt esetben klóratommal vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, ciklo30 hexil·, fenil- vagy benzilcsoportot jelent, és alk 1-4 .1 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoportot jelent.
Különösen előnyösek azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben R1, R3 és R3 metoxksoportot jelent.
Az 1 általános képletü vegyületek és sóik baktériumok és protozoák okozta betegségeknél antinlkrobiás hatásúak, és szulfamidokkal kombinálva fokozzák ezek antitnikrobiás hatását. Például a légzőszervek, az emésztőszervek és húgyvezetékek baktériumok okozta megbetegedéseinél, valamint torok-, orr- és fülfertőzéseknél és általános szisztémás fertőzőbetegségeknél, valamint maláriánál alkalmazhatók.
Alkalmas szulfonamidok például a következők: 2-szulfanilanúdo-piriinidin, 2-szulfanilamido-5-rtretoxi-pirimidin, 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxi-piri ni· din, 3-szulfanilamido-5-metil-izoxazol, 2-szülfa:rilamido-4,5-dimetil-oxazoi, 3-szulfanilamido-6-metcxipiridazin, 4-szulfanilamido-2,6- dimetil-pirinúdin, Aszulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 2-szulfaiúlatnido-3-metoxi-pirazin.
A gyógyászatilag elfogadható sók előállításához alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, atromsav.
Eőnyösek az említett szervetlen savak, különösen a sósav és a kénsav, ezek a találmány szerint előállított vegyületekkel különösen jól kristályosodó sókat képeznek.
Az I általános képletű vegyületek és sóik a pél iáként említett szulfonamidokkal különböző arányok. bán keverhetők, a találmány szerint előállított I általános képletű vegyület és a szulfonamid keverési aránya· 1 : 10 és 5 :1 közötti tartományban változhat. Előnyös keverési arány az 1 : 1 és 1 :5 közötti.
' Ilyenkor a találmány szerinti I általános képletű hatóanyag egyszeri adagja általában 20 és 500 mg között van.
A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rl, R3 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező - egy ΙΠ általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R4 jelentése megegyezik az I r általános képletbeli jelentéssel, és Hal halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet - ebbei a képletben R*, R3 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és X egy lehasadó csoportot jelent - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben : R4 jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk, vagy
c) egy VI általános képletű vegyületet — ebber a képletben R*, R3 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és R7 és R’ kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek - egy V általános képletű vegyülettel reagál tatunk.
Az a) eljárásváltozatban általában aprotikus oldószerben, pádéul dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, klór-benzolban, kloroformban vagy piridinben dolgozunk, a reakcióhőmérséklet a III általános 5 képletű vegyület reakcióképességétől függően 0 és 200 °C között van.
A b) eljárásváltozatban oldószerként alkoholokat, előnyösen metanolt vagy etanolt vagy dimetil-form*0 amidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet 50 és 150 °C között van. 150 °C körüli hőmérséklet akkor szükséges, ha az X lehasadó csoport nehezen reagáló alifás aminocsoport. A IV általános képletben a lehasadó csoport alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- és etoxiesoportot vagy szekunder alifás aminocsoportot, előnyösen morfolino- vagy dimetil-amino-csoportot Vagy primer aromás aminocsoportot, előnyösen anilincsoportot vagy imidazolil-1-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az úgynevezett Aronson-féle szepszis modellen, Streptococcus agalactiae fertőzéssel, állatokon végzett kíséfletekkel vizsgáltuk, és az ismert Trimethoprim hatóanyaggal hasonlítottuk össze. A vizsgálat során csoportonként 30-30 nőstény egeret halálos adag Streptococcus agalactiae 7941 -gyei fertőztük meg, és a fertőzés után 2 órával 300 mg 2-szulfanilamido-4,5Jo -dimetil-oxazol és 60 mg találmány szerinti hatóanyag keverékével kezeltük. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy másik kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanüamido-4,5-dimetiloxazol és 60 ml Trimethoprim keverékével kezeltűnk. 44 óra eltelte után meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító keverékkel kezelt csoport életben maradt állatainak a számával. A kapott számérték (a Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyület <0 hatékonyságának a mértéke a Ttipethoprimhez viszonyítva. F - 2 tehát azt jelenti, hogy a vegyület kétszer olyan hat&ony, mint a Trimethoprim. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület hatékonysága a Trimethoprim hatékonyságánál háromszor is nagyobb lehet,
A találmány tehát felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként 50 egy 1 általános képletű vegyületet, különösen egy szulfonamiddal kombinálva, tartalmaznak, valamint az 1 általános képletű vegyületek felhasználását szülfonamidok hatásának fokozására.
A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelően, ismert módon előállíthatok.
Eőnyösek a perorálisan adagolható készítmények. Ilyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szusz6J penziók.
I. táblázat la általános képletű vegyületek
Szám R1 R’ R3 R5 F
1. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi metoxi 1,25
2. (3)-metoxi (4>metoxi (5)-metoxi n-propoxi 2,50
3. (3)-metoxi (4)-metoxi (SJ-metoxi ciWohexiloxi 1,60
4. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi benzifoxi 2,00
5. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi klóretoxi 1,00
6. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi benzil 2,00
7. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi hexiloxi 1,10
8. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi wnil 133
9. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi alliloxi 1,64
10. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi dimetilamino-metil 1,10
11. (3)-metoxi (4)-metoxi (5>mctoxi pirrolidino-metil 1,50
12. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi morfolinometil 2,00
13. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi etoxi metil 3,00
14. (3)-metoxi (4>metoxi (5)metoxi etoxietil 1,00
15. (3)-metoxi (4)-metoxi (S)-mctoxi dietil amino-etil 1,50
16. (3)-metoxi (4)-metoxi (5)-metoxi 3-metil -izoxazoül 1,10
17. H (4)-metoxi H alliloxi 1,67
18. (3)-metoxi (4)-metoxi H benziloxi 1,17
19. 2-C1 H H 3-klór-propoxi 1,50
A következő példák szemléltetik a találmány sze- 30 linti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
2-(Metoxi-metil-amino)-4-amino-5-(3,4,5trimetoxi-benzilj-pirimidin-hidroklorid
5,8 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzfl)•pirimidint 60°-on 60 ml piridinben oldunk, és ugyanezen a hőmérsékleten az oldathoz 3,0 ml klór-dimetilétert csepegtetünk. Ezután a piridint vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 250 ml 45 etanolból átkristályositjuk. 5,5 g (74%) 2-metoximetil-amino-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· pirimidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 227°.
2. példa
2-(Ciklohexiloxi-metil-amino)-4-amino-5-(3 .4,5- 55
-trimetoxi-benzil)-pirrmidin-hidroklorid
5,8 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piri· midint 80°-on 100 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 2,97 g klór-metil-ciklohexilétert csepegte- jq tünk. Ezután a reakciókeveréket 90°-on 30 perdg keverjük. A lehűlés után kivált csapadékot metilglikolból, éter hozzáadásával átkristályositjuk. 6,8 g (77%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 208°. «
Az 1. és 2. példával analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
3. 2-(etoxi-metil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-tiimeto»-benzil)-pirimidin· -hidroklorid, olvadáspontja 206°,
2.4- diamin o-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidinből és klór-metil-etijéterből,
4. 2-(n-proplloxi-metil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 249°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinből és klörmetil-n-propiléterből,
5. 2-(n-butiloxi-metil-amino)-4-amino-5· -(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 235°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidinből és klór-metil-n-butiléterből,
6. 2-(n-hexiloxj-metil-amino)-4-amÍno-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 228°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil )•pirimidinből és klór-metil-n-hexiléterből,
7. 2-(alliloxi-metil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benziij-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 220-222°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinből és klórmetil-alliléterből,
8. 2-(P-klór-etoxi-metil-amiiio)-4.amino-5· -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-tddroklorid, olvadáspontja 218°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)3 •pirimidinb öl és klór-metil-j3-klór-etil éterből,
9. 2-(2-klór-l-metil-etoxi-metil-amino)-4-amin 0-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 230°,
2.4- diamjno-5-(3,4,5-trimetoxi-benziJ)-pirimidinből és klór-metil-(2-klór· -l-metil-etilj-é térből,
10. 2-(benziloxi-metil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinhidroklorid, olvadáspontja 227°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi•benzil)-pirimidin és klór-metil-benáléterbá,
11. 2-(/5-metoxi-etoxi-metil-amino}4-amino-5 -(3,4,5 -kimet oxi -benzil)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 226°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidinből és klór-metil-0-metoxi-etil éterből,
12. 2-(0-ctoxi-metü-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirirnidin· -hidroklorid, olvadáspontja 216°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinből és klór-metil-0-etoxi-etiléterből,
13. 2-(ciklohexiloxi-metil-amino)-4-amino-5· -(4-metoxi-benal)-pirimidin-hidroklond, olvadáspontja 297°,
2.4- diamino-5-(4-metoxi-benzil)· -pirimidinből és klor-metil-óklohexil-éterből,
14. 2-(benáloxr-metil-amino)-4-amino-5-(3,4-dimetoxi-benálj-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 182°,
2.4- dia minő-5-(3,4-dimetoxi-benzil)· pirimidinből és klór-metil-benáléterből,
15. 2-(P-klór-etoxi-metil-amino)4-amino-5-(2-klór-benzil)-pirimrdin-hidroklorid( olvadáspontja 222°,
2.4- diamino-5-(2-klór-benál)prrimidinből és klór-metil-P-klór•etiléterből,
16. 2(é-etoxi-etoxi-rneti]-amino)-4-amino-5-(4-ldór-benál)-pirimidinhidroklorid, olvadáspontja 218°,
2.4- diamino-5-(4-ldór-benál)-pirimidinből és klór-metil-β-etoxi-etil éterből,
17. 2-(alliloxi-metiJ-amino)-4,5-(2,4-dimetoxi· -bénái )-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 200°,
2.4- diamino-5-(2,4-dimetoxi-benál)•pirimidinből és klór-inetil-alliléterből,
18. 2-{(3-metil -izoxazol-5-il)-metil-amino]-4-amin o-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidrcklorid, olvadáspontja 290°,
2.4- dia mino-5 -(3,4,5-trime toxi -benzil)-pirimidinből és 3-metil-5-klór-metil-izoxazolból,
19. 2-[(3-etil -izoxazol-5-il)-metil-amino]-4-amin o-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 291°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-
-járimidinből és 3-etil-5-klói-metil-izűxazolból,
20. 2-[(3-izopropil -izoxazol-5-il)-metil-amino]-4-arnmo-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzilj-pirímidm-hidroklorid, olvadáspontja 290°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidinből és 3-izopropil-5- kJ ór-metil-i zo xazolb ól,
21. 2-[(3-terc-butil -izoxazol-5-il)-metil•amino]-4-amino-5-(3,4,5-trimctoxi-benzilj-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 280°,
2.4- diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidinből és 3-terc-butil-5-klór-metil-izoxa zalból.
22. példa
2-(Benzil-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidin g a-anilino-p-(3,4,5-trimetoxi-benál)- akril-nitrilt, 5,9 g benzil-guanidiniunv-szulfátot és 1,6 g nátrium-metilátot 50 ml etanolban, 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeverékhez 10 ml vizet adunk, lehűlés után a kivált kristályokat leszívatjuk, és vízzel mossuk.
A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 4,1 g (72%) 2-(benzd-amino)-4-amino-5-(3,4,5-tritnet· oxi-benál)- pirimidint kapunk, olvadáspontja 135°.
A 22. példával analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
23. 2-(al]il-amino)4-amino-5-(3,4,5-Uimetoxi-benzil)-piri midin, olvadáspontja 132°, allil-guanidin-szulfátból,
24. 2-(fenetil-(l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benálWrimidin, olvadáspontja 124°, fene til-guanidin-szulfát bői.
25. 2-(4-klór-benzil-amino)-4-amino-5-(3,4,5trimetoxi-benál)-pirimidin, olvadáspontja 143°, 4-klór-benzil-guanidin-szulfátból,
26. 2-(0-dimetil-amino-etil-amino)4-atnino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin, olvadáspontja 139°, P-dimetil-amino-etil-guanidin-szulfátból,
27. 2-(/?-morfolino-etil-amino)-4-amino-5- •(3,4,5 -tri metoxi-benzil)-pirimidin, olvadáspontja 140°, β-morfolino-etil-guanidin-szulfátból,
28. 2<p-pirrdidino-etil-amino)4-amino· -5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin, olvadáspontja 130°, β-pirrolidino-etil-guanidin-szulfátból,
29. 2-(3-dimetil-amino-n-propil-l-amino)-4•amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)•pirimidm, olvadáspontja 139°,
3-dimetil-amino-n-propil-l -guanidinszulfátból,
30. 6,4 g a-dano-jl-PAS-trimetoxi-fenilJ-propionaldelúd-dimetil-acetált, 3 g (Miidroxi-etil-guanidin-szulfátot és 1,1 g nátrium-metilátot 100 nü etanolban, 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a kapott vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk. 3,4 g (50%) 2-((Miidroxi-etil-ami- IC no)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, olvadáspontja 146°.
31. 5,6 g a-(3,4,5-trimetoxi-benzü> (J-dimetil-amino-akril-nitrilt, 3,8 g β-etoxi-etil-guanidin-szulfátot és 2 g nátrium-metilátot 100 ml dimetil-szuifoxidban 3 órán át 150°-on keverünk. Ezután a dimetil-szulfoxidot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel kezeljük. Az olajos terméket kloroformmal extraháljuk, és a kivonatok bepárlása után a maradékot etilacetát és izoptopil-éter elegyéböl többször átkristályositjuk. 1,4 g (20%) 240-etoxi•etil-amino)-4-amino-5-(3,4,5- trimetoxi-benál)-pirlmidint kapunk, olvadáspontja 147°.
32. 12 g (3-imidazolil-l-propionitrilt, 6 g nátrium•metilátot és 19,6 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet 2> 200 ml metanolban 12 órán át visszafolyatás közben fonalunk. Ezután 37 g (3-etoxi-n-propil-l)-guanidin-szulfátot és még 6g nátrium-metilátot adunk hozzá, a metanolt lassan ledesztilláljuk, és a maradékot 2 órán át 110°-on keverjük. A reakció- 3i> keveréket 200 ml vízzel keverjük össze, és a félig kemény terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonat maradékát etil-acetát & izopropil•étei elegyéböl átkristályosítjuk. 12 g (32%) 2-(3-etoxi-n-propil-l-amino)-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben- 3J zil)-pirimidint kapunk, olvadáspontja 118°.
33. Az 1. pádéval analóg módon állíthatjuk elő a 2-[5-(/3-metoxi-etoxi)-etoxi· metil-amino]-4-amino-5· {3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-hidrokloridot, olvadáspontja 206-209 , trimethopriiaból és ¢43-metoxi-etoxi)-etil-klór-metiléterből. [R4 = -CHj - O-C3H,-O-C4H,(n)J.
34. Az 1. példával analóg módon állíthatjuk elő a 2-[343-n-butiloxi-etoxi)-etoxi-metil-amiiio]-4-amino-543,4,5-trimetoxi-benzíl)-pirimidin-hidrckloridot, olvadáspontja 213°, trimethoprimból és (J-(3-n-butoxi-etoxi)-etil-klór-nietiléterböl. (R4 = -CHS-O-C2H4-O-C«H,(n)).
Példák gyógyszerkészítmények előállítására
1. 400 mg 2-szulfanil-amido-4,5-dimetiloxazol mg 2-benziloxi-metil-amino-4· -amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benalj-pirimidin mg kukoricakeményitő mg zselatin mg talkum mg magnézium-sztearát mg primojel
A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatin oldattal granuláljuk. A száraz granulátumot szitáljuk, és az adalékanyagokkal elkeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat sajtolunk.
2. 160 mg 2-szulfanil-amido-5-metoxi- s -pirimidin mg 2-n-hexiloxi-metil-amino-4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidin mg zselatin mg kukoricakeményítő mg talkuní mg magnézium-sztearát
A hatóanyagokat vizes zselatin oldattal granulált juk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítővel, talkummal és magnéáum-sztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat sajtolunk.
3. 4,00 g 2-szulfanil-amido-5-metoxi-
-pirimidin 2,00 g 2-n-hexiloxi-metil-amino-4· -amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzüj-pirimidin 1,90 g Tilóz C 30 30,00 g cukor 10,00 g glicerin 2,50 g bentonit 0,06 g ízed tőanyag 0,04 g Nipagin M 0,06 g Nipazol-nátrium ásványisó mentes vízzel 100,00 g-ra feltöltve.
Az igen finomra őrölt hatóanyagokat vizes tilóz-nyákban szuszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt keverés közben egymás után hozzáadjuk. Végül vízzel 100,00 g-ra feltöltjük.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    i. Eljárás az I általános képletű szubsztituált benzil-pitimidinek és gyógyászatilag elfogadható savad-
    41 díciós sóik előállítására - ebben a képletben
    R1, R2 és R1 egymástól függetlenül klóratomot vagy metoxicsoportot jelent, de közülük legfeljebb kettő hidrogénatomot is jelenthet,
    5ü R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelynek szénláncát 1-3 oxigénatom szakíthatja meg és adott esetben egy szénatomok közötti kettős kötést tartalmazhat, továbbá adott esetben klóratommal, y hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy di(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, vagy 5-7 szénatomos dkloalkoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoportot vagy -alk-R5 általános képletű csoportot jelent, amelyben alk 1-3 60 szénatomos alkiléncsoport, Rs adott esetben klóratommal helyettestett fenilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxigén- ésjvagy nitrogénatomot tartalmazó, 5-7 tagú heteroaiomás csoport 6;; azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2 & R5 a fenti jelentésű - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R’ a fenti jelentésű, & Hal halogénatomot jelent - vagy 5
    b) egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R1 és R? a fenti jelentésű, és X iehasadó csoportot, előnyösen kevés szénatomos alkoxicsoportot, alifás, szekunder aminocsoportot, anilinocsoportot vagy imidazol-l-il-csoportot jelent - 10 egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk
    - ebben a képletben R4 a fenti jelentésű - vagy
    c) egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rl, R2 és R3 a fenti jelentésű, és R’ és
    R* egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcso- >5 portot jelent - egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R4 a fenti jelentésű és egy kapott 1 általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítunk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű szubsztituált benzü-pirimidint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ebben a képletben R‘, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésű - adott esetben szulfonamid antibiotikummal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a}-c) eljárás bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszerkésátéshez szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU78BA3672A 1977-07-06 1978-07-04 Process for producing new substituted benzyl-pyrimidines HU179407B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772730467 DE2730467A1 (de) 1977-07-06 1977-07-06 Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179407B true HU179407B (en) 1982-10-28

Family

ID=6013252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BA3672A HU179407B (en) 1977-07-06 1978-07-04 Process for producing new substituted benzyl-pyrimidines

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4279899A (hu)
EP (1) EP0000334B1 (hu)
JP (1) JPS5416482A (hu)
AR (1) AR223465A1 (hu)
AT (1) AT361931B (hu)
AU (1) AU515661B2 (hu)
CA (1) CA1102324A (hu)
DE (2) DE2730467A1 (hu)
DK (1) DK142578C (hu)
FI (1) FI782173A (hu)
HU (1) HU179407B (hu)
IE (1) IE781308L (hu)
IL (1) IL55018A (hu)
IN (1) IN149577B (hu)
IT (1) IT7825220A0 (hu)
NO (1) NO782340L (hu)
ZA (1) ZA783873B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3045720A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
HU186413B (en) * 1981-06-26 1985-07-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above,4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine
HU187370B (en) * 1981-06-26 1985-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine
JP4460292B2 (ja) * 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
US2723975A (en) * 1952-04-03 1955-11-15 Nepera Chemical Co Inc 2, 4-di-piperidino-5-benzylpyrimidine
US2649449A (en) * 1952-04-04 1953-08-18 Nepera Chemical Co Inc 2-cyclohexylamino-4-amino-5-benzylpyrimidine
CH376115A (de) * 1957-12-06 1964-03-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrimidine
US3515783A (en) 1967-10-20 1970-06-02 Hoffmann La Roche Antibacterial composition containing 5-methyl - 3 - sulfanilamidoisoxazole and trimethoxybenzyl pyrimidine
US4115650A (en) * 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
AR223465A1 (es) 1981-08-31
DE2730467A1 (de) 1979-01-18
IL55018A (en) 1983-03-31
IT7825220A0 (it) 1978-06-30
NO782340L (no) 1979-01-09
DK303178A (da) 1979-01-07
EP0000334A1 (de) 1979-01-24
AT361931B (de) 1981-04-10
DK142578B (da) 1980-11-24
CA1102324A (en) 1981-06-02
ATA487478A (de) 1980-09-15
FI782173A (fi) 1979-01-07
ZA783873B (en) 1979-08-29
AU515661B2 (en) 1981-04-16
JPS5416482A (en) 1979-02-07
IL55018A0 (en) 1978-08-31
AU3764478A (en) 1980-01-03
EP0000334B1 (de) 1981-08-12
US4279899A (en) 1981-07-21
IN149577B (hu) 1982-01-30
DE2860928D1 (en) 1981-11-12
IE781308L (en) 1979-01-06
DK142578C (da) 1981-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3780040A (en) 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
PL170373B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CA1132539A (en) Penicillines,their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
HU179407B (en) Process for producing new substituted benzyl-pyrimidines
PL179580B1 (pl) Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
US3498984A (en) 4-amino-2-phenyl-6-thiopyrimidines
CA1187497A (en) Antibacterial benzylpyrimidines
JPH01249757A (ja) 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン
US3553198A (en) 2,4,6-substituted-5-arylsulfonyl-pyrimidines
KR820001338B1 (ko) 벤질 피리미딘의 제조방법
IE47022B1 (en) Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and drugs containing the said compounds
US3505331A (en) Process for preparing 2,4-diamino-7-chloropyrido(2,3-d)pyrimidines
FI57400B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner
CA1107733A (en) N-pyrimidinyl-imidoacid esters, processes for their preparation, and drugs containing the said compounds
US3528967A (en) N1-acetyl-n1-(cyclopropyl-4-pyrimidinyl)-sulphanilamides
US4333936A (en) Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and antibacterial and antiprotozoal use thereof
US3438980A (en) N1-acetyl-n1-(cyclopropyl-2-pyrimidinyl)-sulphanilamides
US4434167A (en) Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia
CA1152074A (en) Pyrimidyl thioureas
CA1079731A (en) 2,4-diamino-pyrimidine derivatives
GB1583817A (en) Benzylpyrimidines
KR820001307B1 (ko) 아미디노-벤질피리미딘의 제조방법